CN107485617A - 马钱苷在制备治疗或缓解疼痛的药物和保健品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物药物领域，涉及马钱苷的药物新用途，尤其是马钱苷在制备治疗或缓解疼痛的药物和保健品中的应用。本发明的药物制剂马钱苷单次急性给药能够有效减少醋酸注射后小鼠扭体次数，提高热板实验中小鼠痛阈值，延长小鼠疼痛反应时间。长期慢性给药同样具有镇痛作用，而且未观察到耐受性及成瘾性产生。提示马钱苷可以用于临床上各种疼痛的药物治疗，尤其是炎症疼痛，或制备成缓解疼痛的保健品，剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂等。片剂由马钱苷与羟丙基甲基纤维素、亲水性辅料和润滑剂制备而成，且马钱苷与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶2‑5。
Description
技术领域
本发明属药物领域，涉及马钱苷的药物新用途，具体涉及马钱苷在制备治疗疼痛的药物或缓解疼痛的保健品中的应用。
技术背景
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是机体受到来自内外环境的伤害性刺激时，出现的一种伴有情绪反应的病理生理过程，是临床上最常见的症状之一。按神经部位可分为中枢神经性痛、周围神经性痛以及植物神经性痛。疼痛对于机体的影响是从局部到整体多方面的，严重者可以导致生理功能紊乱，甚至引发疼痛性休克。
目前临床上用于疼痛治疗的药物主要有以下几类：阿片类镇痛药、中枢作用的非阿片类镇痛药、外周作用的镇痛药、复方抗炎镇痛药。具有镇痛活性的西药因其化学成分单一、具有毒副作用、安全性不高、长期服用具有成瘾性等缺点从而导致其在临床应用上有一定的局限性。中药和天然产物药安全性高，疗效确切，长期使用毒副作用小，从天然药物中寻找高效、低毒、无依赖性的镇痛新药已成为新的发展趋势。
马钱苷(Loganin)属于环烯醚萜类化合物，是山茱萸科(Cornaceae)植物山茱萸(Cornus officinalis)的主要有效成分之一。研究表明，马钱苷具有降血糖(Toxicology，2011，290(1)：14-21)、抗氧化、抗炎(现代药物与临床，2009，24(5)：272-275)等功效，可用于改善肝脏等器官的代谢紊乱，有助于抑制代谢性疾病(如高血糖、高血脂)，氧化应激和炎症的形成(DrugDiscov Ther，2010，4(4)：223-234)等。然而，马钱苷在缓解或治疗疼痛症状方面的药理作用及临床应用，迄今尚未见任何研究。
目前有关马钱苷的中国发明专利仅可见制备方法(CN104447910A)、含量测定方法(CN103808811A)、治疗糖尿病药物方面(CN103110651A)、改善睡眠的药物中的应用(CN105902536A)及预防和治疗抑郁症、焦虑症等精神障碍类疾病药物方面(CN106176789A)，没有任何文献资料以及相关专利表明马钱苷具有镇痛活性，可用于疼痛的药物治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种马钱苷的新的药用用途，发现马钱苷在缓解和治疗疼痛方面具有良好的作用。
本发明的技术方案如下：
一种马钱苷在制备治疗或缓解疼痛的药物和保健品中的应用，其特征在于，所述马钱苷为如下式化合物：
所述马钱苷的英文名：loganin；分子量：390.38；分子式：C17H26O10。
本发明所述的马钱苷可以从山茱萸中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。马钱苷可以通过商业购买获得，其提取或合成方法也有大量的现有文献报道。
本发明提供了马钱苷在制备镇痛药物或缓解疼痛的保健品中的应用，尤其可适用于炎症性疼痛，也可适用于临床上其他类型的疼痛。
本发明所述的“炎症性疼痛”是指由于创伤、细菌或病毒性感染引起外周组织损伤导致炎症时所发生的疼痛。
本发明所述的小鼠醋酸扭体实验和热板实验目前被普遍用于镇痛活性药物的初步筛选(高华.药理学实验方法[M].北京：中国医药科技出版社，2012：217.)。醋酸扭体法是通过化学刺激物质引起深部炎性疼痛，使小鼠出现扭体反应，能反映药物对外周性疼痛的止痛效果，是筛选甾体抗炎药镇痛作用的一种敏感而简便的模型；热板法是一种经典疼痛实验模型，是筛选中枢镇痛药的有效方法。
所述的药物或保健品以马钱苷作为唯一活性成分。
所述的药物或保健品中，马钱苷的含量为0.1-99wt％。
具体的应用中，马钱苷的用量为2-200mg/kg，优选20-100mg/kg，更优选为50mg/kg。
进一步地，上述药物或保健品中，可根据需要加入一种或多种药学上可接受的载体。
进一步地，上述药物或保健品可以制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂。
所述药物制备成片剂，所述片剂包含如下组分：马钱苷、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁、无水乙醇，各组分用量按照该制剂的一般用量即可。
优选地，所述药物或保健品制备成片剂，其特征在于，每1000片中包含如下组分：
在制备上述片剂时，取马钱苷与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
优选地，所述羟丙基甲基纤维素为12-30g。
本发明的药物制剂马钱苷单次急性给药能够有效减少醋酸注射后小鼠扭体次数，提高热板实验中小鼠痛阈值，延长小鼠疼痛反应时间。长期慢性给药同样有镇痛作用，而且未观察到耐受性及成瘾性产生。
本发明首次报道了马钱苷具有镇痛活性，为临床治疗疼痛，包括炎症性疼痛
以及临床上其他类型的疼痛，寻找到更强的镇痛活性、更快的起效时间的新的药物。
附图说明
图1马钱苷对小鼠醋酸扭体模型镇痛作用时-效关系
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：马钱苷对小鼠醋酸扭体模型镇痛效应的药效学特征比较。
本实施例旨在通过腹腔注射冰醋酸导致小鼠感染腹膜炎从而产生疼痛表现，模拟腹腔炎症的一种慢性持续性病理性内脏痛实验模型，观察马钱苷对小鼠模型的镇痛作用。
以20-24g雄性ICR小鼠为实验动物，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入(动物合格证号：SCXK(京)2012-0001)。饲养温度23±2℃，照明时间12小鼠/日(7：00-19：00开灯)，饲养一周后进行实验。将小鼠按体重随机分为8组，每组10只，分别为空白对照组(蒸馏水)、阿司匹林组(100mg/kg)、马钱苷高剂量组(50mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、低剂量组(5.0mg/kg)、山茱萸水提液组(2.0g/kg)、山茱萸乙醇提取液组(2.0g/kg)、山茱萸环烯醚萜总苷组(2.0g/kg)。受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，灌胃给药。给药后30分钟，腹腔注射0.6％冰醋酸(0.2ml/20g)，观察30分钟内的小鼠扭体次数，扭体反应定义为小鼠腹部收缩内凹、身体与后肢伸张、臀部翘起及蠕行。记录扭体反应出现次数，并计算扭体抑制率。
药物对小鼠扭体抑制率可用下列公式表示：
抑制率(％)＝(空白对照组扭体次数平均值-给药组扭体次数平均值)/空白对照组扭体次数平均值*100％
实验结果如下列表1中所示。
表1马钱苷对醋酸诱导的扭体反应的影响
注：与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
从上列表1中可以看出，与空白对照组相比，马钱苷各剂量组均对小鼠的扭体次数有明显抑制作用，且各剂量组对小鼠的扭体次数抑制均具有统计学意义。与阿司匹林组相比，马钱苷高剂量组可显著减少小鼠扭体次数，最大抑制率可达73.8％，且与山茱萸各提取液相比较，马钱苷表现出更显著的镇痛作用。实验结果表明马钱苷具有显著的镇痛作用，其镇痛效果与给药剂量之间存在有良好的线性量效关系。
实施例2：马钱苷对小鼠醋酸扭体模型镇痛效应时-效关系
按照实施例1中所述方法筛选实验动物，分为5组，每组10只，分别在醋酸处理之前不同的预处理时间(10，30，60，90分钟)尾静脉注射马钱苷(50mg/kg)，腹腔注射0.7％冰醋酸(0.2ml/20g)，观察20分钟内的小鼠扭体次数。统计采用单因素方差分析，结果如图1所示。
实验结果表明，马钱苷50mg/kg给药后，10分钟即产生镇痛效应，显著减少小鼠醋酸扭体的次数，效应最显著时间为30分钟，维持时间为50分钟(镇痛作用时间段10-60分钟，P＜0.05)，当给药后大于90分钟时，效应消失。长期给药后突然停药，连续3天未观察到小鼠有任何异常的停药反应，说明其无成瘾性。
实施例3：马钱苷对小鼠热板模型镇痛效应的药效学特征比较。
本实施例旨在以热板法观察马钱苷对小鼠的镇痛作用，热板法中因雄性小鼠有睾丸对热极度敏感，故选用雌性小鼠做为研究对象。
以20-24g雌性ICR小鼠为实验动物，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入(动物合格证号：SCXK(京)2012-0001)。饲养温度23±2℃，照明时间12小时/日(7：00-19：00开灯)，饲养一周后进行实验。实验时将雌性小鼠置于智能恒温热板仪上(55±0.5)℃，以小鼠出现舔后足反应潜伏期为痛阈指标。实验前筛选痛阈5-30s者为合格鼠，随机分为8组，各组10只，分别为空白对照组(蒸馏水)、阿司匹林组(100mg/kg)、马钱苷高剂量组(50mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、低剂量组(5.0mg/kg)、山茱萸水提液组(2.0g/kg)、山茱萸乙醇提取液组(2.0g/kg)、山茱萸环烯醚萜总苷组(2.0g/kg)。受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，尾静脉注射给药，给药10分钟后再次按上述同样方法检测各组小鼠痛阈值(秒)。若个别动物在热板上停留60秒以上仍未出现痛觉反应，则将小鼠取出，终止实验。实验结果如下列表2中所示。
表2马钱苷对小鼠热板模型镇痛作用的影响
注：与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
从上列表2中可以看出，与空白对照组、阿司匹林组相比，马钱苷各剂量组均可显著地提高小鼠对疼痛反应的痛阈值，尤其是高剂量组(50mg/kg)，各组结果均具有统计学意义，并且与山茱萸各提取液相比较，马钱苷各剂量组均表现出更显著的镇痛作用。实验结果进一步表明马钱苷具有显著的镇痛作用，其镇痛效果具有一定的中枢抑制作用。
实施例4：马钱苷与吗啡镇痛作用的比较和马钱苷与吗啡联合用药的镇痛效应药效学特征比较。
按照实施例3中所述方法筛选实验动物并分为6组，各实验组包括：空白对照组(蒸馏水)、马钱苷高剂量组(50mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、低剂量组(5mg/kg)、吗啡组(10mg/kg)、马钱苷+吗啡组(50+10mg/kg)。给药后10、30和60分钟分别记录个组动物的痛阈值(秒)。结果如下列表3所示。
表3马钱苷与吗啡镇痛作用比较
注：与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
从表3所示的数据可进一步看出，马钱苷对小鼠的镇痛效果与给药剂量之间呈正相关关系，50mg/kg组镇痛效果尤为明显。与尾静脉注射吗啡的阳性对照组相比，马钱苷高剂量组给药后10分钟表现出的痛阈值略高于吗啡组。因此，马钱苷(50mg/kg)的镇痛效果与强镇痛药吗啡相似或优于吗啡，能够总的或部分替代具有很大依赖性和成瘾性的阿片类镇痛药。
实施例5：阿片受体拮抗剂对马钱苷镇痛效应药效学作用影响
按照实施例3中所述方法筛选实验动物并分为6组，各实验组包括：空白对照组(蒸馏水)、阿片受体拮抗剂纳洛酮组(2mg/kg)、吗啡组(10mg/kg)、马钱苷组(50mg/kg)、吗啡+纳洛酮组(10+2mg/kg)、马钱苷+纳洛酮组(50+2mg/kg)。给药后10、30和60分钟分别记录动物的痛阈值(秒)。结果如下列表4中所示。
表4阿片受体拮抗剂纳络酮对马钱苷镇痛作用的影响
注：与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
从表4所示的数据可以看出，单独使用阿片受体拮抗剂纳络酮对小鼠的疼痛反应没有明显抑制作用。然而，纳络酮与吗啡联合用药，可显著地抑制吗啡的镇痛活性。另一方面，当纳络酮与马钱苷联合用药时，对马钱苷的镇痛作用拮抗没有统计学有意义。因此，实验结果表明马钱苷并不是通过激活CNS阿片受体而发挥其镇痛作用的。
二、制备实施例
实施例1 以马钱苷为原料药的片剂
取马钱苷与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2 以马钱苷为原料药的胶囊剂
取马钱苷与淀粉、微晶纤维素、焦亚硫酸氢钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
实施例3 以马钱苷为原料药的颗粒剂
取马钱苷与淀粉、亚硫酸氢钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装袋。
实施例4 以马钱苷为原料药的口服液
上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
实施例5 以马钱苷为原料药的滴丸剂
取马钱苷、维生素C与聚乙二醇6000混合，融溶，滴入低温二甲基硅油中，选丸，除去二甲基硅油，即得。
实施例6 以马钱苷为原料药的微丸剂
取马钱苷、蔗糖、亚硫酸氢钠、羟丙甲基纤维素与滑石粉混合，采用微丸常规制备方法，即得。
实施例7 以马钱苷为原料药的注射剂
上述组分混匀后，采用注射剂常规制备方法，即可得1000支。
Claims (10)
1.一种马钱苷在制备治疗或缓解疼痛的药物和保健品中的应用，其特征在于，所述马钱苷为如下式化合物：
2.根据权利要求书1的要求，其特征在于，所述的药物或保健品中，马钱苷的含量为0.1-99wt％。
3.根据权利要求书2的要求，其特征在于，所述药物或保健品中，可根据需要加入一种或多种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求书3的要求，其特征在于，所述药物或保健品可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、滴丸、微丸或注射剂等。
5.根据权利要求书1的要求，其特征在于，所述疼痛为炎症性疼痛，以及临床上其他类型的疼痛。
6.根据权利要求书1的要求，其特征在于，马钱苷的用量为2-200mg/kg，优选用量为20-100mg/kg，更优选为50mg/kg。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物制备成片剂，其特征在于，每1000片中包含如下组分：
8.根据权利要求6所述的片剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素为12-30g。
9.根据权利要求6所述的片剂，其特征在于，是由马钱苷、羟丙基甲基纤维素、亲水性辅料和润滑剂制备而成，且马钱苷与羟丙基甲基纤维素的重量比是1∶2-5。
10.根据权利8所述的马钱苷片剂，其特征在于，所述的亲水性辅料为水溶性填充剂，所述的水溶性填充剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
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