WO2017212718A1 - 微小粒子測定装置及び微小粒子測定装置の洗浄方法 - Google Patents

微小粒子測定装置及び微小粒子測定装置の洗浄方法 Download PDF

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light
unit
detection unit
light detection
microparticle measurement
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PCT/JP2017/008877
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啓嗣 酒井
正昭 阿部
月原　浩一
秋山　昭次
長谷川　真一
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ソニー株式会社
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    • G—PHYSICS
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    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
    • G01N21/49—Scattering, i.e. diffuse reflection within a body or fluid
    • G01N21/53—Scattering, i.e. diffuse reflection within a body or fluid within a flowing fluid, e.g. smoke

Definitions

  • the present technology relates to a fine particle measuring device and a cleaning method for the fine particle measuring device.
  • the flow cytometer detects the fluorescence and scattered light emitted from each microparticle by pouring the microparticles to be analyzed in an aligned state in the fluid and irradiating the microparticles with a laser beam or the like. This is an analysis method for analyzing and sorting microparticles, and is used as a tool for analyzing cells in research on regenerative medicine and cell therapy.
  • These studies require a flow cytometer that can be processed in a sterile environment because of the need to reduce the risk of cell contamination.
  • Patent Document 1 discloses a flow path system for arranging cells stained with a fluorescent labeling reagent in a line in a flow cell, and an optical for irradiating the cells with laser light to detect scattered light and fluorescence.
  • a flow cytometer microwave measuring apparatus
  • a sorting system for controlling the moving direction of droplets discharged to a space outside the flow cell.
  • the main purpose of this technology is to provide technology that can reduce the risk of contamination.
  • a light irradiation unit that irradiates light to the microparticles to be analyzed
  • a light detection unit that detects light generated from the microparticles at a predetermined detection position
  • the light detection unit is connected.
  • An analysis unit that analyzes a detection value of light detected by the light detection unit, and the light detection unit provides a microparticle measurement device that is movable from the detection position.
  • the light detection unit may be a forward scattered light detection unit.
  • the detection position is a position facing the light irradiation unit with the microparticles sandwiched therebetween, and a position set in advance so that light generated from the microparticles can be detected. It may be.
  • the microparticle measurement device further includes a rotation shaft portion that is connected to the light detection unit and defines a predetermined rotation axis, and the light detection unit is configured to have the predetermined axis relative to the detection position. It may be rotatable around the center. In this case, the light detection unit may be able to rise while rotating about the predetermined axis with respect to the detection position.
  • the light detection unit may be movable in at least one of a horizontal direction and a vertical direction with respect to the detection position.
  • the fine particle measurement device according to the present technology may further include a housing in which the light irradiation unit and the analysis unit are stored, and the light detection unit may be completely separable from the housing.
  • the analysis unit may be electrically connected to the light detection unit.
  • the light detection unit may include a light receiving element that receives light generated from the microparticles.
  • the light detection unit may include a light blocking unit that is disposed between the light irradiation unit and the light receiving element and partially blocks light generated from the microparticles.
  • the microparticle measurement apparatus according to the present technology further includes a housing in which the light irradiation unit and the analysis unit are stored, and a cover that can be attached to and detached from the housing, and the light detection unit includes: It may be possible to be covered by the cover.
  • the light irradiation unit that irradiates light to the microparticles to be analyzed, the light detection unit that detects light generated from the microparticles at a predetermined detection position, and the light detection unit are connected.
  • microparticles widely include living body-related microparticles such as cells, microorganisms, and liposomes, or synthetic particles such as latex particles, gel particles, and industrial particles.
  • Biologically relevant microparticles include chromosomes, liposomes, mitochondria, organelles (organelles) that constitute various cells.
  • the cells include animal cells (for example, blood cells) and plant cells.
  • Microorganisms include bacteria such as Escherichia coli, viruses such as tobacco mosaic virus, and fungi such as yeast.
  • biologically relevant microparticles can include biologically relevant polymers such as nucleic acids, proteins, and complexes thereof.
  • the industrial particles may be, for example, an organic or inorganic polymer material, a metal, or the like.
  • Organic polymer materials include polystyrene, styrene / divinylbenzene, polymethyl methacrylate, and the like.
  • Inorganic polymer materials include glass, silica, magnetic materials, and the like.
  • Metals include gold colloid, aluminum and the like.
  • the shape of these fine particles is generally spherical, but in the present technology, it may be non-spherical, and the size, mass and the like are not particularly limited.
  • FIG. 1 is a schematic conceptual diagram schematically illustrating a first embodiment of a microparticle measurement device 100 according to the present technology. It is a schematic conceptual diagram which shows typically 2nd Embodiment of the microparticle measurement apparatus 100 which concerns on this technique. It is a schematic diagram which shows an example of the mode at the time of moving the photon detection part.
  • A is a schematic diagram showing a state when light is irradiated from a light irradiation unit 103 to a microparticle measurement chip M, which will be described later, in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology
  • B is a diagram of a light shielding unit S. It is a schematic diagram which shows an example of a form.
  • a and B are schematic diagrams illustrating an example of a configuration of a microparticle measurement chip M that can be used in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • FIGS. 8A to 8C are schematic diagrams illustrating an example of the configuration of the orifice M1 of the microparticle measurement chip M that can be used in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • FIG. 4 is a schematic diagram illustrating an example of an embodiment of a fluid control unit 102.
  • FIG. 3 is a schematic diagram illustrating an example of an embodiment of a connection member C.
  • FIG. It is a model end elevation of the connection member C of embodiment shown in FIG.
  • Fine particle measuring apparatus 100 (first embodiment and second embodiment) (1) Light irradiation unit 103 (2) Photodetector 104 (3) Analysis unit 105 2.
  • Fine particle measuring apparatus 100 (third embodiment and fourth embodiment) (1) Flow path P (1-1) Chip M for measuring fine particles (1-2) Flow cell P (2) Sample liquid feeding unit 101 (3) Fluid control unit 102 (4) Connection member C (5) Light irradiation unit 103 (6) Photodetector 104 (7) Analysis unit 105 (8) Sorting unit 106 (including charging unit 1061) (9) Storage unit 107 (10) Display unit 108 (11) Input unit 109 (12) Control unit 110 (13) Others Cleaning method for fine particle measuring device
  • FIG. 1 is a schematic conceptual diagram schematically showing a first embodiment of a fine particle measuring apparatus 100 according to the present technology.
  • the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology includes at least a light irradiation unit 103, a light detection unit 104, and an analysis unit 105. Moreover, you may further provide the housing
  • Light irradiation unit 103 In the light irradiation part 103, light is irradiated with respect to the microparticle used as analysis object.
  • the kind of light irradiated from the light irradiation part 103 is not specifically limited, In order to generate
  • a laser, LED, etc. can be mentioned, for example.
  • the type is not particularly limited, but an argon ion (Ar) laser, helium-neon (He-Ne) laser, die laser, krypton (Cr) laser, semiconductor laser, or semiconductor laser and wavelength.
  • the microparticle measurement apparatus 100 shown in the first embodiment the microparticle measurement apparatus 100 is stored and arranged inside the housing 1000. On the other hand, when it is not stored in the housing 1000, it can be configured to be movable from a predetermined irradiation position in the same manner as the light detection unit 104 described below.
  • the light detection unit 104 detects light generated from the fine particles at a predetermined detection position.
  • the light detection unit 104 is movable from the detection position. There is a high risk of contamination due to aerosol or the like around the flow of microparticles, and it is desired that the photodetection unit 104 and the casing 1000 arranged around this be cleaned for each sample. By moving from the detection position, this cleaning operation is possible, and the burden on the operator is reduced.
  • the light detection unit 104 irradiates the fine particles flowing through the flow path with light, and fluorescence (FL), forward scattered light (FSC), and back scattered light generated from the fine particles by the irradiation.
  • a light component such as (BSC) is detected.
  • FL fluorescence
  • FSC forward scattered light
  • BSC back scattered light generated from the fine particles by the irradiation.
  • These fluorescence and the necessary scattered light components are important light components for obtaining optical information (characteristics) of the microparticles.
  • FIG. 2 is a conceptual diagram schematically illustrating a second embodiment of the microparticle measurement apparatus 100 in which a detection unit that receives fluorescence, forward scattered light, and backscattered light is separately provided.
  • the forward scattered light detection unit 1041 detects forward scattered light generated from fine particles irradiated with light (excitation light) emitted from a light source.
  • Forward scattered light is light scattered from fine particles irradiated with excitation light at an angle of about 6 ° to 9 ° with respect to the optical axis of light from the light source. Information about the length is obtained.
  • the forward scattered light detection unit 1041 in the second embodiment is desirably arranged at a position facing the light irradiation unit 103 with fine particles interposed therebetween.
  • the fluorescence detection unit 1042 in the second embodiment emits fluorescence in a direction different from the incident direction of the irradiation light, in the present technology, for example, the same as the light irradiation unit 103 based on the flow path P. It is also possible to arrange the fluorescence detection unit 1042 on the side or the 90-degree side surface side.
  • the backscattered light detection unit 1043 in the second embodiment is the same as the light irradiation unit 103 because the backscattered light is light scattered from the microparticles in the direction of about 180 ° with respect to the optical axis of the irradiated light. It is desirable to arrange on the side. Backscattered light is scattered light from which information about the internal structure of the microparticles can be obtained, and side scattered light is available as scattered light from which similar information can be obtained.
  • the side scattered light is light scattered from the microparticles in the direction of about 90 ° with respect to the optical axis of the irradiation light, it is desirable that the side scattered light is disposed at a position perpendicular to the microparticles from the light irradiation unit 103.
  • each of the light detection units can be set in a preset position so that light generated from the fine particles can be detected.
  • the forward scattered light detection unit 1041 may be movable.
  • the present invention is not limited to this, and when there is no housing 1000, all the light detection units may be movable. Depending on the arrangement of the housing 1000, light detection units other than the forward scattered light detection unit 1041 may be used. Only may be movable.
  • the technology further includes a rotation shaft portion 1011 that is connected to the light detection unit 104 and defines a predetermined rotation axis, and the light detection unit 104 has the predetermined position with respect to the detection position. It can be made to be rotatable around the axis. Thereby, the operator can move the light detection unit 104 easily.
  • the rotation angle in this case is not particularly limited, and can be, for example, about 90 ° as shown in FIG.
  • the light detection unit 104 may be able to rise while rotating about the predetermined axis with respect to the detection position. Thereby, it is possible to prevent the moved light detection unit 104 from rubbing against the surface immediately below the light detection unit 104, and the operator can easily move the light detection unit 104.
  • the light detection unit 104 is not only movable by the above-described rotational movement, but may be movable in at least one of a horizontal direction and a vertical direction with respect to the detection position.
  • the light detection unit 104 can be completely separated from the housing 1000 that stores at least the light irradiation unit 103 and the analysis unit 105 described above. This facilitates cleaning of the housing 1000 and reduces the risk of contamination due to aerosols and the like.
  • a cover that can be attached to and detached from the above-described casing 1000 is provided, and the light detection unit 104 can be covered with the cover. Thereby, dust such as dust can be prevented from entering the light detection unit 104.
  • the type of the light detection unit 104 is not particularly limited as long as the light detection unit 104 can detect light from fine particles, and a known light detector can be freely selected and employed.
  • a known light detector can be freely selected and employed.
  • fluorescence measuring device scattered light measuring device, transmitted light measuring device, reflected light measuring device, diffracted light measuring device, ultraviolet spectroscopic measuring device, infrared spectroscopic measuring device, Raman spectroscopic measuring device, FRET measuring device, FISH measuring device.
  • various types of spectrum measuring devices so-called multi-channel photodetectors in which a plurality of photodetectors are arranged in an array, etc. can be used alone or in combination of two or more.
  • the light detection unit 104 preferably includes a light receiving element that receives light generated from the fine particles.
  • the light receiving element include an area imaging element such as a CCD or CMOS element, a PMT, a photodiode, and the like.
  • the light detection unit 104 can be configured by a plurality of light receiving elements having different detection wavelength ranges.
  • the light intensity in the continuous wavelength range can be measured as a fluorescence spectrum.
  • the light detection unit 104 in the present technology directly irradiates the light receiving element PD without using a lens optical system.
  • the light detection unit 104 illustrated in FIG. 4 includes a light receiving element PD and a light shielding unit S, and the light shielding unit S is disposed between the light irradiation unit 103 and the light receiving element PD.
  • 4A is a schematic diagram showing a state when light is irradiated from a light irradiation unit 103 to a microparticle measurement chip M to be described later
  • FIG. 4B shows an example of a form of a light shielding unit S. It is a schematic diagram.
  • the amount of deviation itself is about 300 ⁇ m. Even if there is a deviation, it can be at a level where there is no problem.
  • the material of the light shielding part S is not particularly limited as long as it can block light generated from the fine particles. Further, the shape of the light-shielding portion S is not particularly limited, but may be, for example, a shape as shown by B in FIG.
  • Analysis unit 105 is connected to the light detection unit 104 and analyzes the light detection value for the microparticles detected by the light detection unit 104. In addition, in the analysis unit 105, various types of information processing and control of the light irradiation unit 103, the light detection unit 104, and the like may be performed.
  • the analysis unit 105 can be electrically connected to the light detection unit 104. As a result, the light detection unit 104 can be moved with more freedom.
  • the analysis unit 105 can correct the detection value of the light received from the light detection unit 104 and calculate the feature amount of each microparticle, for example. Specifically, feature quantities indicating the size, form, internal structure, and the like of the microparticles are calculated from the detected values of the received fluorescence, forward scattered light, and backward scattered light. In addition, a sorting control signal can be generated by making a sorting decision based on the calculated feature amount and the sorting conditions received from the input unit 109 in advance.
  • the analysis unit 105 is not essential in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology, and analyzes the state of the microparticles and the like using an external analysis apparatus or the like based on the detection value of the light detected by the light detection unit 104. It is also possible to do.
  • the analysis unit 105 may be implemented by a personal computer or CPU, and further stored as a program in hardware resources including a recording medium (nonvolatile memory (USB memory, etc.), HDD, CD, etc.), It is also possible to function by a personal computer or CPU.
  • the analysis unit 105 may be connected to each unit via a network.
  • FIG. 5 is a schematic conceptual view schematically showing the third embodiment of the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology
  • FIG. 6 schematically shows the fourth embodiment of the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology includes a flow path P, a sample liquid feeding unit 101, a fluid control unit 102, a sorting unit 106, a charging unit 1061, a storage unit 107, a display unit 108, and an input unit as necessary. 109, a control unit 110, and the like.
  • a liquid supply tube C ⁇ b> 11 that can supply liquid from the sample liquid supply part 101, a liquid supply tube C ⁇ b> 21 that can supply liquid from the sheath liquid supply part 1, and liquid discharge to the liquid discharge part 3 are possible.
  • the drainage tube C41 can be appropriately removed as necessary, and these members may be disposable.
  • the microparticle measurement chip M which will be described later, can be handled in the same manner as necessary.
  • the flow path P may be provided in advance in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology, but a commercially available flow path P or a disposable chip provided with the flow path P is installed in the microparticle measurement apparatus 100. It is also possible to perform analysis or fractionation.
  • the form of the flow path P that can be used in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology is not particularly limited, and can be freely designed.
  • a flow path P formed of a flow cell as used in a conventional flow cytometer can also be used in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • the channel width, the channel depth, and the channel cross-sectional shape of the channel P are not particularly limited as long as they can form a laminar flow, and can be freely designed.
  • a microchannel having a channel width of 1 mm or less can also be used in the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • a microchannel having a channel width of about 10 ⁇ m or more and 1 mm or less can be suitably used by the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a microparticle measurement chip M that can be used in the microparticle measurement device 100 of FIG. 5, and FIG. 8 shows a microparticle that can be used in the microparticle measurement device 100 of FIG. It is a schematic diagram which shows an example of a structure of the orifice M1 of the chip
  • 7A is a schematic top view
  • FIG. 7B is a schematic cross-sectional view corresponding to the PP cross section in A.
  • FIG. 8A is a top view
  • FIG. 8B is a cross-sectional view
  • FIG. 8C is a front view. 8B corresponds to the PP cross section in A of FIG.
  • the fine particle measurement chip M is formed by bonding the substrate layers Ma and Mb on which the sample flow path M2 is formed. Formation of the sample flow path M2 on the substrate layers Ma and Mb can be performed by injection molding of a thermoplastic resin using a mold.
  • a thermoplastic resin conventionally known plastics such as polycarbonate, polymethyl methacrylate resin (PMMA), cyclic polyolefin, polyethylene, polystyrene, polypropylene, and polydimethylsiloxane (PDMS) can be used. .
  • the microparticle measurement chip M has a sample introduction part M3 for introducing a sample containing microparticles, a sheath introduction part M4 for introducing a sheath liquid, and a sample flow path M2 for introducing a sample flow and joining the sheath liquid. It is formed. After the sheath liquid introduced from the sheath introduction part M4 is divided and fed in two directions, the sample liquid is sandwiched from the two directions at the junction with the sample liquid introduced from the sample introduction part M3. Join the liquid. As a result, a three-dimensional laminar flow in which the sample liquid laminar flow is located at the center of the sheath liquid laminar flow is formed at the junction.
  • FIG. 7A is used to eliminate clogging and bubbles by applying a negative pressure in the sample channel M2 to temporarily reverse the flow when clogging or bubbles are generated in the sample channel M2.
  • the suction flow path is shown.
  • a suction opening M51 connected to a negative pressure source such as a vacuum pump is formed.
  • the other end of the suction channel M5 is connected to the sample channel M2 at the communication port M52.
  • the narrowed portions M61 (see FIG. 7) and M62 (A in FIG. 8) are formed so that the area of the vertical cross section with respect to the liquid feeding direction is gradually or gradually decreased from the upstream to the downstream of the liquid feeding direction. And B)), the laminar flow width is narrowed down. Thereafter, the three-dimensional laminar flow is discharged as a fluid stream from an orifice M1 provided at one end of the flow path.
  • the fluid stream ejected from the orifice M1 is formed into droplets when the vibration element 106a described below applies vibration to the orifice M1.
  • the orifice M1 opens in the direction of the end faces of the substrate layers Ma and Mb, and a notch M11 is provided between the opening position and the end face of the substrate layer.
  • the notch M11 is formed by notching the substrate layers Ma and Mb between the opening position of the orifice M1 and the substrate end surface so that the diameter L1 of the notch M11 is larger than the opening diameter L2 of the orifice M1. (See C in FIG. 8).
  • the diameter L1 of the notch M11 is preferably larger than the opening diameter L2 of the orifice M1 so as not to hinder the movement of the droplets discharged from the orifice M1.
  • the flow cell P constitutes a laminar flow in which the sample liquid laminar flow is positioned at the center of the sheath liquid laminar flow by combining the sample and the sample introduction part P3 for introducing the sample, the sheath introduction part P4 for introducing the sheath liquid, and the sheath liquid and the sample. It consists of a flow path P2 and an orifice P1.
  • the fluid stream is discharged from the orifice P1, and the characteristics of the microparticles are detected by the light irradiation unit 103 and the light detection unit 104 described below included in the microparticle measurement apparatus 100.
  • sample liquid feeding unit 101 feeds the sample to the sample introduction units M3 and P3 via the sample liquid feeding tube and the sample introduction connecting unit C1 described below.
  • the sample liquid feeding unit 101 sucks and feeds a sample from a test tube or well plate containing a sample through a nozzle, or applies pressure to a storage unit that can store a test tube containing a sample. It is also possible to feed the sample with
  • the fluid control unit 102 includes a sheath liquid feeding unit 1 that introduces the sheath liquid into the sheath liquid introducing unit M4.
  • FIG. 9 is a schematic diagram showing an example of the embodiment of the sheath liquid feeding section 1, and includes a support section 11 and a sealing section 12 to which the sheath liquid storage section 10 can be attached.
  • the sheath liquid in the sheath liquid storage part 10 is sent to the sheath liquid introduction part M4 through the above-described sheath liquid delivery tube 2 and the sheath liquid introduction and connection part C2 due to the pressure applied to the sealing part 12.
  • FIG. 10 is a schematic diagram illustrating an example of an embodiment of the fluid control unit 102, and the fluid control unit 102 further includes a drainage unit 3.
  • a drainage unit 3 For example, clogging, bubbles, etc. in the sample flow path M2 are collected from the suction opening M51 through the drainage tube and the drainage connection part C4 described above by a pump function or the like.
  • the drainage unit 3 can be connected to the sorting unit 106 in order to suck liquid droplets, aerosols, and the like that have not been sorted by the sorting unit 106 described below.
  • the fluid control unit 102 may include an installation table 4 on which the sheath liquid feeding unit 1 and the drainage unit 3 can be installed.
  • the drainage control unit can be provided on the installation table 4, but can also be provided at a place other than the installation table 4 as one of the control units 110 described below.
  • the fluid control unit 102 may be formed separately from the microparticle measurement device 100 or may be formed as a part of the microparticle measurement device 100.
  • FIG. 11 is a schematic diagram illustrating an example of an embodiment of a connection member C that connects the microparticle measurement chip M and the sample liquid feeding unit 101 / fluid control unit 102 in the microparticle measurement apparatus 100 of FIG. is there.
  • the connection member C of this embodiment charges the sample introduction / connection part C1 connected to the sample introduction part M3, the sheath liquid introduction / connection part C2 connected to the sheath liquid introduction part M4, and at least a part of the droplets.
  • the charging electrode portion C3 to be applied and the drainage connection portion C4 connected to the suction opening M51 are provided, and the sample introduction connection portion C1, the sheath liquid introduction connection portion C2, and the drainage connection portion C4 correspond to each of the substrates. Positioned to connect to the position.
  • connecting member C that is detachable with respect to the microparticle measurement chip M and the microparticle measurement device 100 makes it possible to remove the portion that comes into contact with the microparticle measurement chip M and reduce the risk of contamination.
  • minute particle measuring chip M and the connecting member C for each sample, it is possible to save the labor of the washing operation performed when changing the sample and reduce the burden on the operator.
  • the charging electrode part C3 can be in contact with the sheath liquid introducing / connecting part C2 and impart electric charges to at least a part of the droplets through the sheath liquid.
  • the configuration of the charging electrode unit C3 is not particularly limited.
  • the connection unit C31 / C32 connected to the charging unit 1061 and the contact unit C33 contacting the sheath liquid introduction coupling unit C2 Can be. Details of the charging unit 1061 will be described below in (8) the sorting unit 106 and later.
  • connection part C31 / C32 and the contact part C33 are made of metal.
  • the metal used for these connection part C31 / C32 and contact part C33 is also made disposable for every sample, and the effort of the washing operation performed when changing a sample can be saved, and an operator's burden can be reduced.
  • the sheath liquid introduction and connection part C2 has a liquid supply tube C21 that can supply liquid from the sheath liquid supply part 1 and a liquid supply that can supply liquid from the sample liquid supply part 101.
  • the liquid tube C11 and the drainage part 3 may have a drainage tube C41 that can drain.
  • These tubes are also configured to be detachable from the microparticle measurement chip M and the microparticle measurement apparatus 100, and can be made disposable for each sample.
  • Photodetector 104 Since the light detection unit 104 corresponds to the above-described one, the description is omitted here. 5 and 6 illustrate the light detection unit 104 as a single light detection unit, the light detection unit 104 may include a plurality of light detection units.
  • Analysis unit 105 corresponds to the above-described one and will not be described here.
  • Sorting unit 106 (including charging unit 1061)
  • the sorting unit 106 includes at least a vibrating element 106 a that generates droplets, a deflection plate 106 b that changes charged droplets in a desired direction, and a collection container that collects droplets.
  • the charging unit 1061 is separately defined in FIGS. 5 and 6, the charging unit 1061 is a part of the sorting unit 106 and performs charging based on the sorting control signal generated by the analyzing unit 105.
  • the vibrating element 106a generates a droplet by applying vibration to the orifice M1 as described above.
  • the charging unit 1061 is connected to the charging electrode unit C3 connected to the above-described sheath liquid flow introduction connecting unit C2, and the droplets discharged from the orifice M1 of the microparticle measuring chip M are collected by the analyzing unit 105. Charge positively or negatively based on the control signal.
  • the vibrating element 106 a generates droplets by applying vibration to the fluid stream discharged from the orifice M ⁇ b> 1, and the charging unit 1061 is generated by the analyzing unit 105. Based on the sorting control signal, the droplet is charged positively or negatively.
  • the charged droplets are sorted in a desired direction by a deflecting plate (counter electrode) 106b to which a voltage is applied.
  • the vibration element 106a to be used is not particularly limited, and a known element can be freely selected and used. As an example, a piezoelectric vibration element or the like can be given. Further, by adjusting the amount of liquid fed to the flow path P, the diameter of the discharge port, the frequency of the vibration element 106a, etc., the size of the droplet is adjusted to generate a droplet containing a certain amount of fine particles. be able to.
  • Storage unit 107 stores all items related to measurement such as the value detected by the light detection unit 104, the feature amount calculated by the analysis unit 105, the sorting control signal, and the sorting condition input by the input unit 109.
  • the storage unit 107 stores all items related to measurement such as the value detected by the light detection unit 104, the feature amount calculated by the analysis unit 105, the sorting control signal, and the sorting condition input by the input unit 109.
  • the storage unit 107 is not essential, and an external storage device may be connected.
  • the storage unit 107 for example, a hard disk or the like can be used.
  • the storage unit 107 may be connected to each unit via a network.
  • the display unit 108 can display all items related to the measurement such as the value detected by the light detection unit 104 and the feature amount calculated by the analysis unit 105. Preferably, the display unit 108 can display the feature amount for each microparticle calculated by the analysis unit 105 as a scattergram.
  • the display unit 108 is not essential, and an external display device may be connected.
  • the display unit 108 for example, a display, a printer, or the like can be used.
  • the input unit 109 is a part for a user such as an operator to operate.
  • the user can access the control unit 110 through the input unit 109 and control each unit of the microparticle measurement apparatus 100 according to the present technology.
  • the input unit 109 can set a region of interest for the scattergram displayed on the display unit, and can determine the sorting condition.
  • the input unit 109 is not essential, and an external operating device may be connected.
  • an external operating device may be connected.
  • the input unit 109 for example, a mouse, a keyboard, or the like can be used.
  • Control unit 110 includes a sample liquid feeding unit 101, a fluid control unit 102, a light irradiation unit 103, a light detection unit 104, an analysis unit 105, a sorting unit 106, a charging unit 1061, a storage unit 107, a display unit 108, and an input unit 109. Each is configured to be controllable.
  • the control unit 110 may be disposed separately for each unit, and may be provided outside the microparticle measurement apparatus 100.
  • the program may be implemented by a personal computer or CPU, and further stored as a program in a hardware resource including a recording medium (nonvolatile memory (USB memory, etc.), HDD, CD, etc.) and the like. It is also possible to function.
  • the control unit 110 may be connected to each unit via a network.
  • the microparticle measurement apparatus 100 can be stored in a biosafety cabinet. By storing in the biosafety cabinet, it is possible to prevent scattering to the surroundings including the user and contamination of the sample.
  • the fluid control unit 102 does not need to be stored in the biosafety cabinet, and can be connected to the microparticle measuring apparatus 100 via each tube at the opening of the biosafety cabinet wall.
  • each part of the fine particle measuring apparatus 100 is configured to be washable to prevent contamination of the sample.
  • the housing 1000 including the sample feeding unit 101, the flow path P, and the sorting unit 106 that may come into contact with the sample be configured to be washable.
  • a light irradiation unit 103 that irradiates light to microparticles to be analyzed, and light generated from the microparticles at a predetermined detection position
  • a light detection unit 104 connected to the light detection unit 104 and an analysis unit 105 that analyzes a detection value of light detected by the light detection unit 104.
  • the light detection unit 104 includes the detection position.
  • the light detecting unit 104 is moved from the detection position to clean the fine particle measuring apparatus 100. Since the fine particle measuring apparatus 100, the light irradiation unit 103, the light detection unit 104, and the analysis unit 105 correspond to those described above, description thereof is omitted here.
  • the present technology may have the following configurations.
  • a light irradiation unit that irradiates light to the microparticles to be analyzed;
  • a light detection unit that detects light generated from the microparticles at a predetermined detection position;
  • An analysis unit connected to the light detection unit and analyzing a detection value of light detected by the light detection unit; Having at least The fine particle measuring apparatus, wherein the light detection unit is movable from the detection position.
  • (3) (1) or (2), wherein the detection position is a position facing the light irradiation unit with the fine particles interposed therebetween, and is a preset position so that light generated from the fine particles can be detected.
  • Fine particle measuring device It further has a rotating shaft portion that is connected to the light detecting portion and defines a predetermined rotating shaft, The microparticle measurement apparatus according to any one of (1) to (3), wherein the light detection unit is rotatable about the predetermined axis with respect to the detection position. (5) The fine particle measurement apparatus according to (4), wherein the light detection unit can be raised while rotating about the predetermined axis with respect to the detection position. (6) The microparticle measurement apparatus according to any one of (1) to (5), wherein the light detection unit is movable in at least one of a horizontal direction and a vertical direction with respect to the detection position.
  • the microparticle measurement apparatus according to any one of (1) to (6), wherein the light detection unit is completely separable from the housing.
  • An analysis unit that analyzes a detection value of the detected light, and the light detection unit is a microparticle measurement device that is movable from the detection position.

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Abstract

本技術では、コンタミネーションのリスクを低減可能な技術を提供することを主目的とする。　これに対し、本技術では、分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、を少なくとも有し、前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置を提供する。

Description

微小粒子測定装置及び微小粒子測定装置の洗浄方法
　本技術は、微小粒子測定装置及び微小粒子測定装置の洗浄方法に関する。
　近年、再生医療・細胞治療の研究が盛んに進められており、細胞を迅速に評価する手法としてフローサイトメーターのニーズが高まっている。フローサイトメーターは、解析の対象となる微小粒子を流体中に整列させた状態で流し込み、該微小粒子にレーザー光等を照射することにより、各微小粒子から発せられた蛍光や散乱光を検出することで微小粒子の解析、分取を行う分析手法であり、再生医療・細胞治療の研究において細胞を解析するツールとして使用されている。これらの研究では、細胞が汚染されるリスクを低減する必要があるため、無菌環境で処理可能なフローサイトメーターが求められている。
　例えば、特許文献１には、蛍光標識試薬などで染色された細胞をフローセル内で一列に配列するための流路系と、細胞にレーザー光を照射して散乱光や蛍光を検出するための光学系と、フローセル外の空間に吐出された液滴の移動方向を制御するための分取系と、からなるフローサイトメーター（微小粒子測定装置）が開示されている。
特開２００７－４６９４７号公報
　上述したような装置においては、液滴形成の際に発生するエアロゾル等の汚染物質が発生し、このエアロゾルが次のサンプルを汚染するというリスクがある。このような、サンプル間でのクロスコンタミネーションやサンプルの汚染等の問題は、特に、フローサイトメーターの分野では大きな障害となっている。
　そこで、本技術では、コンタミネーションのリスクを低減可能な技術を提供することを主目的とする。
　本技術では、まず、分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、を少なくとも有し、前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置を提供する。
　本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光検出部は、前方散乱光検出部であっても良い。
　また、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記検出位置は、前記微小粒子を挟んで前記光照射部と対向する位置であり、前記微小粒子から生じる光を検出可能なよう予め設定された位置であっても良い。
　更に、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光検出部と接続し、所定の回転軸を定める回転軸部を更に有し、前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転可能であっても良い。この場合、前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転しながら上昇可能であっても良い。
　加えて、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光検出部は、前記検出位置に対して水平方向又は上下方向のうち少なくとも一方向へ移動可能であっても良い。
　また、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光照射部と前記解析部が格納された筐体を更に有し、前記光検出部は、前記筐体から完全分離可能であっても良い。
　更に、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記解析部は、前記光検出部と電気的に接続されていても良い。
　加えて、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光検出部は、前記微小粒子から生じる光を受光する受光素子を有していても良い。この場合、前記光検出部は、前記光照射部と前記受光素子との間に配置され、前記微小粒子から生じる光を一部遮光する遮光部を有していても良い。
　また、本技術に係る微小粒子測定装置において、前記光照射部と前記解析部が格納された筐体と、前記筐体に対して着脱可能なカバーと、を更に有し、前記光検出部は、前記カバーにより覆われることが可能であっても良い。
　また、本技術では、分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、を少なくとも有し、前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置において、前記光検出部を、前記検出位置より移動させて、前記微小粒子測定装置を洗浄する微小粒子測定装置の洗浄方法も提供する。
　本技術において、「微小粒子」には、細胞や微生物、リポソーム等の生体関連微小粒子、或いはラテックス粒子やゲル粒子、工業用粒子等の合成粒子などが広く含まれるものとする。
　生体関連微小粒子には、各種細胞を構成する染色体、リポソーム、ミトコンドリア、オルガネラ（細胞小器官）などが含まれる。細胞には、動物細胞（例えば、血球系細胞など）及び植物細胞が含まれる。微生物には、大腸菌等の細菌類、タバコモザイクウイルス等のウイルス類、イースト菌等の菌類などが含まれる。更に、生体関連微小粒子には、核酸やタンパク質、これらの複合体等の生体関連高分子も包含され得る。また、工業用粒子は、例えば、有機又は無機高分子材料、金属等であっても良い。有機高分子材料には、ポリスチレン、スチレン・ジビニルベンゼン、ポリメチルメタクリレート等が含まれる。無機高分子材料には、ガラス、シリカ、磁性体材料等が含まれる。金属には、金コロイド、アルミ等が含まれる。これらの微小粒子の形状は、一般には球形であるのが普通であるが、本技術では、非球形であっても良く、また、その大きさ、質量等も特に限定されない。
　本技術によれば、コンタミネーションのリスクを低減可能である。なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本開示中に記載されたいずれかの効果であっても良い。
本技術に係る微小粒子測定装置１００の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る微小粒子測定装置１００の第２実施形態を模式的に示す模式概念図である。 光検出部１０４を移動させる際の様子の一例を示す模式図である。 Ａは、本技術に係る微小粒子測定装置１００において、後述する微小粒子測定用チップＭに光照射部１０３から光が照射された際の様子を示す模式図であり、Ｂは、遮光部Ｓの形態の一例を示す模式図である。 本技術に係る微小粒子測定装置１００の第３実施形態を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る微小粒子測定装置１００の第４実施形態を模式的に示す模式概念図である。 Ａ及びＢは、本技術に係る微小粒子測定装置１００に使用可能な微小粒子測定用チップＭの構成の一例を示す模式図である。 Ａ～Ｃは、本技術に係る微小粒子測定装置１００に使用可能な微小粒子測定用チップＭのオリフィスＭ１の構成の一例を示す模式図である。 シース液送液部１の実施形態の一例を示す模式図である。 流体制御部１０２の実施形態の一例を示す模式図である。 接続部材Ｃの実施形態の一例を示す模式図である。 図１１で示した実施形態の接続部材Ｃの模式端面図である。
　以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。なお、説明は以下の順序で行う。
１．微小粒子測定装置１００（第１実施形態及び第２実施形態）
（１）光照射部１０３
（２）光検出部１０４
（３）解析部１０５
２．微小粒子測定装置１００（第３実施形態及び第４実施形態）
（１）流路Ｐ
　（１－１）微小粒子測定用チップＭ
　（１－２）フローセルＰ
（２）サンプル送液部１０１
（３）流体制御部１０２
（４）接続部材Ｃ
（５）光照射部１０３
（６）光検出部１０４
（７）解析部１０５
（８）分取部１０６（荷電部１０６１を含む）
（９）記憶部１０７
（１０）表示部１０８
（１１）入力部１０９
（１２）制御部１１０
（１３）その他
３．微小粒子測定装置の洗浄方法
１．微小粒子測定装置１００
　図１は、本技術に係る微小粒子測定装置１００の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。
本技術に係る微小粒子測定装置１００は、光照射部１０３と、光検出部１０４と、解析部１０５と、を少なくとも有するものである。また、必要に応じて、光照射部１０３と解析部１０５とを格納する筐体１０００を更に備えていても良い。
　以下、各部について詳細に説明する。
（１）光照射部１０３
　光照射部１０３では、分析対象となる微小粒子に対して光を照射する。光照射部１０３から照射される光の種類は特に限定されないが、粒子から蛍光や散乱光を確実に発生させるためには、光方向、波長、光強度が一定の光が好ましい。具体的には、例えば、レーザー、ＬＥＤ等を挙げることができる。レーザーを用いる場合、その種類も特に限定されないが、アルゴンイオン（Ar）レーザー、ヘリウム－ネオン（He-Ne）レーザー、ダイ（dye）レーザー、クリプトン（Cr）レーザー、半導体レーザー、又は半導体レーザーと波長変換光学素子を組み合わせた固体レーザー等を１種又は２種以上自由に組み合わせて用いることができる。第１実施形態に示す微小粒子測定装置１００では筐体１０００内部に格納され配置される。一方で、筐体１０００に格納されない場合には、以下に説明する光検出部１０４と同様に所定の照射位置から移動可能に構成することもできる。
（２）光検出部１０４
　光検出部１０４では、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する。第１の実施形態に係る微小粒子測定装置１００では、光検出部１０４は、前記検出位置より移動可能であることを特徴とする。微小粒子が流れる周囲はエアロゾル等によるコンタミネーションのリスクが高く、この周囲に配置されている光検出部１０４や筐体１０００等はサンプル毎に洗浄を行うことが望まれ、光検出部１０４を前記検出位置より移動させることで、この洗浄操作が可能となり、オペレータの負担が軽減する。
　また、エアロゾル等の汚染物質の除去もスムーズに行うことができることから、エアロゾルによるコンタミネーションのリスクや、オペレータへの感染・暴露等のバイオハザードのリスクも低減できる。
　本技術において、光検出部１０４は、流路内を通流する微小粒子に光を照射し、該照射により前記微小粒子から発生される蛍光（ＦＬ）、前方散乱光（ＦＳＣ）及び後方散乱光（ＢＳＣ）等の光成分を検出する。これらの蛍光及び必要な散乱光成分は、微小粒子の光学的情報（特性）を得る上で重要な光成分である。図２は、蛍光、前方散乱光、後方散乱光を受光する検出部を別体とした微小粒子測定装置１００の第２の実施形態を模式的に示す概念図である。
　前方散乱光検出部１０４１は、光源より出射された光（励起光）を照射された微小粒子から発生する前方散乱光を検出する。前方散乱光は、光源からの光の光軸に対して、一般的に、６°～９°程度の角度で励起光を照射された微小粒子から散乱する光であり、主に微小粒子の大きさに関する情報が得られる。第２の実施形態における前方散乱光検出部１０４１は、図２に示すように、微小粒子を挟んで光照射部１０３と対抗する位置に配置することが望ましい。
　また、第２の実施形態における蛍光検出部１０４２は蛍光が照射光の入射方向とは異なる方向にも放射されることから、本技術では、例えば、流路Ｐを基準に光照射部１０３と同じ側や９０度側面の側に、蛍光検出部１０４２を配置することも可能である。
　更に、第２の実施形態における後方散乱光検出部１０４３は、後方散乱光が照射光の光軸に対して約１８０°方向に微小粒子から散乱する光であることから、光照射部１０３と同じ側に配置することが望ましい。後方散乱光は、微小粒子の内部構造に関する情報が得られる散乱光であり、同様の情報が得られる散乱光として側方散乱光がある。側方散乱光は照射光の光軸に対して約９０°方向に微小粒子から散乱する光であることから、微小粒子に対して光照射部１０３から直角の位置に配置されることが望ましい。
　以上の通り、各光検出部は、微小粒子から生じる光を検出可能なよう予め設定された位置とすることができる。
　第２の実施形態で示す微小粒子測定装置１００では、蛍光検出部１０４２、後方散乱光検出部１０４３は筐体１０００に格納されていることから、前方散乱光検出部１０４１が移動可能であることが好ましい。一方でこの形態には限定されず、筐体１０００がない場合には、全ての光検出部が移動可能であって良く、筐体１０００の配置によっては前方散乱光検出部１０４１以外の光検出部のみが移動可能であっても良い。
　更に、本技術では、図３に示すように、光検出部１０４と接続し、所定の回転軸を定める回転軸部１０１１を更に有し、光検出部１０４は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転可能であるものとすることができる。これにより、オペレータが容易に光検出部１０４を移動させることができる。この場合の回転角度は特に限定されず、例えば、図３に示すように、９０°程度とすることができる。
　この場合、光検出部１０４は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転しながら上昇可能であっても良い。これにより、移動される光検出部１０４が、光検出部１０４の真下の面と擦れることを防ぐことができ、オペレータは容易に光検出部１０４を移動させることができる。
　また、本技術では、光検出部１０４は、上述した回転移動により移動可能であるのみならず、前記検出位置に対して水平方向又は上下方向のうち少なくとも一方向へ移動可能であっても良い。
　また、本技術では、上述した少なくとも光照射部１０３と解析部１０５とを格納する筐体１０００に対して、光検出部１０４を完全分離可能とすることができる。これにより、筐体１０００の洗浄が容易となり、エアロゾル等によるコンタミネーションのリスクを低減できる。
　更に、本技術では、上述した筐体１０００に対して着脱可能なカバーを有し、光検出部１０４は、前記カバーにより覆われることが可能であるものとすることができる。これにより、光検出部１０４に塵等のゴミなどが侵入することを防ぐことができる。
　本技術では、光検出部１０４は、微小粒子からの光の検出ができれば、その種類は特に限定されず、公知の光検出器を自由に選択して採用することができる。例えば、蛍光測定器、散乱光測定器、透過光測定器、反射光測定器、回折光測定器、紫外分光測定器、赤外分光測定器、ラマン分光測定器、ＦＲＥＴ測定器、ＦＩＳＨ測定器、その他各種スペクトラム測定器、複数の光検出器をアレイ状に並べた、所謂、マルチチャンネル光検出器等を、１種又は２種以上自由に組み合わせて採用できる。
　また、本技術では、光検出部１０４は、前記微小粒子から生じる光を受光する受光素子を有することが好ましい。受光素子としては、ＣＣＤやＣＭＯＳ素子等のエリア撮像素子、ＰＭＴ、フォトダイオード等が挙げられる。
　更に、本技術では、光検出部１０４を異なる検出波長域を有する複数の受光素子から構成することもできる。光検出部１０４を異なる検出波長域を有する複数の受光素子から構成することで、連続した波長域における光の強度を蛍光スペクトルとして計測することができる。具体的には、例えば、受光素子を一次元に配列したＰＭＴアレイ又はフォトダイオードアレイ、或いは、ＣＣＤ又はＣＭＯＳ等の２次元受光素子等の独立した検出チャネルが複数並べられたものが挙げられる。
　一方で、上述の移動式の光検出部１０４を採用した場合に、固定式の光検出部に比べると取付け位置の再現性の誤差が生じやすいことが分かった。例えば、固定式が２０μｍ程度の誤差で固定されるのに対して、移動式は取付時に１００μｍ程度の誤差が生じる可能性がある。この誤差が、結果として、測定誤差等に繋がる。
　更に、一般的に使用される光ファイバーを持つ光検出部では、移動時のダメージを含めて信頼性の心配がある。更に、この光ファイバーは、例えば、φ２５０μｍのものを使った場合は、許容される誤差が５０μｍ程度となり、取付位置の再現性の低い移動式の光検出部では、この許容範囲を超えて問題となるケースが想定される。
　また、光ファイバーとしてφ７５０μｍ程度の大口径のものを使えば、取付位置の再現性は確保できるが、その代わりに開口数（NA）の小さい光学系となり、焦点距離が長くなる関係から、装置自体が巨大化してしまう。
　別の方法として、コリメータレンズと集光レンズの倍率を調整して設計することも可能ではあるが、これには高NAで単焦点のレンズが必要となり、装置全体としてはコストアップとなる。
　そこで、本技術における光検出部１０４では、レンズ光学系を使用することなく、直接受光素子ＰＤへ照射する構成とすることが好ましい。例えば、図４で示した光検出部１０４は、受光素子ＰＤと更に遮光部Ｓを有し、遮光部Ｓは光照射部１０３と受光素子ＰＤとの間に配される。図４のＡでは、後述する微小粒子測定用チップＭに光照射部１０３から光が照射された際の様子を示す模式図であり、図４のＢは、遮光部Ｓの形態の一例を示す模式図である。
　図４に示すように遮光部Ｓを介した散乱光を直接受光素子ＰＤへ照射する構成とすることで、ＰＤのサイズが、例えば、□１０ｍｍである場合は、そのずれ量自体は３００μｍ程度のずれが存在したとしても、問題ないレベルとすることができる。
　これにより、取付位置の誤差に起因する測定誤差を低減でき、装置自体の巨大化も抑制することができる。また、高価な光学部品を大きく削減でき、装置自体のコストダウンを図ることもできる。
　遮光部Ｓは、微小粒子から生じる光を遮ることができれば、その材質等は特に限定されない。また、遮光部Ｓの形態も特に限定されないが、例えば、図４のＢで示したような形態とすることができる。
（３）解析部１０５
　解析部１０５では、光検出部１０４と接続され、光検出部１０４で検出した微小粒子に対する光の検出値を解析する。その他にも解析部１０５では、各種の情報処理、並びに、光照射部１０３、光検出部１０４等の制御が行われても良い。
　本技術では、解析部１０５は、光検出部１０４と電気的に接続されているものとすることができる。これにより、光検出部１０４はより自由度を持って移動させることが可能となる。
　解析部１０５では、例えば、光検出部１０４より受け取った光の検出値を補正し、各微小粒子の特徴量を算出することができる。具体的には、受光した蛍光、前方散乱光及び後方散乱光の検出値より微小粒子の大きさ、形態、内部構造等を示す特徴量を算出する。また、算出した特徴量と事前に入力部１０９より受け取った分取条件等に基づき分取判断を行い、分取制御信号を生成することもできる。
　解析部１０５は、本技術に係る微小粒子測定装置１００では必須ではなく、光検出部１０４によって検出された光の検出値に基づいて、外部の解析装置等を用いて微小粒子の状態等を解析することも可能である。例えば、解析部１０５は、パーソナルコンピュータや、ＣＰＵにて実施しても良く、更に記録媒体（不揮発性メモリ（ＵＳＢメモリ等）、ＨＤＤ、ＣＤ等）等を備えるハードウェア資源にプログラムとして格納し、パーソナルコンピュータやＣＰＵによって機能させることも可能である。更に、解析部１０５は各部とネットワークを介して接続されていても良い。
２．微小粒子測定装置１００
　図５は、本技術に係る微小粒子測定装置１００の第３実施形態を模式的に示す模式概念図であり、図６は、本技術に係る微小粒子測定装置１００の第４実施形態を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る微小粒子測定装置１００は、必要に応じて、流路Ｐ、サンプル送液部１０１、流体制御部１０２、分取部１０６、荷電部１０６１、記憶部１０７、表示部１０８、入力部１０９、制御部１１０等を備えていても良い。
　図５中、サンプル送液部１０１からの送液が可能な送液チューブＣ１１、シース液送液部１からの送液が可能な送液チューブＣ２１、排液部３への排液が可能な排液チューブＣ４１は、必要に応じて適宜取り外しが可能であり、これらの部材を使い捨て（ディスポーザブル）としても良い。更に、後述する微小粒子測定用チップＭも、必要に応じて同様の取り扱いとすることができる。
　以下、各部について詳細に説明する。
（１）流路Ｐ
　流路Ｐは、本技術に係る微小粒子測定装置１００に予め備えていても良いが、市販の流路Ｐや流路Ｐが設けられた使い捨てのチップなどを、微小粒子測定装置１００に設置して解析又は分取を行うことも可能である。
　本技術に係る微小粒子測定装置１００に用いることができる流路Ｐの形態は特に限定されず、自由に設計することができる。例えば、図５の微小粒子測定装置１００に示すような２次元又は３次元のプラスチックやガラス等の基板内に形成した流路Ｐに限らず、図６の微小粒子測定装置１００に示すように、従来のフローサイトメーターで用いられているようなフローセルからなる流路Ｐも、本技術に係る微小粒子測定装置１００に用いることができる。
　また、流路Ｐの流路幅、流路深さ、流路断面形状も、層流を形成し得る形態であれば特に限定されず、自由に設計することができる。例えば、流路幅１ｍｍ以下のマイクロ流路も、本技術に係る微小粒子測定装置１００に用いることが可能である。特に、流路幅１０μｍ以上１ｍｍ以下程度のマイクロ流路は、本技術に係る微小粒子測定装置１００により好適に用いることができる。
　（１－１）微小粒子測定用チップＭ
　図７は、図５の微小粒子測定装置１００に使用可能な微小粒子測定用チップＭの構成の一例を示す模式図であり、図８は、図５の微小粒子測定装置１００に使用可能な微小粒子測定用チップＭのオリフィスＭ１の構成の一例を示す模式図である。図７のＡは上面模式図、図７のＢはＡ中のＰ－Ｐ断面に対応する断面模式図を示す。また、図８のＡは上面図、図８のＢは断面図、図８のＣは正面図を示す。なお、図８のＢは、図７のＡ中のＰ－Ｐ断面に対応する。
　微小粒子測定用チップＭは、サンプル流路Ｍ２が形成された基板層Ｍａ、Ｍｂが貼り合わされてなる。基板層Ｍａ、Ｍｂへのサンプル流路Ｍ２の形成は、金型を用いた熱可塑性樹脂の射出成形により行うことができる。熱可塑性樹脂には、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル樹脂（ＰＭＭＡ）、環状ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン及びポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等の、微小粒子測定用チップの材料として従来公知のプラスチックを採用できる。
　また、微小粒子測定用チップＭには、微小粒子を含むサンプルを導入するサンプル導入部Ｍ３と、シース液を導入するシース導入部Ｍ４、サンプル流が導入されシース液と合流するサンプル流路Ｍ２が形成される。シース導入部Ｍ４から導入されたシース液は、２方向に分かれて送液された後、サンプル導入部Ｍ３から導入されたサンプル液との合流部において、サンプル液を２方向から挟み込むようにしてサンプル液に合流する。これにより、合流部において、シース液層流の中央にサンプル液層流が位置された３次元層流が形成される。
　図７のＡで示したＭ５は、サンプル流路Ｍ２に詰まりや気泡が生じた際に、サンプル流路Ｍ２内に負圧を加えて流れを一時的に逆流させて詰まりや気泡を解消するための吸引流路を示す。吸引流路Ｍ５の一端には、真空ポンプ等の負圧源に接続される吸引開口部Ｍ５１が形成されている。また、吸引流路Ｍ５の他端は、連通口Ｍ５２においてサンプル流路Ｍ２に接続している。
　３次元層流は、送液方向に対する垂直断面の面積が送液方向上流から下流へ次第にあるいは段階的に小さくなるように形成された絞込部Ｍ６１（図７参照）、Ｍ６２（図８のＡ及びＢ参照）において層流幅を絞り込まれる。その後、３次元層流は、流路の一端に設けられたオリフィスＭ１から流体ストリームとなって排出される。
　オリフィスＭ１から射出される流体ストリームは、以下に記述する振動素子１０６ａがオリフィスＭ１に振動を印可することにより液滴化される。オリフィスＭ１は基板層Ｍａ、Ｍｂの端面方向に開口しており、その開口位置と基板層端面との間には切欠部Ｍ１１が設けられている。切欠部Ｍ１１は、オリフィスＭ１の開口位置と基板端面との間の基板層Ｍａ、Ｍｂを、切欠部Ｍ１１の径Ｌ１がオリフィスＭ１の開口径Ｌ２よりも大きくなるように切り欠くことによって形成されている（図８のＣ参照）。切欠部Ｍ１１の径Ｌ１は、オリフィスＭ１から吐出される液滴の移動を阻害しないように、オリフィスＭ１の開口径Ｌ２よりも２倍以上大きく形成されていることが好ましい。
　（１－２）フローセルＰ
　フローセルＰは、サンプルを導入するサンプル導入部Ｐ３、シース液を導入するシース導入部Ｐ４、シース液とサンプルが合流しシース液層流の中央にサンプル液層流が位置された層流を構成する流路Ｐ２及びオリフィスＰ１とからなる。オリフィスＰ１からは流体ストリームが放出され、微小粒子測定装置が１００備える以下に記述する光照射部１０３及び光検出部１０４により微小粒子の特性検出が行われる。
（２）サンプル送液部１０１
　サンプル送液部１０１は、サンプルを以下で説明するサンプル送液チューブ及びサンプル導入連結部Ｃ１を介して、サンプル導入部Ｍ３、Ｐ３へ送液する。例えば、サンプル送液部１０１は、サンプルを含む試験管又はウェルプレート等からノズルを介してサンプルを吸引・送液する、又は、サンプルを含む試験管等を格納可能な格納部に圧力をかけることでサンプルを送液することも可能である。
（３）流体制御部１０２
　流体制御部１０２は、シース液導入部Ｍ４へシース液を導入するシース液送液部１を有する。図９は、シース液送液部１の実施形態の一例を示す模式図であり、シース液格納部１０を取り付け可能な支持部１１と密閉部１２とを含む。例えば、シース液格納部１０内のシース液は密閉部１２に対する圧力により、上述したシース液送液チューブ２及びシース液導入連結部Ｃ２を介して、シース液導入部Ｍ４へ送液する。
　図１０は、流体制御部１０２の実施形態の一例を示す模式図であり、流体制御部１０２は、更に排液部３を備える。例えば、ポンプ機能等により上述した排液チューブ及び排液連結部Ｃ４を介して吸引開口部Ｍ５１からサンプル流路Ｍ２内の詰りや気泡等を回収する。また、排液部３は以下にて説明する分取部１０６において分取されなかった液滴やエアロゾル等を吸引するため、分取部１０６と接続することも可能である。
　また、流体制御部１０２は、図１０に示すように、シース液送液部１と排液部３とを設置可能な設置台４を備えても良い。排液制御部は、設置台４に設けることも可能であるが、以下に記述する制御部１１０の１つとして設置台４以外の場所に設けることも可能である。
　更に、流体制御部１０２は、微小粒子測定装置１００と別体に形成されても良いし、微小粒子測定装置１００の一部として形成されても良い。
（４）接続部材Ｃ
　図１１は、図５の微小粒子測定装置１００において、微小粒子測定用チップＭとサンプル送液部１０１・流体制御部１０２との間を接続する接続部材Ｃの実施形態の一例を示す模式図である。この実施形態の接続部材Ｃは、サンプル導入部Ｍ３に連結するサンプル導入連結部Ｃ１と、シース液導入部Ｍ４に連結するシース液導入連結部Ｃ２と、液滴の少なくとも一部に対して電荷を付与する荷電用電極部Ｃ３と、吸引開口部Ｍ５１に連結する排液連結部Ｃ４を有し、サンプル導入連結部Ｃ１、シース液導入連結部Ｃ２及び排液連結部Ｃ４は、前記基板における各対応位置に連結するように位置決めされている。
　微小粒子測定用チップＭ及び微小粒子測定装置１００に対して着脱自在な接続部材Ｃを用いることで、微小粒子測定用チップＭと接触する箇所が取り外し可能となり、コンタミネーションのリスクを低減できる。また、前述した微小粒子測定用チップＭや接続部材Ｃをサンプル毎に使い捨てにすることで、サンプルを変更する際に行われる洗浄操作の手間が省け、オペレータの負担を低減できる。
　また、荷電用電極部Ｃ３は、シース液導入連結部Ｃ２と接触し、シース液を通じて前記液滴の少なくとも一部に対して電荷を付与するものとすることができる。荷電用電極部Ｃ３の構成は特に限定されないが、例えば、図１２に示すように、荷電部１０６１と接続する接続部Ｃ３１／Ｃ３２と、シース液導入連結部Ｃ２と接触する接触部Ｃ３３と、からなるものとすることができる。荷電部１０６１の詳細については、後述する（８）分取部１０６以下にて記載する。
　また、接続部Ｃ３１／Ｃ３２及び接触部Ｃ３３は、金属からなるものとすることが好ましい。なお、これらの接続部Ｃ３１／Ｃ３２及び接触部Ｃ３３に用いられる金属も、サンプル毎に使い捨てとすることで、サンプルを変更する際に行われる洗浄操作の手間が省け、オペレータの負担を低減できる。
　また、シース液導入連結部Ｃ２は、図１１及び１２に示すように、シース液送液部１からの送液が可能な送液チューブＣ２１、サンプル送液部１０１からの送液が可能な送液チューブＣ１１、排液部３に排液可能な排液チューブＣ４１を有していても良い。これらチューブも同様に微小粒子測定用チップＭ及び微小粒子測定装置１００に対して着脱可能に構成され、サンプル毎に使い捨てにすることが可能である。
（５）光照射部１０３
　光照射部１０３は、前述したものに対応するので、ここでは説明を割愛する。
（６）光検出部１０４
　光検出部１０４は、前述したものに対応するので、ここでは説明を割愛する。なお、図５及び図６では光検出部１０４を単体の光検出部として示したが、光検出部１０４は、複数の光検出部を含むことも可能である。
（７）解析部１０５
　解析部１０５は、前述したものに対応するので、ここでは説明を割愛する。
（８）分取部１０６（荷電部１０６１を含む）
　分取部１０６は、液滴を発生させる振動素子１０６ａ、荷電された液滴を所望の方向へ変更する偏向板１０６ｂ、液滴を収集する収集容器を少なくとも有する。荷電部１０６１は図５及び６上、別途定義したが、分取部１０６の一部であり、解析部１０５により生成された分取制御信号に基づき荷電を行う。
　図５で示した微小粒子測定装置１００では、振動素子１０６ａは上述した通りオリフィスＭ１に振動を加えることにより液滴を生成する。荷電部１０６１は上述したシース液流導入連結部Ｃ２と連結する荷電用電極部Ｃ３と接続し、微小粒子測定用チップＭのオリフィスＭ１から吐出された液滴を解析部１０５により生成された分取制御信号に基づきプラス又はマイナスに荷電する。
　一方で、図６で示した微小粒子測定装置１００では、振動素子１０６ａはオリフィスＭ１から吐出される流体ストリームに振動を加えることにより液滴を生成し、荷電部１０６１は解析部１０５により生成された分取制御信号に基づき液滴をプラス又はマイナスに荷電する。
　そして、荷電された液滴は、電圧が印加された偏向板（対向電極）１０６ｂによって、その進路が所望の方向へ変更され、分取される。
　なお、用いる振動素子１０６ａは特に限定されず、公知のものを自由に選択して用いることができる。一例としては、ピエゾ振動素子等を挙げることができる。また、流路Ｐへの送液量、吐出口の径、振動素子１０６ａの振動数等を調整することにより、液滴の大きさを調整し、微小粒子を一定量ずつ含む液滴を発生させることができる。
（９）記憶部１０７
　記憶部１０７では、光検出部１０４で検出された値、解析部１０５にて算出された特徴量、分取制御信号、入力部１０９にて入力された分取条件等の測定に関わるあらゆる事項を記憶する。
　微小粒子測定装置１００において、記憶部１０７は必須ではなく、外部の記憶装置を接続しても良い。記憶部１０７としては、例えば、ハードディスク等を用いることができる。更に、記憶部１０７は各部とネットワークを介して接続されていても良い。
（１０）表示部１０８
　表示部１０８では、光検出部１０４で検出された値、解析部１０５にて算出された特徴量等の測定に関わるあらゆる事項を表示することができる。好ましくは、表示部１０８は、解析部１０５にて算出された各微小粒子に対する特徴量がスキャッタグラムとして表示することができる。
　微小粒子測定装置１００において、表示部１０８は必須ではなく、外部の表示装置を接続しても良い。表示部１０８としては、例えば、ディスプレイ、プリンタ等を用いることができる。
（１１）入力部１０９
　入力部１０９は、オペレータ等のユーザーが操作するための部位である。ユーザーは、入力部１０９を通じて、制御部１１０にアクセスし、本技術に係る微小粒子測定装置１００の各部を制御することができる。好ましくは、入力部１０９は、表示部に表示されたスキャッタグラムに対して注目領域を設定し、分取条件を決定することが可能である。
　微小粒子測定装置１００において、入力部１０９は必須ではなく、外部の操作装置を接続しても良い。入力部１０９としては、例えば、マウス、キーボード等を用いることができる。
（１２）制御部１１０
　制御部１１０は、サンプル送液部１０１、流体制御部１０２、光照射部１０３、光検出部１０４、解析部１０５、分取部１０６、荷電部１０６１、記憶部１０７、表示部１０８及び入力部１０９のそれぞれを制御可能に構成されている。制御部１１０は各部に対して別々に配置されても良く、更に微小粒子測定装置１００の外部に備えても良い。例えば、パーソナルコンピュータや、ＣＰＵにて実施しても良く、更に記録媒体（不揮発性メモリ（ＵＳＢメモリ等）、ＨＤＤ、ＣＤ等）等を備えるハードウェア資源にプログラムとして格納し、パーソナルコンピュータやＣＰＵによって機能させることも可能である。更に、制御部１１０は各部とネットワークを介して接続されていても良い。
（１３）その他
　本技術に係る微小粒子測定装置１００は、バイオセーフティキャビネット内に格納可能である。バイオセーフティキャビネット内に格納することにより、ユーザーを含む周囲への飛散やサンプルの汚染を防止することが可能である。流体制御部１０２は、バイオセーフティキャビネット内に格納する必要はなく、バイオセーフティキャビネット壁面の開口部にて各チューブを介して微小粒子測定装置１００と接続可能である。
　また、微小粒子測定装置１００の各部は、サンプルの汚染を防止するため、洗浄可能に構成されている。特に、サンプルと接触する可能性のあるサンプル送液部１０１、流路Ｐ及び分取部１０６を含む筐体１０００は洗浄可能に構成されていることが望ましい。
３．微小粒子測定装置の洗浄方法
　本技術に係る微小粒子測定装置の洗浄方法では、分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部１０３と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部１０４と、光検出部１０４と接続され、光検出部１０４で検出した光の検出値を解析する解析部１０５と、を少なくとも有し、光検出部１０４は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置１００において、光検出部１０４を、前記検出位置より移動させて、微小粒子測定装置１００を洗浄する。微小粒子測定装置１００や、光照射部１０３、光検出部１０４及び解析部１０５については、前述したものに対応するので、ここでは説明を割愛する。
　なお、本技術では、以下の構成を取ることもできる。
（１）
　分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、
　前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、
　前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、
を少なくとも有し、
　前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置。
（２）
　前記光検出部は、前方散乱光検出部である、（１）に記載の微小粒子測定装置。
（３）
　前記検出位置は、前記微小粒子を挟んで前記光照射部と対向する位置であり、前記微小粒子から生じる光を検出可能なよう予め設定された位置である、（１）又は（２）に記載の微小粒子測定装置。
（４）
　前記光検出部と接続し、所定の回転軸を定める回転軸部を更に有し、
　前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転可能である、（１）から（３）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（５）
　前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転しながら上昇可能である、（４）に記載の微小粒子測定装置。
（６）
　前記光検出部は、前記検出位置に対して水平方向又は上下方向のうち少なくとも一方向へ移動可能である、（１）から（５）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（７）
　前記光照射部と前記解析部が格納された筐体を更に有し、
　前記光検出部は、前記筐体から完全分離可能である、（１）から（６）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（８）
　前記解析部は、前記光検出部と電気的に接続されている、（１）から（７）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（９）
　前記光検出部は、前記微小粒子から生じる光を受光する受光素子を有する、（１）から（８）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（１０）
　前記光検出部は、前記光照射部と前記受光素子との間に配置され、前記微小粒子から生じる光を一部遮光する遮光部を有する、（９）に記載の微小粒子測定装置。
（１１）
　前記光照射部と前記解析部が格納された筐体と、
　前記筐体に対して着脱可能なカバーと、を更に有し、
　前記光検出部は、前記カバーにより覆われることが可能である、（１）から（１０）のいずれかに記載の微小粒子測定装置。
（１２）
　分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、を少なくとも有し、前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置において、
　前記光検出部を、前記検出位置より移動させて、前記微小粒子測定装置を洗浄する微小粒子測定装置の洗浄方法。
１００：微小粒子測定装置
１０１：サンプル送液部
１０２：流体制御部
１０３：光照射部
１０４：光検出部
１０４１：前方散乱光検出部
１０４２：蛍光検出部
１０４３：後方散乱光検出部
１０５：解析部
１０６：分取部
１０６ａ：振動素子
１０６ｂ：偏向板
１０６１：荷電部
１０７：記憶部
１０８：表示部
１０９：入力部
１１０：制御部
１１１：光学フィルタ
１０００：筐体
１０１１：回転軸部
１：シース液送液部
１０：シース液格納部
１１：支持部
１２：密閉部
２：シース液送液チューブ
３：排液部
４：設置台
Ｐ：流路
Ｒ１：レーザー光線
Ｒ２：散乱光
ＢＳＣ：後方散乱光
ＦＬ：蛍光
ＦＳＣ：前方散乱光
Ｓ：遮光部
ＰＤ：受光素子
Ｍ：微小粒子測定用チップ
Ｍａ、Ｍｂ：基板層
Ｍ１：オリフィス
Ｍ１１：切欠部
Ｍ２：サンプル流路
Ｍ３：サンプル導入部
Ｍ４：シース導入部
Ｍ５：吸引流路
Ｍ５１：吸引開口部
Ｍ５２：連通口
Ｍ６１、Ｍ６２：絞込部
Ｍ７：ストレート部
Ｌ１：切欠部Ｍ１１の径
Ｌ２：オリフィスＭ１の開口径
Ｃ：接続部材
Ｃ１：サンプル導入連結部
Ｃ１１：サンプル送液部からの送液が可能な送液チューブ
Ｃ１１１：チューブ固定部
Ｃ２：シース液導入連結部
Ｃ２１：シース液送液部からの送液が可能な送液チューブ
Ｃ３：荷電用電極部
Ｃ３１、Ｃ３２：接続部
Ｃ３３：接触部
Ｃ４：排液連結部
Ｃ４１：排液部への排液が可能な排液チューブ

Claims (12)

  1. 　分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、
    　前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、
    　前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、
    を少なくとも有し、
    　前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置。
  2. 　前記光検出部は、前方散乱光検出部である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  3. 　前記検出位置は、前記微小粒子を挟んで前記光照射部と対向する位置であり、前記微小粒子から生じる光を検出可能なよう予め設定された位置である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  4. 　前記光検出部と接続し、所定の回転軸を定める回転軸部を更に有し、
    　前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転可能である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  5. 　前記光検出部は、前記検出位置に対して前記所定の軸を中心として回転しながら上昇可能である、請求項４に記載の微小粒子測定装置。
  6. 　前記光検出部は、前記検出位置に対して水平方向又は上下方向のうち少なくとも一方向へ移動可能である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  7. 　前記光照射部と前記解析部が格納された筐体を更に有し、
    　前記光検出部は、前記筐体から完全分離可能である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  8. 　前記解析部は、前記光検出部と電気的に接続されている、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  9. 　前記光検出部は、前記微小粒子から生じる光を受光する受光素子を有する、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  10. 　前記光検出部は、前記光照射部と前記受光素子との間に配置され、前記微小粒子から生じる光を一部遮光する遮光部を有する、請求項９に記載の微小粒子測定装置。
  11. 　前記光照射部と前記解析部が格納された筐体と、
    　前記筐体に対して着脱可能なカバーと、を更に有し、
    　前記光検出部は、前記カバーにより覆われることが可能である、請求項１に記載の微小粒子測定装置。
  12. 　分析対象となる微小粒子に対して光を照射する光照射部と、前記微小粒子から生じる光を所定の検出位置で検出する光検出部と、前記光検出部と接続され、前記光検出部で検出した光の検出値を解析する解析部と、を少なくとも有し、前記光検出部は、前記検出位置より移動可能である微小粒子測定装置において、
    　前記光検出部を、前記検出位置より移動させて、前記微小粒子測定装置を洗浄する微小粒子測定装置の洗浄方法。
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