WO2016152846A1 - 概日リズム改善用組成物 - Google Patents

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circadian rhythm
composition
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rhythm
gene
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立石　法史
重信 柴田
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving circadian rhythm. Specifically, the present invention relates to a composition for improving circadian rhythm, which contains a lignan compound and is based on amplifying the amplitude of the periodic expression level of a clock gene.
  • rhythms that exhibit a periodicity of almost 24 hours are called circadian rhythms (circadian rhythms).
  • Biological activities and physiological phenomena having a circadian rhythm include sleep / wakefulness, blood pressure fluctuation, body temperature fluctuation, and eating behavior.
  • All the cells that make up the body have a mechanism that oscillates circadian rhythm.
  • This circadian rhythm oscillation mechanism is based on a change in the expression level of a plurality of gene groups called clock genes in a 24-hour cycle.
  • clock genes By showing the circadian rhythm while each cell is synchronized, circadian rhythms of biological activities and physiological phenomena are further generated at the tissue level, organ level, and individual level.
  • indices defining the rhythmicity of clock gene expression there are a cycle length (length of one cycle, approximately 24 hours), a phase (peak time of expression), and an amplitude (variation width of the expression level).
  • the clock gene has a large change in gene expression level, that is, amplitude, between day and night, and this is repeated in a cycle of 24 hours, thereby achieving a certain behavior of the individual day and night.
  • the circadian rhythm of biological activity is disturbed by modulation of one or more of the cycle length, phase, and amplitude.
  • Physical disorders due to circadian rhythm disturbances and associated diseases include sleep disorders, autonomic dysfunction, endocrine disorders, and lifestyle-related diseases.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Animal deficient in clock genes such as Bmal and CLOCK are prematurely aged. It has been found to be. And at the cellular level, it has been shown that the control of the clock oscillation mechanism breaks down with aging, and the flattening of circadian rhythm amplitude is observed especially in senescent cells, and this is related to aging of individuals. Has been reported.
  • Such a circadian rhythm adjustment composition that can improve the modulation of the circadian rhythm, particularly a circadian rhythm adjustment composition that can amplify the circadian rhythm amplitude is desired.
  • Such a circadian rhythm adjustment composition improves sleep disorders such as fragmentation of sleep and early awakening, and is useful for improving the physical condition of sleepiness, depth of sleep, and awakening of a person who feels fatigue on a daily basis.
  • circadian rhythm adjusting agent focusing on the secretion rhythm of melatonin
  • circadian rhythm regulators that focus on circadian rhythms of clock gene expression are circadian rhythm regulators that contain plant alkaloids as active ingredients, and the cycle length of circadian rhythms of the expression of clock gene Bmal 1 That regulates the expression of the rhythmic bacteria (Patent Document 2), which is a circadian rhythm adjusting agent containing a fermented lactic acid bacterium as an active ingredient, and that can increase the expression level of the clock genes Rev-erb ⁇ and PPAR ⁇ (Patent Document 3)
  • a circadian rhythm regulator comprising lactic acid bacteria as an active ingredient, which can regulate the phase of expression of clock genes Per 1, Per 2, and Bmal 1 (Patent Document 4), flavonoids and the like as active ingredients
  • circadian rhythm adjusting agent that can regulate the phase of expression of clock genes Per 1, Per 2, and Bmal 1
  • Non-Patent Documents 4 and 5 show that caffeine has an action of amplifying circadian rhythm amplitude and an action of extending the period. However, caffeine has safety issues when overdose.
  • An object of the present invention is to provide a composition for improving circadian rhythm that can be safely ingested over a long period of time, particularly a composition for adjusting circadian rhythm that can amplify the amplitude of circadian rhythm.
  • the present inventors have found that the lignan compounds contained in sesame, which is a food with abundant food experience, have an action of amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene. I found it.
  • a composition for improving circadian rhythm comprising at least one lignan compound.
  • Composition. [7] The composition for improving circadian rhythm according to any one of [1] to [4], for improving sleep, depth of sleep and waking up.
  • a method for producing a composition having a circadian rhythm improving effect comprising a step of blending one or more lignan compounds.
  • the lignan compound is sesamin, episesamin, sesamorin, sesamol, sesaminol, or a glycoside or metabolite thereof, or a mixture of two or more thereof.
  • Use of one or more lignan compounds in the production of a composition having a circadian rhythm improving action is sesamin, episesamin, sesamorin, sesamol, sesaminol or a glycoside or metabolite thereof or a mixture of two or more thereof.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can improve the circadian rhythm by amplifying the amplitude of the expression rhythm of the clock gene by including one or more lignan compounds.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention effectively prevents, alleviates, or treats circadian rhythm disorders, particularly circadian rhythm disorders associated with aging, based on flattening of the amplitude of the expression rhythm of clock genes. And improve sleep, depth of sleep, and awakening.
  • FIG. 1 shows a model diagram of the expression cycle of a clock gene.
  • FIG. 4 shows the effect on the amplitude of the expression rhythm of the Per 2 gene when sesamin, episesamin, and sesaminol are added to a fetal fibroblast cell line derived from Per 2 :: LUC knock-in mouse.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention contains one or more lignan compounds.
  • lignan compound used in the present invention sesamin, sesaminol, episesamin, episesaminol, sesamolin, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo [3,3,0] octane, 2,6-bis- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3,7-dioxa Bicyclo [3,3,0] octane, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6- (3-methoxy-4-hydroxyphenoxy) -3,7-dioxabicyclo [3, 3, 0]
  • Examples include octane and the like, and metabolites or glycosides thereof, and these can be used alone or in combination. For the purposes of the
  • the above lignan compound is not limited in its form or production method.
  • extracted from sesame oil by a known method for example, extraction by adding hot methanol to sesame oil, removing methanol and then adding acetone to the residue (described in JP-A-4-9331)
  • Extract or purified product containing a high amount of lignan compound can also be used.
  • a lignan compound can also be obtained by synthesis.
  • sesamin and episesamin can be synthesized by the method of Beroza et al. (J. Am. Chem. Soc., (78, 1242 (1956)), and pinoresinol is synthesized by the method of Freundenberg et al. (Chem. Ber. , 86, 1157 (1953)), syringaresinol can be synthesized by the method of Freundenberg et al. (Chem. Ber., 88, 16 (1955)).
  • the degree of concentration depends on the type of lignan compound and the circadian rhythm to be blended. What is necessary is just to set suitably with the form of the composition for improvement.
  • a lignan compound concentrate that is concentrated so that the total amount of the lignan compound is 1% by weight or more.
  • the total content of lignan compounds in the lignan compound concentrate is preferably 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more, more preferably 70% by weight or more, and 90% by weight. The above is most preferable.
  • composition for improving circadian rhythm of the present invention contains one or more lignan compounds
  • the circadian rhythm can be improved by amplifying the amplitude of the expression rhythm of one or more clock genes.
  • Clock genes are a group of genes that act to regulate circadian rhythm. When these genes have mutations, they are defined as genes that affect behavioral rhythms (Ishida, 2009, Biochemistry, Vol. 81). , No. 2, pp. 75-83). Examples of clock genes include the Period gene, Bmal gene, Clock gene, Cryptochrome gene and the like.
  • the circadian rhythm improving agent of the present invention can preferably amplify the amplitude of one or more expression rhythms of a gene belonging to the Period gene family and a gene belonging to the Cryptochrome gene family, and more preferably, PeriodPer1 (Per 1) Amplifying the amplitude of one or more expression rhythms of genes, Period ⁇ 2 (Per 2) gene, Period 3 (Per3) gene, Cryptochrome 1 (Cry 1) gene, Cryptochrome 2 (Cry 2) gene it can.
  • the expression rhythm of the clock gene is a periodic fluctuation in the expression level observed when a change in the expression level of the clock gene is monitored over time.
  • FIG. 1 shows a model diagram of a clock gene expression cycle.
  • a rhythmic index of the expression rhythm of the clock gene the cycle length (length of one cycle, approximately 24 hours), phase (peak position of expression indicated by peak time of expression), amplitude (variation of expression level) Width).
  • the amplification of the clock gene expression rhythm with the circadian rhythm improving composition of the present invention means the state before using the circadian rhythm improving composition of the present invention or the circadian rhythm improving composition of the present invention.
  • the circadian rhythm indicated by the metabolism and secretion of substances in each cell is brought close to normal, or the circadian rhythm indicated by the metabolism and secretion of substances in each tissue is brought closer to normal or restored.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can amplify the amplitude of the clock gene expression rhythm, and therefore, for prevention, alleviation, or treatment of circadian rhythm disorders based on the flattening of the clock gene expression amplitude. It can be particularly preferably used.
  • Circadian rhythm disorders based on amplitude flattening of clock gene expression include sleep disturbance, behavioral day / night reversal, and body temperature rhythm amplitude flattening.
  • Circadian rhythm disorders based on the flattening of the amplitude of clock gene expression include circadian rhythm disorders that occur with aging, problems of falling asleep, depth of sleep, and awakening, but are not limited to this. Absent.
  • composition of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as a composition as it is or as a composition containing the agent.
  • Such compositions include, but are not limited to, pharmaceuticals (pharmaceutical compositions), food and beverage compositions (beverages, foods, etc.), cosmetics (cosmetic compositions), and the like.
  • pharmaceuticals pharmaceutical compositions
  • food and beverage compositions beverages, foods, etc.
  • cosmetics cosmetic compositions
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutritional foods, special purpose foods, foods for specified health use, dietary supplements, dietary foods, health foods, supplements and the like.
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use). Specifically, it does not belong to pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. or the Pharmaceutical Affairs Law, but prevents, alleviates, or treats circadian rhythm disorders based on the flattening of clock gene expression amplitude. Use as an explicitly or implicitly appealing composition. It can also be a composition displaying their efficacy, for example, “improving sleep disorders”, “improving sleep quality”, “improving sleep”, “improving reversal of day and night”, “flattening of temperature rhythm amplitude Indications related to “reform”, “improvement of awakening”, “recovery from fatigue”, and the like can be attached. As a specific example, a display such as “useful for improving the physical condition of sleep, depth of sleep, and awakening of a person who feels tired on a daily basis” based on the circadian rhythm improvement effect can be given.
  • the expression level of the clock gene when using the circadian rhythm improving composition of the present invention can be analyzed using any method known to those skilled in the art. For example, methods such as Northern blotting analysis using an arbitrary sequence in the target clock gene sequence as a probe, real-time RT-PCR analysis, and expression level analysis using a DNA microarray can be preferably used. Any sample can be used as a sample for gene expression analysis as long as it contains cells. For example, hair containing hair follicle cells, biopsy such as skin, blood, saliva, etc. can be used. .
  • composition for improving circadian rhythm of the present invention as long as it does not impair the effect of the lignan compound, that is, an undesirable interaction is not caused by blending with the lignan compound, a mineral; vitamin E, Vitamins such as vitamin C and vitamin A; nutritional ingredients; fragrances; other additives such as pigments can be mixed.
  • compositions for improving circadian rhythm of the present invention are not particularly limited, and liquids such as liquids, suspensions, and emulsions; semisolid agents such as pastes; granules, powders, powders, tablets, capsules It can be formulated in the form of agents (including soft capsules and hard capsules).
  • the composition for improving circadian rhythm of the present invention can also be used as an internal composition of a capsule.
  • the content of the lignan compound as an active ingredient can be appropriately determined in consideration of the effect.
  • the circadian rhythm improving composition of the present invention has a total content of lignan compound of 0.001 to 90% by weight, 0.01 to 50% by weight, or It can be contained in an amount of 0.1 to 10% by weight.
  • the dosage and administration form of the composition for improving circadian rhythm of the present invention can be appropriately selected in consideration of the age, weight, condition, etc. of the subject.
  • sesamin when sesamin is selected as a lignan compound and is orally administered to humans (adults), sesamin is generally 1 to 200 mg, preferably 3 to 100 mg, more preferably about 5 to 50 mg per day. As such, it may be administered continuously at a rate of about once or twice a day and 5 or more times a week.
  • the present invention also relates to a method for producing a composition having a circadian rhythm improving action, which comprises a step of blending one or more lignan compounds.
  • compositions of the present invention are not particularly limited, and in addition to pharmaceutical compositions such as pharmaceuticals and quasi-drugs, it does not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, but in order to give a sharper lifestyle of day and night, As with pharmaceuticals and quasi-drugs, circadian rhythm improvement / prevention / therapeutic effects, sleepiness, depth of sleep, improvement of waking wakes are explicitly added or implied. Also included are appealing compositions.
  • Such compositions also include food compositions, and non-limiting examples include functional foods, health supplements, functional nutritional foods, special purpose foods, foods for specified health use, dietary supplements, dietary foods, health foods. , Supplements and the like.
  • the dosage form and shape of the composition are not particularly limited, but liquids such as liquids, suspensions, and emulsions; semisolid agents such as pastes; granules, powders, powders, tablets, capsules (soft capsules, Including a hard capsule) or an internal composition of the capsule.
  • the composition produced by the method of the present invention has a total content of lignan compound of 0.001 to 90% by weight, 0.01 to 50% by weight, or It can be contained in an amount of 0.1 to 10% by weight.
  • compositions can be prepared by adding an acceptable carrier or excipient to one or more lignan compounds.
  • the carrier include water, physiological saline, edible oil, ethanol, propylene glycol, glycerin and the like.
  • excipients include glucose, sucrose, lactose, dextrin, cyclodextrin, xanthan gum, guar gum, gum arabic, tragacanth gum, gellan gum, locust bean gum, carrageenan, pectin, agar and the like.
  • emulsifiers such as tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, and the like that are generally used in formulation can be appropriately blended.
  • minerals such as vitamin E, vitamin C, and vitamin A
  • nutrition such as vitamin E, vitamin C, and vitamin A
  • Example 1 ⁇ Effects of lignan compounds on the expression rhythm of Per 2 gene in cultured cells>
  • Per2 :: LUC knock-in mouse-derived fetal fibroblast cell line was used as the cell line.
  • the Per2 :: LUC knock-in mouse is a mouse in which a luciferase gene as a reporter is introduced downstream of the promoter region of the clock gene Per2. Therefore, in the Per 2 :: LUC knock-in mouse-derived fetal fibroblast cell line, the luciferase gene is expressed in accordance with the periodic expression of the clock gene.
  • Per 2 LUC knock-in mouse embryonic fibroblasts cultured in a medium containing luciferase, which is a substrate for luciferase, periodically chemiluminescent, so by monitoring the luminescence, expression of the clock gene Per 2 It becomes possible to evaluate the rhythm.
  • test substance sesamin was confirmed to increase in amplitude in a dose-dependent manner with respect to the circadian rhythm of Per 2 gene expression, particularly in the range of 3 to 50 ⁇ M.
  • Example 2 ⁇ Influence of lignan compounds on the expression rhythm of Per 2 gene in vivo> As the animal, the Per 2 :: LUC knock-in mouse described in Example 1 was used. Since this mouse periodically expresses the reporter gene luciferin downstream of the clock gene, chemiluminescence occurs when the luminescent substrate luciferin is administered from the outside. Therefore, the expression of clock gene Per2 can be monitored over time in vivo.
  • Example 3 ⁇ Effects of lignan compounds on the expression rhythm of Per 2 gene in cultured cells 2> The test method was the same as in Example 1 above. As test substances, 10 ⁇ M each of sesamin, episesamin, and sesaminol was added, and the effects were evaluated. The results are shown in FIG. As a result, it was confirmed that sesamin, episesamin, and sesaminol all increase the amplitude of Per2 gene expression.

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Abstract

　本発明は、長期にわたって安全に摂取することのできる概日リズム改善用組成物、特に概日リズムの振幅を増幅することのできる概日リズム調整用組成物を提供することを目的とする。　１種以上のリグナン類化合物を含む、概日リズム改善用組成物を提供する。

Description

概日リズム改善用組成物
　本発明は、概日リズム改善用組成物に関する。詳細には、リグナン類化合物を含み、時計遺伝子の周期的な発現量の振幅を増幅させることに基づく、概日リズム改善用組成物に関する。
　生物活動や生理現象の多くが生物リズムとよばれる自律的な周期的変動を示すが、その中でもほぼ２４時間の周期性を示すリズムを概日リズム（サーカディアンリズム）とよぶ。概日リズムを有する生物活動や生理現象には、睡眠・覚醒、血圧の変動、体温の変動、食行動などがある。
　体を構成するすべての細胞は、それぞれが概日リズムを発振する機構を有している。この概日リズム発振機構は、時計遺伝子と呼ばれる複数の遺伝子群が２４時間周期で発現量を変化させることによる。それぞれの細胞が同調しながら概日リズムを示すことにより、さらに組織レベル、臓器レベル、個体レベルで、生物活動や生理現象の概日リズムが生じる。時計遺伝子発現のリズム性を定義する指標として、周期長（１周期の長さ。およそ２４時間）、位相（発現のピーク時間）、振幅（発現量の変動幅）がある。時計遺伝子は昼夜の遺伝子発現量の変化すなわち振幅が大きく、これが２４時間周期で繰り返されることで、その個体の昼夜メリハリのある行動様式が達成される。逆に、周期長、位相、振幅のうちの１つ以上が変調することにより、生物活動の概日リズムが乱れることが知られている。概日リズムの乱れによる体調の不調やそれに伴う疾患としては、睡眠障害、自律神経失調、内分泌障害、生活習慣病の助長などがある。
　また、近年の超高齢化社会においては、高齢者における睡眠の断片化や早朝覚醒などの問題を含め、昼夜の行動のメリハリが消失するといった行動様式の平坦化が問題となっているが、これらの問題にも概日リズムが関与していると考えられている。老齢動物を用いた実験において、睡眠の質の低下や活動期における行動量の低下など、行動レベルでの概日リズムの変調が生じることが観察されている。そして、最近では、加齢と時計遺伝子の変調とが関連していることも示唆されており（非特許文献１～３）、たとえば、BmalやCLOCK等の時計遺伝子を欠損した動物が早老状態にあることが見出されている。そして、細胞レベルでも、時計発振機構の制御が加齢に伴って破綻することが示されており、特に老化細胞において概日リズムの振幅の平坦化が認められること、そしてこれが個体の老化に関連している可能性が報告されている。
　このような概日リズムの変調を改善することのできる概日リズム調整用組成物、特に、概日リズムの振幅を増幅することのできる概日リズム調整用組成物が望まれる。このような概日リズム調整用組成物は、睡眠の断片化や早期覚醒などの睡眠障害を改善し、日常的に疲れを感じる人の寝つき、眠りの深さ、寝覚めという体調の改善に役立つ。
　概日リズムに関連するホルモンであるメラトニンの分泌リズムに着目した概日リズム調整剤としては、たとえばホエーを有効成分とする概日リズム調整剤がある（特許文献１）。また、時計遺伝子発現の概日リズムに着目した概日リズム調整剤としては、植物アルカロイドを有効成分とする概日リズム調整剤であって、時計遺伝子であるBmal 1発現の概日リズムの周期長を調節し得るもの（特許文献２）、乳酸菌発酵物を有効成分とする概日リズム調整剤であって、時計遺伝子であるRev-erbαやPPARαの発現量を増加させ得るもの（特許文献３）、乳酸菌菌体を有効成分とする概日リズム調整剤であって、時計遺伝子であるPer 1、Per 2、およびBmal 1発現の位相を調節し得るもの（特許文献４）、フラボノイド等を有効成分とする概日リズム調整剤であって、Bmal 1遺伝子の発現を抑制することによって概日リズムの位相を調節しうるもの（特許文献５）などがある。しかしながら、これらはいずれも時計遺伝子発現リズムの振幅に着目したものではない。
　非特許文献４および５には、カフェインに概日リズムの振幅を増幅する作用や周期を延長する作用があることが示されている。しかしながら、カフェインには、過剰摂取時における安全性の問題がある。
国際公開第２００５／０９４８４９号 特開２０１１－３７７５５号公報 特開２００８－１７９５７３号公報 特開２０１３－１８１００５号公報 特開２００８－２６６３１９号公報
Cell, 2013, 153, 1421-1422 Frontiers in Genetics, 2015, 5(455), 1-7 Aging and Disease, 2014, 5(6), 406-418 Biochem Biophys Res Commun. 2011, 410(3), 654-8 Br J Pharmacol. 2014, 171(24), 5858-69
　特に高齢者の生活において問題とされる昼夜の行動様式の平坦化といった課題に対して、時計遺伝子の発現量の変動幅を、本来あるべきメリハリのある状態にすることが必要である。時計遺伝子の発現量の振幅幅をメリハリのある状態にすることで、寝つき、眠りの深さ、寝覚めという体調の改善が図られる。本発明は、長期にわたって安全に摂取することのできる概日リズム改善用組成物、特に概日リズムの振幅を増幅することのできる概日リズム調整用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、食経験の豊富な食品であるゴマに含まれるリグナン類化合物に、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅する作用があることを見出した。
　即ち、限定されるわけではないが、本発明は好ましくは以下の態様を含む。
［１］
　１種以上のリグナン類化合物を含む、概日リズム改善用組成物。
［２］
　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、［１］に記載の概日リズム改善用組成物。
［３］
　１つ以上の時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅する、［１］又は［２］に記載の概日リズム改善用組成物。
［４］
　時計遺伝子がPer 2又はCry1遺伝子である、［３］に記載の概日リズム改善用組成物。
［５］
　加齢に伴う概日リズム障害の予防、緩和、又は治療のための、［１］～［４］のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
［６］
　加齢に伴う概日リズム障害が、加齢に伴って生じる睡眠障害、行動の昼夜逆転、及び体温リズムの振幅の平坦化からなる群より選択される、［５］に記載の概日リズム改善用組成物。
［７］
　寝つき、眠りの深さ、寝覚めの改善のための、［１］～［４］のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
［８］
　前記成物が剤である、［１］～［７］のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
［９］
　１種以上のリグナン類化合物を配合する工程を含むことを特徴とする、概日リズム改善作用を有する組成物の製造方法。
［１０］
　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、［９］に記載の方法。
［１１］
　概日リズム改善作用を有する組成物の製造における、１種以上のリグナン類化合物の使用。
［１２］
　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、［１１］に記載の使用。
　本発明の概日リズム改善用組成物は、１種以上のリグナン類化合物を含むことにより、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅し、概日リズムを改善することができる。本発明の概日リズム改善用組成物により、時計遺伝子の発現リズムの振幅が平坦化することに基づく概日リズム障害、特に加齢に伴う概日リズム障害を効果的に予防、緩和、又は治療すること、および、寝つき、眠りの深さ、寝覚めの改善が可能となる。
図１は、時計遺伝子の発現周期のモデル図を示す。 図２は、Per 2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞株にセサミン／エピセサミン＝１／１混合物を添加した際の、Per 2遺伝子の発現リズムの振幅に対する影響を示す。 図３は、Per 2::LUCノックインマウスにセサミン／エピセサミン＝１／１混合物を経口投与した際の、各臓器におけるPer 2遺伝子の発現リズムの振幅に対する影響を示す。 図４は、Per 2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞株に、セサミン、エピセサミン、およびセサミノールを添加した際のPer 2遺伝子の発現リズムの振幅に対する影響を示す。
＜リグナン類化合物＞
　本発明の概日リズム改善用組成物は、１種以上のリグナン類化合物を含む。本発明で使用するリグナン類化合物としては、本発明で使用するリグナン類化合物としては、セサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモリン、 2-(3,4-メチレンジオキシフェニル）-6-（3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-3,7-ジオキサビシクロ [3,3,0]オクタン、 2,6-ビス-（3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-3,7-ジオキサビシクロ[3,3,0]オクタン、2-(3, 4-メチレンジオキシフェニル）-6-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェノキシ）-3,7-ジオキサビシクロ[3, 3, 0]オクタン等、及びこれらの代謝物又は配糖体を挙げることができ、これらを単独で、又は混合して使用することができる。本発明の目的のためには、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物を好適に用いることができる。
　上記リグナン類化合物は、その形態や製造方法等、何ら制限されるものではない。例えば、ごま油から公知の方法(例えば、ごま油に熱メタノールを加えて抽出し、メタノールを除去後、残渣にアセトンを加えて抽出する方法(特開平4－9331号公報に記載))によって抽出したもの（リグナン類化合物高含有の抽出物または精製物）を用いることもできる。また、合成によりリグナン類化合物を得ることもできる。その方法としては、例えば、セサミン、エピセサミンについては、Berozaらの方法（J. Am. Chem. Soc., 78, 1242(1956) ）で合成できる他、ピノレシノールはFreundenbergらの方法（Chem. Ber., 86, 1157(1953)）によって、シリンガレシノールはFreundenbergらの方法（Chem. Ber., 88, 16(1955)）によって合成することができる。
　本発明に用いるリグナン類化合物として、ごま油等の食品由来の素材から抽出及び／又は精製したリグナン類化合物の濃縮物を用いる場合には、濃縮の度合いはリグナン類化合物の種類や配合する概日リズム改善用組成物の形態により適宜設定すればよい。たとえば、通常、リグナン類化合物が総量で１重量％以上となるように濃縮されたリグナン類化合物濃縮物を用いることが好ましい。リグナン類化合物濃縮物中のリグナン類化合物の総含量は、２０重量％以上であることが好ましく、５０重量％以上であることがさらに好ましく、７０重量％以上であることがより好ましく、９０重量％以上であることが最も好ましい。
＜概日リズム改善用組成物＞
　本発明の概日リズム改善用組成物は、１種以上のリグナン類化合物を含むことにより、１以上の時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅し、概日リズムを改善することができる。
　時計遺伝子は、概日リズムの調整に働く一群の遺伝子をいい、これらの遺伝子に変異がある場合、行動のリズムに影響を与える遺伝子として定義される（石田、２００９年、生化学、第８１巻、第２号、第７５－８３頁）。時計遺伝子には、たとえばPeriod遺伝子、Bmal遺伝子、Clock遺伝子、Cryptochrome遺伝子等がある。本発明の概日リズム改善剤は、好ましくはPeriod遺伝子ファミリーに属する遺伝子及びCryptochrome遺伝子ファミリーに属する遺伝子のうちの１つ以上の発現リズムの振幅を増幅することができ、より好ましくはPeriod 1 （Per 1）遺伝子、Period 2 （Per 2）遺伝子、Period 3 （Per3）遺伝子、Cryptochrome 1 （Cry 1）遺伝子、Cryptochrome 2 （Cry 2）遺伝子のうちの１つ以上の発現リズムの振幅を増幅することができる。
　時計遺伝子の発現リズムとは、時計遺伝子の発現量の変化を経時的にモニターした際に観察される周期的な発現量の変動をいう。図１に、時計遺伝子の発現周期のモデル図を示す。ここで、時計遺伝子の発現リズムのリズム性の指標として、周期長（１周期の長さ。およそ２４時間）、位相（発現のピーク時間で示される発現のピーク位置）、振幅（発現量の変動幅）がある。本発明の概日リズム改善用組成物によって時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅するとは、本発明の概日リズム改善用組成物を用いる前の状態又は本発明の概日リズム改善用組成物を用いない状態と比較して、時計遺伝子の発現量が最も高いときの発現量と、時計遺伝子の発現量が最も低いときの発現量との差を大きくする、すなわち、時計遺伝子の発現量の変動幅を大きくすることをいう。時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することにより、概日リズムの改善がもたらされる。
　概日リズムの改善には、各細胞における物質の代謝や分泌が示す概日リズムを正常に近づけること又は戻すこと、各組織における物質の代謝や分泌が示す概日リズムを正常に近づけること又は戻すこと、及び個体が示す行動や生理現象が示す概日リズムを正常に近づけること又は戻すことが含まれるが、これらに限定されない。本発明の概日リズム改善用組成物は、時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅することができるため、時計遺伝子発現の振幅の平坦化に基づく概日リズム障害の予防、緩和、又は治療のために特に好適に用いることができる。時計遺伝子発現の振幅の平坦化に基づく概日リズム障害には、睡眠障害、行動の昼夜逆転、及び体温リズムの振幅の平坦化が含まれる。時計遺伝子発現の振幅の平坦化に基づく概日リズム障害には、加齢に伴い生じる概日リズム障害や、寝つき、眠りの深さ、寝覚めの問題が含まれるが、これに限定されるものではない。
　本発明の組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、或いは当該剤を含む組成物として提供することもできる。かかる組成物としては、医薬品（医薬組成物）、飲食組成物（飲料、食品など）、化粧品（化粧用組成物）などが挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント等が挙げられる。
　本発明の概日リズム改善用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等や薬事法上はこれらに属さないが、時計遺伝子発現の振幅の平坦化に基づく概日リズム障害の予防、緩和、又は治療効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。それらの効能を表示した組成物とすることもでき、例えば、「睡眠障害改善」、「睡眠の質の改善」、「寝付きの改善」、「昼夜逆転の改善」、「体温リズムの振幅の平坦化」、「目覚めの改善」、および「疲労回復」等に関連した表示を付すことができる。具体的な例として、概日リズム改善効果に基づいて「日常的に疲れを感じる方の寝つき、眠りの深さ、寝覚めという体調の改善に役立ちます。」等の表示を付すこともできる。
　本発明の概日リズム改善用組成物を用いた際の時計遺伝子の発現量は、当業者に知られた任意の方法を用いて解析することができる。たとえば、目的の時計遺伝子配列中の任意の配列をプローブとして用いたノーザンブロッティング解析、リアルタイムRT-PCR解析、DNAマイクロアレイを用いた発現量解析などの方法を好適に用いることができる。遺伝子発現解析に供するための試料としては、細胞が含まれていればいかなるものをも用いることができるが、たとえば毛包細胞を含む毛髪、皮膚等のバイオプシー、血液、唾液等を用いることができる。
　本発明の概日リズム改善用組成物には、リグナン類化合物の効果を損なわない、すなわち、リグナン類化合物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。
　本発明の概日リズム改善用組成物の形態に特に制限はなく、液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤；ペースト剤等の半固体状の剤；顆粒剤、散剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）等の形態に製剤化することができる。また、本発明の概日リズム改善用組成物は、カプセル剤の内部組成物としても利用することができる。
　本発明の概日リズム改善用組成物は、有効成分であるリグナン類化合物の含量は、効果面を考慮して適宜決定することができる。たとえば、リグナン類化合物としてセサミンを選択する場合、本発明の概日リズム改善用組成物は、リグナン類化合物を、総含量として、０．００１～９０重量％、０．０１～５０重量％、または０．１～１０重量％含むことができる。
　本発明の概日リズム改善用組成物の投与量や投与形態は、対象の年齢、体重、状態等を考慮して適宜選択することができる。たとえば、リグナン類化合物としてセサミンを選択し、ヒト（成人）を対象として経口投与する場合には、一般に、セサミンを1日あたり１～２００ｍｇ、好ましくは３～１００ｍｇ、さらに好ましくは５～５０ｍｇ程度となるように、1日に１～２回程度、週に５回以上となる割合で連続投与するとよい。
＜概日リズム改善作用を有する組成物の製造方法＞
　本発明は、１種以上のリグナン類化合物を配合する工程を含むことを特徴とする、概日リズム改善作用を有する組成物の製造方法にも関する。
　本発明の組成物の形態は特に制限はなく、医薬品や医薬部外品などの医薬組成物のほか、薬事法上はこれらに属さないが、昼夜の生活様式・行動様式のメリハリをつけるため、医薬品や医薬部外品と同様に概日リズムの改善・予防・治療効果や、寝つき、眠りの深さ、寝覚めの改善効果を明示的に付して又は暗示的にこれらの効果があることを訴求する組成物も含まれる。当該組成物には食品組成物も含まれ、限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント等が挙げられる。組成物の剤形、形状も特に限定されないが、液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤；ペースト剤等の半固体状の剤；顆粒剤、散剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）または、カプセル剤の内部組成物としても利用することができる。
　たとえば、リグナン類化合物としてセサミンを選択する場合、本発明の方法によって製造される組成物は、リグナン類化合物を、総含量として、０．００１～９０重量％、０．０１～５０重量％、または０．１～１０重量％含むことができる。
　これらの組成物は、１以上のリグナン類化合物に許容可能な担体や賦形剤を添加したものとすることができる。担体の例としては、水、生理食塩水、食用油、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。賦形剤の例としては、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、デキストリン、シクロデキストリン、キサンタンガム、グァーガム、アラビアガム、トラガントガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ペクチン、寒天等が挙げられる。また、製剤化において一般的に使用される乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤等を適宜配合することもできる。また、リグナン類化合物の効果を損なわない、すなわち、リグナン類化合物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。
　以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例＞
実施例１
＜培養細胞におけるPer 2遺伝子の発現リズムに対するリグナン類化合物の影響＞
　細胞株はPer2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞株を用いた。Per2::LUCノックインマウスとは、時計遺伝子Per 2のプロモーター領域下流にレポーターであるルシフェラーゼ遺伝子が導入されているマウスである。したがって、Per 2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞株では、時計遺伝子の周期的な発現に合わせてルシフェラーゼ遺伝子が発現する。Per 2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞をルシフェラーゼの基質であるルシフェリン含有培地にて培養すると、細胞は周期的に化学発光するため、その発光をモニターすることで、時計遺伝子Per 2の発現リズムを評価することが可能になる。
　まず、Per2::LUCノックインマウス由来胎児繊維芽細胞株約5×105個を35mm培養ディッシュに播種した後、200nMデキサメタゾンで2時間処理することにより、細胞の生体リズムを一旦リセット（同調）した。その後、発光基質ルシフェリンを含む培地へ培地交換し、被験物質であるセサミン／エピセサミン＝１／１混合物を1.5から50μM添加して細胞培養を続けながら、ルミノメーター（LumiCycle; Actimetrics）を用いて、リアルタイムでレポーター遺伝子の化学発光を10分毎に1分間測定し、それを5日間継続した。得られた波形から、振幅および周期長を算出し、被験物質セサミン／エピセサミン＝１／１混合物の影響を評価した。その結果を図２に示す。
　被験物質セサミンは特に3から50μMの範囲で、Per 2遺伝子発現の概日リズムに対し、用量依存的に振幅が大きくなることが確認された。
実施例２
＜in vivoにおけるPer 2遺伝子の発現リズムに対するリグナン類化合物の影響＞
　動物は実施例1で記載したPer 2::LUCノックインマウスを用いた。本マウスは時計遺伝子下流のレポーター遺伝子ルシフェリンが周期的に発現することから、外部から発光基質ルシフェリンを投与すると化学発光する。このためin vivoで時計遺伝子Per 2の発現を経時的にモニタリングすることが出来る。
　まず、被験物質セサミン／エピセサミン＝１／１混合物を、1日あたり250mg/kg体重の用量で、Per 2::LUCノックインマウスに3日間強制経口投与した。溶媒コントロールとしてオリーブオイルを用いた。最終投与の3時間後、イソフルラン吸入麻酔下、マウス背部皮下にルシフェリン溶液を15mg/kg投与した。その後の化学発光はIn vivo imaging (IVIS) kinetics system （Caliper Life Sciences）で検出した。化学発光の検出は腎臓、肝臓および顎下腺の3臓器に対して行った。また、化学発光の検出は被験物質セサミン／エピセサミン＝１／１混合物の投与後、上述の操作を含め、4時間おきに計6回、1日かけて行った。結果を図３に示す。
　被験物質セサミンをマウスに経口投与することにより、腎臓、肝臓および顎下腺各臓器において時計遺伝子Per 2発現の振幅が増幅することが観察された。
実施例３
＜培養細胞におけるPer 2遺伝子の発現リズムに対するリグナン類化合物の影響２＞
　試験方法は上述の実施例１と同様に行った。被験物質として、セサミン、エピセサミン、セサミノールをそれぞれ10μM添加し、その影響を評価した。結果を図４に示す。この結果、セサミン、エピセサミン、セサミノールはいずれもPer2遺伝子発現の振幅を高めることが確認された。

Claims (12)

  1. 　１種以上のリグナン類化合物を含む、概日リズム改善用組成物。
  2. 　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、請求項１に記載の概日リズム改善用組成物。
  3. 　１つ以上の時計遺伝子の発現リズムの振幅を増幅する、請求項１又は２に記載の概日リズム改善用組成物。
  4. 　時計遺伝子がPer 2又はCry1遺伝子である、請求項３に記載の概日リズム改善用組成物。
  5. 　加齢に伴う概日リズム障害の予防、緩和、又は治療のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の概日リズム改善用組成物。
  6. 　加齢に伴う概日リズム障害が、加齢に伴って生じる睡眠障害、行動の昼夜逆転、及び体温リズムの振幅の平坦化からなる群より選択される、請求項５に記載の概日リズム改善用組成物。
  7. 　寝つき、眠りの深さ、寝覚めの改善のための、請求項１～４のいずれかに記載の概日リズム改善用組成物。
  8. 前記成物が剤である、請求項１～７のいずれか一項記載の概日リズム改善用組成物。
  9. 　１種以上のリグナン類化合物を配合する工程を含むことを特徴とする、概日リズム改善作用を有する組成物の製造方法。
  10. 　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、請求項９に記載の方法。
  11. 　概日リズム改善作用を有する組成物の製造における、１種以上のリグナン類化合物の使用。
  12. 　リグナン類化合物が、セサミン、エピセサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール若しくはこれらの配糖体若しくは代謝物又は２つ以上のこれらの混合物である、請求項１１に記載の使用。
     
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