WO2017061426A1

WO2017061426A1 - 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法

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Publication number: WO2017061426A1
Application number: PCT/JP2016/079490
Authority: WO
Inventors: 俊治浦松; 俊信植村; 眞一森実; 敏夫島本
Original assignee: 大同化成工業株式会社
Priority date: 2015-10-05
Filing date: 2016-10-04
Publication date: 2017-04-13
Also published as: JP5897196B1; JP2017071561A; EP3360578A4; US10632074B2; EP3360578A1; US20180280304A1; CN108136032A

Abstract

本発明は、錠剤、好ましくは口腔内崩壊錠(OD錠)が崩壊性に優れ、適正な硬度を有するのに最適な複合化造粒物を提供する。　糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物。

Description

糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法

　本発明は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法に関する。

　固形医薬品の最終形態として錠剤がある。

　錠剤の中でも、口腔内崩壊錠(OD錠)は、崩壊し易く、服用し易い剤形である。OD錠は一般的に錠剤硬度が低いため、OD錠には生産現場における取扱いやその後の医療現場における錠剤の割れの防止が求められている(非特許文献1)。

製剤機械技術学会誌 2012 Vol.21 No.4 口腔内崩壊製剤特集号

　本発明は、錠剤、好ましくは口腔内崩壊錠(OD錠)が崩壊性に優れ、適正な硬度を示すために、最適な複合化造粒物を提供することを主な課題とする。

　本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた。

　そして、本発明者は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物を用いて、OD錠を作製すると、OD錠は高い硬度を有し、崩壊性にも優れることを見出した。

　また、本発明者は、特に、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び賦形剤を用いて結合液にて湿式造粒を行った後、高吸収性賦形剤による修飾造粒を追加し、更に崩壊剤による修飾造粒(表面改質造粒)を行った複合化造粒物を用いて、OD錠を作製すると、OD錠は高い硬度を有し、崩壊性にも優れることを見出した。

　本発明は、下記に示す複合化造粒物及びその製造方法である。

　第1群の発明　
項１．
　糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物の製造方法であって、
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を含み、
　前記第1及び第2の崩壊剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、
複合化造粒物の製造方法。

　項２．
　前記糖又は糖アルコールが、D-マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項１に記載の複合化造粒物の製造方法。

項３．
　前記膨潤型結合剤が、ポリビニルアルコール系重合体、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項１又は２に記載の複合化造粒物の製造方法。

項４．
　前記膨潤型結合剤の平均粒子径が、10～200μmである、前記項１～３のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。

項５．
　前記高吸収性賦形剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、乳酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項１～４のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。

項６．
　前記第1の崩壊剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記第2の崩壊剤がデンプン、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項１～５のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。

項７．
　口腔内崩壊錠用複合化造粒物である、前記項１～６のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。

項８．
　(4) 前記項１～７のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法で得られた複合化造粒物に、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、混合する工程
を含む、打錠用顆粒の製造方法。

項９．
　口腔内崩壊錠用打錠用顆粒である、前記項８に記載の打錠用顆粒の製造方法。

項１０．
　薬効成分及び機能性粒子、並びに
　前記項１～６のいずれかに記載の複合造化粒物の製造方法で得られた複合化造粒物、
又は前記項８に記載の打錠用顆粒の製造方法で得られた記載の打錠用顆粒
を混合させる錠剤の製造方法。

項１１．
　前記機能性粒子が、苦味マスク粒子及び持続性放出粒子からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項１０に記載の錠剤の製造方法。

項１２．
　更に、滑沢剤を加えて混合する、前記項１０又は１１に記載の錠剤の製造方法。

項１３．
　口腔内崩壊錠である前記項１０～１２のいずれかに記載の錠剤の製造方法。

項１４．
　前記項１～７のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法によって製造される、複合化造粒物。

項１５．
　前記項８又は９に記載の打錠用顆粒の製造方法によって製造される、打錠用顆粒。

第2群の発明
　項1.
　糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物。

　項2．
　前記複合化が、以下の工程：
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を経る処理である、前記項1に記載の複合化造粒物。

　項3．
　前記糖又は糖アルコールが、D-マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項1又は2に記載の複合化造粒物。

　項4．
　前記膨潤型結合剤が、ポリビニルアルコール系重合体、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項1～3のいずれかに記載の複合化造粒物。

　項5．
　前記崩壊剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース及び部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項1～4のいずれかに記載の複合化造粒物。

　項6．
　前記高吸収性賦形剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項1～5のいずれかに記載の複合化造粒物。

　項7．
　前記膨潤型結合剤の平均粒子径が、10～200μmである、前記項1～6のいずれかに記載の複合化造粒物。

　項8．
　前記項1～7のいずれかに記載の複合化造粒物と、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤とを含む打錠用顆粒。

　項9．
　口腔内崩壊錠用である、前記項1～7のいずれかに記載の複合化造粒物。

　項10．
　口腔内崩壊錠用である、前記項8に記載の打錠用顆粒。

　項11．
　薬効成分及び機能性粒子、並びに
　前記項1～7のいずれかに記載の複合造化粒物又は前記項８に記載の打錠用顆粒
を含有する錠剤。

　項12．
　前記機能性粒子が、苦味マスク粒子及び持続性放出粒子からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、前記項11に記載の錠剤。

　項13．
　口腔内崩壊錠である前記項11又は12に記載の錠剤。

　項14．
　糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物の製造方法であって、
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を含む複合化造粒物の製造方法。

　項15．
　(4)前記項14で得られた複合化造粒物に、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、混合する工程を含む、打錠用顆粒の製造方法。

　本発明の複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は崩壊性に優れ、適正な硬度を有する。

　また、本発明の複合造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は高温及び加湿下でも、その高い硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れたOD錠を得ることができる。

実施例4(Aero/XL-10)のロータリー打錠機による連続打錠結果を示す。実施例4(Aero/XL-10)の溶出試験結果を示す。

　[1] 複合化造粒物
　本発明の複合化造粒物は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む。

　複合化造粒物の前記複合化とは、以下の工程：
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を経る処理である。

　本発明の複合化造粒物は、口腔内崩壊錠(OD錠)用であることが好ましい。

　本発明の複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は高い硬度を有し、崩壊性にも優れ、OD錠は高温及び加湿下でも、その高い硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れたOD錠を得ることができる。

　(1) 糖又は糖アルコール
　糖又は糖アルコールが、D-マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。

　糖又は糖アルコールの平均粒子径は、5～100μm程度が好ましく、10～50μm程度がより好ましい。糖又は糖アルコールの平均粒子径が前記範囲であることで、崩壊性、成形性が向上し、マウスフィーリングが向上するので好ましい。糖又は糖アルコールの平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　複合化造粒物中の糖又は糖アルコールの含有量は、70～98質量%程度が好ましく、80～95質量%程度がより好ましい。糖又は糖アルコールの含有量が前記範囲であることで、吸湿性、製剤の安定性、成形性、崩壊性、マウスフィーリング等が向上する。

　(2) 膨潤型結合剤
　膨潤型結合剤は、ポリビニルアルコール系重合体(PVA系重合体)、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。

　例えば、ポリビニルアルコール系重合体を用いると、造粒粒子の大きさを良好に制御できる。その造粒粒子の大きさは、平均粒子径が200μm程度以下の粒子であることが好ましい。

　ポリビニルアルコール系重合体(PVA系重合体)は、ポリビニルアルコール(PVA)及びその誘導体から選択される少なくとも1種のPVA系重合体、並びにPVA及びその誘導体から選択される少なくとも1種と重合性ビニルモノマーの少なくとも1種とを重合して得られるPVA系共重合体である。PVA系重合体には、PVA、PVAの誘導体(PVAの変性物)、PVAと他の重合性ビニルモノマーとを重合して得られるPVA共重合体、PVAの誘導体と他の重合性ビニルモノマーとを重合して得られるPVA系共重合体、PVAとPVAの誘導体と他の重合性ビニルモノマーとを重合して得られるPVA系共重合体が含まれる。本明細書では、それらを合わせてPVA系重合体と記す。

　PVA系重合体に含まれるPVA及びその誘導体は、公知のものを使用すれば良く、市販品が容易に入手可能であればよい。

　PVA及びその誘導体の重合度は、目的とする用途に応じた濃度及び粘度で最適なものを選択すればよく、特に限定されるものでないが、例えば200～2,000程度、好ましくは300～1,000程度である。また、PVA及びその誘導体は、けん化度が好ましくは約60～100モル%、より好ましくは78～96モル%程度、更に好ましくは85～90モル%程度の部分けん化PVAを使用することが好ましい。この様なけん化PVAは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜、けん化することによって製造することができる。所望のPVAを製造するためには、適宜、重合度及びけん化度をそれ自体公知の方法で制御することによって達成される。

　PVAとはポリビニルアセテートの完全ケン化物である。PVAの誘導体としては、例えば、PVAの中間ケン化物及び部分ケン化物の他に、アミン変性PVA、エチレン変性PVA、末端チオール変性PVA等の各種変性PVAを使用できる。PVAの誘導体の市販品としては、例えば、日本酢ビ・ポバール製のJP-05(部分けん化PVA、重合度500、ケン化度88%)等が挙げられる。

　PVA系重合体では、PVA及びその誘導体の直鎖の一部に重合性ビニルモノマーが結合又は重合していても良い。PVA系重合体では、PVA及びその誘導体の水酸基の一部又は全部に対して、エステル結合により重合性ビニルモノマーが結合していても良い。PVA及びその誘導体に結合した重合性ビニルモノマーは、更に重合していても良い。

　本発明において、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、
　(1)アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸及びイタコン酸等；
　(2)前記(1)のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩及びアルキルアミン塩等；並びに、
　(3)メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ラウリルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ステアリルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、N-ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロライド等
が挙げられる。

　好ましい重合性ビニルモノマーとしては、下記一般式(A)
　　H₂C＝C(R¹)－COOR²　　　　　(A)
［式中、R¹は水素原子又はメチル基を示し、R²は水素原子又は炭素数1～4のアルキル基を示す。］
で表される化合物が挙げられる。

　重合性ビニルモノマーは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を混合して使用してもよい。重合性ビニルモノマーを2種以上混合して使用する場合、重合性ビニルモノマーは、一般式(A)で表される化合物において、R²が水素原子である化合物とR²が炭素数1～4のアルキル基である化合物とを含むものが好ましい。

　一般式(A)においてR²が水素原子である化合物とR²が炭素数1～4のアルキル基である化合物の使用割合は、PVA系重合体において、つまりPVA及びその誘導体から選択される少なくとも1種と重合性ビニルモノマーとの合計量を100質量%として、好ましくはＲ²が水素原子である化合物0.5～20質量%程度とR²が炭素数1～4のアルキル基である化合物5～40質量%程度であり、より好ましくはR²が水素原子である化合物1.0～10質量%程度とR²が炭素数1～4のアルキル基である化合物10～30質量%程度である。

　好ましい重合性ビニルモノマーの組み合わせは、前記(1)及び(2)のモノマーの少なくとも1種と前記(3)のモノマーの少なくとも1種との併用である。更に好ましい重合性ビニルモノマーの組み合わせは、アクリル酸又はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの併用、即ち、アクリル酸とメタクリル酸メチルの組み合わせ、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの組み合わせである。得に好ましいのはアクリル酸とメタクリル酸メチルとの組み合わせである。更に、重合性ビニルモノマーは、アクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも1種を含むものが好ましく、アクリル酸及びメタクリル酸メチルのみを使用するものが特に好ましい。

　アクリル酸とメタクリル酸メチルとの使用割合は、PVA系重合体において、つまりPVA及びその誘導体から選択される少なくとも1種と重合性ビニルモノマーの合計量を100質量%として、好ましくはアクリル酸0.5～20質量%程度とメタクリル酸メチル5～40質量%程度、より好ましくはアクリル酸及びメタクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも1種1.0～10質量%程度とメタクリル酸メチル10～30質量%程度である。

　特に、アクリル酸、メタクリ酸メチル及びPVAの合計量に対し、アクリル酸0.5～20重量%、メタクリル酸メチル5～40重合%、PVA 40～94.5重量%で重合させて得られるポリビニルアルコール系共重合体が好ましく、アクリル酸2.5～5.0重量%、メタクリル酸メチル15～25重合%、PVA 20～70重量%で重合させて得られるPVA系共重合体がより一層好ましい。PVAの存在下でアクリル酸とメタクリル酸メチルを重合させた共重合体は市販されており、POVACOATの名称で大同化成工業株式会社から入手することができ、本発明ではこの市販品を使用することもできる。

　PVA系重合体としては、例えば、PVA(鎖)に重合性ビニルモノマーがグラフト重合したものが挙げられ、好ましくは、PVA及びその誘導体から選択される少なくとも1種にアクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも1種がグラフト重合したPVA系重合体である。

　PVA系重合体の重量平均分子量は、好ましくは1万～50万程度であり、より好ましくは3万5千～30万程度である。

　PVA系重合体は、市販品を使用することもできる。市販品を使用する場合、例えば、POVACOAT(ポバコート(登録商標):大同化成工業製)等を使用することができる。POVACOAT(ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体)は、部分けん化ポリビニルアルコールに、アクリル酸とメタクリル酸メチルを共重合した合成高分子である。PVA系重合体の一般式として以下の様な構造式で表される。

　構造式中、k、l、m、nの和を100%とした場合、kは60～85%程度、lは5～20%程度、mは0.5～15%程度、nは0.3～25%程度含まれることが好ましい。平均分子量(Mw)は、2万5,000～20万程度であることが好まし。平均重合度は、300～1500程度であることが好ましい。表示粘度は、5.5～20 mPA・s程度であることが好ましい。

　例えば、平均分子量(Mw)が約4万のPOVACOAT Type F、若しくは平均粒子径の異なるPOVACOAT Type MP、POVACOAT Type FM、POVACOAT Type SP又は平均分子量(Mw)が約20万のPOVACOAT Type Rを使用することができる。

　POVACOAT Type MPはPOVACOAT Type Fの粉砕品である(平均粒子径:約125 μm)。POVACOAT Type FMはType Fの粉砕品であり(平均粒子径:約30 μm)、凍結粉砕品である。POVACOAT Type SPはパルス燃焼式乾燥で調製した粉砕品である(平均粒子径:約20 μm)。

　PVA及びその誘導体は、1種単独で使用しても良く、2種以上を混合して使用しても良い。

　膨潤型結合剤は、PVA系重合体の他に、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、結晶セルロース等が好ましい。HPCは低置換度HPC(L-HPC))がより好ましい。

　その他の結合剤として、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、リン酸カリウム、アラビアゴム末、プルラン、ペクチン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン、トラガント、トラガント末、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等を併用することが可能である。

　膨潤型結合剤の平均粒子径は、10～200μm程度であることが好ましく、15～150μm程度あることがより好ましい。膨潤型結合剤の平均粒子径が前記範囲であることで、適正な膨潤性と溶解性を示し、流動性、崩壊性、成形性等が向上する。膨潤型結合剤が好ましい平均粒子径を有することで、OD錠に用いる最適な複合造粒物を調製することが可能である。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　複合造粒物中の膨潤型結合剤の含有量は、0.1～25質量%程度好ましく、0.3～20質量%程度がより好ましい。膨潤型結合剤の含有量が前記範囲であることで、吸湿性、製剤の安定性、結合性、崩壊性等が向上する。

　(3) 崩壊剤
　崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC、好ましくは低置換度HPC)、クロスポビドン、デンプン(好ましくはデンプン(溶性))、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース及び部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。

　ヒドロキシプロピルセルロースは、基本骨格はセルロースであり、そこに少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)であることが好ましい。L-HPCは、水不溶性のポリマーで吸水して膨潤する特性を有し、そのヒドロキシプロポキシ基置換度は5～16質量%程度が好ましく、5～9質量%程度より好ましい。ヒドロキシプロポキシ基置換度が前記範囲にあることで、吸水後の膨潤性、崩壊性、結合性、水溶性等が向上する。L-HPCを使用することで、錠剤(好ましくはOD錠)の安定性が良くなる。またL-HPCは、前記PVA系重合体との相性が良く、錠剤（好ましくはOD錠）の安定性が良くなる。

　クロスポビドン、デンプン(コーンスターチ等)、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、部分アルファー化デンプン等を用いることで、調製したOD錠の崩壊性が優れるという効果がある。

　その他の崩壊剤として、デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等を併用することが可能である。

　崩壊剤の平均粒子径は、2～100μm程度が好ましく、10～80μm程度がより好ましい。崩壊剤の平均粒子径が前記範囲にあることで、吸水膨潤性、崩壊性、結合性等が向上する。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　複合化造粒物中の崩壊剤の含有量は、2～30質量%程度好ましく、5～20質量%程度がより好ましい。崩壊剤の含有量が前記範囲であることで、崩壊性等が向上する。

　(4) 高吸収性賦形剤
　高吸収性賦形剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。これらの成分を用いることで、複合化造粒物の平均粒子径をよりシャープにすることが可能である。

　その他の賦形剤として、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース、アピオース、エリトロース、トレオース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、コリオース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、リブロース、キシルロース、エリトルロース、ジヒドロキシアセトン、イソトレハロース、コージビオース、ソホロース、ニゲロース、ラミナリビオース、マルトース、セロビオース、イソマルトース、ゲンチオビオース、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、デンプン、還元パラチノーム、炭酸カルシウム等の炭酸塩類、カオリン、ケイ酸、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、タルク、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等のリン酸塩類、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクチュロース、ラフィノース、ラクトスクロース等のオリゴ糖類、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等を併用することが可能である。

　高吸収性賦形剤の平均粒子径は、5～100μm程度が好ましく、10～60μm程度がより好ましい。崩壊剤の平均粒子径が前記範囲にあることで、吸水膨潤性、崩壊性、結合性等が向上する。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　複合化造粒物中の高吸収性賦形剤の含有量は、3～20質量%程度好ましく、5～15質量%程度がより好ましい。高吸収性賦形剤の含有量が前記範囲であることで、複合化造粒物の平均粒子径をよりシャープにすることが可能である。

　本願発明は、前記糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物である。

　(5) 硬度改良剤及び打錠用顆粒
　前記成分を含む複合化造粒物に、硬度改良剤を加えることが好ましい。複合化造粒物に硬度改良剤を加えて、打錠用顆粒を調製することができる。硬度改良剤は、前記成分を含む複合化造粒物に更に添加して、崩壊時間を犠牲にせずに、硬度を高めるための添加物である。

　硬度改良剤は、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤が好ましい。D-マンニトールは、スプレードライ等により調製したD-マンニトール造粒物が好ましい。イソマルトは、ショ糖を原料とした糖アルコールである。これらの成分を用いることで、調製したOD錠の硬度を高くすることが可能である。

　硬度改良剤の平均粒子径は、10～200μm程度であることが好ましく、15～150μm程度あることがより好ましい。硬度改良剤の平均粒子径が前記範囲であることで、適正な硬度を示し、流動性、崩壊性、成形性等が向上する。硬度改良剤が好ましい平均粒子径を有することで、OD錠に用いる最適な複合化造粒物を調製することが可能である。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　複合化造粒物中の硬度改良剤の含有量は、0.1～25質量%程度好ましく、0.3～20質量%程度がより好ましい。硬度改良剤の含有量が前記範囲であることで、調製したOD錠は、崩壊時間を犠牲にせずに、硬度を高める効果がある。

　[2] 複合化造粒物を含有する錠剤
　本発明の錠剤は、前記複合化造粒物に加えて、薬効成分、機能性粒子等を含有する。

　(1) 複合化造粒物
　前記複合化造粒物を用いることができる。

　複合化造粒物の平均粒子径は、50～250μm程度が好ましく、60～200μm程度がより好ましい。複合化造粒物の平均粒子径が前記範囲にあることで、調製したOD錠は適正な硬度を示し、吸水膨潤性、崩壊性、結合性等が向上する。平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定することができる。

　錠剤中の複合化造粒物の含有量は、0.1～90質量%程度が好ましく、1～80質量%程度がより好ましい。複合化造粒物の含有量が前記範囲であることで、吸湿性、製剤の安定性、結合性、崩壊性等が向上する。

　(2) 薬効成分
　薬効成分は、医薬化合物（動物薬を含む医薬化合物）、医療材料（人工皮膚等の再生医療材料を含む医療材料）、農薬化合物、肥料、化粧料、香料、食品材料、飼料、殺菌剤、防ばい剤、防虫剤、殺虫剤、防錆剤、吸収剤、塗料等広い分野から選択することができる。

　医薬化合物としては以下の成分が好ましい。

　これら成分から、少なくとも1種の成分を使用することが好ましい。

　(1)交感神経作動薬
　アドレナリン、ノルアドレナリン、エチレフリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、ミドドリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、ドブタミン、デノパミン、トリメトキノール、サルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、フェノテロール、プロカテロール、クレンブテロール、サルメテロール、マブテロール、リトドリン、イソクスプリン、チラミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、メチルエフェドリン、ドパミン、ドカルパミン、アメジニウム又はその塩等。

　(2)交感神経遮断薬
　エルゴタミン、エルゴメトリン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル、アルプレノロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、ブフェトロール、ピンドロール、カルテオロール、チモロール、ナドロール、ニプラジロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール、カルベジロール、レセルピン、グアネチジン、α-メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ又はその塩等。

　(3)副交感神経作動薬
　アセチルコリン、ベタネコール、カルバコール、メタコリン、ピロカルピン、ムスカリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ジスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、ピロカルピン、カルプロニウム、セビメリン又はその塩等。

　(4)副交感神経遮断薬
　ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、プロパンテリン、ブチルスコポラミン、メペンゾラート、プリフィニウム、ピレンゼピン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、ピペリドレート、プロピベリン、オキシブチニン、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ピロヘプチン、マザチコール、プロフェナミン、メチキセン又はその塩等。

　(5)自律神経節遮断薬
　ヘキサメトニウム、トリメタファン、ニコチン又はその塩等。

　(6)局所麻酔薬
　コカイン、プロカイン、オキシブプロカイン、テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、メピバカイン、オキセサゼイン、キシロカイン又はその塩等。

　(7)筋弛緩薬
　ツボクラリン、パンクロニウム、ベクロニウム、スキサメトニウム、ダントロレン、プリジノール、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、クロルフェネシン、チザニジン、トルペリゾン、エペリゾン、バクロフェン又はその塩等。

　(8)静脈麻酔薬
　チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、ミダゾラム、ドロペリドール、ケタミン又はその塩等。

　(9)睡眠薬
　フルラゼパム、ハロキサゾラム、クアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニメタゼパム、ブロチゾラム、リルマザホン、ロルメタゼパム、トリアゾラム、ゾルピデム、ゾピクロン、ブロモバレリル尿素、バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタール、チアミラール、ラメルテオン又はその塩等。

　(10)鎮痛薬、鎮咳薬
　モルヒネ、コデイン、パパベリン、ノスカピン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ジアセチルモルヒネ、ペチジン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、レミフェンタニル、ペンタゾシン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、レバロルファン、デキストロメトルファン、チペピジン、グアイフェネシン、ペントキシベリン、ベンゾナテート、オキシモルフォン、クロペラスチン又はその塩等。

　(11)抗てんかん薬
　フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、カルバマゼピン、エトスクシド、トリメタジオン、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、バルプロ酸、ガバペンチン、スルチアム、ゾニサミド又はその塩等。

　(12)抗パーキンソン薬
　レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、ブロムクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、タリペキソール、プラミペキソール、アマンタジン、セレギリン、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、プロフェナミン、ピロヘプチン、メチキセン、マザチコール、ドロキシドパ又はその塩等。

　(13)抗アルツハイマー病薬
　ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン又はその塩等。

　(14)統合失調症治療薬
　クロルプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、ハロペリドールデカン酸エステル、スルピリド、リスペリドン、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、ゾテピン又はその塩等。

　(15)抗不安薬
　エチゾラム、ジアゼパム、オキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、クロチアゼパム、ロラゼパム、タンドスピロン、ヒドロキシジン、オキサゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、クロルジアゼポキシド又はその塩等。

　(16)抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ノキシプチリン、フェネルジン又はその塩等。

　(17)めまい治療薬
　ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ベタヒスチン又はその塩等。

　(18)強心薬
　ジキトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ドブタミン、デノパミン、ドパミン、ドカルパミン、コルホルシンダロパート、アミノフィリン、ミルリノン、オルプリノン、ピモベンダン、ブクラデシン、トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、エチネフリン又はその塩等。

　(19)抗不整脈薬
　キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、ピルメノール、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、フェニトイン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、カルテオロール、ナドロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、ニフェカラント、ベラパミル、ジルチアゼム、ベプリジル又はその塩等。

　(20)血管拡張薬、高血圧治療薬
　ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ニフェジピン、アムロジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン、フェロジピン、シルニジピン、マニジピン、ジルチアゼム、カプトプリル、リシノプリル、アラセプリル、エナラプリル、テモカプリル、イミダプリル、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アリスキレン、ヒドララジン、ボセンタン、イコサペント酸エチル、ニコモール、ニセリトロール、イソクスプリン、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、ニルバジピン、トラピジル、ジラゼプ、ベラプロスト、アルプロスタジン又はその塩等。

　(21)低血圧治療薬
　フェニレフリン、ミドドリン、メトキサミン、エチレフリン、エフェドリン、ジヒドロエルゴタミン、アメジニウム又はその塩等。

　(22)利尿薬
　アセタゾラミド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アゾセミド、ピレタニド、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、カンレノ酸、エプレレノン、トリアムテレン、イソソルビド、メチクロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、フロロチアジド、エタクリン酸又はその塩等。

　(23)排尿障害治療薬
　タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジル、ベタネコール、ネオスチグミン、ジスチグミン、オキセンドロン、クロルマジノン酸エステル、アリルエストレノール、ゲストノロンカプロン酸エステル又はその塩等。

　(24)頻尿治療薬
プロピベリン、オキシブチニン、ソリフェナシン、イミダフェナシン、トルテロジン、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、クレンブテロール、ミラベグロン、フラボキサート、テロリジン又はその塩等。

　(25)去痰薬
ブロムヘキシン、アセチルシステイン、エチルシステイン、メチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、セネガ、オンジ、キキョウ、クロルフェジアノール、ピコペリダミン又はその塩等。

　(26)気管支喘息治療薬
　テオフィリン、アミノフィリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、トリメトキノール、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、サルメテロール、フェノテロール、ツロブテロール、マブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、インダカテロール、メトキシフェナミン又はその塩等。

　(27)胃・十二指腸潰瘍治療薬
　ピレンゼピン、プロパンテリン、ブチルスコポラミン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、オキサチジン酢酸エステル、プログルミド、オキセサゼイン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファート、テプレノン、セトラキサート、レバミピド、ゲファルナート、エカベト、アズレン、スルピリド、ミソプロストール、エンプロスチル、イルソグラジン、ロキサチジンアセテート、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム又はその塩等。

　(28)健胃薬・下剤
　メトクロプラミド、ドンペリドン、モサプリド、センノシド、ピコスルファート、ビサコジル、ゲンチアナ、センブリ、オウレン、オウバク、ウイキョウ、ケイヒ、ショウキョウ、サンショウ、カルメロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラクツロース、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム又はその塩等。

　(29)止瀉薬
　アトロピン、ロペラミド、トリメブチン、アヘン、メペンゾラート、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス、天然ケイ酸アルミニウム、ベルベリン、ナジリクス酸又はその塩等。

　(30)制吐薬
　クロルプロマジン、スルピリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、オキセサゼイン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、アプレピタント、アポモルヒネ、トコン（エメチン、セフェリン）又はその塩等。

　(31)肝・膵治療薬
　インターフェロン製剤、ラミブジン、グリチルリチン、プロトポルフィリン、サイコサポニン、ラクツロース、デヒドロコール酸、ウルソデオキシコール酸、フロプロピオン、ケノデオキシコール酸、ナファモスタット、ウリナリスタチン、ガベキサート、カモスタット、トレピブトン又はその塩等。

　(32)生殖器作用薬
　シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ミロデナフィル、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、オキシトシン、ジノプロストン、ジノプロスト、ゲメプロスト、リトドリン、イソクスプリン、ピペリドレート又はその塩等。

　(33)緑内障治療薬
　ピロカルピン、ジスチグミン、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ブナゾシン、アセタゾラミド、ドルゾラミド、チモロール、カルテオロール、レボブノロール、ニプラジロール、ジピベフリン又はその塩等。

　(34)眼診断薬（縮瞳薬・散瞳薬）
　フェニレフリン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、ピロカルピン又はその塩等。

　(35)皮膚疾患治療薬
　タカルシトール、エトレチナート、尿素、メトキサレン、リゾチーム、アルプロスタジル、アルプロスタジルアルファデクス、トレチノイントコフェリル、トラフェルミン又はその塩等。

　(36)ホルモン薬、ホルモン代用薬、抗ホルモン薬、オータコイド類
　副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、プロラクチン放出ホルモン、プロラクチン放出抑制ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン、コルチコレリン、プロチレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ゴセレリン、ナファレリン、リュープロレリン、セトロレリクス、ガニレリクス、ソマトレリン、テルグリド、ソマトスタチン、オクトレオチド、プロラクチン、ソマトロピン、オキシトシン、バスプレシン、デスモプレシン、チロキシン、トリヨードチロニン、カルシトニン、パラトルモン、リオチロニン、レボチロキシン、チアマゾール、プロピルチオウラシル、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレグネノロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、メチラポン、トリロスタン、テストステロン、メチルテストステロン、メテノロン、ナンドロロン、クロルマジノン、アリルエストレノール、オキセンドロン、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン、トレミフェン、メピチオスタン、アナストロゾール、エキセメスタン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、ダナゾール、デソゲストレル、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ヒト絨毛ゴナドトロピン、ガストリン、コレシストキニン、セクレチン、グルカゴン、インスリン、メラトニン、胃抑制ペプチド、アドレナリン、ノルアドレナリン、アルドステロン、ドパミン、デスオキシコルチコステロン、アラキドン酸、ロイコトリエンA4、ロイコトリエンB4、ロイコトリエンC4、ロイコトリエンD4、ロイコトリエンE4、プロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンD2、プロスタグランジンF2α、トロンボキサンA2、トロンボキサンB2、セロトニン、ヒスタミン、アンギオテンシン、ブラジキニン、レニン、エンドセリン、γ-アミノ酪酸、各種サイトカイン類、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、PAF(血小板活性化因子)、PIP2(ホスファチジルイノシトール二リン酸)、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、カプロン酸ゲストノロン、ヘキセストロール、エリスロポエチン又はその誘導体等。

　(37)糖尿病治療薬
　インスリン製剤、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン、ブホルミン、ピオグリタゾン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リラグルチド、エキセナチド、エパレスタット又はその塩等。

　(38)脂質異常症治療薬
　プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチニブ、ガンマオリザノール、ソイステロール、プロブコール、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ニコモール、ニセリトロール、デキストラン硫酸エステル、イコサペント酸エチル、2-クロロ-3-[4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル]プロピオン酸エチル[Chem.Pharm.Bull., 38, 2792-2796 (1990)]、クリノフィブラート、ソイステロール又はその塩等。

　(39)高尿酸・痛風治療薬
　コルヒチン、アロプリノール、フェブキソスタット、プロベネシド、ベンズブロマロン、ブコロール又はその塩等。

　(40)骨粗鬆症治療薬
　エストラジオール、ラロキシフェン、エルカトニン、サケカルシトニン、イプリフラボン、カルシトリオール、アルファカルシドール、メナテトレノン、エチドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸、テリパラチド又はその塩等。

　(41)止血薬
　フィトナジオン、メナテトレノン、トロンビン、ヘモコアグラーゼ、トラネキサム酸、カルバゾクロム又はその塩等。

　(42)抗血栓薬
　ヘパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、ワルファリン、アルガトロパン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、アスピリン、オザグレル、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、チクロピジン、クロピドグレル、ベラプロスト、シロスタゾール、ジピリダモール又はその塩等。

　(43)造血薬
　シデフェロン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、葉酸、メテノロン、ナンドロロン、エリスロポエチン製剤、ピリドキサールリン酸エステル、ピリドキシン、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、ミリモスチム又はその塩等。

　(44)NSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)
　アスピリン、サリチルアミド、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、スリンダク、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、エトドラク、セレコキジブ、チアラミド、エピリゾール、サリチル酸、スルピリン、アミノピリン、フェナセチン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、ベンジダミン、メピリゾール、チノリジン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、クロフェゾン又はその塩等。

　(45)免疫抑制薬
　シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、グスペリムス、ムロモナブ-CD3、バシリキシマブ又はその塩等。

　(46)関節リウマチ治療薬
　金チオリンゴ酸、オーラノフィン、D-ペニシラミン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、アクタリット、ロベンザリット、サラゾスルファピリジン又はその塩等。

　(47)抗アレルギー薬
　クロモグリク酸、トラニラスト、ペミロラスト、アンレキサノクス、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、プロメタジン、シプロヘプタジン、アゼラスチン、ケトチフェン、オキサトミド、メキタジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、セチリジン、エバスチン、オロパタジン、ロラタジン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、イブジラスト、スプラタスト、トリペレナミン、メトジラジン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、アリメマジン又はその塩等。

　(48)抗生物質
　ベンジルペニシリン、スルタミシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、アンピシリン、バカンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフォチアム、セフロキシムアキセチル、セフスロジン、セフォトキシム、セフメノキシム、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、セフォジジム、セフィキシム、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セフジトレンピボキシル、セフカペンピボキシル、セフェピム、セフピロム、セフォゾプラン、セフォタキシン、セフメタゾール、セフブペラゾン、セフミノクス、ラタモキセフ、フロモキセフ、アズトリペネム、テビペネムピボキシル、アズトレオナム、カルモナム、バンコマイシン、レオナム、イミペネム、バニペネム、メロペネム、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、テイコプラニン、ホスホマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、アルベカシン、スペクチノマイシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、アセチルスピラマイシン、ロキタマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、リンコマイシン、クリンダマイシン、ムピロシン、リネゾリド、ポリミキシンB、コリスチン、スルファメトキサゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、ナジリクス酸、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、スルバクタム、タゾバクタム、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、クラブラン酸、ピブメシリナム、テリスロマイシン、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、エタンブトール、パラアミノサリチル酸、ジアフェニルスルホン、クロファジミン、ランカサイジン類[J.AntiBiotics, 38, 877-885 (1985)]、ピペミド酸三水和物、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、ディベカシン、シソマイシン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、チカルシリン、セファロリジン、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、モキサラクタム、チエナマイシン又はその塩等。

　(49)抗原虫・寄生虫薬
　キニーネ、メフロキン、スルファドキシン、ピリメタミン、メトロニダゾール、チニダゾール、スピラマイシン酢酸エステル、ペンタミジン、サントニン、ピランテル、メベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、プラジカンテル、アルベンダゾール、レバミゾール又はその塩等。

　(50)抗真菌薬
　アムホテリシンB、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、ミカファンギン、テルビナフィン、ブテネフィン、フルシトシン、グリセオフルビン又はその塩等。

　(51)抗ウイルス薬
　アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナビルオクタン酸エステル、ペラミビル、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、サニルブジン、アバカビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、インターフェロン製剤、リバビリン又はその塩等。

　(52)抗悪性腫瘍薬
　シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、チオテパ、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチン、ロムスチン、カルムスチン、メルカプトプリン、フルダラビン、フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ホリナート、レボホリナート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、タモキシフェン、メピチオスタン、トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、フルタミド、クロルマジノン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、リュープロレリン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、L-アスパラギナーゼ、ヒドロキシカルバミド、ダカルバシン、テモゾロミド、プロカルバジン、メルファラン、クラドリビン、ネララビン、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、エリブリン、ソブゾキサン、ビノレルビン、ビンデシン、アクラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ピラルビシン、ベプロマイシン、ミトキサントロン、エキセメスタン、エストラムスチン、ミトタン、メピチオスタン、ウベニメクス、レンチナン、サリドマイド、ネオカルチノスタチン、シトシンアラジノシド、テトラヒドロフリル－5－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、ベスタチン、ミトキサントロン、アミノグルテチミド又はその塩等。

　(53)分子標的治療薬（低分子化合物）
　イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、アキシチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボルテゾミブ、タミバロテン、トレチノイン、バンデタニブ等。

　(54)診断薬・検査薬
　アミドトリゾ酸、メグルミン、イオタラム酸、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオプロミド、イオメプロール、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオトロラン、イオジキサノール、ガドジアミド、スルホブロモフタレイン、インドシアニングリーン、インジゴカルミン、パラアミノ馬尿酸、フェノールスルホンフタレイン、イヌリン、クレアチニン、エバンスブルー、テトラガストリン、ツベルクリン、エドロホニウム、オルトトリジン又はその塩等。

　(55)解毒薬・拮抗薬
　ジメルカプロール、エデト酸、D-ペニシラミン、トリエンチン、デフィロキサミン、亜硝酸アミル、チオ硫酸、プラリドキシム、アトロピン、ナロルフィン、ナロキソン、レバロルファン、フルマゼニル、ジモルホラミン、ホリナート、プロタミン、フィトナジオン、アセチルシステイン、メスナ、ジメスナ、ピリドキシン、ピリドキサールリン酸エステル、ジスルフィラム、シアナミド又はその塩等。

　(56)生薬
　阿膠(あきょう)、威霊仙(いれいせん)、茵ちん蒿(いんちんこう)、茴香(ういきょう)、烏薬(うやく)、延胡索(えんごさく)、黄耆(おうぎ)、黄ごん(おうごん)、黄柏(おうばく)、桜皮(おうひ)、黄連(おうれん)、遠志(おんじ)、艾葉(がいよう)、何首烏(かしゅう)、葛根(かっこん)、滑石(かっせき)、か楼根(かろこん)、か楼仁(かろにん)、甘草(かんぞう)、桔梗(ききょう)、枳実(きじつ)、菊花(きくか)、橘皮(きっぴ)、羌活(きょうかつ)、杏仁(きょうにん)、苦参(くじん)、荊芥(けいがい)、桂枝(けいし)、膠飴(こうい)、紅花(こうか)、香附子(こうぶし)、粳米(こうべい)、厚朴(こうぼく)、牛膝(ごしつ)、呉茱萸(ごしゅゆ)、牛蒡子(ごぼうし)、胡麻(ゴマ)、五味子(ごみし)、柴胡(さいこ)、細辛(さいしん)、細茶(さいちゃ)、山査子(さんざし)、山梔子(さんしし)、山茱萸(さんしゅゆ)、山椒(さんしょう)、酸棗仁(さんそうにん)、山薬(さんやく)、地黄(じおう)、地骨皮(じこっぴ)、柴根(しこん)、しつ梨子(しつりし)、芍薬(しゃくやく)、車前子(しゃぜんし)、縮砂(しゅくしゃ)、生姜(しょうきょう)、小麦(しょうばく)、升麻(しょうま)、辛夷(しんい)、神麹(しんぎく)、神麹(しんぎく)、石膏(せっこう)、川きゅう(せんきゅう)、前胡(ぜんこ)、川骨(せんこつ)、蝉退(ぜんたい)、桑白皮(そうはくひ)、蘇木(そぼく)、蘇葉(そよう)、大黄(だいおう)、大棗(たいそう)、沢瀉(たくしゃ)、竹じょ(ちくじょ)、知母(ちも)、丁香(ちょうこう)、釣藤鈎(ちょうとうこう)、猪苓(ちょれい)、陳皮(ちんぴ)、天南星(てんなんしょう)、天麻(てんま)、天門冬(てんもんどう)、冬瓜子(とうがし)、当帰(とうき)、桃仁(とうにん)、杜仲(とちゅう)、独活(どっかつ)、人参(にんじん)、忍冬(にんどう)、忍冬(にんどう)、貝母(ばいも)、麦芽(ばくが)、麦門冬(ばくもんどう)、薄荷(はっか)、半夏(はんげ)、百合(びゃくごう)、白し(びゃくし)、白朮(びゃくじゅつ)、枇杷葉(びわよう)、檳榔子(びんろうじ)、茯苓(ぶくりょう)、附子(ぶし)、防已(ぼうい)、芒硝(ぼうしょう)、防風(ぼうふう)、樸そく(ぼくそく)、牡丹皮(ぼたんぴ)、牡蛎(ぼれい)、麻黄(まおう)、麻子仁(ましにん)、木通(もくつう)、木香(もっこう)、益母草(やくもそう)、よく苡仁(よくいにん)、竜眼肉(りゅうがんにく)、竜骨(りゅうこつ)、竜胆(りゅうたん)、良姜(りょうきょう)、連翹(れんぎょう)、蓮肉(れんにく)等。

　(57)ビタミン類
　ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、ビタミンC、及びその誘導体等。

　(58)アミノ酸類
　グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、バリン、ロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、イソロイシン、プロリン、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニン、チロシン、メチオニン、システイン、リジン及びその誘導体等。

　(59)動物薬
　アイブロシン、スピラマイシン、アスポキシシリン、アモキシシリン、オキシテトラサイクリン、アンピシリン、エリスロマイシン、キタサマイシン、クロキサシリン、クロラムフェニコール、ジクロキサシリン、ジョサマイシン、セデカマイシン、セファゾリン、セファロニウム、セフチオフル、セフロキシム、タイロシン、チアムリン、チルミコシン、デストマイシンA、テルデカマイシン、ナイスタチン、ナナフロシン、ナフシリン、ノボビオシン、ハイグロマイシンB、ビコザマイシン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリン、ホスホマイシン、オレアンドマイシン、ミロサマイシン、メシリナム、モネンシン、クロルテトラサイクリン、スペクチノマイシン、ドキシサイクリン、リンコマイシン、デキサメタゾン、アプラマイシン、カナマイシン、ストレプトマシン、ゲンタマイシン、コリスチン、フラジオマイシン、ピロミド酸又はその誘導体及び塩等。

　(60)その他
　メクロフェノキサート、チアプリド、イフェンプロジル、ニセルゴリン、ファスジル、スマトリプタン、デュタステリド、オキシフェドリン、プロトキロール、アロクラミド、マレイン酸シネパジド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン、イフェンプロジル、ロテノン、アミタール、アンチマイシンA、バリノマイシン、グラミシジンA、オリゴマイシン、エダラボン、シチコリン、メチルフェニデート、モダフィニル、マジンドール、ピクロトキシン、ペンテトラゾール、ストリキニーネ、カルペリチド、ジラゼプ、ドキサプラム、ピレノキシン、グルタチオン、ナファゾリン、ヒアルロン酸、アセトアミノフェン、テセロイキン、セルモロイキン、シラスタチン、ベタミプロン、ピリメタミン、ギメラシル、オテラシル、ウラシル、ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセルゴリン、ベンジルホスホン酸ジエチルなどさらに、フェノールスルフォフタレイン誘導体、ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体、チエノインダゾール誘導体、フマギロール誘導体、P38MAPキナーゼ阻害剤(WO00/64894等に記載のチアゾール系化合物等)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPI)、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症治療薬、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬関節炎治療薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、先天性心疾患治療薬、リンパ節炎治療薬、クローン病治療薬、起用性大腸炎治療薬、過敏性腸症候群治療薬、腎不全治療薬、分娩誘発薬、不妊治療薬、陣痛促進薬、陣痛抑制薬、強制流産薬、前立腺肥大治療薬、子宮体癌治療薬、乳癌治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、脳腫瘍治療薬、片頭痛治療薬、肝炎治療薬、腹水治療薬、浮腫治療薬、メニエール病治療薬、皮膚色素異常治療薬、ハンセン病治療薬、農薬解毒薬、褥瘡治療薬、変形性関節病治療薬、骨軟化症(くる病)治療薬、白癬病治療薬等。

　グリセオフルビン、ヒドロクロロチアジド、プロブコール、トルブタミド、フェノフィブラート、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、アルベンダゾール、フェニトイン、ジピリダモール、アシクロビル、インドメタシン、フロセミド等のが難溶性薬物。

　難水溶性成分の農薬化合物としては、以下の成分が好ましい。

　(1)殺虫剤
　(A)カーバメイト系:MIPC:イソプロカルブ(isoprocarb)、BPMC:フェノブカルブ(fenobucarb)、MPMC:キシリルカルブ(xylylcarb)、XMC、NAC:カルバリル(carbaryl)、ベンダイオカルブ(bendiocarb)、カルボフラン(carbofuran)等。

　(B)合成ピレスロイド系:シペルメトリン(cypermethrin)、フェンプロパトリン(fenpropathrin)、エトフェンプロックス(ethofenprox)、レスメトリン(resmethrin)等。

　(c)有機リン系:EPN、シアノフェンホス(cyanofenphos)、PAP:フェントエート(phenthoate)、CVMP:テトラクロルビンホス(tetrachlorvinphos)、モノクロトホス(monocrotophos)、ホサロン(phosalone)、クロルピリホスメチル(chlorpyrifos-methyl)、クロルピリホス(chlorpyrifos)、ピリダフェンチオン（pyridaphenthion）、キナルホス(quinaiphos)、DMTP:メチダチオン(methidathion)、サリチオン(eioxabenzofos)等。

　(D)有機塩素系:ベンゾエピン(endosulfan)等。

　(E)その他:ベンスルタップ(bensultap)、ブプロフェジン(buprofezin)、フルフェノクスロン(flufenoxuron)、ジフルベンズロン(diflubenzuron)、クロルフルアズロン(chlorfluazuron)、イミダクロプリド等。

　(2)殺菌剤
　(A)N－ヘテロ環系エルゴステロール阻害剤:トリフルミゾール(triflumizole)、トリホリン(triforine)等。

　(B)カルボキシアミド系:メプロニル(mepronil)、フルトラニル(flutoluanil)、ペンシクロン(pencycuron)、オキシカルボキシン(oxycarboxin)等。

　(c)ジカルボキシイミド系:イプロジオン(iprofione)、ビンクロゾリン(vinclozolin)、プロシミドン(procymidone)等。

　(D)ベンゾイミダゾール系:ベノミル(benomyl)等。

　(E)ポリハロアルキルチオ系：キャプタン(captan)等。

　(f)有機塩素系:フサライド(fthalide)、TPN:クロロタロニル(chlorothalonil)等。

　(g)硫黄系:ジネブ(zineb)、マンネブ(maneb)等。

　(h)その他:ジクロメジン(diclomezin)、トリシクラゾール(tricyclazole)、イソプロチオラン(isoprothioldne)、プロベナゾール(probenazole)、アニラジン(anilazine)、オキソリニック酸(oxolinic acid)、フェリムゾン(ferimzone)等。

　(3)除草剤
　(A)スルホニル尿素系:イマゾスルフロン、ベンスルフロンメチル(bensulfuron-mEthyl)等。

　(B)トリアジン系:シメトリン(simetryn)、ジメタメトリン(dimethametryn)等。

　(c)尿素系:ダイムロン(dymron)等。

　(D)酸アミド系:プロパニル（propanil）、メフェナセット(mefenacet)等。

　(E)カルバメート系:スエップ(swep)等。

　(f)ダイアゾール系:オキサジアゾン(oxadiazon)、ピラゾレート(pyrazolate)等。

　(g)ジニトロアニリン系:トリフルラリン(trifluralin)等。

　(h)その他:ジチオピル(dithiopyr)等。

　錠剤中の薬効成分の含有量は、0.1～90質量%程度が好ましく、1～80質量%程度がより好ましい。薬効成分の含有量が前記範囲であることで、吸湿性、製剤の安定性、結合性、崩壊性等が向上する。

　(3) 機能性粒子
　前記機能性粒子は、苦味マスク粒子及び持続性放出粒子からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分であることが好ましい。

　苦味マスク粒子として、ポリマーコーティング粒子、苦味マスク機能を付与した薬物マトリックス粒子、苦味を矯正した薬物造粒粒子等が好ましい。

　持続性放出粒子として、ポリマーコーティング持続性放出粒子、腸溶性ポリマーコーティング粒子等が好ましい。

　錠剤中の機能性粒子の含有量は、0.1～90質量%程度が好ましく、1～80質量%程度がより好ましい。機能性粒子の含有量が前記範囲であることで、吸湿性、製剤の安定性、結合性、崩壊性等が向上する。

　(4) 添加剤
　本発明の複合化造粒物や錠剤には、上記成分に加えて、他の添加剤を含むことができる。

　グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；モノステアリン、PEG4000、PEG6000、PEG20000等の各種ワックス類；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等の有機脂肪酸類；クエン酸トリエチル、Tween80、HCO60、トリアセチン等の界面活性剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液等の粘度調整剤等の可塑剤。

　第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤。

　デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤。

　ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化マグネシウム、コロイドシリカ、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤。

　ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、サポニン等の分散剤。

　アスコルビン酸、トコフェロール等の抗酸化剤。

　乳酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸等の酸味料。

　スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、グリチルリチン等の甘味料。

　ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、ミントフレーバー、ペパーミントパウダー、d, l-メントール、l－メントール等の香料。

　安定化剤、界面活性剤、改良剤、滑沢剤、カプセル皮膜、可溶化剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮発補助剤、矯味剤、共力剤、懸濁化剤、抗酸化剤、光沢化剤、効力増強剤、コーティング剤、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、摂食促進剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、着香剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、燃焼剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発炎抑制剤、発熱剤、発泡剤、pH調節剤、皮膚保護剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防錆剤、保存剤、無痛化剤、誘引剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、離型剤、流動化剤等。

　(5) 口腔内崩壊錠(OD錠)
　本発明の錠剤は、OD錠であることが好ましい。本発明の複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は適正な硬度を有し、崩壊性にも優れ、OD錠は高温及び加湿下でも、その適正な硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れたOD錠を得ることができる。

　崩壊性と硬度とのバランスでは、崩壊性が速ければ(速崩壊性)、一般的に硬度が低下する傾向がある。この関係は、錠剤の打錠圧と硬度と崩壊時間との関係に表れる。本発明の錠剤は、OD錠として崩壊性と硬度とがバランス良く維持している。例えば、以下の比較例１と実施例４とを比較すると、崩壊時間は速くなると、硬度は少し低めの傾向がある。追加実施例のPH101 15%添加では、速い崩壊と適正な硬度(高硬度)は両立することが可能である。

　医薬品許認可上は日本では速崩壊錠の崩壊時間と硬度の規格化はされていない。

　崩壊時間は大体8φ200mgの錠剤では、30秒以下が速崩壊錠となる。

　硬度は50N以上の硬度が一般的である。口腔内崩壊錠ハンドブックによれば、錠剤硬度は7～8mmの錠剤では、3～5kgf以上(29.4N～49N)が必要とされている。即ち8φでは40N以上が適切な硬度であり、最近の設計目標である(増田義典:口腔内崩壊錠ハンドブック-添加剤編-ファーマテクジャパン 31(4) 10-15 (2015) 第3章)。

　[3] 複合化造粒物の製造方法
　本願発明は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物である。

　複合化造粒物は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤(第1の崩壊剤)及び高吸収性賦形剤を含み、
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、前記工程(1)の造粒物を修飾する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、前記工程(2)で得られた造粒物を修飾する工程
を含む製造方法により製造される。　

　複合化造粒物は、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含み、
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を含み、

　前記第1及び第2の崩壊剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、
製造方法により製造される。

　工程(1)の好ましい条件
　造粒組成(総質量に対する割合)：糖又は糖アルコール(D-マンニトール等)は、70～95質量%程度が好ましく、80～90質量%程度がより好ましい。膨潤型結合剤(PVA系重合体等)は、0.05～3質量%程度が好ましく、0.5～2質量%程度がより好ましい。第1の崩壊剤(L-HPC等)は、5～20質量%程度が好ましく、8～15質量%程度がより好ましい。結合液量は、10～25質量%程度が好ましく、12～22質量%程度がより好ましい。

　湿式造粒の条件は、製造工程が簡便なため、撹拌造粒を用いることが好ましい。

　湿式造粒の時間は：2～10分程度が好ましい。　

　複合化造粒物の製造方法では、前記糖又は糖アルコールとして、D-マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を使用することが好ましい。

　複合化造粒物の製造方法では、前記膨潤型結合剤として、ポリビニルアルコール系重合体、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を使用することが好ましい。

　複合化造粒物の製造方法では、前記膨潤型結合剤の平均粒子径は、10～200μmであることが好ましい。

　工程(2)及び(3)
　工程(2)及び(3)は、前記工程で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒し(工程(2))、次いで、その造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する(工程(3))ことであり、造粒物に対する修飾造粒工程である。この工程は、複合化造粒物の複合化を構成する。　

　複合化造粒物の製造方法では、前記高吸収性賦形剤として、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、乳酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を使用することが好ましい。

　工程(2)の好ましい条件
　複合化造粒物を修飾造粒する工程である。

　造粒組成(総質量に対する割合)：高吸収性賦形剤(軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等)は、0.5～5質量%程度が好ましく、1～3質量%程度がより好ましい。

　修飾造粒の条件は、高吸収性賦形剤を粉添加することが好ましく、粉添加がし易いため撹拌造粒装置を用いることが好ましい。

　造粒時間は、2～20分程度が好ましい。造粒の進行(粒子径の増大)を抑制し、造粒物の大きさが200μm程度以下で維持され、造粒物が大きくならないという効果が有る。

　工程(3)の好ましい条件
　修飾造粒する工程である。

　造粒組成(総質量に対する割合)：第2の崩壊剤(デンプン(トウモロコシデンプン等)、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等)は、2～15質量%程度が好ましく、2～10質量%程度がより好ましい。

　修飾造粒の条件は、第2の崩壊剤を粉添加することが好ましく、粉添加がし易いため撹拌造粒装置を用いることが好ましい。

　湿式造粒の時間は、2～20分が好ましい。

　第2の崩壊剤を造粒物表面に付着させることにより少ない添加量で、錠剤化した際に錠剤内部への吸水能力を高める(導水効果)効果が有る。

　複合化造粒物の製造方法では、前記第1の崩壊剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましく、前記第2の崩壊剤として、デンプン、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を用いることが好ましい。

　複合化造粒物の製造方法によって、複合化造粒物を製造することができる。
　複合化造粒物の製造方法では、複合化造粒物は腔内崩壊錠用複合化造粒物であることが好ましい。

　得られた複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は適切な硬度を有し、崩壊性にも優れ、OD錠は高温及び加湿下でも、その高い硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れたOD錠を得ることができる。　

　第1の崩壊剤及び第2の崩壊剤
　本発明の複合化造粒物の製造方法に製造される複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は高い硬度を有し崩壊性にも優れる。そのOD錠は高温及び加湿下でもその高い硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れる。この様に、その製造方法は、優れたOD錠を作製するのに最適な複合化造粒物を作製できる。

　その製造方法は、工程(1)で、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を混合して湿式造粒を行い、続く工程(2)で、工程(1)で得られた造粒物に高吸収性賦形剤を添加して造粒し、続く工程(3)で、工程(2)で得られた造粒物に第2の崩壊剤を添加して造粒することを特徴とする。

　その製造方法は、先ず第(1)工程で第1の崩壊剤を用いて湿式造粒を行い、続く工程(2)及び(3)でその造粒物に高吸収性賦形剤を添加して造粒し、更にその造粒物に第2の崩壊剤を添加して造粒するという、造粒物に対する修飾造粒工程を含む。その工程によって、複合化造粒物の複合化を構成する。

　それら工程(2)及び(3)を修飾造粒と称する。

　その製造方法は、第1の崩壊剤を含む造粒物を形成し、これを高吸収性賦形剤で造粒し、更にこれを第2の崩壊剤で複合化された造粒物を作製する。その修飾造粒(表面改質造粒)により、造粒物の表面が改質される。

　そして、この製造方法では、第1の崩壊剤を含み(工程(1))、高吸収性賦形剤を添加して造粒して得た(工程(2))造粒物の表面に、第2の崩壊剤を付着させることから、より少ない添加量で、錠剤化した際に錠剤内部への吸水能力を高める（導水効果）効果が有る複合化造粒物を作製することが可能である。

　つまり、この複合化造粒物を用いて作製されたOD錠は、硬度、崩壊性及び保存安定性に優れる。

　この複合化造粒物の製造方法が有する修飾造粒工程により奏される効果は、後述の実施例により、溶出試験や安定性試験で立証されている。

　本願発明の複合化造粒物の製造方法では、工程(1)で第1の崩壊剤を加えて造粒し、次いで高吸収性賦形剤を添加して造粒する工程(2)を経て、工程(3)で第2の崩壊剤を添加して造粒する(修飾造粒)が施されることで、造粒物に層を形成させて、表面が改質された複合化造粒物を作製することが重要である。その製造方法は、第1の崩壊剤と第2の崩壊剤とを2段階で分けて添加するという修飾造粒工程を経ることが重要である。

　複合化造粒物の製造方法では、それら第1の崩壊剤と第2の崩壊剤との異同を特定せずとも、発明は明確である。

　複合化造粒物の製造方法の好ましい態様は、その第1の崩壊剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用い、その第2の崩壊剤としてデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等を用いることである。複合化造粒物の製造方法で使用する崩壊剤が特定される。

　複合化造粒物の製造方法において、第1の崩壊剤及び第2の崩壊剤を使用することは、打錠用顆粒の製造方法や錠剤の製造方法においても、活かされ、有効である。

　打錠用顆粒の調製工程　
　(4)前記複合化造粒物の製造方法で得られた複合化造粒物に、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、混合する工程を含むことで、打錠用顆粒を製造することができる。

　複合化造粒物に、硬度改良剤を添加し、混合することで、打錠用顆粒の製造することが可能である。前記工程(3)で得られた複合化造粒物に、(4)結晶セルロース(微結晶セルロース)、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、混合する工程を含む製造方法により、打錠用顆粒を製造されることが好ましい。

　打錠用顆粒は、複合化造粒物の一態様である。

　打錠用顆粒の調製工程(工程(4))の好ましい条件
　硬度改良剤(微結晶セルロース等)は、5～30質量%程度が好ましく、10～20質量%程度がより好ましい。

　時間は、実施スケールや混合機に合わせて調整することができ、通常5～20分程度が好ましい。

　同一の打錠圧における錠剤硬度を上昇する効果がある。

　得られた複合化造粒物は、湿塊物であり、乾燥することが好ましい。複合化造粒物や打錠用顆粒に、添加物や機能性粒子を加え、次いで滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）を0.5%程度加えて混合し、その後打錠機にて打錠することが好ましい。

　結合液として、水、PVA共重合体水溶液、PVA水溶液、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液、ポリビニルピロリドン水溶液等を使用することができる。水が好ましい。

　これらの結合液は併用することが可能である。結合液として、PVA系共重合体3質量%等の薄い濃度の水溶液も使用することが可能である。

　打錠用顆粒の製造方法では、打錠用顆粒口腔内崩壊錠用打錠用顆粒であることが好ましい。

　[4] 錠剤の製造方法　
　薬効成分及び機能性粒子、並びに前記複合造化粒物の製造方法で得られた複合化造粒物、又は前記打錠用顆粒を混合させることで、錠剤を製造することができる。

　錠剤は、
　複合化造粒物に、薬物機能性粒子及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等、0.5%程度)を加えて混合し、その後打錠する工程
を含む方法により製造されることが好ましい。　

　錠剤の製造方法では、前記機能性粒子として、苦味マスク粒子及び持続性放出粒子からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分を使用することが好ましい。

　錠剤の製造方法では、更に、滑沢剤を加えて混合することが好ましい。

　錠剤の製造方法では、錠剤は口腔内崩壊錠であることが好ましい。

　打錠工程では、錠剤中における複合化造粒物の組成割合は、29～97重量%程度が好ましい。錠剤中における機能性粒子の割合は、2～70重量%程度が好ましい。錠剤中における滑沢剤の割合は、0.1～1 重量%程度が好ましい。

　錠剤は、
　複合化造粒物に、薬物機能性粒子、並びに結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、次いで滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等、0.5%程度)を加えて混合し、その後打錠する工程
を含む方法により製造されることが好ましい。

　打錠工程では、錠剤中における複合化造粒物の組成割合は、5～95重量%程度が好ましい。錠剤中における機能性粒子の割合は、2～70重量%程度が好ましい。錠剤中における硬度改良剤の割合は、2～25重量%程度が好ましい。錠剤中における滑沢剤の割合は、0.1～1 重量%程度が好ましい。

　錠剤は、
　複合化造粒物に、薬効成分、機能性粒子並びに結晶セルロース、D-マンニトール及びイソマルからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加して混合し、その後打錠する工程
を含む製造方法により製造されることが好ましい。

　得られた複合化造粒物を用いてOD錠を作製すると、OD錠は高い硬度を有し、崩壊性にも優れ、OD錠は高温及び加湿下でも、その高い硬度及び崩壊性を維持しており、保存安定性に優れたOD錠を得ることができる。　

　前記複合化造粒物の製造方法によって製造される複合化造粒物や、前記打錠用顆粒の製造方法によって製造される打錠用顆粒は、第1の崩壊剤及び第2の崩壊剤を2段階で添加するという修飾造粒工程を経て調製される。

　それら複合化造粒物や打錠用顆粒を用いて作製されたOD錠は、硬度、崩壊性及び保存安定性に優れる。この効果は、その製造方法に含まれる修飾造粒工程によりもたらされる表面が改質された造粒物によるものであり、その表面改質造粒物を得るためのプロセス(製法)によって特定することが可能である。

　製造方法の生産物として、複合化造粒物や打錠用顆粒は、その材料や製造工程を考慮すると、従来技術とは異なり、このことはその製造工程により区分けできる。

　以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

　以下の実施例及び比較例では下記の材料、試験方法を用いて検討した。

　(1) 実施例1　Aero/cons 修飾造粒
　原料
　HMM:D-マンニトール(MM、マリンクリスタル:三菱商事フードテック)を粉砕した(スピードミル:不二パウダル、1mmヘリンボン)したマンニトール
　Pea-25:ペアリトール25C(D-マンニトール:Rocket社)
　結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC、LH-21:信越化学工業) 　
　PVA系重合体:POVACOAT Type MP(大同化成工業)

　処方と仕込み量
　初期造粒:　HMM/Pea-25=1/1      85     34g
　　　　　　セオラスPH101       3.5%   1.4g
　　　　　　L-HPC LH21         10.5%   4.2g
　　　　　　POVACOAT Type MP   　 1%   0.4g
　修飾造粒工程1: Aerosil 200(親水性フュームドシリカ:エボニック社)0.72g(1.8%外割り)
　修飾造粒工程2: コーンスターチ(トウモロコシデンプン:日澱)、2g(5.0%外割り)

　造粒方法
　横型2枚羽根攪拌造粒機(ミキサートルクレオメータ:Caleva社)
　初期造粒工程:　ブレード回転数:125rpm、3分
　　　　　　　　造粒液量：11.1g 精製水
　修飾造粒工程1: ブレード回転数:50rpm、12分
　修飾造粒工程2: ブレード回転数:50rpm、5分

　複合化造粒物の複合化は、以下の工程：
　(1) D-マンニトール(糖又は糖アルコール)、PVA系重合体(膨潤型結合剤)、結晶セルロース(膨潤型結合剤)及びL-HPC(第1の崩壊剤)を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、親水性フュームドシリカ(高吸収性賦形剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、コーンスターチ(第2の崩壊剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)
を経る処理とした。

　乾燥法
　棚式通風乾燥:60℃、3時間

　得られた造粒物乾燥品の粉体特性
　平均粒子径:98.6 μm
　圧縮率:32.7%
　タップ後比容:1.85 mL/g

　油圧プレス
　理研機器S-04-127(受圧面積:6.42cm²)にて臼(11.3φ)に充填顆粒を成形した。例えば300kg/cm²の圧力は300x9.8x6.42で18.87kNとなる。成形性評価方法の基準となる8φの錠剤では11.8kN程度に該当する。得られた成形プレートは、硬度(岡田精工硬度計)及び崩壊時間(日局)、富山産業、崩壊試験機、37℃、精製水にて評価を実施した。

　プラセボ(モデル粒子の含有なし)、ビタミンC造粒品(VC97:BASF社)及びオイドラギットコーティング苦味マスクモデル粒子(機能性粒子、RSPO-FC:ファーマポリテック社製)をそれぞれ30%混合して油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、評価した。

　実施例1の成形性と崩壊性の評価結果(表1)

　(2) 実施例2　Aero/Kollidon CL 修飾造粒
　原料
　HMM:D-マンニトール(MM、マリンクリスタル:三菱商事フードテック)を粉砕した(スピードミル:不二パウダル、1mmヘリンボン)したマンニトール
　Pea-25:ペアリトール25C(D-マンニトール:Rocket社)
　結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC LH-21:信越化学工業) 　
　PVA系重合体(POVACOAT Type MP:大同化成工業)

　処方と仕込み量
　初期造粒:　HMM/Pea-25=1/1       85%       34g　　　　　　　　
　　　　　　セオラスPH101        3.5%     1.4g　　　　　　　　
　　　　　　 L-HPC LH21          10.5%     4.2g　　　　　　　　
　　　　　　 POVACOAT Type MP    　 1%     0.4g　
　修飾造粒工程1: Aerosil 200(親水性フュームドシリカ:エボニック社)0.72g(1.8%外割り)
　修飾造粒工程2: コリドン(クロスポビドン:Kollidon CL BASF社)2g(5.0%外割り)

　造粒方法
　横型2枚羽根攪拌造粒機(ミキサートルクレオメータ:Caleva社)
　初期造粒工程:　　ブレード回転数:125rpm、3分
　　　　　　　　　　造粒液量:11.1g 精製水
　修飾造粒工程1: ブレード回転数:50rpm、12分
　修飾造粒工程2: ブレード回転数:50rpm、5分

　複合化造粒物の複合化は、以下の工程：
　(1) D-マンニトール(糖又は糖アルコール)、PVA系重合体(膨潤型結合剤)、結晶セルロース(膨潤型結合剤)及びL-HPC(第1の崩壊剤)を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、親水性フュームドシリカ(高吸収性賦形剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、クロスポビドン(第2の崩壊剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)
を経る処理とした。

　乾燥法
　棚式通風乾燥：60℃、3時間

　得られた造粒物乾燥品の粉体特性
　平均粒子径:111.2 μm
　圧縮率:28.8 %
　タップ後比容:1.78 mL/g

　プラセボ(モデル粒子の含有なし)、ビタミンC造粒品(VC 97：BASF社)及びオイドラギットコーティング苦味マスクモデル粒子(機能性粒子、RSPO-FC;ファーマポリテック社製)をそれぞれ30%混合して油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、評価した。

　実施例2(Aero/Kollidon)の成形性と崩壊性の評価結果(表2)

　(3) 実施例3　Aero/Ac-Di-Sol 修飾造粒
　原料
　HMM:D-マンニトール(MM、マリンクリスタル:三菱商事フードテック)を粉砕した(スピードミル:不二パウダル、1mmヘリンボン)したマンニトール
　Pea-25:ペアリトール25C(D-マンニトール:Rocket社)
　結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC:LH-21:信越化学工業) 　
　PVA系重合体(POVACOAT Type MP:大同化成)

　処方と仕込み量
　初期造粒:　HMM/Pea-25=1/1        85%      34g　　　　　　　　　
             セオラスPH101        3.5%     1.4g　　　　　　　　　
             L-HPC LH21          10.5%     4.2g　　　　　　　　　
             POVACOAT Type MP     　1%     0.4g　
　修飾造粒工程1:Aerosil 200(親水性フュームドシリカ:エボニック社)0.72g(1.8%外割り)
　修飾造粒工程2:Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム:FMCF社)2g(5.0%外割り)

　複合化造粒物の複合化は、以下の工程：
　(1) D-マンニトール(糖又は糖アルコール)、PVA系重合体(膨潤型結合剤)、結晶セルロース(膨潤型結合剤)及びL-HPC(第1の崩壊剤)を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、親水性フュームドシリカ(高吸収性賦形剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、クロスカルメロースナトリウム(第2の崩壊剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)
を経る処理とした。

　乾燥法
　棚式通風乾燥：60℃、3時間

　得られた造粒物乾燥品の粉体特性
　平均粒子径：88.0 μm
　圧縮率：28.6 %
　タップ後比容：1.75 mL/g

　油圧プレス
　理研機器S-04-127(受圧面積：6.42cm²)にて臼(11.3φ)に充填顆粒を成形した。例えば300kg/cm²の圧力は300x9.8x6.42で18.87kNとなる。成形性評価方法の基準となる8φの錠剤では11.8kN程度に該当する。得られた成形プレートは、硬度（岡田精工硬度計）及び崩壊時間（日局）、富山産業、崩壊試験機、37℃、精製水にて評価を実施した。

　プラセボ（モデル粒子の含有なし）、ビタミンC造粒品(VC 97:BASF社)及びオイドラギットコーティング苦味マスクモデル粒子(機能性粒子、RSPO-FC:ファーマポリテック社製)をそれぞれ30%混合して油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、評価した。

　実施例3(Aero/Ac-Di-Sol)の成形性と崩壊性の評価結果(表3)

　(4) 実施例4　Aero/XL-10 修飾造粒
　原料
　HMM: D-マンニトール(MM、マリンクリスタル:三菱商事フードテック)を粉砕した(スピードミル:不二パウダル、1mmヘリンボン)したマンニトール
　Pea-25:ペアリトール25C(D-マンニトール:Rocket社)
　結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC:LH-21:信越化学工業) 　
　PVA系重合体(POVACOAT Type MP:大同化成)

　処方と仕込み量
　初期造粒:　　HMM/Pea-25=1/1     85%      255g　　　　　　　
　　　　　　　セオラスPH101     3.5%     10.5g　　　　　　　
　　　　　　　 L-HPC  LH21      10.5%     31.5g　　　　　　　
　　　　　　　 POVACOAT Type MP    1%        3g
　修飾造粒工程1: Aerosil 200(親水性フュームドシリカ:エボニック社)5.4g(1.8%外割り)
　修飾造粒工程2: ポリプラスドン(クロスポビドン、XL-10、ISP社)15g(5.0%外割り)

　造粒方法
　高速攪拌造粒機(バーチカルグラニュレータFM-VG-01:パウレック社)
　初期造粒工程　ブレード回転数:250rpm、チョッパー回転数1500rpm　                　　　　　　　　造粒液量:83.5g  精製水　造粒時間:3 分
修飾造粒工程1:    ブレード回転数:250rpmチョッパー回転数:1500rpm、2分
修飾造粒工程2:    ブレード回転数:250rpmチョッパー回転:1500rpm、2分

　乾燥法
　流動層乾燥機　(MDG-80:不二パウダル)　60℃、45分

　得られた造粒物乾燥品の粉体特性
　平均粒子径:83.1μm
　圧縮率:29.1 %
　タップ後比容:1.89 mL/g

　油圧プレス
　理研機器S-04-127(受圧面積：6.42cm²)にて臼(11.3φ)に充填顆粒を成形した。例えば300kg/cm²の圧力は300x9.8x6.42で18.87kNとなる。成形性評価方法の基準となる８φの錠剤では11.8kN程度に該当する。得られた成形プレートは、硬度(岡田精工硬度計)及び崩壊時間(日局)、富山産業、崩壊試験機、37℃、精製水にて評価を実施した。

　プラセボ(モデル粒子の含有なし)、ビタミンC造粒品(VC 97：BASF社)及びオイドラギットコーティング苦味マスクモデル粒子(機能性粒子、RSPO-FC：ファーマポリテック社製)をそれぞれ30%混合して、油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、評価した。

　実施例4(Aero/XL-10)の成形性と崩壊性の評価結果(表4)

　(5) 実施例4　Aero/XL-10 ロータリー打錠機による連続打錠結果
　実施例4と比較例1の連続打錠結果も含む

　連続打錠
　連続打錠検体:1)Aero/XL-10 修飾造粒品高速攪拌造粒品(VG) Placebo　連続打錠検体:2)実施例4に苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC機能性粒子:ファーマポリテック社製)、機能性粒子の含有モデル薬物はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムであるを30重量部混合した打錠用混合物

　試験の目的
　連続打錠性の確認
　滑沢剤ステアリン酸マグネシウム(St-Mg:太平化学製)を0.4%混合してロータリー打錠機(VEL5:菊水製作所)を用いて連続打錠を行った。8φ 12R
　打錠結果:打錠性に問題なし(表5)

打錠結果：いずれも杵付着等は認められなかった。

　比較例1の連続打錠結果(表6)

　図1に示す。

　(6) 実施例4 (Aero/XL-10)に基づく総合評価
　比較例1（修飾造粒なし）、比較例2市販品A、比較例3市販品Bとの総合比較を行った。

　含有モデル薬物(全て30重量%)は、1.プラセボ(含有モデル薬物なし)、2.エテンザミド(ETZ-KS, ISP)、3.VC97(BASF)、4.アセトアミノフェン(APAP:八代薬品、平均粒子径D₅₀:90μm)である。5.苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC:ファーマポリテック社製)

　実施例4 （修飾造粒 Aero/XL-10) (表7, 8)

　比較例1　(修飾造粒無し)(表9, 10)

　比較例2　(市販品A) (表11, 12)

　比較例3　(市販品B) (表13, 14)

　(7) 比較例1(M/MP1)の調製方法と評価
　調製方法の引用文献は浦松俊治他、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(POVACOAT)の口腔内速崩壊錠への応用、PHARM TECH JAPAN, 31(4), 52-57, (2015)に従った。

　原料
　HMM:D-マンニトール(MM、マリンクリスタル:三菱商事フードテック)を粉砕した(スピードミル:不二パウダル、1mmヘリンボン)したマンニトール
　Pea-25:ペアリトール25C(D-マンニトール:Rocket社)
　結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC:LH-21:信越化学工業) 　
　PVA系重合体(POVACOAT Type MP:大同化成)

　処方と仕込み量
　HMM/Pea-25=1/1　　 85%        255g
　セオラスPH101　　 3.5%       10.5g
　L-HPC  LH21　　　10.5%       31.5g
　POVACOAT Type MP    1%          3g

　造粒方法
　高速攪拌造粒機(バーチカルグラニュレータ、VG FM-VG-01、パウレック) 　ブレード回転数:250rpm チョッパー回転数:1500rpm
　造粒時間:3分
　造粒液量:83.5g 精製水

　乾燥法
　流動層乾燥 MDG-80(不二パウダル)
　乾燥エアー温度:60℃、45分乾燥

　得られた造粒物乾燥品の粉体特性
　平均粒子径:106.8μm
　圧縮率:28.8%
　タップ後比容:1.85 mL/g

　油圧プレス
　理研機器S-04-127(受圧面積:6.42cm²)にて臼(11.3φ)に充填顆粒を成形した。例えば300kg/cm²の圧力は300x9.8x6.42で18.87kNとなる。成形性評価方法の基準となる8φの錠剤では11.8kN程度に該当する。得られた成形プレートは、硬度（岡田精工硬度計）及び崩壊時間(日局)、富山産業、崩壊試験機、37℃、精製水にて評価を実施した。

　プラセボ(モデル粒子の含有なし)、ビタミンC造粒品(VC 97: BASF社)及びオイドラギットコーティング苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC:ファーマポリテック社製)を夫々30%混合して油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、評価した。

　比較例1　（修飾造粒無し）の成形性と崩壊性の評価結果(表15)

　(8) 機能性粒子含有錠剤化における硬度改良添加剤の添加効果
　試験検体　
　実施例4 Aero/XL-10修飾造粒品:高速攪拌造粒品(VG)に、微結晶セルロース(セオラスPH101:旭化成)を15%混合し、これに、ビタミンC造粒品(VC 97:BASF社)及びオイドラギットコーティングした苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC:ファーマポリテック社製)をそれぞれ３０重量％混合して打錠用顆粒を作製した。

　複合化造粒物の複合化(実施例4)は、以下の工程：
　(1) D-マンニトール(糖又は糖アルコール)、PVA系重合体(膨潤型結合剤)、結晶セルロース(膨潤型結合剤)及びL-HPC(第1の崩壊剤)を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、親水性フュームドシリカ(高吸収性賦形剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、クロスポビドン(第2の崩壊剤)を添加し、造粒する工程(修飾造粒工程)
を経る処理とした。

　打錠用顆粒は、(4)その複合化造粒物に、微結晶セルロース(硬度改良剤)を添加し、混合する工程
を経ることで調製された。

　苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC:ファーマポリテック社製)を夫々30%混合して、油圧プレス(Rigaku製)にて11φ、平型300mgの錠剤を調製して、その有効性を評価した。

　比較例1　M/MP1 Premix VG品
　実施例4 を用いた結果(表16, 17)

比較例1を用いた結果(表18, 19)

　(9) 溶出試験結果
　機能性粒子の膜の破断に悪影響がないかの確認のために実施例4 (Aero/XL-10)修飾造粒粒子を用いて以下の試験を実施した。

　試験検体
　実施例4 Aero/XL-10 修飾造粒品(高速攪拌造粒品)
　苦味マスクモデル粒子(RSPO-FC:ファーマポリテック社製)、苦味マスクモデル粒子（機能性粒子）含有のモデル薬物はカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムである

　打錠条件
　プレミックス粒子(実施例4 Aero/XL-10 修飾造粒品)とRSPO-FC 30%を混合して滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム(St-Mg:太平化学製)を0.4%混合してロータリー打錠機(VEL5:菊水製作所)、8φ12R(目標重量；200mg)、打錠圧:8kNにて打錠した。

　溶出試験条件
　日局溶出試験(II法、パドル100rpm、900mL、37℃、精製水)
　物濃度は、分光硬度計(363nm)で測定した。

　打錠結果(表20)
　打錠性に問題なし。

　溶出試験結果
錠剤化によって溶出速度は変化していないことから、機能性薬物粒子の膜の破断はないことが確認された。

　図2に結果を示す。

　(10) 安定性試験(40℃、1M)の結果
　試験検体
　実施例1　Aero/cons修飾造粒品高速攪拌造粒品
　実施例4　Aero/XL-10修飾造粒品高速攪拌造粒品
　比較例1　M/MP1 高速攪拌造粒品
　比較例2　市販品A
　比較例3　市販品C

　いずれもOD錠機能性モデル粒子として球形微結晶セルロース(セルフィア CP102、旭化成)を30wt%含有させて滑沢剤としてSt-Mg 0.4%を含有させて、ロータリー打錠機(VEL5:菊水製作所)にて、8φ12Rの200mg錠を調製した。錠剤硬度はいずれも50N付近になるように打錠圧を調整した。

　これらの試験錠剤を40℃/75%RHにて、1ヶ月の評価を行った(表21, 22)

硬度測定　岡田精工硬度計
崩壊時間:日局　(精製水、37℃)富山産業

Claims

　糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物の製造方法であって、
　(1)糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤及び第1の崩壊剤を、結合液を用いて混合し、湿式造粒を行う工程、
　(2)前記工程(1)で得られた造粒物に、高吸収性賦形剤を添加し、造粒する工程、及び
　(3)前記工程(2)で得られた造粒物に、第2の崩壊剤を添加し、造粒する工程
を含み、
　前記第1及び第2の崩壊剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、
複合化造粒物の製造方法。
　前記糖又は糖アルコールが、D-マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項１に記載の複合化造粒物の製造方法。
　前記膨潤型結合剤が、ポリビニルアルコール系重合体、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項１又は２に記載の複合化造粒物の製造方法。
　前記膨潤型結合剤の平均粒子径が、10～200μmである、請求項１～３のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。
　前記高吸収性賦形剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、乳酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項１～４のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。
　前記第1の崩壊剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記第2の崩壊剤がデンプン、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項１～５のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。
　口腔内崩壊錠用複合化造粒物である、請求項１～６のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法。
　(4)請求項１～７のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法で得られた複合化造粒物に、結晶セルロース、D-マンニトール造粒物及びイソマルトからなる群から選ばれる少なくとも1種の硬度改良剤を添加し、混合する工程
を含む、打錠用顆粒の製造方法。
　口腔内崩壊錠用打錠用顆粒である、請求項８に記載の打錠用顆粒の製造方法。
　薬効成分及び機能性粒子、並びに
　請求項１～６のいずれかに記載の複合造化粒物の製造方法で得られた複合化造粒物、
又は請求項８に記載の打錠用顆粒の製造方法で得られた記載の打錠用顆粒
を混合させる錠剤の製造方法。
　前記機能性粒子が、苦味マスク粒子及び持続性放出粒子からなる群から選ばれる少なくとも1種の成分である、請求項１０に記載の錠剤の製造方法。
　更に、滑沢剤を加えて混合する、請求項１０又は１１に記載の錠剤の製造方法。
　口腔内崩壊錠である請求項１０～１２のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
　請求項１～７のいずれかに記載の複合化造粒物の製造方法によって製造される、複合化造粒物。
　請求項８又は９に記載の打錠用顆粒の製造方法によって製造される、打錠用顆粒。