CN101450063A - 治疗忧郁症的口服药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种以甘草酸或甘草次酸为原料，制成一种用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

Description

治疗忧郁症的口服药物

技术领域

本发明是关于一种以甘草酸(glycyrrhizic acid)或甘草次酸(glycyrrhetic acid)为原料，制成一种用于治疗忧郁症的口服药物，尤指一种能避免引起的强呕吐等副作用的治疗忧郁症的药物或保健食品。

背景技术

忧郁症是一种常见的疾病，据统计在一般人口中大约有25％女性在其一生中经历过忧郁症，男性中约有10％左右经历过忧郁症(张春兴著：《现代心理学》)。世界卫生组织(WHO)提供的数据：忧郁症在全世界的发病率约为11％，目前全球约有3.4亿精神忧郁患者，而且这个数字仍成上升趋势，调查发现在今后20年，忧郁症将会上升为全球第二大常见疾病。

现有技术中，抗忧郁药物以百忧解、赛洛特、左洛复等(SSRI、SNRI、NDRI等类的5-HT、NE、DA再摄取抑制剂)为主，其作用机制是通过增加人体神经介质内5羟色胺等成分含量以缓解忧郁症状。

但是，已问市的抗忧郁药物都有不同程度的副作用，例如：增加自杀率、头痛、头晕、晕眩、失眠、嗜睡、耳鸣、口干、厌食、食欲增加、体重上升、血压上升、肠胃不适、反胃、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘、下肢痛、皮肤出疹、颤抖、痉挛、多汗、水肿、性欲降低、性无能等。近年来百忧解等抗忧郁药物已成为社会严重关注的问题，美国食品暨药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)更于2004年要求药厂将市场上主要的32种抗忧郁药物重新标示其副作用和警告的部分，并对医护人员强调这些药物可能增加孩童及青少年自杀的机率。其中，赛洛特更是早在1996年就被发现存在有安全隐患，自2001年开始已陆续从市场上召回。2004年6月，美国纽约州总检察长指控英国葛兰素史克公司为了获取利润，欺骗性隐瞒了服用赛洛特与“增加青少年自杀倾向及行为的风险”之间有关联的研究报告。在这种背景下，如何研发新一代副作用低又能有明显抗忧郁作用的药物已成为全球医药界所关注的问题。

近年来，国际医药界的科学家们在忧郁症致病机理的研究方面出现了新的突破，发现除了以5-HT、NE、DA的再摄取抑制方式治疗忧郁症之外，更可以采取调节受体后作用机制的方式治疗忧郁症，并且由于受体后作用机制调节类药物罗列普拉(Rolipram)的问世而成为医药界抗忧郁药物的研发热点。罗列普拉是四型磷酸二酯酶(PDE4)的抑制剂，临床试验表明它具有明显的抗忧郁作用，但由于服用罗列普拉会出现强烈呕吐，故被迫终止研发，然而罗列普拉却开拓了新一代“受体后作用机制抗抑郁药物”的研发思路。

因此，申请人鉴于现有习知技术中所产生的缺失，经悉心研究与探索，并以锲而不舍飞精神，终构思出本发明“治疗忧郁症的口服药物”，以下为发明的简要说明。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以含甘草酸或甘草次酸的原料制成的用于治疗忧郁症的口服药物，特别是不会出现强烈呕吐等副作用的新技术方案。

本发明药物的解决方案是经发明人潜心研究探索的结果，依据现代医学治疗忧郁症的病理及药理作用机制和试验，以甘草酸或甘草次酸为原料制成抗忧郁药物，经过动物试验证明均具有显著的抗忧郁功能。而甘草是几千年以来中医及食补药膳经常使用的药材，在长期大量的中医临床治疗及人类日常食用过程中，并未出现过因为服用甘草而发生呕吐的案例，故发明人提出以甘草酸或甘草次酸为原料制成用于治疗忧郁症药物的新技术方案以改进现有习知技术中所产生的缺失。

本发明药物与现有习知的受体后作用机制的抗忧郁药物罗列普拉不同之处，在于既可以同样的通过抑制cAMP磷酸二酯酶(CAPD)启动环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，从而达到抗忧郁作用，又能避免如服用罗列普拉后所引起的强烈呕吐等副作用。

甘草酸：

化学名：α-D-glucopyranosiduronic acid，(3β，20β)-

20-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-3-y1，

2-O-β-D-glucopyranosyl)-

异名：甘草皂甙，甘草甜素，Glycyrrhetinic acid，Glycoside，Glycyrrhizinic acid。

英文名：Glycyrrhizic acid，Glycyrrhizin。

结构式：

分子式及相对分子量：C₄₂H₆₂O₁₆，822.92。

生物活性：对cAMP磷酸二酯酶(CAPD)有抑制作用，其半数有效剂量(median effective dose，ED50)为1.9×10^-4。

由于甘草酸在人体内转化为甘草次酸的转化率几乎达到100％，而脂溶性比甘草酸强的甘草次酸能够透过血脑屏障进入脑内，故甘草酸抑制CAPD起到抗忧郁功效是通过体内转化为甘草次酸来进行的，因此，可以用甘草酸或甘草次酸为原料加工制成本发明的药物。

本发明是揭露一种用于治疗忧郁症的口服药物，它是由包括含甘草酸或甘草次酸的原料所制成。

较佳者，本发明的口服药物可以加工制成锭剂、胶囊剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微囊剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、一丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。

较佳者，本发明的口服药物每日服用一次的剂型，是由包括含6～240mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成；更佳者，是由包括含12～120mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成。

较佳者，本发明的口服药物每日服用二次的剂型，是由包括含3～120mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成；更佳者，是由包括含6～80mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成。

较佳者，本发明的口服药物每日服用三次的剂型，是由包括含2～80mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成；更佳者，是由包括含4～60mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成。

较佳者，本发明的口服药物每日服用四次的剂型，是由包括含1.5～60mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成；更佳者，是由包括含3～40mg甘草酸或甘草次酸的原料所制成。

较佳者，本发明的口服药物包括可以含有药学上可接受的载体或添加剂。

较佳者，所述的发明物还包括可用来制成保健食品和营养剂。

本发明说明书和申请专利范围中所述的用于治疗忧郁症的口服药物，是实现本发明目的的核心内容，在本发明公开后，本领域的技术人员可以根据中医理论或是相关现代药理学理论，对上述药物进行常规的加减化裁或是用功效作用相同的其它中药有效成分(如远志甙、柴胡甙、甘草香豆素等)替代。这种常规的加减化裁和作用机理相似或相同的其它CAPD抑制剂的中药或是相应的有效成分来替代，均属于本领域技术和研究人员的一般性技术活动，故其都在本发明的保护范围之内。

参阅附图及详细说明可获得对本发明获较佳的了解。

附图说明

图1为制备本发明实施例1药物的方法流程示意图。

图2为制备本发明实施例2药物的方法流程示意图。

图3为制备本发明实施例3药物的方法流程示意图。

图4为制备本发明实施例4药物的方法流程示意图。

图5为制备本发明实施例5药物的方法流程示意图。

图6为制备本发明实施例6药物的方法流程示意图。

具体实施方式

以下将结合附图和实施例进一步说明本发明。本发明主要是采用本领域技术人员现有习知的方法结合本发明的特征制备本发明所述的药物。以下实施例仅仅是为了说明本发明，并非限定本发明。

为了完成本发明的目的，本发明特别提出下列技术方案。

方案一：

以含甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。

方案二：

以含甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的锭剂、胶囊剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微囊剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。

方案三：

以含6～240mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用一次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含12～120mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用一次的剂型的本发明药物。

方案四：

以含3～120mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用二次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含6～80mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用二次的剂型的本发明药物。

方案五：

以含2～80mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用三次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含4～60mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用三次的剂型的本发明药物。

方案六：

以含1.5～60mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用四次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含3～40mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用四次的剂型的本发明药物。

方案七：

本发明的口服药物可以含有药学上可接受的载体或添加剂。

方案八：

本发明所述的发明物还可用来制成保健食品和营养剂。

为了完成本发明的目的，特提出以下药物的制作方法。

方法一：

依优良制造规范(Good Manufacturing Practice，GMP)制药标准的方法，自甘草中提取甘草酸为原料，或直接采用已制备成的甘草酸或甘草次酸为原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。

方法二：

依GMP制药标准的方法，将含甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的锭剂、胶囊剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微囊剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂等任何药剂学上所公知的口服药物剂型。

方法三：

依GMP制药标准的方法，将含6～240mg甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成每日服用一次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含12～120mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用一次的剂型的本发明药物。

方法四：

依GMP制药标准的方法，将含3～120mg甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成每日服用二次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含6～80mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用二次的剂型的本发明药物。

方法五：

依GMP制药标准的方法，将含2～80mg甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成每日服用三次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含4～60mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用三次的剂型的本发明药物。

方法六：

依GMP制药标准的方法，将含1.5～60mg甘草酸或甘草次酸的原料，加工制成每日服用四次的剂型的本发明药物；更佳者，是由含3～40mg甘草酸或甘草次酸的原料，制成每日服用四次的剂型的本发明药物。

方法七：

依GMP制药标准的方法，本发明所述的药物可以含有药学上可接受的载体或添加剂等原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的口服药物。

方法八：

将本发明所述的原料依保健食品生产制造标准的方法，加工制成本发明用于治疗忧郁症的保健食品。

具体实施例

以下将结合附图和具体实施案例进一步说明本发明。

实施例1

请参阅图1，为制备本发明实施例1药物的方法流程示意图。在图1中，依GMP制药标准的方法，将已制备成纯度为90％的甘草酸100g为原料，加上170g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂混合均匀后，加工制成9,000粒胶囊剂型(30mg/粒，内含10mg的甘草酸)的本发明方案一用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实施例2

请参阅图2，为制备本发明实施例2药物的方法流程示意图。在图2中，依GMP制药标准的方法，将10kg的甘草破碎后，先加水常温浸泡，再以水提醇沉法提取，再将提取的上清液浓缩干燥后，得2.1kg含甘草酸的提取物，经高效液相仪器检测提取提取物中含本发明药物用的原料甘草酸0.23kg(提取提取物中甘草酸纯度为11％)，加入2.5kg的淀粉、乳糖、二氧化硅等辅料与该提取提取物混合均匀后，加工制成11,500粒胶囊剂型(400mg/粒，内含20mg的甘草酸)的本发明方案二用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实施例3

请参阅图3，为制备本发明实施例3药物的方法流程示意图。在图3中，依GMP制药标准的方法，将已制备成纯度为96％的甘草酸200g为原料，加上280g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成8,000粒锭剂型(60mg/粒，内含24mg的甘草酸)本发明方案三用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实施例4

请参阅图4，为制备本发明实施例4药物的方法流程示意图。在图4中，依GMP制药标准，将已制备成纯度为96％的甘草次酸100g为原料，加上140g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成8,000粒锭剂型(30mg/粒，内含12mg的甘草次酸)本发明方案四用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实施例5

请参阅图5，为制备本发明实施例5药物的方法流程示意图。在图5中，依GMP制药标准的方法，将已制备成纯度为96％的甘草酸100g为原料，加上260g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成12,000粒锭剂型(30mg/粒，内含8mg的甘草酸)本发明方案五用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实施例6

请参阅图6，为制备本发明实施例6药物的方法流程示意图。在图6中，依GMP制药标准的方法，将已制备成纯度为96％的甘草次酸50g为原料，加上190g的淀粉、乳糖、二氧化硅、硬酯酸镁等辅料及赋形剂，加工制成8,000粒锭剂型(30mg/粒，内含6mg的甘草次酸)本发明方案六用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品。

实验例1  实施例3对小鼠悬尾实验的影响

1.1 实验动物

ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

1.2 实验药品

实施例3：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品。

1.3 实验仪器

秒表。

1.4 剂量设计

实施例3大剂量：16mg/kg/d、中剂量：8mg/kg/d及小剂量：4mg/kg/d。

1.5 实验方法及结果

1.5.1 分组给药

将小鼠随机分组，每组10只：①实施例3大剂量组(16mg/kg，PO，给药7d)；②实施例3中剂量组(8mg/kg，PO，给药7d)；③实施例3小剂量组(4mg/kg，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。最后一次给药后1小时进行悬尾实验。

1.5.2 实验方法

将小鼠尾(距尾尖1cm处)用胶布粘在头高出台面5cm的木条上悬吊6分钟，记录后5分钟内小鼠的不动时间。

1.5.3 统计学处理

实验资料用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。

1.5.4 实验结果

实验结果请参阅表1。

表1、实施例3对小鼠不动时间的影响

注：与模型组比较*P<0.05  **P<0.01

结论：

根据以上实验，可以看出本发明实施例3大、中剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间，大剂量和中剂量组与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例3具有抗实验性抑郁功能。

实验例2  实施例3对小鼠利血平诱导体温下降的影响

2.1 实验动物

ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

2.2 实验药品

实施例3：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品。

利血平：广东邦民制药厂有限公司。

2.3 实验仪器

GM222型电子温度计，秒表。

2.4 剂量设计

实施例3大剂量：16mg/kg/d、中剂量：8mg/kg/d及小剂量：4mg/kg/d。

2.5 实验方法及结果

2.5.1 分组给药

将小鼠随机分组，每组10只：①实施例3大剂量组(16mg/kg，PO，给药7d)；②实施例3中剂量组(8mg/kg，PO，给药7d)；③实施例3小剂量组(4mg/kg，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。

2.5.2 实验方法

在第8天给药后1小时测定小鼠肛温，然后经腹腔注射利血平2mg/kg，于注射利血平后4小时再测定小鼠肛温。每次测温时温度计插入小鼠肛门的深度及时间均一致。

2.5.3 统计学处理

实验资料用X±SD表示，实验结果用SPSS 11.5统计软件进行方差分析。

2.5.4 实验结果

实验结果请参阅表2。

表2、实施例3小鼠利血平诱导体温下降的影响

注：与模型组比较*P<0.05  **P<0.01

结论：

根据以上实验，可以看出本发明实施例3大、中剂量组和帕罗西汀组均可明显减少利血平诱导的体温下降，表明其抗试验性抑郁作用可能与影响单胺递质含量有关，从而可以推断本发明实施例3具有抗实验性抑郁功能。

实验例3  实施例4对小鼠悬尾实验的影响

3.1 实验动物

ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

3.2 实验药品

实施例4：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品。

3.3 实验仪器

秒表。

3.4 剂量设计

实施例4大剂量：10mg/kg/d、中剂量：5mg/kg/d及小剂量：2.5mg/kg/d。

3.5 实验方法及结果

3.5.1 分组给药

将小鼠随机分组，每组10只：①实施例4大剂量组(10mg/kg，PO，给药7d)；②实施例4中剂量组(5mg/kg，PO，给药7d)；③实施例4小剂量组(2.5mg/kg，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。最后一次给药后1小时进行悬尾实验。

3.5.2 实验方法

将小鼠尾(距尾尖1公分处)用胶布粘在高山台面5公分的木条上悬吊6分钟，记录后5分钟内小鼠的不动时间。

3.5.3 统计学处理

实验资料用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。

3.5.4 实验结果

实验结果请参阅表3。

表3、实施例4对小鼠不动时间的影响

注：与模型组比较*P<0.05  **P<0.01

结论：

根据以上实验，可以看出本发明实施例4大、中剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间，大剂量和中剂量组与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例4具有抗实验性抑郁功能。

实验例4  实施例4对小鼠利血平诱导体温下降的影响

4.1 实验动物

ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

4.2 实验药品

实施例4：北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品。

利血平：广东邦民制药厂有限公司。

4.3 实验仪器

GM222型电子温度计，秒表。

4.4 剂量设计

实施例4大剂量：10mg/kg/d、中剂量：5mg/kg/d、小剂量：2.5mg/kg/d。

4.5 实验方法及结果

4.5.1 分组给药

将小鼠随机分组，每组10只：①实施例4大剂量组(10mg/kg，PO，给药7d)；②实施例4中剂量组(5mg/kg，PO，给药7d)；③实施例4小剂量组(2.5mg/kg，PO，给药7d)；④帕罗西汀组(3mg/kg，PO，给药7d)；⑤生理盐水组(PO)。

4.5.2 实验方法

在第8天给药后1小时测定小鼠肛温，然后经腹腔注射利血平2mg/kg，于注射利血平后4小时再测定小鼠肛温。每次测温时温度计插入小鼠肛门的深度及时间均一致。

4.5.3 统计学处理

实验资料用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件进行方差分析。

4.5.4 实验结果

实验结果请参阅表4。

表4、实施例4小鼠利血平诱导体温下降的影响

注：与模型组比较*P<0.05  **P<0.01

结论：

根据以上实验，可以看出本发明实施例4大、中剂量组和帕罗西汀组均可明显减少利血平诱导的体温下降，表明其抗试验性抑郁作用可能与影响单胺递质含量有关，从而可以推断本发明实施例4具有抗实验性抑郁功能。

本发明用于治疗忧郁症的口服药物的应用范围：

1.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物中，可以含有药物学上可接受的添加剂；

2.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以将其加工制成散剂、胶囊剂、片剂、等各种现有习知的剂型；以及

3.本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以制用于治疗忧郁症的保健食品。

本领域技术人员依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (12)

1.一种治疗忧郁症的药物，是选自含一甘草酸、一甘草次酸或其组合的原料所制成的一口服药物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成一剂型，所述剂型是选自一锭剂、一胶囊剂、一散剂、一片剂、一粉剂、一溶液剂、一微囊剂、一混悬剂、一乳剂、一颗粒剂、一滴丸剂、一丸剂及药剂学上的一口服药物剂型中的任一种。

3.如权利要求2所述的药物，是制成每日服用一次的剂型，其中所述剂型是由选自含6～240毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

4.如权利要求3所述的药物，其中所述剂型更是由选自含12～120毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

5.如权利要求2所述的药物，是制成每日服用二次的剂型，其中所述剂型是由选自含3～120毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

6.如权利要求5所述的药物，其中所述剂型更是由选自含6～80毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

7.如权利要求2所述的药物，是制成每日服用三次的剂型，其中所述剂型是由选自含2～80毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

8.如权利要求7所述的药物，其中所述剂型更是由选自含4～60毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸及或组合的原料所制成。

9.如权利要求2所述的药物，是制成每日服用四次的剂型，其中所述剂型是由选自含1.5～60毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸或其组合的原料所制成。

10.如权利要求9所述的药物，其中所述剂型更是由选自含3～40毫克的所述甘草酸、所述甘草次酸及或组合的原料所制成。

11.如权利要求1所述的药物，其中所述药物含有选自药学上可接受的一载体、一添加剂或其组合。

12.如权利要求1所述的药物，其中所述药物制成一保健食品或一营养剂。

Images