CN107890476B - 用于使时钟基因的表达变化的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明目的在于，提供用于使时钟基因的表达变化、以及通过该表达变化使昼夜节律变化的组合物，深入研究的结果表明，合欢树皮的水提取物能够使时钟基因的表达量及相位变化。另外发现，通过经口施与合欢树皮的水提取物，受试者午后睡意减少，而且清醒程度、意志、情绪及集中力增加，清晨型倾向增强。
Description
技术领域
本发明涉及包含合欢树皮的水提取物作为有效成分的、用于使时钟基因的表达变化的组合物。另外，本发明涉及包含该提取物作为有效成分的、用于使昼夜节律变化的组合物。
背景技术
地球上存在的大部分生物结合外部环境(主要是明暗循环)以约24小时的周期控制着生理功能(睡眠清醒、体温调节、摄食排泄、激素分泌等)，这样的生物学每天变化被称为“昼夜节律(Circadian rhythm)”。
近年来由于这种昼夜节律异常而引起身心各种不适成为社会性问题。例如，由飞机等的移动导致的时差犯困、由换班(交替工作)等失常的生活方式引起的睡眠障碍、由夜晚型生活(熬夜、夜班等)导致的睡眠清醒节律等失常这样的由生活环境和/或工作环境的变化等导致的昼夜节律紊乱引起的问题较多。另外，由于随着年龄增长调整昼夜节律的褪黑素等激素分泌量降低，因此睡眠清醒、体温调节等各种节律在高龄者中减弱。由晚年睡眠障碍等导致的QOL降低也与近年来快速高龄化互相结合而作为社会性问题令人担忧。鉴于该现状，期望能够消除昼夜节律失常、减弱等、以及治疗、改善所述睡眠障碍等的方法，但现状是仍然没有确立这样的方法。
在哺乳类中，视交叉上核(SCN)成为昼夜节律的控制中心，该视交叉上核(SCN)是直径仅为1毫米左右的小神经核，存在于从左右眼的视网膜延伸的视神经在脑内的视丘下部交叉而成的视神经交叉部位(视交叉)。然后，由SCN创造的昼夜节律通过时钟基因(Bmal1、Clock、Period、Cryptochrome等)这样的基因群形成。更具体而言，转录激活因子BMAL1及CLOCK蛋白质将Period及Cryptochrome基因的表达激活，由此转录翻译的Period(PER1、PER2)及Cryptochrome(CRY1、CRY2)蛋白质与BMAL1及CLOCK蛋白质相互作用，由此形成抑制自身转录这样的负反馈。其后，PER及CRY蛋白质受到磷酸化及泛素化修饰后被蛋白酶体分解，因此所述转录抑制被解除。然后，由BMAL1及CLOCK蛋白质引发的下个循环开始，该循环一周需要约24小时，这就是昼夜节律形成的分子机理。
这样的时钟基因的反馈机制在肝脏、肌肉、肺、心脏这样的末梢组织、脑中的除了SCN以外的组织中也存在，已知通过该机制在末梢组织等中也形成昼夜节律。另外，该节律通过作为控制中心的SCN介由各种组织发出神经和/或激素等信号而被控制。
这样，昼夜节律通过时钟基因的表达而被控制。因此，通过使该表达变化，从而使昼夜节律变化，进而进行能治疗由昼夜节律异常导致的睡眠障碍等的物质的探索(专利文献1～2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-266319号公报
专利文献2：日本特开2015-110564号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，目的在于，提供用于使时钟基因的表达变化、并且通过该表达变化而使昼夜节律变化的物质。
用于解决课题的方法
本发明者们为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现，通过在小鼠胚胎成纤维细胞中添加合欢树皮的水提取物，能够在该细胞的时钟基因(Per2基因)的表达节律中抑制其振幅的渐进减弱。并且本发明者们得知，所述提取物根据施与细胞的时间点不同，既能够使Per2基因表达节律的波峰(相位)浓度依赖性地前进，又能够使其后退。
并且，对小鼠经口施与合欢树皮的水提取物，分析其末梢组织(肝脏)中的时钟基因(Per1、Per2、Bmal1)的表达。其结果本发明者们发现，通过上述提取物，末梢组织中时钟基因的表达量及相位也发生变化。
另外，对人经口施与合欢树皮的水提取物，结果发现，如同反映上述该提取物使时钟基因的表达变化的作用一样，受试者的清晨型倾向增强(入睡早，早晨早起变容易)，午后的睡意减少，活动性(清醒程度、意志、情绪及集中力)提高，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下＜1＞～＜3＞。
＜1＞一种用于使时钟基因的表达变化的组合物，包含合欢树皮的水提取物作为有效成分。
＜2＞根据＜1＞所述的组合物，其中，时钟基因是选自Per1基因、Per2基因和Bmal1基因中的至少一种基因。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的组合物，是用于使昼夜节律变化的组合物。
发明的效果
根据本发明，能够使时钟基因的表达变化，还能够通过该表达变化使昼夜节律变化。并且，通过该变化，能够消除昼夜节律中的异常，因此，根据本发明，也能够治疗、改善(缓和)或预防由该异常引起的疾病(昼夜节律障碍等)。
附图说明
图1是显示时钟基因的表达节律、或由该表达节律控制的昼夜节律的概略的波形图。
图2是显示添加了合欢树皮的水提取物(50μg/ml或100μg/ml)、或者作为对照的蒸馏水(DW)的小鼠胚胎成纤维细胞中的Per2基因的表达节律的波形图。图中的横轴显示为了重新设置各细胞中的Per2基因等时钟基因的表达循环使其同步而在培养基中添加地塞米松之后的天数。
图3是显示对小鼠施与合欢树皮的水提取物的试验的日程的概略图。
图4是显示经口施与了合欢树皮的水提取物(1mg或10mg)或作为对照(cont.)的蒸馏水的小鼠中的Per1基因的表达量的图。
图5是显示经口施与了合欢树皮的水提取物(1mg或10mg)或作为对照(cont.)的蒸馏水的小鼠中的Per2基因的表达量的图。
图6是显示经口施与了合欢树皮的水提取物(1mg或10mg)或作为对照(cont.)的蒸馏水的小鼠中的Bmal1基因的表达量的图。
图7是显示小鼠中Per1基因的表达量的经时变化的图。其中，纵轴作为以Gapdh基因的表达量为基准的相对值显示Per1基因的表达量。横轴显示明暗条件下的时刻(以光照期开始时间(ZT；Zeitgeber Time)作为ZT0)。
图8是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(关西学院大学式嗜睡量表，KSS)的结果的图。
图9是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(视觉模拟评价量表，VAS)的结果(清醒程度)的图。
图10是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(视觉模拟评价量表，VAS)的结果(意志)的图。
图11是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(视觉模拟评价量表，VAS)的结果(情绪)的图。
图12是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(视觉模拟评价量表，VAS)的结果(集中力)的图。
图13是显示在上午摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(清晨型-夜晚型问卷，MEQ)的结果的图。
图14是显示在晚餐时摄取合欢树皮的水提取物的人接受睡眠检查(清晨型-夜晚型问卷，MEQ)的结果的图。
具体实施方式
如后述实施例所示，在本发明中，表明了合欢树皮的水提取物能够使时钟基因的表达量及相位变化。另外，所述提取物能够介由时钟基因的表达变化使由该基因控制的昼夜节律也变化。所以，本发明提供包含合欢树皮的水提取物作为有效成分的用于使时钟基因的表达变化的组合物。另外，本发明提供包含该提取物作为有效成分的用于使昼夜节律变化的组合物。
合欢树皮的水提取物
首先，对于在本发明的组合物中作为有效成分包含的“合欢树皮的水提取物”进行说明。“合欢”是指属于豆科含羞草亚科的落叶乔木植物(Albizia julibrissin)。在将该合欢的树皮供于下述提取处理的情况下，可以直接将树皮供于提取处理，但从进一步提高提取效率的观点考虑，也可以在利用混合机、搅拌器、均化器、研钵、超声波破碎机等进行破碎后供于提取处理。
在本发明中，作为提取处理使用的溶剂，既可以仅是水，又可以是水与其他溶剂的混合溶剂。作为本发明中提取使用的水，没有特别限制，例如可以举出蒸馏水、去离子水、RO水、超纯水。另外，作为与水混合的其他溶剂，没有特别限制，可以举出乙醇、甲醇等醇类、丙二醇等多元醇类、乙酸甲酯等酯类。另外，作为混合比率，也没有特别限制，但优选水:其他溶剂＝90～50:10～50(体积比)。
作为提取条件，也没有特别限制，也根据所述使用的溶剂不同而不同，例如在仅使用水的情况下，优选使用相对于1重量份的合欢树皮为1～100重量份的水，在4～100℃的温度下用10分钟～7天提取，更优选使用相对于1重量份的合欢树皮为5～20重量份的水，在70～100℃的温度下用30分钟～2小时提取。另外，从进一步提高提取效率的观点考虑，可以在提取处理时一并进行加压、搅拌、超声波处理等。并且，可以在所述提取处理后通过过滤、离心分离与残渣分离。
本发明所述的“合欢树皮的水提取物”也可以以提取液的形态在本发明的组合物中使用，但也可以根据需要利用离子交换法、凝胶过滤法、膜分离法、电透析法、溶剂提取法、减压浓缩法、加热处理法等进行浓缩。
并且，“合欢树皮的水提取物”也可以根据需要通过实施喷雾干燥、冷冻干燥等处理干燥为粉末。
另外，从安全性的观点考虑，可以对“合欢树皮的水提取物”实施杀菌处理。作为所述杀菌处理，可以举出加热杀菌、加压杀菌、放射线杀菌、过滤除菌等。
另外，这样制备的“合欢树皮的水提取物”例如可以直接作为本发明的组合物使用，也可以如后述，通过与其他成分组合而作为本发明的组合物使用。
用于使时钟基因的表达或昼夜节律变化的组合物
接着，对于本发明的组合物的方式进行说明。如后述的实施例所示，上述的合欢树皮的水提取物具有通过使时钟基因的表达变化而使昼夜节律变化的活性。所以，以其作为有效成分的本发明的组合物能够作为后述的用于昼夜节律障碍的治疗、改善(缓和)或预防的药物组合物、饮食品使用。另外，能够作为用于使时钟基因的表达变化的试剂、用于使昼夜节律变化的试剂使用。
在本发明中，所谓“时钟基因”，只要是具有控制昼夜节律(体内时钟)的功能的基因即可，例如可以举出Period基因(Per1、Per2、Per3等)、Bmal基因(也被称为Arntl、Mop3、Tic、Jap3、Pasd3、bHLHe5的基因、Bmal1、Bmal2等)、Cryptochrome基因(Cry1、Cry2等)、Clock基因、Ror基因、Rev-erb基因、E4BP基因、GSK3β基因、CK1基因、Dec基因，但在本发明中，优选为Per1基因、Per2基因、Bmal1基因。
典型来说，人的Per1基因是编码包含以RefSeq ID：NP_002607特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeq ID：NM_002616特定的核苷酸序列的基因)，人的Per2基因是编码包含以RefSeq ID：NP_073728特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeqID：NM_003894或NM_022817特定的核苷酸序列的基因)，人的Bmal1基因是编码包含以RefSeq ID：NP_001025443、NP_001025444、NP_001169、NP_001284648或NP_001284651特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeq ID：NM_001030272、NM_001030273、NM_001178、NM_001297719或NM_001297722特定的核苷酸序列的基因)，小鼠的Per1基因是编码包含以RefSeq ID：NP_001152839或NP_035195特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeq ID：NM_001159367或NM_011065特定的核苷酸序列的基因)，小鼠的Per2基因是编码包含以RefSeq ID：NP_035196特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeq ID：NM_011066特定的核苷酸序列的基因)，小鼠的Bmal1基因是编码包含以RefSeq ID：NP_001229977或NP_031515特定的氨基酸序列的蛋白质的基因(包含以RefSeq ID：NM_001243048或NM_007489特定的核苷酸序列的基因)。此外，在自然界(即非人工)核苷酸序列发生变化。所以，本发明所涉及的时钟基因不特定为作为典型例举出的上述序列，也包括这种天然的突变体。
本发明中“时钟基因的表达”不仅包括转录水平上的表达(作为mRNA的表达)，也包括翻译水平上的表达(作为蛋白质的表达)。另外，“时钟基因的表达的变化”除了时钟基因的表达量的增加或减少之外，也包括时钟基因的表达节律(振幅、相位及周期长度之中的至少一种)发生变化。
所谓“振幅”，如图1所示，是节律中从波峰到波谷的长度(振动的大小)，在时钟基因的表达节律中，显示时钟基因在从该波峰到波峰、或从波谷到波谷的期间(一个周期)里的表达量的幅度。在时钟基因的表达节律及由其控制的昼夜节律中，已知随着年龄增长，它们的振幅逐渐减弱。另一方面，如后述的实施例中所示，合欢的树皮水提取物能够抑制该减弱。
所谓“相位”，是一个周期的特定位置(例如波峰、波谷)。另外，所谓“周期长度”，如图1所示，是节律中一个周期的长度(期间)，如果是人，则原本(正常)为约24.3小时。如后述实施例所示，合欢树皮水提取物根据施与或摄取的时间点不同，能够使时钟基因的表达节律及由其控制的昼夜节律的相位前进(在图1中波形向左侧移位)或后退(在图1中波形向右侧移位)，因此，根据本发明，能够将后述昼夜节律障碍等中偏离的相位调节到原本(正常)的相位。
这样，能够通过合欢树皮的水提取物消除时钟基因的表达节律及由其控制的昼夜节律中的异常(振幅减弱、相位偏离等)，因此，利用以所述提取物作为有效成分的本发明的组合物，能够治疗、改善(缓和)或预防由该异常引起的疾病(昼夜节律障碍等)。
作为昼夜节律障碍，例如可以举出睡眠相位前移综合症(ASPS)、睡眠相位后移综合症(DSPS)、非24小时睡眠清醒障碍、不规则型睡眠清醒障碍、时差犯困(时区变化综合症、飞行时差综合症)、由换班导致的节律失常(交替工作)、由夜晚型生活(熬夜、夜班等)导致的生活节律的失常、高龄者的节律消失。并且，在与这些昼夜节律障碍伴随的失眠、身体不适、注意力缺失、意志力降低、皮肤粗糙等诸症状的治疗、改善(缓和)或预防等中，本发明的组合物也是有效的。
另外，如后述的实施例所示，即使是健康正常人，也通过摄取合欢树皮的水提取物，对象的清晨型倾向增强，午后睡意减少，活动性(清醒程度、意志、情绪及集中力)增加。所以，本发明的组合物作为用于使生活节律(生活习惯)转变成清晨型的组合物也是有用的。此外，在本发明中，所谓“清晨型”，是指早晨早起床、从上午起活动、晚上早入睡的生活节律(生活习惯)，例如可以通过清晨型-夜晚型问卷(MEQ；Morningness-EveningnessQuestionnaire)进行评价(参照石原金由等，“日本語版朝型－夜型(morningness-eveningness)質問紙による調査結果(日语版清晨型-夜晚型问卷的调查结果)”，心理学研究，1986年，57卷，87～91页)。
本发明的组合物可以根据公知的制剂学方法制剂化。例如可以制成胶囊剂、片剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、微粒剂、膜包衣剂、丸粒剂(pellet agent)、软锭剂、舌下剂、咀嚼剂、口含剂、糊剂、糖浆剂、悬浮剂、酏剂、乳剂、涂敷剂、软膏剂、硬膏剂、敷糊剂、透皮吸收型制剂、洗剂、吸入剂、气雾剂、注射剂、栓剂等，经口或非经口地使用。但是，从对施与对象的负担少的观点考虑，本发明的组合物优选作为经口用组合物使用。
在这些制剂化中，可以与药理学上或作为饮食品容许的载体适当组合，所述载体具体为灭菌水、生理盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、止痛剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味矫臭剂、助溶剂或其他添加剂等。
另外，将本发明的组合物用作饮食品的情况下，该饮食品例如可以是健康食品、功能性食品、特定保健用食品、功能性标示食品、营养辅助食品、病人用食品、食品添加物或动物用饲料。本发明的饮食品除了可以作为如上述的组合物摄取之外，还可以作为各种饮食品摄取。作为饮食品的具体例，可以举出食用油、色拉汁、蛋黄酱、人造黄油等包含油分的制品；汤类、乳饮料、清凉饮料、茶饮料、酒精饮料、饮剂、果冻状饮料、功能性饮料等液状食品；饭类、面条类、面包类等含碳水化合物的食品；火腿、香肠等畜产加工食品；鱼糕、干货(干物)、咸鱼(塩辛)等水产加工食品；咸菜(漬物)等蔬菜加工食品；果冻、酸奶等半固体状食品；酱(味噌)、发酵饮料等发酵食品；西点类、日本点心类、糖果类、口香糖类、软糖、冷冻点心、冰点心等各种点心类；咖喱、浇汁、中国汤等蒸煮制品；即食汤、即食酱汁(味噌汁)等即食食品；微波食品等。也可以进一步举出制备成粉末、颗粒、片剂、胶囊剂、液状、糊状或果冻状的健康饮食品。
本发明的组合物可以以任何生物为对象使用，尤其优选用于包括人的动物。作为除人以外的动物，没有特别限制，可以以各种家畜、家禽、宠物、实验用动物等为对象。具体而言，可以举出猪、牛、马、羊、山羊、鸡、野鸭、鸵鸟、鸭子、狗、猫、兔、仓鼠、小鼠、大鼠、猴，但不限制于此。
本发明中的饮食品的制造可以采用该技术领域中公知的制造技术实施。在该饮食品中，也可以添加对昼夜节律障碍等的改善或预防有效的一种或两种以上成分或其他功能性食品。另外，也可以通过与发挥除该改善等以外的功能的其他成分或其他功能性食品组合，制成多功能性的饮食品。
施与或摄取本发明的组合物的情况下，其施与量或摄取量根据对象的年龄、体重、症状、健康状态、组合物的种类(药品、饮食品等)等适当选择，以人(成人)为对象的情况下，优选1天1次或分成几次将合欢树皮的水提取物施与10～1000mg，更优选施与50～200mg。另外，作为本发明的组合物的施与等的时间点，根据昼夜节律如何偏离(前进或后退)而不同，但优选上午、更优选上午7～10点之间，进一步优选上午8～9点之间。并且，希望将本发明的组合物持续(至少连续3天，更优选连续10天以上)施与等。
本发明的组合物制品(药品、饮食品、试剂)或其说明书可以附上用于使时钟基因的表达变化、和/或使昼夜节律变化的主旨的标示。在此所谓“对制品或说明书附上标示”，是指在制品本身、容器、包装等上附上标示，或者在公开制品信息的说明书、附加文件、宣传物、其他印刷物等上附上标示。
另外，本发明也提供以这样将本发明的药物组合物施与对象(例如患有昼夜节律障碍的人)为特征的、伴有对象的昼夜节律变化的疾病的治疗或预防的方法。
下面，基于实施例，对本发明更加具体地说明，但本发明不限定于以下实施例。
(实施例1)
＜合欢树皮的水提取物的制备＞
在合欢的树皮(株式会社ヤングフォレスト制造)中加入其10倍重量的蒸馏水，用高压釜(100℃，60分钟)处理。使得到的提取物通过不锈钢网(网眼：150μm，東京スクリーン株式会社制造，网筛，制品号：635-54-18-41)。使得到的滤液进一步通过193号滤纸(ADVANTEC社制造)，进行总计2次的过滤处理后，用旋转蒸发仪(东京理化器械株式会社制造，N-1300型)浓缩到固体成分为5％。接着，将得到的浓缩液与糊精(三和澱粉工業株式会社制造，サンデック)混合，供于加热杀菌处理(90℃，60分钟)后，用冻干机(AGCテクノグラス株式会社制造，FRD-82M)制成干燥粉末。
此外，这样得到的干燥粉末中合欢树皮的水提取物与糊精的比率为1:3。合欢树皮的水提取物吸湿性高而物性易于变化(结块)，因此，如上述加入了糊精作为赋形剂。另外，干燥粉末中合欢树皮的水提取物为供于提取处理的合欢树皮的6～8质量％。
(实施例2)
＜细胞增敏试验＞
将PER2::LUC MEF(小鼠胚胎成纤维细胞)用包含10％的胎牛血清(FBS)、0.1mM的D-荧光素钠盐的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)维持培养。然后，将地塞米松添加到上述培养基中并使其为200nM培养2小时后，换成不含有地塞米松的上述培养基进行培养。接着，添加地塞米松，在2.4天后±2小时之间，在培养基中添加包含如上述制备的合欢树皮的水提取物的干燥粉末，并使其为50μg/ml、100μg/ml，培养30分钟后，换成不含有合欢树皮水提取物的上述培养基继续培养。另外，进行地塞米松处理，细胞在以37℃、5％CO2设定、设置成Lumi循环(LumiCycle32，Actimetrics)的孵育箱内培养5.5天，分析PER2基因的表达节律。将得到的结果示于图2。
此外，PER2::LUC MEF是从Per2::萤光素酶敲入小鼠分离的胚胎成纤维细胞。另外，由于该小鼠中将萤火虫荧光素酶基因导入到了Per2基因下游，因此，可以以荧光素-荧光素酶反应的发光节律追寻Per2基因的表达节律(参照Narishige S.等，Br JPharmacol.，2014年12月，171卷，24号，5858～5869页)。
另外，作为合成肾上腺皮质激素(合成糖皮质激素)的地塞米松也作为末梢脏器(细胞)的昼夜节律同步因子起作用，因此，为了重新设置各细胞中的时钟基因的表达循环而使其同步，如上述添加到PER2::LUC MEF中。
并且，Per2基因的表达节律(发光节律)分析中，进行Lumi循环中的测量数据(RAW数据)减去24小时的移动平均值的去趋势化处理，其后进行以2小时的移动平均值平滑化的平滑化处理，计算出该波形数据发光值的波峰(peak)值(参照Hayasaka N.等，Endocrinology，2007年，148卷，7号，3316～3326页，Ohta H.等，PLoS ONE，2008年，3：e2601)。另外，分析图2所示的peak2及peak3的值的变化。将其结果示于表1。
表1
(实施例3)
＜对小鼠的施与试验＞
如图3所示，对7周龄雌性ICR小鼠将合欢树皮的水提取物(将如上述制备的干燥粉末1mg或10mg溶解于蒸馏水中而得的溶液)或蒸馏水，在ZT4(12：00)的时间点用探针强制性经口施与3天。然后，在施与最后一天的ZT5.5解剖这些小鼠，摘出肝脏。接着，从摘出的肝脏中提取总RNA，逆转录成cDNA后，通过实时PCR分析Per1、Per2及Bmal1基因的表达量。将得到的结果示于图4～6。
(实施例4)
＜对人的施与试验＞
在下述条件下使人每天摄取合欢树皮的水提取物，摄取10天，供于睡眠检查(对于睡眠检查法，请参照松浦雅人编集，《睡眠検査学の基礎と臨床(睡眠检查学的基础与临床)》，株式会社新兴医学出版社，2009年8月10日出版，149～155页)。
受试者：29～49岁，健康正常者(男性5名、女性4名、合计9名)
摄取：将如上述制备的干燥粉末100mg加入到胶囊(株式会社ヒルハーフ総合研究所制造，明胶胶囊)中而得的制剂在上午8:30～9:00之间与水一起经口摄取10天。
睡眠检查：在合欢树皮的水提取物摄取的前一天及第10天的13～16点的时间点，进行下述KSS及VAS，评价睡意。另外，在合欢树皮的水提取物摄取的前一天及第10天，用下述MEQ调查清晨型-夜晚型的倾向。
关西学院大学式嗜睡量表(KSS；Kwansei-Gakuinsleepingscale)
KSS是以斯坦福嗜睡量表为参考作为日语版制成的睡意问卷，由22项构成。对每项附有0～7分的量度值，数字越大，表示越强的睡意。计算出选择的项(可多选)的平均量度值作为睡意得分(参照石原金由等“眠け的尺度とそ的实验的検討(睡眠的量度及其实验的研究)”，心理学研究、1982年，52卷，362～365页)。将得到的结果(总计9名受试者的平均值)示于图8。
视觉模拟评价量表(VAS；Visualanalogscale)
通过视觉模拟评价量表(VAS)对受试者的主观睡眠进行评价。更具体而言，是预先在100mm直线的左右两端记下“完全不困”、“非常困”等单词，让受试者在认为与现在的状态接近的位置画垂直线的方法。以毫米单位测定从0的点到垂直线的距离，该数值为睡意得分。得分每1mm为1分，为0～100分的得分。这次除清醒程度以外还对意志、情绪、感觉、身体疲劳、集中力、食欲、自信度总计8个项目进行调查。将得到的结果(总计9名受试者的平均值)示于图9～12。
清晨型-夜晚型问卷(MEQ；Morningness-EveningnessQuestionnaire)
MEQ是研究睡眠-清醒节律的个人差异、生活方式的节律志向的问卷，由19项问题构成。根据对各项的回答而给出得分，其总得分越高，评价为越倾向于清晨型(参照石原金由等，“日本語版朝型－夜型(morningness-eveningness)質問紙による調査結果(日语版清晨型-夜晚型问卷的调查结果)”，心理学研究，1986年，57卷，87～91页)。将得到的结果示于图13。此外，对于MEQ，还准备了晚饭时摄取合欢树皮的水提取物来代替上午(8:30～9:00)摄取的受试者，使其接受该检查。将得到的结果(总计9名受试者的平均值)示于图14。
由图2所示的结果表明，通过在小鼠胚胎成纤维细胞中添加合欢树皮的水提取物，在该细胞时钟基因(Per2基因)的表达节律中抑制了其振幅的渐进减弱(维持了Per2的基因表达水平)。并且，由表1所示的结果也表明，在将合欢树皮的水提取物在Per2表达节律的递减过程中添加到细胞中的情况下，Per2表达节律的波峰(相位)浓度依赖性地前进。另一方面，虽然没有图示，但表明在将合欢树皮的水提取物在Per2表达节律的递增过程中添加到细胞中的情况下，Per2达节律的波峰(相位)浓度依赖性地后退。
因此，根据施与时间点不同可以会使相位向前后的任一方向移动，由此表明合欢树皮的水提取物能够用于调节时钟基因的表达量及相位。
另外，如图4及5所示，将合欢树皮的水提取物对小鼠经口施与，结果末梢组织(肝脏)中的Per1基因及Per2基因的表达量依赖于施与量地减少。另一方面，如图6所示，通过施与合欢树皮的水提取物，末梢组织中的Bmal1基因的表达量增加。
此外，在哺乳动物中，BMAL1蛋白质与CLOCK蛋白质形成异源二聚体而促进Period基因(Per1、Per2)的转录。另外，其另一方面，PER蛋白质与CRYPTOCHROME蛋白质形成异源二聚体抑制BMAL1蛋白质及CLOCK蛋白质的活性。于是，通过这样的反馈回路而昼夜节律被调节，另外，已知Period基因与Bmal1基因的表达节律大体偏离12小时。所以，认为图4～6中示出的时钟基因(Per1及Per2、与Bmal1)的表达量的变化不一致反映了在表达节律中Per1及Per2、与Bmal1处于逆相的关系。
并且，参考小鼠(不施与合欢树皮的水提取物)中ZT0～24的每3小时Per1基因表达量的变化(参照图7)，在合欢树皮的水提取物施与小鼠中ZT5.5的Per1基因表达量减少，由此提示了Per1基因表达节律的相位后退。
由以上小鼠中的结果表明，通过经口摄取合欢树皮的水提取物，能够用于末梢组织的时钟基因的表达量及相位的调节。
另外，如图8～12所示，将合欢树皮的水提取物对人经口施与的结果表明，通过该提取物，午后的睡意改善(KSS得分减少)，另外，清醒程度、意志、情绪、集中力方面也有意义地改善(VAS得分增加)。
并且，如图13所示，将合欢树皮的水提取物上午对人经口施与的结果表明，清晨型倾向增强(MEQ得分增加)。其另一方面，如图14所示，即使将合欢树皮的水提取物在午后(晚餐时)施与，也没有发现MEQ得分的有意义变化。
如上，通过经口施与合欢树皮的水提取物，午后睡意减少，另外清醒程度、意志、情绪及集中力增加，清晨型倾向增强。由此，通过摄取该提取物，时钟基因的表达节律变化，进一步昼夜节律变化，结果可推论入睡早，早晨早起容易，并且午后睡意减少，另一方面，活动性提高。
产业可利用性
如以上说明的那样，根据本发明，能够使时钟基因的表达变化，另外，通过该表达变化能够使昼夜节律变化。另外，通过发生所述变化，能够消除昼夜节律中的异常，因此，本发明的组合物作为用于由该异常引起的疾病(昼夜节律障碍等)的治疗、改善(缓和)或预防的药品、食品等是有用的。并且，本发明的组合物作为用于使时钟基因的表达变化、以及通过该表达变化使昼夜节律变化的试剂也是有用的。
Claims (2)
1.合欢树皮的水提取物用于制造使时钟基因的表达节律的相位前进或后退、或者抑制时钟基因的表达量的振幅减弱的组合物的用途，
所述合欢树皮的水提取物是使提取溶剂为水、使提取温度为70～100℃，从合欢树皮获得的提取物，
所述时钟基因是选自Per1基因、Per2基因和Bmal1基因中的至少一种基因。
2.根据权利要求1所述的用途，所述组合物是用于使昼夜节律的相位前进或后退、或者用于治疗、改善或预防昼夜节律障碍和与这些昼夜节律障碍伴随的症状的组合物。
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