WO2017123030A1 - 로가닌 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

로가닌 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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female
loganin
menopausal
estrogen
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정선용
박은국
김문창
김정현
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아주대학교산학협력단
주식회사 나인비
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing, ameliorating, or treating female menopausal syndrome, which contains loganan, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Estrogen a representative hormone that symbolizes women, is an important female hormone that regulates the life of a woman from menstruation, pregnancy, and menopause.
  • Estrogen is well known as a female hormone secreted mainly in the follicles, corpus luteum, and placenta in women's ovaries.
  • Estrogens collectively include hormones such as estrone (E1), estradiol (E2), and estriol (E3). Of these, estradiol (E2) shows the strongest activity among estrogens.
  • FSH Follicle Stimulating Hormone
  • Estrogens used in the body are transformed into structures suitable for excretion by the liver and then released through urine.
  • progesterone is also regulated by luteinizing hormone, and because it is closely related to estrogen, an appropriate balance of estrogen and progesterone is important.
  • Estrogens affect a wide range of tissues and organs, from the brain to the liver and bones, and estrogens are needed especially for the uterus, urinary system, breasts, skin, and blood vessels to maintain flexibility and steady state (Figure 1).
  • Women's menopause also called menopause, refers to the transition from maturity as a woman to old age due to ovarian function.
  • the age of menopause varies depending on constitution, nutritional status, and the number of deliveries. Prolonged life expectancy tends to be slightly later in menopause.
  • Menopause begins at the perimenopause period when the amount of estrogen begins to decrease, and during menopause, about 12 months when estrogen and progesterone production is very low, menstruation is completely stopped, and menstruation is completely stopped. Since then it is the time of postmenopause (Fig. 2).
  • ovarian function decreases and ataxia decreases the female hormone secreted from the ovary, resulting in various symptoms.
  • Periods of menstruation, menstrual periods, and menstrual periods are irregular, and hot flashes appear mainly on the face and upper body, sweating and chest palpitations, and the vulva are dry and vaginal mucus is reduced.
  • Atrophy of the urine which can lead to an increase in the number of urine or pain during urination.
  • Other symptoms may include dizziness, tinnitus, high blood pressure, digestive problems, headaches, sleep disorders, memory loss, cognitive dysfunction, mood changes, and depression.
  • estrogen is involved in stimulating and developing muscles in the uterus, a marked decrease in the estrogen receptor of uterine tissue cells is shown by estrogen reduction.
  • Estrogen receptors are activated by estradiol (E2), and there are two types of estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta. In the womb, estrone receptor alpha plays a more important role than beta. In menopause, a significant decrease in estrogen receptor alpha causes uterine contractions and degeneration. In addition, new estrogens are produced from adipocytes of adipose tissue to offset estrogen deficiency. In this process, more fat cells are produced, which may cause abdominal obesity (FIG. 3).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating female menopausal syndrome, which contains Loganin, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health food composition for preventing or ameliorating female menopausal syndrome, which contains Loganin, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a composition for preventing, ameliorating, or treating female menopausal syndrome, which contains loganan, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Increases estradiol (17 ⁇ -estradiol, E2) levels in the blood increases expression of estrogen receptor alpha in the uterus, improves uterine contraction and degeneration, and accumulates and enlarges adipocytes in liver and abdominal adipose tissue Efficacy in terms of weight loss, weight loss, and the like.
  • loganin has the effect of ameliorating the symptoms of decreased estrogen, weight gain, fat accumulation and fat cell size in liver and abdominal adipose tissue in menopausal women. Therefore, it is expected that the lignin and the composition containing the same as an active ingredient of the present invention can be usefully used as a pharmaceutical preparation for preventing and improving menopausal symptoms.
  • Figure 4 shows the types and symptoms of female menopausal syndrome symptoms.
  • Figure 5 shows the chemical structural formula of logannin.
  • FIG. 6 shows the serum of the female hormone estradiol (E2) (FIG. 6A) and progesterone after 12 weeks of administration of 10 mg / kg / day of rogannine in a menopausal mouse model (ovary-extracted mouse). (FIG. 6B), which indicates that loganan is significantly effective in suppressing menopausal female hormone reduction.
  • FIG. 7 is a 12-week post-administration of 10 mg / kg / day of rogannine in a menopausal mouse model to extract the uterus of the mouse and express the mRNA expression level of the estrogen receptor alpha gene (FIG. 7A) and immunohistochemistry of the uterine cutting plane.
  • FIG. 7b As a result of analyzing the amount of estrogen receptor alpha protein expression (FIG. 7b), it is shown that loganan is significantly effective in suppressing the decrease of estrogen receptor alpha expression level in uterine tissue cells by menopause.
  • FIG. 8 is a 12-week post-administration of rogannine 10 mg / kg / day in the menopausal mouse model, and a picture of the uterus extracted from the mouse (FIG. 8A), a picture of H & E staining of the uterine section (FIG. 8B), and the weight of the uterus (FIG. 8c) shows that loganin is significantly effective in suppressing uterine contractions and degeneration by menopause.
  • FIG. 9 is a 12-week post-administration of 10 mg / kg / day of loganine in a menopausal mouse model to measure the body weight of the mouse (FIG. 9A) and to separate serum from the mouse blood, insulin (insulin) and leptin, which are fat metabolism-related hormones.
  • insulin insulin
  • leptin leptin
  • FIG. 10 is a result of H & E staining of the liver (FIG. 10A) and abdominal adipose tissue (FIG. 10B) after 12 weeks of administration of 10 mg / kg / day of loganine to the menopausal mouse model.
  • the present inventors have investigated the in vivo efficacy of a single compound, a compound that is effective for reducing estrogen hormone in menopausal women and weight gain and improvement of fat accumulation and fat cell size in liver and abdominal adipose tissue. And the present invention was completed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating female menopausal syndrome, which contains Loganin, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the female menopausal syndrome is caused by a decrease in estrogen secretion
  • the decrease in estrogen secretion reduces the amount of estrogen receptor alpha expression of uterine tissue cells, blood insulin and leptin protein Can be increased.
  • the female climacteric syndrome is hot flashes, sweating, insomnia, nervousness, depression, dizziness, lack of concentration, short-term memory disorders, anxiety, memory loss, palpitations, myalgia, joint pain, dry skin, vaginal dryness, vaginal atrophy, Lower urethral atrophy, vaginitis, uterine atrophy, cystitis, urination pain, urination, abdominal obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis or fatty menopausal symptoms, but is not limited thereto.
  • Loganin of the present invention is represented by the formula (1), the molecular formula is C 17 H 26 O 10 .
  • the pharmaceutically acceptable salt is an organic acid selected from the group consisting of oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid, or an inorganic acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid. It may be an acid addition salt formed by.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as a cream, gel, patch, spray, ointment, warning, lotion, linen, pasta and cataplasma.
  • the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the Loganin, such a pharmaceutically acceptable carrier is commonly used in pharmaceutical formulations, lactose, dextrose, Sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propyl Hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent,
  • the pharmaceutical composition is determined according to the degree of symptoms of menopausal syndrome, the method of administration is usually preferred.
  • the dosage of the active ingredient in the pharmaceutical composition may vary depending on the route of administration, the degree of the disease, the age, sex, and weight of the patient, and may be administered once to several times daily.
  • the present invention provides a health food composition for preventing or ameliorating female menopausal syndrome, which contains Loganin, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the health food composition may be provided in the form of a powder, granules, tablets, capsules, syrups, beverages or pills, wherein the health food composition is in addition to other foods or food additives other than loganan (Loganin) according to the present invention as an active ingredient It can be used together and appropriately used according to a conventional method.
  • the mixed amount of the active ingredient can be suitably determined depending on the purpose of use thereof, for example, prophylactic, health or therapeutic treatment.
  • An effective dose of Loganin contained in the health food composition may be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, but in the case of long term intake for health and hygiene purposes or for health control purposes, It may be less than the above range, it is clear that the active ingredient can be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • Loganin is an iridoid glycosides of the name Derived from the Loganiaceae, the chemical formula is C 17 H 26 O 10 (Fig. 5). Loganin is a naturally occurring single compound that is found in horses (nux vomica) and cornus officinalis.
  • ovaryctomized ddY female mouse (ovariectomized-mouse, OVX mouse) was used as a menopausal animal model.
  • OVX mice group (open control) without ovarian ablation (normal control group)
  • OVX mice group (negative control group) that received physiological saline only in ovarian ablation mice
  • SrCl 2 strontium chloride
  • 10-week-old sham-operated and ovarian abdominal ddY female mice were purchased from Central Experimental Animal Co., Ltd. and moved to a clean animal breeding area after 1 week of acclimation in the Quarantine Office of Ajou University. The weight of each mouse was measured, and group separation was performed so that there was no statistically significant weight difference between the experimental groups.
  • Loganin to be used in the experiment was made of a test solution in an aqueous solution, and the sterilization operation was performed by gamma irradiation to the Soya Greentec Co., Ltd., a radiation irradiation company for the import of experimental animal center.
  • test group was orally injected with loganine at a dose of 10 mg / kg / day for 12 weeks to determine blood estrogen levels, expression levels of estrogen receptor alpha in uterine tissue, uterine size, weight, and fat cell size in liver and abdominal adipose tissue. Measurement and analysis were performed.
  • a common female menopausal symptom is a marked decrease in the female hormones estrogen and progesterone.
  • Blood levels of estrogens estradiol (17 ⁇ -estradiol, E2) and progesterone were measured using the ELISA method after 12 weeks of administration of loganin to female menopausal mouse models.
  • female hormones estradiol (FIG. 6A) and progesterone (FIG. 6B) were significantly reduced in OVX mice without ovaries.
  • SrCl 2 a group of ineffective compound administration Mice did not differ from OVX mice.
  • a common female menopausal symptom is a marked decrease in the estrogen receptor of uterine tissue cells due to estrogen reduction.
  • Estrogen receptors are activated by estradiol (E2), and there are two types of estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta.
  • E2 estradiol
  • estrone receptor alpha plays a more important role than beta.
  • menopause a significant decrease in estrogen receptor alpha causes uterine contractions and degeneration. Twelve weeks after the administration of Loganin to a female menopausal mouse model, mouse uterus was extracted and analyzed for mRNA expression of estrogen receptor alpha gene and expression of estrogen receptor alpha protein by immunohistochemistry of the uterine cleavage.
  • FIG. 7A Compared to normal Shame mice without ovaries, the mRNA expression level of estrogen receptor alpha (FIG. 7A) and protein amount (FIG. 7B) were significantly decreased in OVX mice without ovaries. SrCl 2, a group of ineffective compound administration Mice did not differ from OVX mice. However, in the loganin-administered group, the mRNA expression level of estrogen receptor alpha and the decrease of estrogen receptor alpha protein were significantly suppressed (FIGS. 7A and 7B). The significance of the efficacy was also confirmed in the statistical analysis (*: p ⁇ 0.05 vs. OVX negative control).
  • Common menopausal symptoms include contraction and degeneration of the uterus due to estrogen reduction. Twelve weeks after the administration of Loganin to a female menopausal mouse model, the uterus of the mouse was extracted and the shape, size, thickness, and weight of the uterus were observed. Compared to normal Shame mice without ovarian removal, the uterine ovary-deleted OVX mice had a small uterus (FIG. 8A), a thin section thickness (FIG. 8B), and a light weight of the uterus (FIG. 8C). SrCl 2, a group of ineffective compound administration Mice did not differ from OVX mice.
  • a common female climacteric symptom is weight loss due to estrogen reduction.
  • the body weight and metabolism-related hormone proteins, insulin and leptin were measured by ELISA.
  • the body weight of OVX mice without ovary (FIG. 9A) was significantly increased, and the amount of insulin (FIG. 9B) and leptin (FIG. 9C) was increased.
  • Non-efficacy compared to compound administration soldier SrCl 2 Mice did not differ from OVX mice. However, in the loganin-administered group, the weight gain of the mice was significantly suppressed (FIG.
  • Example 6 female menopausal mouse model Loganine Improvement of fat accumulation in liver and fat cell size increase in abdominal adipose tissue

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Abstract

본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 로가닌은 폐경 마우스 모델에서 에스트라디올(17β-estradiol, E2)의 혈중 농도를 증가시키며, 자궁에서 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha)의 발현량 증가, 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간 및 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 및 크기 감소, 체중 감소 등의 효능을 나타내었다. 즉, 로가닌은 갱년기 여성의 에스트로겐 감소, 체중 증가, 간 및 복부 지방조직에서의 지방 축적과 지방세포 크기 증대의 증상을 개선하는 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 로가닌과 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 갱년기 관련 증상의 예방 및 개선을 위한 약학적 제제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

로가닌 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물
본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
여성임을 상징하는 대표적인 호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 생리, 임신, 폐경에 이르는 여성의 일생을 조절하는 중요한 여성 호르몬이다. 에스트로겐은 여성의 난소 안에 있는 여포와 황체 그리고 태반에서 주로 분비되는 여성호르몬으로 잘 알려져 있으며, 에스트론(E1), 에스트라디올(E2), 에스트리올(E3) 등의 호르몬을 총칭한다. 이중, 에스트라디올(E2)은 에스트로겐 중에서 가장 강력한 활성을 나타낸다.
여성의 성호르몬은 생식 활동과 주로 연관되어 월경 주기에 따라 분비가 조절되는데 여포 자극 호르몬(FSH, Follicle Stimulating Hormone)이 바로 조절 작용을 담당한다. 에스트로겐이 분비되면 피드백 작용으로 여포 자극 호르몬 분비를 줄이고 황체형성호르몬(LH, Luteinizing Hormone)의 분비를 늘린다. 몸속에서 사용된 에스트로겐은 간에서 배출하기 알맞은 구조로 변화된 후 소변을 통해 배출된다. 에스트로겐과 더불어 프로게스테론(progesterone)도 황체형성호르몬에 의해 조절되며, 에스트로겐과 밀접하게 연관되어 있기 때문에 에스트로겐과 프로게스테론의 적절한 균형이 중요하다.
에스트로겐은 뇌에서 간장, 뼈에 이르기까지 광범위한 조직과 기관에 영향을 미치며 특히 자궁, 비뇨기, 유방, 피부, 그리고 혈관들이 유연성과 정상상태를 유지하는데 에스트로겐이 필요하다(도 1).
여성의 갱년기(climacterium)는 폐경기(menopause)라고도 하는데, 난소의 기능으로 보아 여성으로서의 성숙기에서 노년기로 이행하는 시기를 말한다. 갱년기의 연령은, 체질, 영양상태, 분만의 횟수 등에 따라 개인차가 있으나, 통계적으로 50세 전후로 본다. 평균수명의 연장으로 폐경기가 약간 늦어지는 경향이 있다. 갱년기의 시작은 에스트로겐의 양이 감소되기 시작하는 폐경주변기(perimenopause) 시기에서부터 시작되며, 폐경기(menopause) 시기에는 에스트로겐과 프로게스테론의 생성이 매우 낮고 월경이 완전히 중단되며, 월경이 완전히 중단된 약 12개월 이후부터 폐경후기(postmenopause)의 시기가 된다(도 2).
갱년기가 시작되면 난소의 기능이 저하 및 실조로 난소에서 분비되는 여성호르몬이 감소하게 되며, 이로 인한 여러 가지 증상들이 나타나게 된다. 생리주기, 생리기간, 생리량 등이 불규칙해 지고, 주로 얼굴 및 상체에서 화끈 달아오르는 안면홍조 증상이 나타나고, 땀이 많이 나고 가슴이 두근거리기도 하며, 외음부가 건조해지고 질점액 분비가 감소되는 등 생식기의 위축이 오게 되어, 소변 횟수가 늘어나거나 배뇨시 통증을 느끼기도 한다. 그 외, 현기, 이명, 고혈압, 소화기장애, 두통, 수면장애, 기억력감퇴, 인지기능장애, 기분변화, 우울증 등의 증상이 나타 날수 있다. 또한, 폐경이 되면, 뼈에서 칼슘이 빠져나가 뼈가 약해지므로 요통이나 기타 골관계의 통증이 있을 수도 있고 쉽게 골절이 될 수 있다. 에스트로겐이 자궁 내의 근육들을 자극하여 발달시키는데 관여하기 때문에 에스트로겐 감소에 의한 자궁조직 세포의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor)의 현저한 감소가 나타난다.
에스트로겐 수용체는 에스트라디올(17β-estradiol, E2)에 의해 활성화 되며 두 가지 종류의 에스트로겐 수용체 알파와 베타(estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta)가 있다. 자궁에서는 에스트론 수용체 알파가 베타보다 더 중요한 역할을 한다고 밝혀져 있으며 갱년기 때는 에스트로겐 수용체 알파의 현저한 감소가 자궁의 수축과 퇴화의 원인이 된다. 또한, 에스트로겐 부족을 상쇄하기 위해 지방조직의 지방세포로부터 새로운 에스트로겐을 생성하게 된다. 이 과정에서 더 많은 지방세포가 만들어지게 되어 복부 비만의 원인이 될 수 있다(도 3).
갱년기 증상의 종류와 증세의 정도에는 개인차가 심하여, 일상생활에 지장이 없을 정도의 가벼운 경우에서 아주 자리에 눕게 될 정도의 중증까지 다양하게 나타난다(도 4). 갱년기 여성의 약 30%가 심한 증상으로 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있다. 치료제로는 여성호르몬 투여가 있으나 부작용에 대한 보고가 있으며, 지속적인 골밀도 감소로 인한 골다공증에 대한 치료가 필요한 경우도 있다. 한편, 갱년기 증상 완화를 위한 백수오 복합추출물, 석류농축액 등의 건강기능식품과 뼈 건강에 좋은 칼슘, 비타민 D, 이소플라본 등의 건강기능식품도 사용되고 있으나 효과는 제한적이다. 따라서, 보다 효과적인 여성 갱년기 증상 예방, 개선, 치료를 위한 약학적 제제 또는 건강기능식품의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있으며, 보다 구체적으로는 갱년기 여성의 에스트로겐 호르몬의 감소, 체중 증가, 간 및 복부 지방조직에서의 지방 축적과 지방세포 크기 증대의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 로가닌은 폐경 마우스 모델에서 에스트라디올(17β-estradiol, E2)의 혈중 농도를 증가시키며, 자궁에서 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha)의 발현량 증가, 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간 및 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 및 크기 감소, 체중 감소 등의 효능을 나타내었다. 즉, 로가닌은 갱년기 여성의 에스트로겐 감소, 체중 증가, 간 및 복부 지방조직에서의 지방 축적과 지방세포 크기 증대의 증상을 개선하는 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 로가닌과 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 갱년기 관련 증상의 예방 및 개선을 위한 약학적 제제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 에스트로겐이 체내에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 여성의 일생에 있어 에스트로겐의 수준을 나타낸다.
도 3은 에스트로겐 부족을 상쇄하기 위한 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 과정을 나타낸다.
도 4는 여성 갱년기 증후군 증상의 종류와 증세를 나타낸다.
도 5는 로가닌의 화학구조식을 나타낸다.
도 6은 갱년기 마우스 모델(난소적출 마우스)에 로가닌 10mg/kg/day 투여 12주 후 마우스 혈액에서 혈청(serum)을 분리하여 여성 호르몬인 에스트라디올(E2)(도 6a)과 프로게스테론(progesterone)(도 6b)을 측정한 결과로, 로가닌이 갱년기 여성호르몬 감소의 억제에 유의하게 효과가 있다는 것을 나타낸다.
도 7은 갱년기 마우스 모델에 로가닌 10mg/kg/day 투여 12주 후 마우스의 자궁을 적출하여 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 유전자의 mRNA 발현량(도 7a)과 자궁 절단면의 면역조직화학법을 통한 에스트로겐 수용체 알파 단백질 발현량(도 7b)을 분석한 결과로, 로가닌이 갱년기에 의한 자궁조직 세포에서의 에스트로겐 수용체 알파 발현량 감소의 억제에 유의하게 효과가 있다는 것을 나타낸다.
도 8은 갱년기 마우스 모델에 로가닌 10mg/kg/day 투여 12주 후 마우스의 자궁을 적출한 사진(도 8a)과 자궁 절단면을 H&E 염색 한 사진(도 8b) 및 자궁의 무게를 측정(도 8c)한 결과로, 로가닌이 갱년기에 의한 자궁수축 및 퇴화의 억제에 유의하게 효과가 있다는 것을 나타낸다.
도 9는 갱년기 마우스 모델에 로가닌 10mg/kg/day 투여 12주 후 마우스 체중(도 9a)을 측정하고 마우스 혈액에서 혈청을 분리하여 지방대사 관련 호르몬인 인슐린(insulin)(도 9b)과 렙틴(leptin)(도 9c)의 양을 측정한 결과로, 로가닌이 갱년기에 의한 체중 증가와 지방대사 관련 호르몬 증가의 억제에 유의하게 효과가 있다는 것을 나타낸다.
도 10은 갱년기 마우스 모델에 로가닌 10mg/kg/day 투여 12주 후 마우스의 간(도 10a)과 복부 지방조직(도 10b)을 적출하여 H&E 염색한 결과로, 로가닌이 갱년기에 의해 발생되는 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대의 억제에 유의하게 효과가 있다는 것을 나타낸다.
이에, 본 발명자들은 갱년기 여성의 에스트로겐 호르몬 감소와 이와 연관되어 나타나는 체중 증가 및 간 및 복부 지방조직에서의 지방 축적과 지방세포 크기 증대의 개선에 효능이 있는 단일화합물인 로가닌의 in vivo 효능에 관해 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상세하게는, 상기 여성 갱년기 증후군은 에스트로겐 분비 저하에 의한 것이고, 상기 에스트로겐 분비 저하는 자궁조직세포의 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha) 발현량을 감소시키고, 혈중 인슐린(insulin) 및 렙틴(leptin) 단백질을 증가시킬 수 있다.
상세하게는, 상기 여성 갱년기 증후군은 안면홍조, 발한, 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 집중력 결핍, 단기 기억장애, 불안, 기억력 감퇴, 심계항진, 근육통, 관절통, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 자궁위축, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 복부비만, 고지혈증, 동맥경화 또는 지방간의 갱년기 증상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 로가닌(Loganin)은 화학식 1로 표시되며, 분자식은 C17H26O10이다.
< 화학식 1 >
Figure PCTKR2017000438-appb-I000001
본 발명에 있어, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염일 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 약학 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제 등으로 제형화 될 수 있다. 한편, 상기 약학적 조성물은 상기 로가닌(Loganin) 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학적 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 갱년기 증후군의 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
상기 건강식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 음료 또는 환의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 로가닌(Loganin) 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품조성물에 함유된 로가닌(Loganin)의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 갱년기 동물 모델 실험의 개요
본 발명에서 동물실험에 사용한 시험 단일화합물은 로가닌(Loganin)이다. 로가닌은 마전과(馬錢科, Loganiaceae)에서 유래된 이름의 이리도이드 배당체(iridoid glycosides)로서 화학구조식은 C17H26O10이다(도 5). 로가닌은 마전자(馬錢子, nux vomica), 산수유(Cornus officinalis)에 많이 함유되어 있는 천연 유래의 단일화합물(single compound)이다.
로가닌의 in vivo 효능평가를 위해 갱년기 동물 모델로 10주령의 난소절제 ddY 암컷 마우스(ovariectomized-mouse, OVX mouse)를 사용하였다(8주령기에 난소절제 시행 후 수술 회복을 위해 2주간 추가 사육). 대조군으로는 개복만하고 난소는 절제하지 않은 Shame 마우스군(정상 대조군), 난소절제 마우스에 생리식염수만 투여한 OVX 마우스군(음성 대조군), 단일화합물인 염화스트론튬(SrCl2)을 10mg/kg/day 용량으로 경구 주입(oral injection)한 SrCl2 마우스군(비 효능 화합물 투여 비교군)을 사용하였다. 10주령의 sham-operated 및 난소절제 ddY 암컷 마우스를 중앙실험동물(주)에서 구입하여 아주대학교 실험동물센터 검역실에서 1주간의 순화기간을 거친 후 청정동물사육구역으로 이동시켰다. 마우스 개체별 체중을 측정하여 실험군 간의 통계적으로 유의한 체중 차이가 나지 않도록 군분리를 시행하였다. 실험에 사용할 로가닌은 수용액으로 시험액을 만들었으며, 실험동물센터의 반입을 위해 방사선 조사 전문업체인 소야그린텍(주)에 의뢰하여 감마선 조사를 통해 멸균 작업을 시행하였다. 시험군은 로가닌을 10mg/kg/day 용량으로 12주간 경구 주입하여, 혈중 에스트로겐 농도, 자궁 조직에서의 에스트로겐 수용체 알파의 발현량, 자궁 크기, 체중, 간 및 복부 지방조직의 지방세포 크기에 대한 측정과 분석을 수행하였다.
< 실시예 2> 여성 갱년기 마우스모델에서 로가닌의 혈중 에스트로겐 감소 개선 효과
일반적인 여성 갱년기 증상으로 여성 호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론의 현저한 감소가 발생한다. 여성 갱년기 마우스모델에 로가닌 투여 12주 후 에스트로겐인 에스트라디올(17β-estradiol, E2)와 프로게스테론(progesterone)의 혈중 존재량을 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다. 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스에서 여성호르몬인 에스트라디올(도 6a)과 프로게스테론(도 6b)이 현저하게 감소하였다. 비효능 화합물 투여 비교군인 SrCl2 마우스는 OVX 마우스와 차이가 없었다. 하지만, 로가닌 투여군에서는 여성호르몬인 에스트라디올과 프로게스테론의 혈중 감소가 현저하게 억제되었다(도 6a, 6b). 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군). 각 마우스군의 스트레스 정도를 확인하기 위하여 부신에서 분비되는 스트레스 호르몬인 코르티솔(cortisol)의 혈중량을 분석한 결과, Sham 마우스군에 비해 높았으나, OVX 마우스군, SrCl2 마우스군, 로가닌 투여 마우스군 간에는 유의한 차이가 없었다(도 6c).
< 실시예 3> 여성 갱년기 마우스모델에서 로가닌의 자궁 조직 에스트로겐 수용체 알파 발현량 감소 개선 효과
일반적인 여성 갱년기 증상으로 에스트로겐 감소에 의한 자궁조직 세포의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor)의 현저한 감소가 나타난다. 에스트로겐 수용체는 에스트라디올(17β-estradiol, E2)에 의해 활성화 되며 두 가지 종류의 에스트로겐 수용체 알파와 베타(estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta)가 있다. 자궁에서는 에스트론 수용체 알파가 베타보다 더 중요한 역할을 한다고 밝혀져 있으며 갱년기 때는 에스트로겐 수용체 알파의 현저한 감소가 자궁의 수축과 퇴화의 원인이 된다. 여성 갱년기 마우스모델에 로가닌 투여 12주 후 마우스의 자궁을 적출하여 에스트로겐 수용체 알파 유전자의 mRNA 발현량과 자궁 절단면의 면역조직화학법을 통한 에스트로겐 수용체 알파 단백질 발현량을 분석하였다. 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스에서 에스트로겐 수용체 알파의 mRNA 발현량(도 7a)과 단백질량(도 7b)이 현저하게 감소하였다. 비효능 화합물 투여 비교군인 SrCl2 마우스는 OVX 마우스와 차이가 없었다. 하지만 로가닌 투여군에서는 에스트로겐 수용체 알파의 mRNA 발현량과 에스트로겐 수용체 알파 단백질의 감소가 현저하게 억제되었다(도 7a 및 7b). 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
< 실시예 4> 여성 갱년기 마우스모델에서 로가닌의 자궁 수축 및 퇴화 개선 효과
일반적인 여성 갱년기 증상으로 에스트로겐 감소에 의한 자궁 수축 및 퇴화가 나타난다. 여성 갱년기 마우스모델에 로가닌 투여 12주 후 마우스의 자궁을 적출하여 자궁의 모양, 크기, 굵기, 무게를 관찰하였다. 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 자궁이 작고(도 8a) 절단면 굵기가 가늘었으며(도 8b), 자궁의 무게도 가벼웠다(도 8c). 비효능 화합물 투여 비교군인 SrCl2 마우스는 OVX 마우스와 차이가 없었다. 하지만, 로가닌 투여군에서는 외형상의 자궁의 모양과 크기, H&E 염색한 자궁 절단면에서의 자궁의 굵기, 자궁의 무게의 감소가 현저히 억제되었다(도 8a, 8b 및 8c). 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
<실시예 5> 여성 갱년기 마우스모델에서 로가닌의 체중 증가 개선 효과
일반적인 여성 갱년기 증상으로 에스트로겐 감소에 의한 체중 증가가 나타난다. 여성 갱년기 마우스모델에 로가닌 투여 12주 후 마우스의 체중변화와 대사 관련 호르몬 단백질인 인슐린(insulin)과 렙틴(leptin)의 혈중 존재량을 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다. 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 체중(도 9a)이 현저히 증가하였고, 인슐린(도 9b)과 렙틴(도 9c)의 양이 증가하였다. 비효능 화합물 투여 비교군인 SrCl2 마우스는 OVX 마우스와 차이가 없었다. 하지만 로가닌 투여군에서는 마우스의 체중 증가가 현저히 억제되었고(도 9a), 지방대사 관련 호르몬인 인슐린과 렙틴의 증가도 현저히 억제되었다(도 9b, 9c). 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
< 실시예 6> 여성 갱년기 마우스모델에서 로가닌의 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 개선 효과
일반적으로 여성 갱년기에 에스트로겐이 감소하게 되면 에스트로겐 부족을 상쇄하기 위해 지방세포로부터 새로운 에스트로겐을 생성하게 된다. 이 과정에서 더 많은 지방세포가 만들어지게 되어 복부 비만의 원인이 될 수 있다. 즉, 지방대사 관련 호르몬 단백질인 인슐린과 렙틴의 증가에 의해 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 현상이 나타난다. 여성 갱년기 마우스모델에 로가닌 투여 12주 후 마우스의 간과 복부 지방조직을 적출하여 H&E 염색하였다. 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 간에서의 지방 축적이 현저히 증가하였고(도 10a), 복부지방조직의 지방세포의 크기가 현저하게 커졌다(도 10b). 비효능 화합물 투여 비교군인 SrCl2 마우스는 OVX 마우스와 차이가 없었다. 하지만 로가닌 투여군에서는 로가닌이 갱년기에 의해 발생되는 간에서의 지방 축적과 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대가 현저히 억제되었다(도 10a 및 10b).

Claims (7)

  1. 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 여성 갱년기 증후군은 에스트로겐 분비 저하에 의한 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 에스트로겐 분비 저하는 자궁조직세포의 에스트로겐 수용체 알파(estrogen recepotr alpha) 발현량을 감소시키고, 혈중 인슐린(insulin) 및 렙틴(leptin) 단백질을 증가시키는 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성 갱년기 증후군은 안면홍조, 발한, 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 집중력 결핍, 단기 기억장애, 불안, 기억력 감퇴, 심계항진, 근육통, 관절통, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 자궁위축, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 복부비만, 고지혈증, 동맥경화 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 갱년기 증상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 로가닌(Loganin), 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 여성 갱년기 증후군은 안면홍조, 발한, 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 집중력 결핍, 단기 기억장애, 불안, 기억력 감퇴, 심계항진, 근육통, 관절통, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 자궁위축, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 복부비만, 고지혈증, 동맥경화 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 갱년기 증상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 건강식품은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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