CN101375844A - 以丹酚酸b为原料的抗抑郁药物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种以丹酚酸B为原料制成的抗抑郁药物及其服量。本发明同时还公开有关上述药物的制备方法。实验证明，本发明药物可明显减少受试小鼠悬尾不动时间和小鼠强迫游泳不动时间，从而可以推断本发明药物具有抗实验性抑郁的功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括以丹酚酸B为原料制成的用于治疗抑郁症的药物，可将其作为药物、营养剂和保健食品。
本发明还涉及上述用于治疗抑郁症的药物制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见的疾病。据统计在一般人口中大约有25％女性在其一生中经历过抑郁症，男性中约有10％左右经历过抑郁症(张春兴著：《现代心理学》)。世界卫生组织提供的资料：抑郁症在全世界的发病率约为11％，目前全球约有3.4亿精神抑郁患者，而且这个数字仍成上升趋势，调查发现在今后20年，抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病。
目前国内外市场上抗抑郁症药物中基本以百优解、赛洛特、左洛复等5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)为主，其作用机理是通过增加人体神经介质内5羟色胺成分含量缓解抑郁症状。这类药物都有不同程度的副作用，研究表明“这些药品中含有的复安栓对平衡人体机能有作用，但更多时候，它们还是无法让患者平静下来。”近年来百优解等抑郁症药物是否有害已成为严重的社会问题，其中赛洛特更是早在1996年就被发现存在有安全隐患，自2001年开始已陆续从市场上召回。2004年6月，美国纽约州总检察长指控英国葛兰素史克公司为了获取利润，欺骗性隐瞒了服用赛洛特与“增加青少年自杀倾向及行为的风险”之间有联系的研究报告。在这种背景下，如何研发生产新一代副作用小又能有明显抗郁作用的药物已成为全球医药界所关注的问题。
近年来，国际医药界在抑郁症发病机理的研究方面出现了新的突破，一种受体后作用机制调节的抗抑郁药物由于罗列普拉(rolipram)的问世而成为医药界研发的热点。罗列普拉是四型磷酸二酯酶(PDE4)的抑制剂，临床试验表明它具有明显的抗抑郁作用，但由于服用罗列普拉会出现强呕吐，故其被迫终止研发，然而罗列普拉却开拓了新一代受体后作用机制抗抑郁药物的研发思路。
发明内容
为了克服现有药物制剂的不足，发明人结合现代医学和药理学理论，特别是结合受体后作用机制抗抑郁药的靶标研究，经过大量的动物试验证明：cAMP磷酸二酯酶(CAPD)强抑制剂丹酚酸(主功效成分丹酚酸B)具有显著的抗抑郁功能。丹参系中药中经常使用的药材，在长期大量的临床使用过程中，并未出现过因服用丹参而发生不良反应的案例，故发明人提出本发明：将丹酚酸(主功效成分丹酚酸B)用于治疗抑郁症。
其发明目的在于提供一种受体后作用机制的抗抑郁药物，这种药物在作用机理上既同于罗列普拉，可以通过抑制cAMP磷酸二酯酶(CAPD)激活cAMP，从而具有明显的抗抑郁作用，却又能避免服用罗列普拉后所引起的强呕吐。
丹酚酸B
1、[来源]南丹参Salvia bowleyana Dunn 根
贵州鼠尾草Salvia cavaleriei Levl 全植物
华鼠尾草Salvia chinensis Benth 全植物
黄花鼠尾草Salvia flava Forrest ex Diels 全植物
丹参Salvia miltiorrhiza Bunge 根
红根草Salvia prionitis Hance 全植物
Salvia sinica 根
云南鼠尾草Salvia yunnanensis C.H.Wright 根
2、[化学名]3-Benzofurancarboxyli cacid，[3-[1-carboxy-2-(3，4-dihydrox-ypheny)ethoxy]-3-oxo-l-propenyl]-2-(3，4-dihydroxyphenyl)-2，3-dihydro-7-hydroxy-3-[1-carboxy-2-(3，4-dihydroxyphenyl)ethyl]Ester，[2R-[2α，3β(R*)，4[E(R*)]]]
3、[结构式]
4、[分子式及相对分子量]C36H30O16，718.59
5、[生物活性]对cAMP磷酸二酯酶(CAPD)有强抑制作用。
本发明另一目的是提供上述药物在用于治疗抑郁症时的服量。
为了完成本发明的目的，特提出以下技术方案。
本发明用丹酚酸B为原料制成抗抑郁制剂，其有效剂量范围：
丹酚酸B：120～500mg/天
本发明药物的优选剂量：
丹酚酸B：200～400mg/天
本发明药物的最佳剂量：
丹酚酸B：320mg/天(本服量系按60公斤体重计算)
丹酚酸B与罗列普拉抗抑郁作用机理与性能的比较
| 项目 | 罗列普拉 | 丹酚酸B |
| 类型 | 受体后机制调节抗抑郁药物(化药) | 受体后机制调节抗抑郁药物(植物药) |
| 作用靶点 | 单靶标(CAPD) | 单靶标(CAPD) |
| 作用机理 | 抑制cAMP磷酸二酯酶(CAPD)，减少cAMP降解，提高cAMP利用度，发挥抗抑郁作用。 | 抑制cAMP磷酸二酯酶(CAPD)，减少cAMP降解，提高cAMP利用度，发挥抗抑郁作用(可透过血脑屏障)。 |
| 不良反应 | 会引起强呕吐。 | 服用安全，不会引起强呕吐。 |
上述发明将丹酚酸B用于治疗抑郁症及其服法，是实现本发明目的的核心内容，在本发明公开后，本领域的技术人员可以根据中医理论或是相关现代药理学理论，对上述药物进行常规的加味化裁或是用功效作用相同的其它中药有效成分替代。这种常规的加味化裁和用作用机理相似或相同的其它CAPD抑制剂的中药或是相应的有效成分来替代，均属于本领域技术和研究人员的一般性技术活动，故其都在本发明的保护范围之内。
以上所述的发明药物包括含有药学上可接受的载体或添加剂，可以加工为任何药剂学上所公知的剂型(片剂、胶囊剂或是粉剂等)。
本发明还包括两种制备丹酚酸B的方法：
方法一
1、将丹参破碎后常温浸泡12个小时，然后水提醇沉，浓缩干燥，得丹参提取物(内含较低纯度丹酚酸B)。
方法二
1、将丹参破碎后常温浸泡12个小时，然后水提醇沉，浓缩，上柱层析分离，干燥，得丹参提取物(内含较高纯度丹酚酸B)。
本发明受体后作用机制抗抑郁药物丹酚酸B的应用范围：
可将它们制成用于治疗抑郁症的植物药、保健食品或营养剂。
附图说明：
附图1为本发明方法一的工艺流程
附图2本为发明方法二的工艺流程
具体实施方式
以下结合附图1、附图2和具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
参见附图1，将10公斤的丹参(符合《中华人民共和国药典》规定)破碎常温浸泡12小时，水提醇沉，浓缩干燥，得4.2公斤丹参提取物(出膏率为42％)，经高效液相检测含本发明抗抑郁的主功效成分丹酚酸B0.168公斤(丹参提取物中丹酚酸B纯度为4％)。
实施例2
参见附图2，将10公斤的丹参(符合《中华人民共和国药典》规定)破碎常温浸泡12小时，水提醇沉，上柱层析分离，浓缩干燥，得0.8公斤丹参提取物(出膏率为8％)，经高效液相检测含本发明受体后作用机制抗抑郁药物丹酚酸B 0.26公斤(丹参提取物中丹酚酸B纯度为33％)。
实验例1 实施例2对小鼠悬尾实验的影响
1.1 实验动物
ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。
1.2 实验药品
实施例2：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供
帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品
1.3 实验仪器：秒表
1.4 剂量设计
实施例2大剂量：160mg(含丹酚酸B 52.8mg)/kg/d，中剂量：80mg(含丹酚酸B 26.4mg)/kg/d、小剂量：40mg(含丹酚酸B 13.2mg)/kg/d。
1.5 实验方法及结果
1.5.1 分组给药
将小鼠随机分组，每组10只：①实施例2大剂量组(160mg*kg-1，PO，给药7d)；②实施例2中剂量组(80mg*kg-1，PO，给药7d)；③实施例2小剂量组(40mg*kg-1，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。最后一次给药后1小时进行悬尾实验。
1.5.2 实验方法
将小鼠尾(距尾尖1cm处)用胶布粘在高山台面5cm的木条上悬吊6分钟，记录后5分钟内小鼠的不动时间。
1.5.3 统计学处理
实验数据用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。
1.5.4 实验结果
实验结果见表1
表1 实施例2对小鼠不动时间的影响
| 组别 动物数(只) 不动时间(秒) |
| 生理盐水组(模型组) 10 86.82±55.22帕罗西汀组 10 41.46±48.14*实施例2大剂量组 10 23.21±26.06**实施例2中剂量组 10 37.68±30.35*实施例2小剂量组 10 52.72±42.01 |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
结论：
根据以上实验，可以看出本发明实施例2大、中剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间，大剂量与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例2具有抗实验性抑郁功能。
实验例2 实施例2对小鼠强迫游泳实验的影响
1.1 实验动物
ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。
1.2 实验药品
实施例2：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供
帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品
1.3 实验仪器
秒表
1.4 剂量设计
实施例2大剂量为160mg(含丹酚酸B 52.8mg)/kg/d，中剂量为80mg(含丹酚酸B 26.4mg)/kg/d、小剂量为40mg(含丹酚酸B 13.2mg)/kg/d。
1.5 实验方法及结果
1.5.1 分组给药
将小鼠随机分组，每组10只：①实施例2大剂量组(160mg*kg-1，PO，给药7d)；②实施例2中剂量组(80mg*kg-1，PO，给药7d)；③实施例2小剂量组(40mg*kg-1，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。最后一次给药1小时后进行强迫游泳实验。
1.5.2 实验方法
将小鼠分别放入水深10cm，直径14cm的玻璃缸中，水温25℃，观察5min记录小鼠在水中的累计不动时间。
1.5.3 统计学处理
实验数据用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。
1.5.4 实验结果
实验结果见表1
表1 实施例2对小鼠不动时间的影响
| 组别 动物数(只) 不动时间(秒) |
| 生理盐水组(模型组) 10 127.53±41.80帕罗西汀组 10 83.42±40.71*实施例2大剂量组 10 72.20±38.21**实施例2中剂量组 10 81.80±55.74*实施例2小剂量组 10 86.20±46.79* |
与模型组比较*P<0.05 **P<0.01
结论：
根据以上实验，可以看出本发明实施例2大、中、小剂量组和帕罗西汀组均可明显缩短小鼠强迫游泳累计不动时间，大剂量组与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例2具有抗实验性抑郁功能。
Claims (8)
1、以丹酚酸B为原料制备抗抑郁症的药物。
2、权利要求1是一种口服的抗抑郁药物，其有效剂量为120～500mg/天。
3、根据权利要求1所述的药物，其优选剂量为200～400mg/天。
4、根据权利要求1所述的药物，其最佳剂量为320mg/天。
5、权利要求1所述的发明物包括含有药学上可接受的载体或添加剂，可以制成任何药剂学上所公知的口服剂型(片剂、胶囊剂或是粉剂等)。
6、权利要求1所述的发明物还可用来制成保健食品和营养剂。
7、一种制备权利要求1所述药物的方法一，其特征包括以下步骤：将丹参破碎后常温浸泡12个小时，然后水提醇沉，浓缩干燥，得丹参提取物(内含较低纯度的丹酚酸B)。
8、一种制备权利要求1所述药物的方法二，其特征包括以下步骤：将丹参破碎后常温浸泡12个小时，然后水提醇沉，上柱层析分离，浓缩干燥，得丹参提取物(内含较高纯度的丹酚酸B)。
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|---|---|---|---|---|
| CN102526185A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-04 | 电子科技大学 | 丹参提取物用于制备治疗抑郁症药物的新用途 |
| CN108272845A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-07-13 | 电子科技大学 | 一种抗抑郁复方制剂 |
| CN116999533A (zh) * | 2023-08-16 | 2023-11-07 | 秦皇岛市山海关药业有限责任公司 | 一种养心生脉颗粒及其制法和在抗抑郁的产品中的应用 |
| CN116999533B (zh) * | 2023-08-16 | 2024-06-07 | 秦皇岛市山海关药业有限责任公司 | 一种养心生脉颗粒及其制法和在抗抑郁的产品中的应用 |
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2007
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