KR102282391B1 - 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 로가닌은 염증 인자를 감소시켜 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하고, 염증성 대식세포, 호중구, 총 대식세포, 트리글리세리드 및 콜라겐 침착을 감소시켜 간의 염증, 지방 축적 및 섬유증을 억제하는 바, 상기와 같은 효과를 가지는 로가닌은 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물, 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
지방간은 간세포 속에 지방이 축적된 상태를 말하며, 정상 간은 지방이 차지하는 비율이 5% 정도인데, 이보다 많은 지방이 축적된 상태를 지방간이라고 한다. 지방간이 악화되어 간세포 속의 지방 덩어리가 커지면 핵을 포함한 세포의 중요한 구성성분이 한 쪽으로 밀려 간세포의 기능이 저하되고, 세포 내에 축적된 지방으로 인하여 팽창된 간세포들이 간세포 사이에 있는 미세혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액 순환에 장애가 생기게 한다. 이렇게 되면 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하된다.
비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 만성질환 중에서 가장 흔한 질환으로 과도한 알코올 섭취 없이 간세포 내에 지방이 축적되는 상태를 의미한다. 비알코올성 지방간 질환은 비만 유병률의 증가와 더불어 서구뿐만 아니라 국내에서도 유병률이 급격하게 증가하고 있으며, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 지역마다 다소 빈도의 차이는 있으나, 전 세계적으로 적게는 6.3%, 많게는 33%, 평균 약 20%의 환자가 발병된 것으로 보고되어져 있으며, 이중 일부 환자에서는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)의 단계를 거쳐 간경변 또는 간암과 같은 말기 간질환으로 진행되는 것으로 밝혀졌다. 비알코올성 지방간염으로의 발병 기전은 아직까지 완전히 규명되지 않았지만, 최근 지방 침착, 염증 반응, 유전적 요인 등 다양한 요인들이 서로 연관되어 있는 것으로 보고되고 있다.
비알코올성 지방간 질환의 치료로는 식이요법 및 운동요법 등이 있으며, 약물 치료로는 비타민 E, 인슐린 감각제(insulin sensitizer), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid; UCDA), 스타틴(statin) 등이 시도되고 있다. 그러나, 상기 약물의 효과는 의학적으로 확실히 증명된 것은 아니며, 현재까지 비알코올성 지방간 질환에 대한 공인된 약제는 없는 실정이다. 더불어, 식이요법 및 운동요법 등을 통하여 증상을 개선해야 하지만 환자가 이를 실천하지 못하는 경우가 많은 바, 효과적으로 비알코올성 지방간을 치료할 수 있는 약물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 로가닌은 염증 인자를 감소시켜 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하고, 염증성 대식세포, 호중구, 총 대식세포, 트리글리세리드 및 콜라겐 침착을 감소시켜 간의 염증, 지방 축적 및 섬유증을 억제하는 바, 상기와 같은 효과를 가지는 로가닌은 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물, 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 대식세포의 ATP 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향을 확인한 결과이다.
도2 는 대식세포의 니제리신 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향을 확인한 결과이다.
도 3은 대식세포의 MSU 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 염증 억제를 확인한 결과이다.
도 5는 MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 지방 축적 억제를 확인한 결과이다.
도 6은 MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 섬유증 억제를 확인한 결과이다.
도2 는 대식세포의 니제리신 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향을 확인한 결과이다.
도 3은 대식세포의 MSU 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 염증 억제를 확인한 결과이다.
도 5는 MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 지방 축적 억제를 확인한 결과이다.
도 6은 MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 섬유증 억제를 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 LPS가 처리된 대식세포 또는 메티오닌-콜린 결핍 식이 모델에서 로가닌이 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하고, 간의 염증, 지방 축적 및 섬유증을 억제하는 것을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 IL-1β, ASC와 같은 염증인자를 감소시켜 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제할 수 있다.
상기 조성물은 ALT 및 AST를 감소시키고, 염증성 대식세포, 호중구 및 총 대식세포의 간 침윤을 억제하여 간 염증을 억제할 수 있다.
상기 조성물은 트리글리세리드 및 지질 방울 형성을 억제하여 간 지방 축적을 억제할 수 있다.
상기 조성물은 콜라겐 타입 1, 결합조직 성장인자 및 기질금속단백분해효소의 조직 억제제를 억제하여 간 섬유증을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 윤리 성명서
모든 동물은 국립과학원(National Academy of Sciences)이 준비하고 국립보건원(National Institutes of Health, 1985년 개정된 NIH 공보 86-23)이 발행한 "실험동물의 관리 및 사용 지침"에 따라 인도주의적 치료를 받았고, 모든 실험 절차는 가톨릭대학교 동물실험윤리위원회(IACUC)가 승인한 프로토콜(허가번호: 2016-004-02)을 준수하였다.
실시예 2: 동물 및 세포 배양
C57BL/6 마우스(수컷)는 Orient bio(Seoul, Korea)에서 구입하였으며, 실험 전 최소 일주일 동안 특정 병원체가 부재(Specific pathogen free; SPF)한 동물 시설에서 적응시켰다. 마우스는 12:12시간 명/암 주기, 온도(23 ± 3℃) 및 습도(40-60 %)가 조절된 환경에서 사육하였으며, 식이 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 대식세포(macrophage)는 10%(v/v) 우태아혈청(Invitrogen, Carlsbad, CA), 10,000 unit/mL 페니실린 및 10,000 μg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
실시예 3: 재료
대장균(Escherichia coli)으로부터 정제된 LPS는 List Biological Laboratory(Campbell, CA)에서 구매하여 엔도톡신이 부재한 물에 용해하여 사용하였다. MCC 950은 Chemfaces(Hubei, China) 및 Invivogen(Carlsbad, CA)에서 구입하였으며, 요산나트륨(monosodium urate; MSU) 및 ATP는 Invivogen(Carlsbad, CA)에서 구입하였다. 마우스 카스파제-1 및 ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD)에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)에서, NLRP3에 대한 항체는 Adipogen(San Diego, CA)에서, IL-1β에 대한 항체는 R & D Systems(Minneapolis, MN)에서 구입하였다. 동물 모델용 카스파제-1 활성 키트는 Ab-cam(Cambridge, MA)에서 구입하였다.
실시예 4: 메티오닌-콜린 결핍(Methionine-choline deficient; MCD) 식이 모델
C57BL/6 마우스(수컷, 11주령)는 다음과 같이 5개의 군(n=5~8/군)으로 무작위로 나누었다: 일반 사료 식이(normal chow diet; NOR), 메티오닌-콜린 결핍 식이(MCD), MCD + 로가닌(5, 30 mg/kg), MCD + MCC 950(20 mg/kg). 마우스에 2주 동안 NOR 또는 MCD를 공급하고, 로가닌 처리군에는 매일 로가닌(5, 30 mg/kg)을 복강 내 주사하였다. 2주 후 모든 마우스를 12시간 동안 금식시켰다. 다음날, 졸레틸(Virbac, Carros Cedex, France)로 마우스를 마취시키고, 심장 천자(cardiac puncture)로 혈액을 수집하였다. 간 조직을 절제하고, 세척하고, 칭량한 후 실험에 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다.
실시예 5: 염증 활성 분석
골수 유래 일차 대식세포(bone marrow-derived primary macrophages; BMDM)(1 X 105)에 LPS(100 ng/ml)를 4시간 처리하고, 인산완충식염수(PBS)로 LPS를 세척한 후 로가닌을 처리하였다. 이후, 세포를 ATP, 니제리신(nigericin) 및 MSU와 같은 NLRP3 인플라마좀 활성제(inflammasome activator)로 자극한 후 RIPA 완충액(50 mM Tri-HCl, pH 7.4, 1% NP-40, 0.25% 소듐 디옥시콜레이트, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 10 μg/ml 아프로티닌, μg/ml 류펩틴)으로 용해하였다. 상층액을 메탄올:클로로포름(1:0.25)으로 침전시킨 후, 20,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 이후, 상등액을 버리고 1 부피의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 20,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 단백질 펠렛을 수득하고, 이를 실온에서 건조시킨 다음 Laemmli 완충액(0.25 M Tris-HCl, pH 6.8, 0.4% 글리세롤, 10% SDS, 0.2% 2-머캅토에탄올, 0.64% 브로모페놀 블루)에 재현탁시켰다. 이후, 시료를 SDS-PAGE로 분리하여 면역 블롯팅 분석을 수행하였다.
실시예 6: ELISA 분석
배양 배지 또는 간 균질액의 상층액에서 IL-1β 수준을 측정하기 위해 Duoset ELISA kit(R&D systems, DY401)를 사용하였으며, 제조사에서 제공한 프로토콜에 따라 실험을 수행하였다. 또한, 간 균질액의 상층액에서 IL-18 수준을 측정하기 위해 ELISA 키트(invitrogen, BMS618-3)를 사용하였으며, 제조사에서 제공한 프로토콜에 따라 실험을 수행하였다.
실시예 7: 공초점 현미경 분석
골수 유래 일차 대식세포(BMDM)를 12 웰 플레이트의 커버 슬라이드 상에 접종하여 밤새 배양하였다. 세포를 메탄올로 30분 동안 고정시키고, 1% 우 혈청 알부민으로 30분 동안 블로킹한 다음 항-ASC 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc.)와 4℃에서 밤새 반응시켰다. 이후, 세포를 항-토끼 IgG-FITC 항체(Invitrogen, Carlsbad, CA)와 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 DAPI(1 μg/ml; Invitrogen)로 세포의 핵을 염색하였다. 슬라이드를 형광 마운팅 배지(Vector laboratories, Burlingame, CA)로 마운팅한 후 LSM710 레이저 스캐닝 공초점 현미경(Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)으로 시료를 분석하고, ZEN2011 소프트웨어(Carl Zeiss)로 이미지를 획득하였다.
실시예 8: 역전사 및 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 분석
Trizol 시약(Invitrogen)을 사용하여 마우스 간 또는 배양된 세포로부터의 총 RNA를 추출하였다. 역전사 및 qRT-PCR 분석은 제조사에서 제공한 프로토콜에 따라 수행하였다.
본 실험에 사용된 프라이머는 다음과 같다: caspase-1, 5′-AGATGGCACATTTCCAGGAC-3′ 및 5′-GATCCTCCAGCAGCAACTTC-3′; nlrp3, 5′-AGCCTTCCAGGATCCTCTTC-3′ 및 5′-CTTGGGCAGCAGTTTCTTTC-3′; asc, 5′-GAAGCTGCTGACAGTGCAAC-3′ 및 5′-GCCACAGCTCCAGACTCTTC-3′; col1a1, 5′-GCT CCT CTT AGG GGC CAC T-3′ 및 5′-CCA CGT CTC ACC ATT GGG G-3′; ctgf, 5′-GGG CCT CTT CTG CGA TTT C-3′ 및 5′-ATC CAG GCA AGT GCA TTG GTA-3′; f4/40, 5′-TGA CTC ACC TTG TGG TCC TAA-3′ 및 5′- CTT CCC AGA ATC CAG TCT TTC C-3′; Ly6c, 5’-GCA GTG CTA CGA GTG CTA TGG-3′ 및 5′-ACT GAC GGG TCT TTA GTT TCC TT-3′; MPO, 5′-AGT TGT GCT GAG CTG TAT GGA-3′ 및 5′-CGG CTG CTT GAA GTA AAA CAG G-3′; Timp1, 5′-CTT GGT TCC CTG GCG TAC TC-3′ 및 5′-ACC TGA TCC GTC CAC AAA CAG-3′; actin, 5′-TCATGAAGTGTGACGTTGACATCCGT-3′ 및 5′-TTGCGGTGCACGATGGAGGGGCCGGA-3′.
증폭된 PCR 산물의 특이성은 용융 곡선 분석으로 평가하고, 유전자 발현은 상응하는 액틴의 발현으로 정규화하여 평가하였다.
실시예 9: 조직학적 분석
간 조직 표본을 10% 완충 포르말린으로 고정시키고, 파라핀에 포매한 후 3 μm 두께로 절단하였다. 간 조직의 조직학적 검사를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.
실험예 1: ATP 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향
본 발명에서는 산수유의 활성성분으로 알려진 물질들을 사용하여 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 물질을 스크리닝한 결과, 로가닌(도 1A)을 선정하였다.
이후 골수 유래 대식세포(BMDM)를 이용하여 ATP에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 있어서 로가닌의 영향을 분석하였다. ATP는 NLRP3 염증을 활성화시키는 유도제로 사용되었다. 그 결과, 도 1B와 같이, ATP에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 IL-1β가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로간닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 IL-1β가 감소하는 것을 ELISA로 확인하였다. 상기 결과는 도 1C와 같이, 면역 블롯팅으로도 검증되었다.
다음으로 도 1D 및 도 1E와 같이, NLRP3 염증 활성의 또 다른 마커인 ASC를 얼룩을 공초점 현미경으로 분석하여 수치화한 결과, ATP에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 ASC가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로가닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 ASC가 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 로가닌이 ATP에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 니제리신 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향
골수 유래 대식세포(BMDM)를 이용하여 니제리신에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 있어서 로가닌의 영향을 분석하였다. 그 결과, 도 2A와 같이, 니제리신에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 IL-1β가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로간닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 IL-1β가 감소하는 것을 ELISA로 확인하였다. 상기 결과는 도 2B와 같이, 면역 블롯팅으로도 검증되었다.
다음으로 도 2C 및 도 2D와 같이, NLRP3 염증 활성의 또 다른 마커인 ASC를 얼룩을 공초점 현미경으로 분석하여 수치화한 결과, 니제리신에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 ASC가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로가닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 ASC가 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 로가닌이 니제리신에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: MSU 유도 NLRP3 인플라마좀 활성에서 로가닌의 영향
골수 유래 대식세포(BMDM)를 이용하여 MSU에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 있어서 로가닌의 영향을 분석하였다. 그 결과, 도 3A와 같이, MSU에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 IL-1β가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로간닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 IL-1β가 감소하는 것을 ELISA로 확인하였다. 상기 결과는 도 3B와 같이, 면역 블롯팅으로도 검증되었다.
다음으로 도 3C 및 도 3D와 같이, NLRP3 염증 활성의 또 다른 마커인 ASC를 얼룩을 공초점 현미경으로 분석하여 수치화한 결과, MSU에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀의 활성으로 ASC가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 로가닌 농도에 의존적으로 상기 증가된 ASC가 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 로가닌이 MSU에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 염증
억제
메티오닌-콜린 결핍 식이(MCD) 또는 일반 사료 식이(NOR) 공급 C57BL/6 마우스의 혈청에서 간 염증의 지표인 AST(alanine aminotransferase) 및 ALT(aspartate aminotransferase)를 측정하였다. 그 결과, 도 4A와 같이, NOR군에 비해 MCD군에서 AST 및 ALT가 현저하게 증가하였고, MCD 식이와 더불어 로가닌을 복강 내 주사한 군에서 AST 및 ALT가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
다음으로 림프구와 호중구가 간을 침투하여 염증을 유발한다는 보고되어 있는 바, 간에서 염증세포의 mRNA 수준을 측정하였다. 그 결과, 도 4B와 같이, MCD 또는 NOR 공급 마우스에서 염증성 대식세포(Ly6c), 호중구(Mpo) 및 총 대식세포(F4/80)의 간 mRNA 수준을 분석한 결과, NOR군에 비해 MCD군에서 염증성 대식세포 및 총 대식세포의 mRNA 수준이 현저하게 증가하고, 호중구의 mRNA 수준이 약간 증가하는 것을 확인하였다. 또한, MCD 식이와 더불어 로가닌을 복강 내 주사한 군에서 염증성 대식세포, 총 대식세포 및 호중구의 mRNA 수준이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 4C 및 도 4D와 같이, 조직학적 분석을 통해 NOR군에 비해 MCD군에서 총 대식세포 및 호중구가 간에 침윤(갈색 영역)되어 있는 것을 확인하였다. 또한, MCD 식이와 더불어 로가닌을 복강 내 주사한 군에서 갈색 영역을 감소시켜 총 대식세포 및 호중구에 영향을 미치는 것을 확인하였다.
실험예 5: MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 지방 축적 억제
MCD 식이에 의한 간 지방 축적은 절제한 조직 시료로 측정하였다. 도 5A와 같이, NOR군에 비해 MCD군에서 간의 트리글리세리드(Triglyceride; TG)가 유의하게 증가하여 간 지방증이 발생한 것을 확인하였다. 또한, MCD 식이와 더불어 로가닌을 복강 내 주사한 군에서 간의 트리글리세리드가 감소하는 것을 확인하였다.
더불어 도 5B와 같이, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 통해 MCD군에서 간의 지질 방울 형성이 증가되어 간 지방증을 유도하는 것을 확인하였으며, 로가닌에 의해 증가된 지질 방울 형성이 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 로가닌이 간의 지질 방울을 감소시켜 간 지방증을 개선할 수 있음을 확인하였다.
실험예 6: MCD 식이 모델에서 로가닌에 의한 간 섬유증 억제
MCD 식이가 중증의 섬유증을 초래한다는 보고가 있는 바, 간 섬유증에서 로가닌의 효과를 분석하였다. MCD 식이의 핵심 기능은 간 및 간 섬유증에서의 콜라겐 침착의 진행이므로, 콜라겐 타입 1(Collagen type 1; Col1a1), 결합조직 성장인자(Connective tissue growth factor; CTGF) 및 기질금속단백분해효소의 조직 억제제(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1; Timp1)의 mRNA 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 6A와 같이, NOR군에 비해 MCD군에서 Col1a1, CTGF, Timp1의 mRNA 수준이 현저하게 증가하고, MCD 식이와 더불어 로가닌을 복강 내 주사한 군에서 Col1a1, CTGF, Timp1의 mRNA 수준이 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 6B와 같이, 마손 삼색 염색을 통해 MCD군에서 간의 콜라겐 침착이 증가하는 것을 확인하였으며, 로가닌에 의해 증가된 콜라겐 침착이 감소하는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 비알코올성 지방간은 간 섬유증을 동반하며,
상기 조성물은 콜라겐 타입 1, 결합조직 성장인자 및 기질금속단백분해효소의 조직 억제제를 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 ALT 및 AST를 감소시키고, 염증성 대식세포, 호중구 및 총 대식세포의 간 침윤을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 트리글리세리드 및 지질 방울 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 로가닌을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로서,
상기 비알코올성 지방간은 간 섬유증을 동반하며,
상기 조성물은 콜라겐 타입 1, 결합조직 성장인자 및 기질금속단백분해효소의 조직 억제제를 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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| European Journal of Pharmacology 648 179-187, (2010)* |
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