WO2016148232A1 - モルヒナン誘導体 - Google Patents

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WO2016148232A1
WO2016148232A1 PCT/JP2016/058475 JP2016058475W WO2016148232A1 WO 2016148232 A1 WO2016148232 A1 WO 2016148232A1 JP 2016058475 W JP2016058475 W JP 2016058475W WO 2016148232 A1 WO2016148232 A1 WO 2016148232A1
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長瀬博
藤井秀明
斎藤顕宜
中田恵理子
廣瀬雅朗
大井勲
林田康平
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国立大学法人 筑波大学
学校法人北里研究所
国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
日本ケミファ株式会社
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a morphinan derivative having an opioid ⁇ receptor agonistic action.
  • Opioids exert their effects by binding to opioid receptors, and there are three subtypes of opioid receptors, ⁇ , ⁇ , and ⁇ .
  • the agonist has analgesic action.
  • morphine a high-affinity agonist for opioid ⁇ receptors, has strong analgesic effects, but is dependent, drug abuse, tolerance, respiratory depression, constipation due to gastrointestinal motility suppression, nausea and vomiting, lowering blood pressure , Side effects such as bradycardia, suppression of cough reflex, drowsiness, etc.
  • Epthazosin a selective agonist of opioid kappa receptor, has strong analgesic effects, but with mild addiction, tolerance, drowsiness, constipation, and respiratory depression, but sweating, nausea and vomiting, and dry mouth are observed.
  • activating the opioid ⁇ receptor is known to produce analgesic, antidepressant and anxiolytic effects.
  • enkephalin an endogenous ligand of the opioid ⁇ receptor, is known to have analgesic action. It is also known that anxiety-like and depression-like behavior increases in receptor-deficient mice (Non-patent Document 1), and that the enhancement of the enkephalin- ⁇ receptor system is involved in emotion regulation (Non-patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 3 to 7, Patent Document 1, Patent Document 2 Agonists that selectively activate opioid ⁇ receptors are expected to have little or no side effects that appear through activation of opioid ⁇ receptors and opioid ⁇ receptors.
  • ⁇ receptor activation has been suggested to improve neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease, ischemia and stroke, dysuria, HIV infection, alcoholism, and diabetes (non-patent literature). 8).
  • Non-Patent Documents 1 to 6 Non-Patent Document 9
  • Some opioid ⁇ agonists such as SNC80 and BW373U86 have been reported to induce convulsions (Non-Patent Documents 5, 6 and 10).
  • As antidepressants in addition to classic tricyclic antidepressants and monoamine oxidase inhibitors, tetracyclic antidepressants and triazolopyridine antidepressants have been developed.
  • SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
  • SNRI serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor
  • NaSSA noradrenergic and specific serotonergic antidepressant
  • Benzodiazepines are widely used as anti-anxiety drugs, but due to adverse effects such as dependence on normal doses, hypnotic effects, muscle relaxation, sedation, and cognitive decline, this family of drugs is There are unresolved problems such as difficult to use for poor patients.
  • the subject of the present invention is highly effective, dependence, tolerance, respiratory depression, constipation, nausea and vomiting, blood pressure reduction, bradycardia, cough reflex suppression, hypnotic action, muscle relaxation, sedation, cognitive decline, sweating, dry mouth
  • An object of the present invention is to provide a safe drug that can simultaneously exhibit an antidepressant action, an anxiolytic action, and an analgesic action, and to provide the gospel to a patient trapped in depression, anxiety, and pain.
  • An object of the present invention is to provide a drug that can simultaneously treat depression, anxiety, and pain with one drug, and can be safely taken orally or administered by injection (for example, subcutaneous injection).
  • R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of heteroarylalkyl containing as atoms and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety Carbonyl; carbamoyl; alkylcarbamoyl whose alkyl
  • the present invention also relates to a medicament comprising the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient. It relates to painkillers.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient. It relates to an antidepressant.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • anxiolytics The present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating depression including.
  • the present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing, or treating anxiety including.
  • the present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating pain.
  • the present invention also relates to a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable compound thereof for the relief, prevention or treatment of pain, depression and anxiety.
  • the present invention also relates to a method for alleviating, preventing or treating pain, depression and anxiety in humans, wherein the method comprises an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), and a tautomer of the compound , A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for Parkinson's disease.
  • the present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating Parkinson's disease.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the alleviation, prevention or treatment of Parkinson's disease.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating Parkinson's disease in humans, wherein the method is an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), It relates to a method comprising administering to a human a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for frequent urination or incontinence.
  • the present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention also relates to a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable compound thereof for the relief, prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing, or treating pollakiuria or urinary incontinence in humans, wherein the method comprises an effective amount of the above general formula (I) And a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, to a human.
  • the present invention contains the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma.
  • the present invention also administers an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound.
  • the present invention relates to a method for alleviating, preventing or treating glaucoma.
  • the present invention also relates to a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for alleviating, preventing or treating glaucoma.
  • the present invention also relates to a method for alleviating, preventing or treating glaucoma in humans, wherein the method is an effective amount of the compound represented by the above general formula (I), the compound Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a human.
  • the compound represented by the general formula (I) which is a compound provided by the present invention, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is an opioid ⁇ .
  • the compounds of the present invention show no or very weak activation for opioid ⁇ and ⁇ receptors, so dependence, drug abuse, tolerance, respiratory depression, gastrointestinal motility Has no or very weak side effects such as constipation due to suppression, nausea and vomiting, decreased blood pressure, bradycardia, suppression of cough reflex, drowsiness, sweating and dry mouth.
  • the compounds of the present invention do not act on other receptors, channels and enzymes, or show very little action. Therefore, the compounds of the present invention can be expected to have no or very weak adverse effects such as convulsions, muscle relaxation, sedation, and cognitive decline.
  • the compound of the present invention exhibits high blood concentration and intracerebral transferability by oral administration or administration by injection (for example, subcutaneous injection), it can be used by oral administration or administration by injection. Since the compound of the present invention is difficult to be metabolized in microsomes derived from hepatocytes, it is excellent from the viewpoint of drug metabolism. There are few concerns about side effects from metabolites.
  • the compound of the present invention has no or negligible inhibitory activity against Kv11.1 (or hERG: human Ether-a-go-go Related Gene) which is a potassium ion channel responsible for repolarization of myocardial action potential. It is a safe drug in terms of fear of sudden death due to an extended QT interval.
  • the compounds of the present invention are highly effective and safe drugs.
  • the compound of the present invention can simultaneously eliminate depression, anxiety, and pain with a single drug.
  • FIG. 1 shows the results of a mouse elevated plus maze test for compound 1.
  • FIG. 2 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 7.
  • FIG. 3 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 3.
  • FIG. 4 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 9.
  • FIG. 5 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 10.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of a rat elevated plus maze test for compounds 3, 7, and 10.
  • R 1 is C 1-10 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms.
  • An aralkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety a compound represented by the above general formula (I) in (1), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy (1)
  • tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof are particularly preferred.
  • R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl represented by the above general formula (I) of (1)
  • R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond;
  • R 2 is a pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl
  • R 2 is pyridine 1-oxide, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • R 2 is pyridine-2 (which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one above (1 ) To (6) or (9), a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one; A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of the above (1) to (6), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof object.
  • R 2 is pyridazin-3 (2H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof Or a solvate thereof.
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1-3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyrazine-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable compound thereof Salts or solvates thereof.
  • R 2 is 4H-pyran optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Salts or solvates thereof.
  • R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety
  • R 4 is hydrogen or hydroxy
  • R 5 The compound according to any one of the above (1) to (23), wherein the compound is hydrogen, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen, R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; Furthermore, it represents a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle in which a benzene ring is condensed to the heterocycle,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 , R 3 and R 4
  • the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-6
  • the compound represented by the above general formula (I) of (1) which may be substituted with at least one substituent selected from alkyl, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof of the compound Or a solvate thereof.
  • R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a 1 to 5 carbon atom in the alkylene moiety; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy, (1 ) Or (30), a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl; A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 is one to three C 1-10 substituted by fluorine alkyl and unsubstituted C 1-10 good pyridine 1-oxide optionally substituted with substituents selected from alkyl, pyridin-2 ( 1H) -one, pyridin-4 (1H) -one, pyridazine-3 (2H) -one, pyrazin-2 (1H) -one, 4H-pyran-4-one, 2H-pyran-2-one, quinoline- (1) or the compound according to any one of (30) to (34), which is 2 (1H) -one, pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 is a pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl
  • R 2 is pyridine-2 (which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one, (1) Or the compound according to any one of (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • (41) Any one of (1), (30) to (35) or (40), wherein R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one Or a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof.
  • R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of (1) and (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of (1) and (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1-3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyrazine-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl, 4H-pyran
  • (47) The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (46), wherein R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, and tautomerism of the compound Body, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate. (49) The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (48), wherein the R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, and R 4 is hydrogen or hydroxy
  • R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety
  • R 4 is hydrogen or hydroxy
  • C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Examples of C 1-10 alkyl include heptyl, octyl and the like in addition to those exemplified for the above C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens includes 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl or 3,3,3-trimethyl Examples include fluoropropyl.
  • C 2-6 alkenyl examples include 2-propenyl and 3-methyl-2-butenyl.
  • Cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. And methyl, ethyl and the like.
  • Examples of the aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms include a benzyl group and a phenethyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 6-10 aryl includes phenyl or naphthyl.
  • Examples of the heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms include pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and thiazolyl.
  • Heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety includes (pyridin-2-yl ) Methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (imidazol-2-yl) methyl, (imidazole) -4-yl) methyl, (imidazol-5-yl) methyl, (thiazol-2-yl) methyl, (thiazol-4-yl) methyl, (thiazol-5-yl) methyl, 2- (pyridin-2-) Yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyrazol-1-yl) ethyl, 2- (thiophen-2-yl) ethyl, or 2-
  • Examples of C 1-6 alkanoyl include acetyl and propionyl.
  • Examples of C 1-6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
  • Examples of C 1-6 alkanoyloxy include acetoxy and the like.
  • Examples of alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens include fluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • C 1-6 alkoxy substituted with 1-6 halogens other have been C 1-6 alkoxy substituted by the above 1 to 3 halogens, tetrafluoroethoxy and the like.
  • phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl include benzyl and the like.
  • C 6-10 aryloxy include phenoxy.
  • Examples of C 1-8 alkylamino include methylamino and ethylamino.
  • Examples of the acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety include acetylamino.
  • C 6-10 arylamino include phenylamino and the like.
  • Examples of the alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include ethyl carbamoyl.
  • Examples of the dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include diethylcarbamoyl.
  • Examples of the alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfonyl.
  • Examples of the alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfinyl.
  • Examples of the alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylthio.
  • arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety examples include benzoyl and the like.
  • R 11 and R 12 the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are attached, as further 5- to 7-membered ring which may be formed together and a 1-2 heteroatoms optionally, pyrrolidine , Piperidine, morpholine and the like.
  • R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond;
  • Pyridine 1-oxide optionally substituted with a substituent of (B) Pyridin-2 (1H) -one, 1-methylpyridin-2 (1H) -one, 1-ethylpyridin-2 (1H) -one, 6-methylpyridin-2 (1H) -one, 6- C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines such as ethylpyridin-2 (1H) -one or 6-trifluoromethylpyridin-2 (1H) -one and unsubstituted C 1-10 alkyl
  • Examples of the tautomer of the compound represented by the general formula (I) include 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S of R 2 and at least one carbon atom as a ring constituent atom. And a tautomer in a heterocycle in which at least one set of adjacent ring-constituting atoms has a double bond and is further substituted with at least one oxo group, such as 2 -pyridone (for R 2 ( Lactam) and the corresponding 2-hydroxypyridine (lactim type).
  • the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as the pharmaceutically acceptable salt Preferably, an acid addition salt is used.
  • the acid addition salt examples include salts with organic acids or inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, fumaric acid, oxalate, methanesulfonate, camphorsulfonate, and the like. It is done.
  • the stereoisomers include cis and trans isomers. Body, racemate and optically active substance.
  • the solvates include those of the present invention.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof reaches the body or the target site. It may be a prodrug that has been converted to a pharmacologically active substance and chemically modified so as to exert (activate) a pharmacological effect.
  • prodrugs include, for example, when a group constituting the prodrug is present at a hydroxyl group, a normal protecting group for a hydroxyl group such as a lower acyl group and a lower alkoxycarbonyl group, and when present at a nitrogen atom, a lower acyl group , A protective group for a normal amino group such as a lower alkoxycarbonyl group, or a prodrug group introduced into a carboxylic acid site, such as a pivaloyloxymethyl (tBu-C (O) O-CH2-) group, medoxomil ) Group, silexityl group and the like.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or solvate thereof includes a stable isotope such as deuterium. It may be replaced with a body.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4 It is possible.
  • Other symbols are as defined above.
  • the compound (I) is converted aforementioned compound (I-A) R 1a by a suitable known general deprotection reaction as necessary with respect to R 1, the R 2a R 2 , R 3a can be converted to R 3 , or R 4a can be converted to R 4 .
  • R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a methyl group
  • the compound (IA) The protective group methyl group can be removed by the method of reacting with boron tribromide, or (2) heating the compound (IA) together with a large excess of pyridine hydrochloride in the absence of solvent. It can lead to the above-mentioned compound (I).
  • R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a tert-butyldimethylsilyl (TBS) group
  • the compound (IA) (3) A method in which ammonia dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (4) a method in which hydrogen chloride dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (5) a tetrabutylammonium fluoride is allowed to act in THF.
  • TBS group which is a protecting group, can be removed by such a method as described above, leading to the compound (I).
  • R 1a , R 2a , R 3a, or R 4a contains a functional group protected with another protecting group, for example, Peter G. et al. M.M. Wuts “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition; A John Wiley &Son's, Inc., Pubication) leads to the above compound (IA) to the above compound (I) by general deprotection conditions be able to. If these R 1a , R 2a , R 3a and R 4a each have a different protecting group and they need to be removed under different conditions, they are suitable for removal of each protecting group. In some cases, the compound (IA) is converted to the compound (I) as a multi-step deprotection reaction by continuously performing different conditions.
  • the above compound (IA) can be obtained, for example, by a general acylation reaction on the following compound (IB) in the reaction formula shown below.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4
  • L 1 represents a leaving group of a general acylating agent. Other symbols are as defined above.
  • the compound (IB), carboxylic acid (R 2a COOH), HATU, WSC and the like are optionally added in the presence of an additive such as HOBT and DMAP, and a base such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • an additive such as HOBT and DMAP
  • a base such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the compound (IA) can be obtained by allowing a condensing agent to act.
  • the compound (IA) can be obtained by acting in the presence of a base such as diisopropylethylamine or pyridine.
  • R 3a is a hydroxyl group (OH)
  • acylation on the R 3a hydroxyl group proceeds as a side reaction
  • R 3a OH
  • the compound (IB) and the corresponding carboxylic acid (R 2a -COOH) can also be obtained by the condensation reaction described in Christian AGN Montalbetti, et al, Tetrahedron, 61 (46), 2005, 10827-10852.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the above general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4
  • L 2 represents a leaving group for a general alkylation reaction.
  • R 1′a represents a substituent such that R 1′a —CH 2 ⁇ R 1a .
  • Other symbols are as defined above.
  • the corresponding aldehyde (R 1′a -CHO; R 1′a is R 1′a ⁇ in the presence of an additive such as acetic acid, if necessary, for the compound ( IC). represents a CH 2 R 1a and consisting such substituents.) and synthetic sodium triacetoxyborohydride or the compound by the action of a reducing agent in a suitable solvent such as sodium cyanoborohydride (I-a) can do. Further, for the compound (IC) in a polar solvent such as DMF or alcohol, the corresponding alkylating agent (R 1a -L 2 : L 2 is a halogen such as Cl, Br, I, or OMs, OTs, etc.
  • the above compound (IA) can be synthesized by reacting in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate.
  • the introduction of the R 1a group to the compound ( IC ) is not limited to the reaction described above, and the above-mentioned compound is applied by applying a known general alkyl group introduction reaction including a multi-step reaction. (IC) can be converted to the compound (IA).
  • the compounds represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof are for mu, delta and kappa opioid receptors. In the test for functional activity, it showed excellent agonist activity and selectivity for the opioid ⁇ receptor (see Table 6 in Example 40).
  • a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a mouse, rat elevated cross maze. In the test, the residence time rate without a wall was significantly increased and an anxiolytic action was exhibited (see FIGS. 1 to 6 in Examples 41 and 42).
  • the elevated plus maze test was performed according to the method described in Non-Patent Document 6.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or the solvate thereof is obtained from an olfactory bulbectomy model (OBX) rat. It was clarified that it has an excellent antidepressant action in the suppression test for emotional hyperresponsiveness.
  • OBX olfactory bulbectomy model
  • Example 45 the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is a rat cerebral infarction-induced hypertension.
  • Example 46, Table 8 Further, the compound represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are described in Example 43 below. As shown, hERG (human ether-a-go-go related gene) potassium channel inhibition test showed only a weak inhibitory effect.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is It has been shown that the risk of delay and QT interval extension is low.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof exhibits a medicinal effect.
  • the compound of the invention was found to exhibit high stability, and an anxiolytic action, antidepressant action, analgesic action that can be administered orally, It was revealed that the compound has an antiparkinsonian action and a frequent urination / urine incontinence improving action.
  • Metabolic stability using human liver microsomes is evaluated by adding a known amount of a test compound to human liver microsomes, incubating for a certain period of time, and then quantifying the amount of the compound using LC (liquid chromatography) or the like. be able to. (Example 47, Table 9) Therefore, in consideration of the above-mentioned Patent Documents 1 to 6, Non-patent Documents 1 to 10, etc., the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, a stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Salts or their solvates can be used for the treatment and prevention of depression or anxiety and are described in DSM-5 (American Psychiatric Association: Diagnosis and Statistical Manual for Mental Disorders, 5th Edition) Drugs for the prevention and treatment of mental illnesses included in the disorder group, anxiety disorder group, bipolar disorder group, obsessive-compulsive disorder and related disorder group, trauma and stress factor related disorder group (antidepressants, anxiolytics, etc.) Moreover, it can be used as a prophylactic and therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as urinary incontinence, myocardial ischemia, cerebral ischemia, chronic cough, hypertension, Parkinson's disease, epilepsy and the like. Further, as described in IOVS, March 2013, Vol.
  • depression refers to mood disorders such as depression, romance, and loneliness, decreased motivation for activity, congestion in thoughts, pessimism, and disturbances in autonomic nerves such as sleep disorders and decreased appetite. It can be in a state of holding together.
  • anxiety may be a state of feeling danger or fear accompanied by unrest, tension, tachycardia, dyspnea, etc., although it is not linked to a clearly identifiable stimulus.
  • Depression and anxiety include depression and anxiety symptoms (eg, depression symptoms seen in bipolar disorder groups, depression seen in PTSD, anxiety symptoms) found in the mental disorders described in DSM-5 above, DSM- 5 includes a depressive state that is milder than symptoms of the depressive disorder group described in 5, but lasts to some extent, and a state in which a state of milder symptoms than the anxiety disorder group described in DSM-5 is maintained to some extent.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof assists in the treatment of the disease. It may be used as a medicine.
  • the compound represented by the general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is accompanied by acute pain and chronic pain.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is an antidepressant, anxiolytic Expected as a medicine.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is administered orally or parenterally to humans. It can be administered by an appropriate administration method such as administration. It can also be used in combination with other anxiolytics, antidepressants, and analgesics.
  • a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like, as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • the dose is a compound represented by the above general formula (I), which is an active ingredient, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvent thereof.
  • Japanese products are administered at 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.001 to 200 mg / day for injections, and 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day for oral administration. However, it can be increased or decreased according to age, symptoms, and the like.
  • the nomenclature of the example compounds and the reference example compounds is ChemDraw ver.
  • the structure formula drawn using 14 was converted into an English name by the naming algorithm installed in the software and translated into Japanese.
  • the NMR data of Examples 1 to 34 and the actually measured values (ESI + or ESI ⁇ ) of Examples 1 to 34 are shown in Tables 1 to 5.
  • the aqueous layer was made basic by adding 6% aqueous ammonia (30 mL), and then extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 1, 100 mL).
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (silica gel, 25 g) using methanol / chloroform (concentration gradient 0-50%) and methanol / chloroform (concentration gradient 20-50%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as the elution solvent.
  • Example 2 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
  • the reaction solution was directly subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using ethyl acetate (concentration gradient: 10% -50%) containing methanol and 5% triethylamine as an elution solvent for purification.
  • the obtained syrup was dissolved in methanol, powdered with chloroform and tert-butyl methyl ether, and collected by filtration to give the title compound (30 mg, 62%) as a pale brown solid.
  • the reaction was stopped by adding 2N ammonia / methanol solution to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was directly used with 0.1N ammonia / methanol solution and chloroform (concentration gradient: 0% -50%) as the elution solvent. Purification by column chromatography (silica gel, 25 g). The obtained syrup was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the mixture was collected by filtration to give the title compound (14 mg, 31%) as a slightly brown amorphous product.
  • Example 8 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one
  • 6-Oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid 500 mg, 3.59 mmol was added to a 50 mL round bottom flask, suspended in methanol (5 mL) and water (0.8 mL), and then hydroxylated. Potassium (400 mg, 7.13 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, iodomethane (2.6 mL, 41.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr.
  • Example 11 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
  • reaction solution was cooled to room temperature, suspended in 6% aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (35 mg, 75%) as a white solid.
  • Example 12 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
  • Example 13 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one
  • Example 15 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
  • Example 16 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 17 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one
  • the obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -10%) as an elution solvent to give the title compound (19 mg, 68%) as a slightly brown amorphous substance. It was.
  • Example 25 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
  • 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid 129 mg, 925 ⁇ mol
  • 1,1-diethoxy-N, N-dimethylmethanamine 1.5 mL
  • the reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient 0% -20%) as an elution solvent, and ethyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylate ( 104 mg, 58%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 27 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidin-4 (3H) -one
  • Example 30 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one hydrochloride
  • Example 31 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
  • Example 32 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
  • Example 33 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
  • Example 34 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
  • Triethylamine (2.79 mL, 20 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.41 mL, 10 mmol) were added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2).
  • the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.46 g,> 100%) as a white foam.
  • the crude product was used in the next reaction as it was without further purification.
  • Zinc powder (1.31 g, 20 mmol) was added to the resulting solution and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, and excess zinc powder was distilled off.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and then azeotroped with toluene.
  • the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • This compound was synthesized according to the method described in WO2011 / 090935.
  • a 20% sodium ethoxide / ethanol solution 60 mL
  • ethyl 2- (ethoxymethylene) malonate 10.5 mL, 524 mmol
  • Hydrazine monohydrate 5.1 mL, 104 mmol
  • 1N hydrochloric acid 180 mL was slowly added at the same temperature to obtain a yellow solution.
  • the obtained mixture was dissolved in concentrated aqueous ammonia (3 mL) in a 50 mL eggplant flask and heated and stirred at 80 ° C. for 18 hours in a sealed tube using a rubber stopper.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 7 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 10% -50%) as elution solvents.
  • the resulting crude product was triturated with methanol (0.2 mL) and t-butyl methyl ether (3 mL) to give the title compound (23 mg, 41%).
  • Example 36 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Example 39 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
  • Example 40 Opioid Receptor Function Test The functional activity of the compounds provided by the present invention against ⁇ , ⁇ and ⁇ opioid receptors was examined.
  • each human opioid receptor ( ⁇ , ⁇ and ⁇ : accession number and catalog number are shown below) expressing CHO cells and test compound in the presence of 10 ⁇ M forskolin, assay buffer (1 ⁇ HBSS, The reaction was carried out in 1M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5% BSA) for 30 minutes.
  • the cAMP detection reagent in the kit was added, and after 1 hour, time-resolved fluorescence measurement was performed using an EnVision plate reader (Perkin Elmer).
  • the test compound and each control drug ( ⁇ : SNC80, ⁇ : DAMGO, ⁇ : U-69593) were evaluated in a concentration range of 10 ⁇ 12 to 10 ⁇ 5 M, and a dose-response curve of the test compound was calculated from the fluorescence value at 665 nm.
  • the EC 50 value and the E max value were calculated.
  • the E max value was determined by the ratio of the maximum response of the test compound when the maximum response of each control drug was 100%.
  • a mouse is placed on a cross maze device with a height of 40 cm, which consists of a road without walls (width 6 cm, length 30 cm) and a road with walls (width 6 cm, length 30 cm, wall height 15 cm). It was placed toward the side of the road with walls and voluntarily entered the cross maze.
  • the test substance was dissolved in saline or 0.005N HCl-saline and administered subcutaneously on the back 30 minutes before the start of the test.
  • Video camera recording was started at the start of the test, and the test was started when the mouse entered the cross maze. Based on the video, the time spent on each road was calculated and the time spent on the road without walls (%) was calculated. (Test results) As shown in FIGS.
  • Example 42 Rat elevated plus maze test The anxiolytic action of the compounds provided by the present invention was investigated using the rat elevated plus maze test. (Test method) 7-9 week old Wistar male rats were used for the test. A cross maze device with a height of 50 cm consisting of a road without walls (width 10 cm, length 50 cm) and a road with walls (width 10 cm, length 50 cm, wall height 30 cm). Then, he voluntarily entered the cross maze and observed the search behavior for 5 minutes. The test substance was dissolved in 4.5% cyclodextrin aqueous solution and orally administered 2 hours before the start of the test.
  • test data was automatically analyzed using video image behavior analysis software (SmartLab, PanLab SL, manufactured by PanLab), and the staying time rate (%) without a wall was calculated.
  • video image behavior analysis software SmartLab, PanLab SL, manufactured by PanLab
  • the staying time rate (%) without a wall was calculated.
  • Example 43 hERG (human ether-a-go-go related gene) potassium channel inhibition test (test method) The test was performed with a Port-a-Patch auto patch clamp device (Nanon Technologies) using hERG channel stably expressing CHO cells (purchased from Chanelopathy Foundation). The hERG current was obtained by holding a cell membrane potential at ⁇ 80 mV, followed by a +20 mV 1.5 second depolarization pulse followed by a ⁇ 50 mV 1.5 second test pulse at a frequency of once every 10 seconds. This was confirmed by the induced tail current.
  • the test compound is dissolved in an extracellular solution (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM D (+)-glucose, 10 mM HEPES, pH 7.4) and refluxed for 5 minutes at room temperature. did.
  • the inhibition rate was determined from the ratio of the tail current value after application of the compound when the maximum tail current value before application of the compound was taken as 100%.
  • cells having a tail current peak value of 300 pA or more, a tail current run-down of less than 10% of the initial current value, and a leakage current of less than 200 pA were used. (Test results) Table 7 shows the test results.
  • Comparative compound 1 Example 93 (compound 104) of WO 2013/35833 Comparative compound 2: Example 205 (compound 267) of WO 2013/35833 Example 44 Emotional hyperreactivity inhibition test in olfactory bulb extraction model (OBX) rats (Test method) Saito et al.
  • OBX olfactory bulb extraction model
  • Test substance (compound described in Example 7 above) administration of 0.1 mg / kg significantly reduced the emotional hyperreactivity in OBX rats from the 4th day of administration compared to the solvent-administered group. The level was restored to the same level as in the sham-operated group rats. Test substance 1 mg / kg significantly reduced the emotional hyperreactivity in OBX rats from the first day of administration compared to the vehicle group, and on the fourth day of administration, the level was similar to that of the sham-operated group rats. It was recovered to. These effects persisted until day 14. On the other hand, administration of fluoxetine 10 mg / kg significantly decreased the emotional hyperreactivity in OBX rats on the 14th day compared with the solvent-administered group. From the above examination, it was suggested that the test substance may show an antidepressant-like action from a single dose unlike SSRI. Furthermore, it was suggested that the antidepressant-like action of the test substance may not be resistant.
  • Example 45 Reserpine-induced Parkinson's disease model mouse (Test method) ICR male mice (5 weeks old: Japan SLC) were obtained and used after a habituation period (5-12 days) was provided.
  • the PD model was created with reference to a report by Hille et al. (Exp Neurol. 2001, 172: 189). It was prepared by intraperitoneal treatment with reserpine (5 mg / kg) 18-24 hours before the start of the test. The test was carried out by administering the test compound subcutaneously on the day and immediately placing it in a locomotor activity cage and measuring the distance of movement for 60 minutes.
  • Example 46 Evaluation using rat cerebral infarction-induced overactive bladder model (Test method)
  • a transient middle cerebral artery occlusion model was created using 8-week-old SD male rats under isoflurane inhalation anesthesia.
  • a small incision was made in the neck under isoflurane inhalation anesthesia, and a catheter for administration was placed in the jugular vein and led to the back.
  • cystometry surgery was performed, and the other end of the cannula inserted into the bladder was guided to the back and connected to a sieve.
  • cystometry measurement was performed without anesthesia and restraint.
  • the intravesical pressure was measured after a stable period, the vehicle was administered intravenously, and the value before administration of the test substance was measured for about 30 minutes. Thereafter, the test substances were cumulatively administered intravenously in order from the lowest dose at intervals of about 30 minutes, and the value after each administration was measured for about 30 minutes.
  • animals that were determined to have frequent urination (urination interval was 10 minutes or less) were used, and the static pressure at each time point, urinary pressure, urination interval, and single urination volume were calculated.
  • Table 8 shows the measurement results. As is apparent from Table 8, the test substance (compound described in Example 7 above) did not affect the resting pressure and urination pressure at any dose. On the other hand, the interval between urination and the amount of urination once tended to increase in a dose-dependent manner, suggesting that the test substance improved pollakiuria.
  • Comparative compound 1 Example 93 (compound 104) of WO 2013/35833 As is clear from Table 9, the compound of the present invention was found to have excellent metabolic stability. On the other hand, it was found that a compound described in WO 2013/35833 (Patent Document 4) contains a compound having poor metabolic stability.
  • the vertical axis represents the percentage of staying time on the road without walls
  • the horizontal axis represents the test drug and its dose.

Abstract

次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１－１０アルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル他を表し、　Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、　ここで、ＹはＲ２の環構成原子である炭素原子と結合し、　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ他を表し、　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素他を表し、　Ｒ７及びＲ８は、水素他を表し、　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素他を表し、 ＸはＯ又はＣＨ２を表し、 そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。）　で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を抗不安薬、抗うつ薬等として用いる。

Description

モルヒナン誘導体
　本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
　オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの３つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの３つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。
　しかし、オピオイドμ受容体に対する親和性の高いアゴニストであるモルヒネは、強力な鎮痛作用を有する一方で、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、等の副作用がある。
　オピオイドκ受容体の選択的なアゴニストであるエプタゾシンは、強い鎮痛作用を有するが、依存性、耐性、眠気、便秘、呼吸抑制は軽度ではあるが、発汗、悪心嘔吐、口渇が認められる。
　一方、オピオイドδ受容体を活性化すると、鎮痛、抗うつ、及び抗不安効果をもたらすことが知られている。例えば、オピオイドδ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンは鎮痛作用を有することが知られている。また、受容体欠損マウスにおいて不安様およびうつ様行動の増加が起きること（非特許文献１）、エンケファリン-δ受容体システムの亢進が情動調節に関与することが知られている（非特許文献２）。さらにラットやマウスの各種不安およびうつモデルにおいて様々なδ受容体アゴニストの抗うつ・抗不安様作用がδ受容体アンタゴニストによって拮抗されることから、δ受容体の選択的なアゴニストの抗うつ・抗不安薬としての有用性が示されている（非特許文献３～７、特許文献１、特許文献２）。オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
　その他、δ受容体の活性化は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、虚血や脳卒中、排尿障害、HIV感染、アルコール依存症、糖尿病などに対する改善効果が示唆されている（非特許文献８）。これまでに、オピオイドδアゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている（特許文献１～６、非特許文献９）。なお、ＳＮＣ８０、ＢＷ３７３Ｕ８６などの一部のオピオイドδアゴニストは痙攣を誘発することが報告されている（非特許文献５、６及び１０）。
　抗うつ薬としては、古典的な三環系抗うつ薬及びモノアミン酸化酵素阻害薬に加えて、四環系抗うつ薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬が開発され、近年は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：NaSSA）が繁用されている。しかしながら、いずれの抗うつ薬も寛解率で見た場合の有効性は決して高くない。また、服用開始後早期における攻撃性の亢進や、若年齢患者で自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するなど、その有用性は限定的である。
　抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン系薬物が広く用いられるが、この系統の薬物には常用量における依存性、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用のため、高齢者や全身状態の悪い患者には使用しにくいなどの未解決の問題がある。最近では、抗うつ薬として開発されたSSRIやSNRIが種々の不安障害にも適応を拡大しているが、即効性はなく、有害作用も出現する。また、バルビツール酸などの麻酔薬にも抗不安作用はあるが、作用量と致死量が近いので危険な薬剤である。
　よって、現在使用されている薬剤とは異なる作用機序で効果を発揮し、副作用及び安全性がより改善された抗不安薬、抗うつ薬の開発が望まれている。
特表2006-522775 WO 2001/046192 WO 2008/001859 WO 2013/035833 WO 2014/021273 WO 2014/136305
Nature Genetics 2000,25,195 Neuroscience 2005,135,305 J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,195 Trends in Neurosciences 2013,36,195 Behavioural Brain Research 2011,223,271 Neuropharmacology,2013,67,485 Current Neuropharmacology,2012,10,231 Psychopharmacology (Berl) 2013,228,1 Tetrahedron,2011,67,6682 The International Narcotics Research Conference 2014,  July 13,2014
　本発明の課題は、有効性が高く、依存性、耐性、呼吸抑制、便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下、発汗、口渇などの有害作用が少なく、安全な、抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬、パーキンソン病治療薬及び頻尿・尿失禁治療薬を提供することである。本発明の課題は、抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用を同時に奏することも可能な安全な薬剤を提供し、うつ、不安、痛みに囚われた患者に福音を提供することである。そして、本発明の課題は、うつ、不安、痛みを一薬剤で同時に治療することができ、安全で経口服用または注射による投与（例えば皮下注射）可能な薬剤を提供することにある。
　（１）本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、　
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、
　そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むうつを緩和、予防又は治療する方法に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む不安を緩和、予防又は治療する方法に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む痛みの緩和、予防又は治療の方法に関する。
　また、本発明は、痛み、うつ、不安の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
 
　また、本発明は、ヒトにおける痛み、うつ、不安を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される　化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法に関する。
　また、本発明は、パーキンソン病の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
　また、本発明は、ヒトにおけるパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される　化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
 
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法に関する。
　また、本発明は、頻尿又は尿失禁の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
　また、本発明は、ヒトにおける頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される　化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む緑内障を緩和、予防又は治療する方法に関する。
　また、本発明は、緑内障の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
　また、本発明は、ヒトにおける緑内障を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される　化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
　本発明が提供する化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、オピオイドδ受容体の活性化による優れた抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用、パーキンソン病の治療作用、頻尿・尿失禁の治療作用を有する。本発明の化合物は、オピオイドμ受容体及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、発汗、口渇などの副作用を有さないか、非常に弱い。また、本発明の化合物は、検討した限り、他の受容体、チャンネル、酵素に対しては作用しないか、ごく僅かな作用しか示さない。したがって、本発明の化合物は、痙攣、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用が全くないか非常に弱いことが期待できる。
　本発明の化合物は、経口投与または注射による投与（例えば皮下注射）によって高い血中濃度及び脳内移行性を示すので、経口投与または注射による投与によって使用することができる。
　本発明の化合物は、肝細胞由来のミクロソーム中で代謝されにくいので、薬物代謝の観点から優れる。代謝産物による副作用の懸念も少ない。
　本発明の化合物は、心筋活動電位の再分極を担うカリウムイオンチャンネルであるKv11.1（又はｈＥＲＧ；human Ether-a-go-go Related Gene）に対する阻害活性を全く有さないか、無視できる程度に弱いので、QT間隔の延長による突然死の懸念という点で、安全な薬剤である。
　本発明の化合物は、有効性が高く安全な薬剤である。
　本発明の化合物は、一つの薬剤で、うつ、不安、痛みのすべてを同時に解消することができる。
図１は化合物１に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図２は化合物７に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図３は化合物３に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図４は化合物９に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図５は化合物１０に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図６は化合物３，７，１０に関するラット高架式十字迷路試験の結果を示す図である。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記（１）の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物うち、好ましくは次のものが挙げられる。
（２）
　Ｒ１がＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである上記（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－３－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記（１）～（５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである上記（１）～（７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（９）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである
、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れか１項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）若しくは（２１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
　ＸがＣＨ２である、上記（１）～（２２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である、上記（１）～（２８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３０）
　Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ２で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１）
　Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２）
　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、（１）、（３０）または（３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）
　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）
　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３５）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである（１）又は（３０）～（３４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）
　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３９）
　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４１）
　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４２）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４３）
　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４４）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４５）
　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４６）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４７）
　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４８）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４９）
　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５０）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５１）
　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）、（３０）～（３５）又は（５０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５２）
　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５３）
　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５４）
　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５５）
　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の
化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５６）
　Ｒ３及びＲ４が水素である、（１）、（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５７）
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５８）
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、
　５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　本件明細書において、
　Ｃ１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
Ｃ１－１０アルキルとしては、上記のＣ１－６アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
　Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
　Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
　ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるヘテロアリールアルキルとしては、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル、等が挙げられる。
　
　Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
　アルコキシ部分の炭素原子数は１～６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
　ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、上記の１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
　アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
　アシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
　Ｒ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５～７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
 
　Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し
、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
　（Ａ）ピリジン　１－オキシド、２－メチルピリジン　１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、
　（Ｂ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン又は６－トリフルオロメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　（Ｃ）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－（フルオロエチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　（Ｄ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　（Ｅ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オン
　（Ｆ）４Ｈ－ピラン－４－オン、３－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、５－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン
　（Ｇ）キノリン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、４―メチルキノリン－１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、
　（Ｈ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等が挙げられる。
 
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては、上記Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばＲ２の２－ピリドン(ラクタム)と対応する２－ヒドロキシピリジン（ラクチム型）が該当する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
　また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
　かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル（ｔBu－C(O)O－CH2－）基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
　さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
　次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
 
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
 
略号表
Ｂｏｃ：　　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭ：　　シクロプロピルメチル
ＤＭＡ：　　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：　　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：　１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシド　
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：　１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：　１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：　　　メチル
Ｍｓ：　　　メシル
Ｐｈ：　　　フェニル
ＴＢＳ：　　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ：　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：　　薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：　　　トシル
ＷＳＣ：　　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
 
（製造方法）
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ ５ 、Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ が水素である本発明が提供する化合物
 
　本発明が提供する化合物である下記の化合物（Ｉ）は、例えば下記の化合物（Ｉ－Ａ）から化合物（Ｉ）への脱保護反応によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。その他の記号は前記と同義とする。］
 
　上記の製造方法において、上記化合物（Ｉ）は上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりＲ１ａをＲ１に変換、Ｒ２ａをＲ２に変換、Ｒ３ａをＲ３に変換あるいはＲ４ａをＲ４に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがメチル基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して、（１）ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは（２）上記化合物（Ｉ－Ａ）を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
　また、上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して（３）適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは（４）適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは（５）ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるＴＢＳ基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばＰｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著　「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication）に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導くことができる。
これらＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導く場合もありうる。
 
　上記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｂ）に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］
 
　上記の製造方法において、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物（Ｉ－Ｂ）、カルボン酸（Ｒ２ａＣＯＯＨ）およびＨＡＴＵ、ＷＳＣなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ｂ）とカルボン酸クロリド（Ｒ２ａＣＯＣｌ；式中のＬ１＝Ｃｌ）あるいはカルボン酸無水物（式中のＬ１＝－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
Ｒ３ａが水酸基（ＯＨ）である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、Ｒ３ａ水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物（Ｉ－Ａ）におけるＲ３ａ＝　－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を２規定アンモニア／メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でＲ３ａ＝ＯＨへと再変換され、結果的に上記化合物（Ｉ－Ｂ）における第２級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物（Ｉ－Ｂ）および対応するカルボン酸（Ｒ２ａ－ＣＯＯＨ）から上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
 
 　上記化合物（Ｉ－Ｂ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物８（実施例４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３３（実施例２９：Ｒ１ａ＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物６７（実施例６０：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物７７（実施例６７：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物１３０（実施例１０６：Ｒ１ａ＝ＰｈＣＦ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８５（実施例１４３：Ｒ１ａ＝ＴＢＳＯＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８９（実施例１４４：Ｒ１ａ＝（Ｒ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３５０（実施例２６１：Ｒ１ａ＝（Ｓ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２９１（実施例２２４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＭｅ）、化合物２９７（実施例２２８：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、ＷＯ2014/136305に記載の化合物２９（実施例２７：Ｒ１ａ＝ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、あるいは化合物６８（実施例３４：Ｒ１ａ＝Ｂｏｃ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
 
下記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｃ）に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ２は一般的なアルキル化反応の脱離基を表す。Ｒ１’ａはＲ１’ａ－ＣＨ２＝Ｒ１ａとなるような置換基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］
 
　上記製造方法において、上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド（Ｒ１’ａ－ＣＨＯ；Ｒ１’ａはＲ１’ａ－ＣＨ２＝Ｒ１ａとなるような置換基を表す。）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
　また、ＤＭＦあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、対応するアルキル化剤（Ｒ１ａ－Ｌ２：　Ｌ２はＣｌ，Ｂｒ，ＩなどのハロゲンあるいはＯＭｓ，ＯＴｓなどの適当な脱離基を表す。）を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
 
その他にも上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対するＲ１ａ基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物（Ｉ－Ｃ）を上記化合物（Ｉ－Ａ）に導くことができる。
 
上記化合物（Ｉ－Ｃ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物１１（実施例７：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物８１（実施例７１：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１２１（実施例１０４：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１４９（実施例１２０：Ｒ２ａ＝２－ｐｙｒｉｄｉｌ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２１７（実施例１６３：Ｒ２ａ＝ＣＦ３，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
　本発明が提供する化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献４～６、非特許文献１１等を組み合わせることにより製造することができる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して優れた作動活性及び選択性を示した（実施例４０の表６参照）。
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、マウス、ラット高架式十字迷路試験において有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を発揮した（実施例４１，４２の図１～６参照）。なお、高架式十字迷路試験は、非特許文献６に記載の方法に準じて行った。
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、嗅球摘出モデル（OBX）ラットにおける情動過多反応抑制試験において優れた抗うつ作用を有することが明らかになった。（実施例４４）
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウスにおいてパーキンソン病の治療効果が示唆された。（実施例４５）
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しく　はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた試験において、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。(実施例４６、表８)
　更に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、後記実施例４３に記載したとおり、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験において、弱い阻害作用しか示さなかった。このことから、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低いことが示された。
　加えて、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、薬効を発揮するために十分な中枢移行性を示し、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験において、発明化合物は高い安定性を示すことが明らかとなり、経口投与が可能な抗不安作用、抗うつ作用、鎮痛作用、抗パーキンソン作用、頻尿・尿失禁改善作用を有する化合物であることが明らかとなった。なお、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームに既知量の被験化合物を添加し、一定時間インキュベートした後、化合物量をLC（液体クロマトグラフィー）等を用い定量することで評価することができる。（実施例４７，表９）
　従って、上述した特許文献１～６、非特許文献１～１０等を考慮すると上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ又は不安の治療及び予防に用いることができ、DSM-5（アメリカ精神医学会：精神障害の診断と統計マニュアル　第５版）に記載される、抑うつ障害群、不安障害群、双極性障害群、強迫性障害および関連障害群、心的外傷およびストレス因関連障害群等に含まれる精神疾患の予防及び治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、また、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、パーキンソン病、てんかん等の神経変性疾患の予防及び治療薬として用いることができる。
　また、IOVS, March 2013, Vol. 54, No. 3；　J. Neurochem. (2009) 108, 741－754等に記載されている様にオピオイドδアゴニストは緑内障への適用が提案されている。従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、緑内障の予防又は治療薬として用いることができる。
　本明細書において、うつとは、抑うつ感、悲哀感、孤独感などの気分障害、活動意欲の低下、思考の渋滞、悲観的観念、さらに睡眠の障害、食欲の低下などの自律神経の障害をあわせもつ状態であり得る。また、本明細書において、不安とは、明らかに確認しうる刺激に結びつかないのに、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難などを伴って、危険や恐怖を感じる状態であり得る。うつ、不安には、上記DSM-5に記載される精神疾患に見られる、うつ、不安の症状（例えば、双極性障害群に見られるうつ症状、PTSDに見られるうつ、不安症状）、DSM-5において記載される抑うつ障害群より症状が軽いもののある程度持続する抑うつ的状態、及びDSM-5において記載される不安障害群より症状が軽い状態がある程度持続する状態が含まれる。
さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記疾患の治療を補助する薬剤として使用してもよい。
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
　好ましくは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗うつ薬、抗不安薬として期待される。
 
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬と併用することも可能である。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、注射剤においては、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。　
　次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
　なお、実施例１～３４のＮＭＲデータ、質量分析の実測値（ＥＳＩ＋またはＥＳＩ－）は表１～５に記載した。
 
参考例１－１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
３００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３　実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間激しく撹拌した後、１．０Ｍ　三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え、同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、６％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３５６ｍｇ，１００％）を褐色フォームとして得た。
 
[別法]
５００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３　実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３．５８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（８７ｇ，７５３ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３．３０ｇ，９６％）を褐色フォームとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).  
 
参考例１－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
２００ｍLの丸底フラスコへ参考例１－１の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でイミダゾール（２４１ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４９８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液中に原料の残存が確認されたため、イミダゾール（５２９ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０３ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液へ水（１５０ｍ）を加え酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で抽出した。水層へ６％アンモニア水（３０ｍＬ）を加え塩基性とした後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／クロロホルム（濃度勾配　０－５０％）次いで１０％の濃アンモニア水を含んだメタノール／クロロホルム（濃度勾配　２０－５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ）で精製し表題化合物（４５６ｍｇ，５０％）を黄色シロップとして、また、原料の（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２６５ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).
 
 
実施例１
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
５０ｍＬの丸底フラスコへ参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３１ｍｇ，８７μｍｏｌ）、２－カルボキシピリジン　１－オキシド（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２００μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液へ２規定アンモニア／メタノール溶液（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を６％アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、表題化合物（１８ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
 
実施例２
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４－カルボキシピリジン　１－オキシド（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０，５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ）を用いて反応を行った。反応溶液を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、クロロホルムおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化後、濾取し表題化合物（３０ｍｇ，６２％）を微褐色固体として得た。
 
実施例３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られた残渣を６％アンモニア水から粉末化し表題化合物（１３ｍｇ，２５％）を淡黄色粉末として得た。
 
実施例４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９７μｍｏｌ）、３－カルボキシピリジン　１－オキシド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化した後、濾取し表題化合物（１４ｍｇ，３１％）を微褐色アモルファスとして得た。
 
実施例５
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：１％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０g）に供し精製した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（１４ｍｇ，３０％）を淡黄色粉末として得た。
 
参考例２
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
本化合物はＷＯ２００６／１０７２５４記載の方法に準じた方法で合成した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４５分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸（２０ｍＬ）を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物（６４．９ｍｇ，１２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H). 
 
 
実施例６
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例２で合成した１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（２６．２ｍｇ，６３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
実施例７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接メタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解しｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（８３ｍｇ，９４％）を褐色固体として得た。
 
実施例８
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦとＤＭＡの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し精製した後、さらに不純物を取り除くために得られた固体を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮し表題化合物を得た。得られた化合物は生物活性試験に提供するために実施例３２に従い塩酸塩とした。
 
実施例９
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３１．１ｍｇ，７５％）を白色アモルファスとして得た。
 
参考例３
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
５０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥し表題化合物（３３９ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H). 
 
 
実施例１０
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例３の方法で合成した１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３２．７ｍｇ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
 
実施例１１
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－メトキシイソニコチン酸（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルムを溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（６１ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H). 
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（４８ｍｇ，９８μｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（２．８８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１０分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、６％アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８g）に供し表題化合物（３５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
 
実施例１２
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸・一水和物（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：２５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
 
実施例１３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
 
実施例１４
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（８ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
 
実施例１５
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４１ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
 
実施例１６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８５．９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
 
実施例１７
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３３ｍｇ，９５μｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２８ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
 
実施例１８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応開始１時間後に反応溶液へ１規定塩酸を加えさらに撹拌した。反応溶液へ炭酸カリウム水溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．０ｍｇ，１５％）を褐色アモルファスとして得た。
 
実施例１９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ２規定メチルアミン／メタノール溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．４ｍｇ，１６％）を褐色アモルファスとして得た。
 
実施例２０
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液への２規定メチルアミン／メタノール溶液（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し、表題化合物（１９ｍｇ，６８％）を微褐色アモルファスとして得た。
 
実施例２１
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、表題化合物（１２．２ｍｇ，４５％）を微褐色アモルファスとして得た。
 
実施例２２
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
１０ｍＬの試験管へ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した後、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液中に原料の残存が確認されたため再びトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え２０分間激しく撹拌した後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（５１ｍｇ，８９％）を黄色アモルファスとして得た。
 
実施例２３
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例１と同様の手法に従い、特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物２９７（実施例２２８）の方法で調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（２７ｍｇ，７９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（２４ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
 
参考例４
３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
本化合物は特許文献ＷＯ２００９／０３３０８４の方法で合成し１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは文献　Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０．４０（２０）．２９８８－２９９９記載のデータと一致した。
　５０ｍＬの丸底フラスコへ３－アミノピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．３ｍＬ）を加え、氷浴下、濃硫酸（１．６ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、６０℃で１時間乾燥させることで表題化合物（１６６ｍｇ，５５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz). 
 
実施例２４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、参考例４で合成した３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニア水溶液ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（５．９ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
実施例２５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムおよびアンモニア水に懸濁させた後濾取し表題化合物（２．５ｍｇ，９％）を微褐色アモルファスとして得た。
 
参考例５
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
３０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１２９ｍｇ，９２５μｍｏｌ）および１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配　０％－２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５３３μｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへ加えエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、５規定　塩酸（４００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール（３ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（４８ｍｇ，５４％）を無色結晶性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 
 
実施例２６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９２μｍｏｌ）、参考例５で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（３５ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
 
実施例２７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３０ｍｇ，６５μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。残渣を水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール（２ｍＬ）、およびアンモニア水溶液を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１．７ｍｇ，６％）を白色アモルファスとして得た。
 
参考例６
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 
ジクロロメタン（３．３ｍＬ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．５ｍｇ，１４３μｍｏｌ）に対し、ＷＳＣ（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１４８μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液へ水を加え不溶物を濾別後、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。
得られた残渣をエチルアミン　塩酸塩（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とともにメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５２０μＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配　１０％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸　ベンジル（１２６ｍｇ，２ステップ３４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸　ベンジルをメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ，８９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 
 
実施例２８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、参考例６で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ，９４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦのみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し表題化合物（１３．３ｍｇ，６２％）を白色アモルファスとして得た。
 
実施例２９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（２ｍＬ）に溶解した後、2規定塩酸（１ｍＬ）を加え得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、８０℃で１８時間乾燥し表題化合物（８５ｍｇ，９９％）を白色アモルファスとして得た。
 
実施例３０
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例３で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ，９３μｍｏｌ）を加え2規定塩酸（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、１００℃で１８時間乾燥し表題化合物（４０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。
 
実施例３１
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
１０ｍＬの試験管へ実施例６で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，５４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で１時間乾燥し表題化合物（２３ｍｇ，８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
実施例３２
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
１０ｍＬの試験管へ実施例８で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１１ｍｇ，実施例８から２工程　３９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
実施例３３
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
１０ｍＬの試験管へ実施例９で合成した５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ，６４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（２２ｍｇ，６７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
実施例３４
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
１０ｍＬの試験管へ実施例１０で合成した６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ，６７μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（３３ｍｇ，９４％）を微褐色アモルファスとして得た。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
参考例７―１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 
１００ｍＬのナス型フラスコへＷＯ２０１４１３６３０５、実施例３４（１）記載の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（９７２．７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら１Ｍ　三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（６ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０４ｇ,　＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
 
参考例７－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（１．０４ｇ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４６ｇ,　＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
 
参考例７－３
２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 
１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－２で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（１．４６ｇ）を加え、酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へ亜鉛粉末（１．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し過剰量の亜鉛粉末を留去した。濾液を減圧下濃縮した後、トルエンと共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した後、クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノール（濃度勾配　０％－３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル：１６ｇ）に供し、表題化合物（２１５ｍｇ,　３工程　通算収率２７％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤＣｌ３，６．９６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），４．１８－４．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．７２－３．８１（ｍ，８．５Ｈ），２．２１－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６－２．００（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
 
参考例８－１
３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 
本化合物の合成はＷＯ２０１１／０９０９３５記載の方法に従って合成した。
５００ｍＬのナス型フラスコへ２０％　ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（６０ｍＬ）および２－（エトキシメチレン）マロン酸エチル（１０．５ｍＬ，５２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物（５．１ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を０℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて１Ｎ　塩酸（１８０ｍＬ）をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬx２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物（２．８２ｇ，３５％）を黄色結晶（互変異性体の混合物）として得た。質量分析　ＥＳ　Ｍ－Ｈ＝１５５
 
参考例８－２
３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 
５０ｍＬの丸底フラスコへ３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３９７μＬ，６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散）（２５６ｍｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配　５％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）に供し３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
 
５０ｍＬの丸底フラスコへ上記で得られた３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸（２．７ｍＬ）を加え溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶かし、セライトを用いて不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮することで標題化合物（４３ｍｇ，１００％）を白色粉末として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６，１１．９１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
 
 
実施例３５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 
１０ｍLの試験管へ参考例７－３で合成した２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ，１３６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。
反応液へエタノールアミン（１００μＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、６％アンモニア水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。集めた水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｍ＋Ｈ＝５１４．２６）を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを１００ｍＬのナス型フラスコ中、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１２ｇ）に供し精製し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと表題化合物６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を５０ｍＬのナスフラスコ中、濃アンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で８０℃、１８時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供した。得られた粗生成物をメタノール（０．２ｍＬ）およびｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を用いて粉末化し表題化合物（２３ｍｇ、４１％）を得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６，９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９－６．５８（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，０．３Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．６１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４５－３．４８（ｍ，０．３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．７４（ｍ，１Ｈ）．　　　
 
実施例３６
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（２ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３３．３ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤ３ＯＤ
７．６９（ｓ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），６．９０－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５３－６．５８（ｍ，１．３Ｈ），２．７８－５．０２（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２．１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３３　（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１－０．７８（ｍ，７Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．１２（ｍ，２Ｈ）．
 
３０ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１５ｍｇ，３１μｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ　三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１５３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をアンモニア水含有メタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１０．６ｍｇ，７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
１１．４７（ｓ，０．１Ｈ），１１．３７（ｓ，０．９Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），７．４８（ｓ，０．１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），４．３３－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－４．０７（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７０－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ）．　
 
 
実施例３７
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（１ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％－８０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し精製し標題化合物（１１．６ｍｇ，４０％）を褐色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
１１．９９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８９（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．３Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－３．６２（ｍ，１０．７Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．５０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．１２（ｍ，２Ｈ）．
 
 
実施例３８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３５ｍｇ，９８μｍｏｌ）、１，３―ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した後、濾取し表題化合物（３９ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤ３ＯＤ
７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８１－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ）．
 
実施例３９
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  
 
実験は実施例１と同様の手法に従い行った。
ＷＯ２０１３０３５８３３記載の実施例６７の方法に従い調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン（２００μＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、６％アンモニア水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した。得られた粉末を１００℃で１６時間減圧下乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ，１００％）を白色アモルファス状物質として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
７．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．９７－７．０３(ｍ，１Ｈ），６．４５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，０．３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．００－０．０７（ｍ，２Ｈ）．
 
実施例４０　
オピオイド受容体機能試験
　本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ　フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ　ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％　ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３ ）は１０－１２～１０－５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
 
ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α　Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
 
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
 
Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
 
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
 
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
 
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ５０値は算出しなかった。
＊：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
 
　表６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。
 
 
実施例４１
マウス高架式十字迷路試験
（試験方法）
試験には５－６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雄性マウスを用いた。壁なし走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ）及び壁あり走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ、壁の高さ１５ ｃｍ）からなる高さ４０ ｃｍの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、ｓａｌｉｎｅまたは０．００５Ｎ　ＨＣｌ－ｓａｌｉｎｅに溶解し、試験開始３０分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、５分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
 
 
（試験結果）
図１及び２に示すとおり、本実験において、化合物１（実施例１記載の化合物）及び７（実施例７記載の化合物）は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物３（実施例３記載の化合物）、９（実施例９記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた（図３～５）
実施例４２　
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
 
（試験方法）
試験には７－９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。壁なし走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ、壁の高さ３０ｃｍ）からなる高さ５０ｃｍの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、５分間の探索行動を観察した。被験物質は４.５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始２時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア（ＰａｎＬａｂ社製Ｓｍａｒｔ３．０、ＰａｎＬａｂ　Ｓ．Ｌ．）を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。　
 
（試験結果）
　図６に示すとおり、本実験において、化合物７（実施例７記載の化合物）、３（実施例３記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。
 
実施例４３
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
（試験方法）
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ社より購入）を用いて、Ｐｏｒｔ―ａ―Ｐａｔｃｈオートパッチクランプ装置（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により行った。ｈＥＲＧ電流は、細胞の膜電位を－８０ mVに保持後、＋２０ｍＶ　１．５秒間の脱分極パルスに続く－５０ｍＶ　１．５秒間のテストパルスを１０秒に１回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ（＋）－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値３００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ－ｄｏｗｎが電流初期値の１０％未満、リーク電流が２００ｐＡ未満の細胞を使用した。
 
（試験結果）
　表７に試験結果を示す。
　表中、化合物１，３，７，９，１０はそれぞれ実施例１，３，７，９，１０に記載の化合物である。
　表７から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
　一方、ＷＯ　２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、ｈＥＲＧ阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
比較化合物１：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
比較化合物２：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例２０５（化合物２６７）
 
実施例４４　
嗅球摘出モデル（OBX）ラットにおける情動過多反応抑制試験
(試験方法)
　斎藤らの方法（Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl] -(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208:160-169.]に従い、OBXラットは、ラット嗅球部位を摘出術後、隔離飼育をすることにより作製した。情動過多反応性の評価は、術後14日目の群分け前、および投与1、4、7、10、14日目の投与2時間後に、五味田らの作製した情動過多反応性評価基準（五味田ら: 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepine-2, 4-(3H, 5H:)-dione (Clobazam) の行動薬理学的ならびに脳波学的研究　日薬理誌 82,267 (1983)）に従って評価した。薬物は、1日1回、皮下に14日間連続投与した。なお、陽性対照薬として選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）であるフルオキセチンを用いた。また、溶媒には1%シクロデキストリン（CD）を用いた。
(試験結果)
　被験物質（上記実施例７記載の化合物）0.1 mg/kg投与で、OBXラットの情動過多反応性を、投与4日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与7日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。被験物質　1 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与1日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与4日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。また、これらの効果は14日目まで持続した。一方、フルオキセチン10 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与14日目に溶媒投与群と比較して有意に低下させた。
以上の検討から被験物質は、SSRIと異なり単回投与から抗うつ様作用を示す可能性が示唆された。さらに、被験物質の抗うつ様作用には、耐性を生じない可能性が示唆された。
実施例４５
Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウス
(試験方法)
　ICR系雄性マウス(5週齢：日本SLC)を入手し、馴化期間（5-12日間）を設けた後に使用した。
　PDモデルの作製は Hille らの報告（Exp Neurol. 2001, 172:189）を参考に作製した。試験開始 18-24 時間前にレセルピン（5 mg/kg）を腹腔内処置することにより作製した。試験は、当日被験化合物を皮下投与し、直ちに自発運動活性ケージに入れて６０分間の移動距離を測定することで実施した。
(試験結果)
　被験物質（上記実施例７記載の化合物）10 mg/kg投与で、探索行動の有意な増加作用を示し、また有意ではない（P=0.16）ものの立上り行動の増加傾向を示したことから、被験物質はパーキンソン病の治療効果が示唆された。
実施例４６
ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた評価
(試験方法)
　8週齢のSD系雄性ラットを用い、イソフルラン吸入麻酔下で一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。翌日、再びイソフルラン吸入麻酔下にて頸部を小切開し、頸静脈に投与用のカテーテルを留置し、背部へ導いた。また、シストメトリー手術を行い、膀胱内に挿入したカニューレの他端を背部へ導き、シーベルに接続した。
　脳虚血手術から4日後、無麻酔無拘束下でのシストメトリー測定を実施した。膀胱内圧は安定期間測定後、媒体を静脈内投与し、被験物質投与前値を約30分間測定した。その後、約30分間隔で被験物質を低用量より順に累積静脈内投与し、各投与後値を約30分間測定した。投与前測定において、頻尿（排尿間隔が10分以下）と判断された動物を採用し、各時点の静止時圧、排尿時圧、排尿間隔および1回排尿量を算出した。
(試験結果)
　測定結果を表８に示す。
　表８から明らかなように被験物質（上記実施例７記載の化合物）は、いずれの用量においても静止時圧及び排尿時圧には影響を与えなかった。一方、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
 
Mean ± S.E. (n=5)
実施例４７　
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0～60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線（y=100e－ｋｔ、k＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint (mL/min/kg) を算出した。
　
CLint* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)
 
*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
（試験結果）
　試験結果を表９に示す。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
 
比較化合物１：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
 
表９から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、ＷＯ　２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。
 
　図１～６において、縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

Claims (79)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
    　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
    　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
    　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
    ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
    そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
    で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｒ１がＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である請求項１～５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである請求項１～７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  13. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  14. 　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  16. 　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  17. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  18. 　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１～６若しくは請求項１７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  19. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  20. 　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  22. 　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１～６若しくは請求項２１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  23. 　ＸがＣＨ２である請求項１～２２の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  24. 　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  25. 　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  26. 　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  27. 　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  28. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  29. 　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である請求項１～２８の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  30. 　Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
    　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
    　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
    ＸがＣＨ２で、
    そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    　ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  31. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  32. 　Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである請求項１、請求項３０、又は請求項３１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  33. 　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  34. 　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  35. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１又は請求項３０～３４の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  36. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  37. 　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである請求項１又は請求項３０～３６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  38. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  39. 　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  40. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  41. 　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  42. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  43. 　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４２の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  44. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  45. 　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４４の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  46. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  47. 　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  48. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  49. 　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４８の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  50. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  51. 　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項５０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  52. 　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  53. 　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  54. 　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  55. 　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  56. 　Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  57. 　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  58. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
  59. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  60. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤。
  61. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤。
  62. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤。
  63. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする痛みを緩和、予防又は治療する方法。
  64. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするうつを緩和、予防又は治療する方法。
  65. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする不安を緩和、予防又は治療する方法。
  66. 　痛み、うつ、不安の緩和若しくは治療のための、請求項１～５７いずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  67. 　ヒトにおける、痛み、うつ、不安を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１～５７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
  68. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤。
  69. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法。
  70. 　パーキンソン病の緩和若しくは治療のための、請求項１～５７いずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  71. 　ヒトにおける、パーキンソン病を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１～５７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
  72. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤。
  73. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法。
  74. 　頻尿又は尿失禁の緩和若しくは治療のための、請求項１～５７いずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  75. 　ヒトにおける、頻尿又は尿失禁を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１～５７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
  76. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤。
  77. 　請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障を緩和、予防又は治療する方法。
  78. 　緑内障の緩和若しくは治療のための、請求項１～５７いずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  79. 　ヒトにおける、緑内障を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１～５７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
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