WO2016113802A1 - フロキサン化合物及びその製造方法 - Google Patents

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fluorofuroxane
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亮介 松原
祥大 安藤
林　昌彦
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国立大学法人神戸大学
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    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel furoxan compound and a production method thereof.
  • Nitric oxide is one of the neurotransmitters and is known to have a vasodilating action and a memory enhancing action. For this reason, nitric oxide is being studied for application as a therapeutic drug for epilepsy and Alzheimer's dementia. It is also a substance.
  • furoxane (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) has attracted attention as a compound that releases nitric oxide under physiological conditions, and is expected as a novel pharmaceutical lead compound (for example, Non-patent document 1 and Non-patent document 2).
  • An object of the present invention is to provide a furoxane compound having a fluorine atom as a substituent on the ring structure, and a novel nitric oxide donor using the compound.
  • the present inventors have studied to synthesize a furoxane compound having a fluorine atom.
  • an easily prepared furoxane compound is used to synthesize a furoxane compound having a fluorine atom at the 4-position of the furoxane ring in one step. succeeded in.
  • a froxan compound having a fluorine atom at the 3-position was also successfully synthesized.
  • the nitric oxide releasing ability of the synthesized furoxan compound was evaluated, it was found that both compounds can be used as a nitric oxide donor, and the present invention has been achieved.
  • the present invention is a fluorofuroxane compound represented by the following general formula (1) or (2).
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, or aryl group having 4 to 30 carbon atoms.
  • Ruamino group monoarylamino group having 4 to 30 carbon atoms, diarylamino group having 8 to 30 carbon atoms, carbonylamino group, sulfonylamino group, cyano group, nitro group, alkylsulfinyl group having 1 to 30 carbon atoms, carbon number
  • An arylsulfinyl group having 4 to 30 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 30 carbon atoms, an arylthio group having 4 to 30 carbon atoms, a phosphoryl group, a dialkylaminocarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, or a monoalkyl having 1 to 30 carbon atoms Represents an aminocarbonyl group.
  • the present invention is also a nitric oxide donor comprising the fluorofuroxane compound.
  • this invention is represented by General formula (1) including the process of making a nitrofuroxane compound represented by the following general formula (3) react with a fluoride salt, and substituting a nitro group with a fluoro group. It is also a method for producing a fluorofuroxane compound.
  • the present invention provides a fluorofuroxane compound represented by the general formula (2) comprising a step of irradiating the fluorofuroxane compound represented by the general formula (1) with light to isomerize the compound. It is also a manufacturing method.
  • R 1 is the same as R 1 described above.
  • a furoxane compound having a fluorine atom at the 4-position can be synthesized in one step using an easily available furoxane compound as a starting material. Further, a furoxane compound having a fluorine atom at the 3-position can be easily synthesized by irradiating the furoxane compound having a fluorine atom at the 4-position with light.
  • furoxan compounds having a fluorine atom can be suitably used as a nitric oxide donor capable of releasing nitric oxide under physiological conditions, for example.
  • a furoxane compound having a fluorine atom can be easily converted into a furoxane compound having a carbon-based substituent, it can be used as a starting material when synthesizing a furoxane compound having various substituents.
  • the fluorofuroxane compound of the present invention is a compound represented by the following general formula (1) or general formula (2).
  • the fluorofuroxane compound of the general formula (1) has a fluorine atom at the 4-position of the furoxane ring
  • the fluorofuroxane compound of the general formula (2) has a fluorine atom at the 3-position of the furoxane ring.
  • R 1 is not particularly limited. Specifically, hydrogen, halogen, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, carbon number An alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, an alkynyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, and 6 to 30 carbon atoms Aryloxy groups, alkylsulfonyl groups having 1 to 30 carbon atoms, alkenylsulfonyl groups having 2 to 30 carbon atoms, alkynylsulfonyl groups having 2 to 30 carbon atoms, arylsulfonyl groups having 6 to 30 carbon atoms, and 1 to 30 carbon atoms An acyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryloxy
  • the upper limit of carbon number mentioned above is all set to 30 or less, each is preferably 20 or less, more preferably 10 or less.
  • alkyl in the alkyl group, alkyloxy group, alkylsulfonyl group and the like examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • alkenyl includes ethenyl, propenyl, butenyl and the like
  • alkynyl includes ethynyl, propynyl, butynyl and the like
  • aryl includes phenyl, benzyl, tolyl, xylyl and the like.
  • all of alkyl, alkenyl, and alkynyl may be linear, branched, or cyclic.
  • the 4-nitrofuroxane compound of the general formula (3) which is a starting compound is a furoxane compound having a nitro group at the 4-position of the furoxane ring, and the same substituent R 1 as that of the general formula (1) is present at the 3-position.
  • the 4-nitrofuroxane compound is a known compound, and its synthesis method is already known. For example, for the synthesis of 3-aryl-4-nitrofuroxane, Kunai, A .; Doi, T .; Nagaoka, T .; Yagi, H .; Sasaki, K. Bull. Chem. Soc. Jpn.
  • the 4-fluorofuroxane compound of the general formula (1) is synthesized by substituting the nitro group at the 4-position of the 4-nitrofuroxane compound of the general formula (3) with a fluoro group.
  • a fluoride salt is used as a reaction reagent.
  • the fluoride salt is not particularly limited as long as the nitro group of the nitrofuroxane compound of the general formula (3) can be substituted with a fluoro group.
  • tetraalkylammonium fluoride such as tetrabutylammonium fluoride
  • alkali metal fluorides such as potassium fluoride and cesium fluoride.
  • the amount of the fluoride salt used is not particularly limited, and it may be used in an amount equal to or more than the number of moles of the 4-nitrofuroxane compound of the general formula (3).
  • alkali metal fluoride When an alkali metal fluoride is used as the fluoride salt, it is preferable to use tetraalkylammonium fluoride or tetraalkylphosphonium fluoride as the catalyst. Since these catalysts have high fat solubility and dissolve in organic solvents, the reactivity of alkali metal fluorides with 4-fluorofuroxane compounds can be increased.
  • the solvent used in this substitution reaction is not particularly limited.
  • Common solvents such as ether, tertiary butyl methyl ether, acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane can be used.
  • reaction temperature and reaction time in the substitution reaction may be appropriately determined in consideration of the type and reactivity of the 4-nitrofuroxane compound or fluoride salt, for example, ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably The reaction can proceed over a period of about 10 minutes to 24 hours at a relatively mild temperature such as ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the 4-fluorofuroxane compound represented by the general formula (1) can be synthesized with a high yield (for example, with a yield of 80 to 100%).
  • the present inventors used a chloride salt such as tetraalkylammonium chloride or alkali metal chloride or a cyanide salt such as tetraalkylammonium cyanide or alkali metal cyanide in the general formula (
  • a chloride salt such as tetraalkylammonium chloride or alkali metal chloride
  • a cyanide salt such as tetraalkylammonium cyanide or alkali metal cyanide
  • the nitro group of the 4-nitrofuroxane compound is converted to a chloro group or a cyano group, and a furoxane compound having a chloro group or a cyano group at the 4-position is synthesized. It is also found that. Specific examples of these reactions are shown in Reference Examples 1 and 2 described later.
  • the wavelength and irradiation time of the light to be used are not particularly limited, and the wavelength and time necessary for isomerization may be set as appropriate. Specific examples include a wavelength of 260 to 600 nm and a time of 1 hour to 24 hours.
  • the temperature conditions for the isomerization are not particularly limited, but examples include about ⁇ 78 to 80 ° C.
  • the 3-fluorofuroxane compound of the general formula (2) can be synthesized with high yield by isomerization using this light irradiation.
  • the fluorofuroxane compound of the present invention represented by the general formula (1) or (2) can be used as an extremely excellent nitric oxide donor.
  • the 3-fluorofuroxane compound of the general formula (2) itself has a very high nitric oxide releasing ability, and thus can be a strong nitric oxide donor.
  • the 4-fluorofuroxan compound of the general formula (1) itself shows almost no nitric oxide releasing ability, but, as described above, it emits extremely high nitric oxide when irradiated with light. Since it is isomerized to a 3-fluorofuroxane compound of the general formula (2) having the ability, the 4-fluorofuroxane compound of the general formula (1) acquires nitric oxide releasing ability when irradiated with light. It can be used as a nitric oxide donor that responds to photostimulation.
  • the fluorofuroxane compound represented by the general formula (1) or the general formula (2) of the present invention is a very useful compound since it can be used as a starting compound to synthesize a furoxane compound having various substituents. That is, by converting the fluorine atom of the fluorofuroxane compound represented by the general formula (1) or the general formula (2) into various substituents, the furoxane compounds having various substituents can be easily synthesized. .
  • the fluorine atom on the furoxane ring is identified by reacting the fluorofuroxane compound of the general formula (1) or the general formula (2) with a silicon compound having a specific substituent R 2. by substituted in the substituent R 2, it can be obtained furoxans compound having a specific substituent R 2.
  • Examples of the specific substituent R 2 include a perfluoroalkyl group such as a cyano group, an alkylethynyl group, an arylethynyl group, and a trifluoromethyl group, a perfluoroaryl group, an allyl group, and a triarylmethyl group.
  • a perfluoroalkyl group such as a cyano group, an alkylethynyl group, an arylethynyl group, and a trifluoromethyl group, a perfluoroaryl group, an allyl group, and a triarylmethyl group.
  • the silicon compound having a specific substituent R 2 for example, silane having a specific substituent R 2 and the trialkyl group.
  • the amount of the silicon compound having the specific substituent R 2 is not particularly limited, and may be used in an amount equal to or more than the number of moles of the fluorofuroxane compound used.
  • the solvent used in this substitution reaction is not particularly limited.
  • Common solvents such as ether, tertiary butyl methyl ether, acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane can be used.
  • the reaction temperature and reaction time in the substitution reaction may be appropriately determined in consideration of the type and reactivity of the fluorofuroxane compound or silicon compound, for example, ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20
  • the reaction may be allowed to proceed at a relatively mild temperature such as from 1 to 80 ° C., taking about 1 to 24 hours. Specific examples of these reactions are shown in Reference Examples 3 to 5 described later.
  • Tetrabutylammonium cyanide (105 mg) was added with tetrahydrofuran (0.75 mL), and 3- (4-methylphenyl) -4-nitrofuroxane (66 mg) was added at room temperature. After stirring for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 54 mg (yield 89%) of 4-cyano-3- (4-methylphenyl) furoxane.
  • Table 1 shows the nitric oxide release yield of each furoxan compound when it is considered that one molecule of furoxan compound releases one molecule of nitric oxide.
  • the nitric oxide release yield of the 3-fluorofuroxane compound reaches 14.7 times that of the 4-fluorofuroxane compound, and twice that of the 3-chlorofuroxane compound. It has reached the above. This indicates that the 3-fluorofuroxane compound exhibits an extremely high nitric oxide releasing ability. That is, it was found that the 3-fluorofuroxane compound can be used as an extremely strong nitric oxide donor.
  • the 4-fluorofuroxan compound itself exhibits little nitric oxide releasing ability.
  • the 4-fluorofuroxane compound isomerizes to the 3-fluorofuroxane compound when irradiated with light.
  • the 3-fluorofuroxane compound produced by irradiating the 4-fluorofuroxane compound with light exhibits a nitric oxide releasing ability which is 10 times higher than that of the 4-fluorofuroxane compound.
  • the 4-fluorofuroxan compound can be used as a photostimulation-responsive nitric oxide donor that acquires the ability to release nitric oxide only when irradiated with light.
  • Photo-stimulated nitric oxide donors release nitric oxide only when and where they are exposed to light, so they can be used as tools for physiological experiments (eg, nitric oxide is released only in specific parts of cells) And observation of the physiological response), or application as a site-specific cancer therapeutic agent utilizing the cytotoxic action of nitric oxide.

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Abstract

本発明により、環構造上の置換基としてフッ素原子を有するフロキサン化合物、及び、同化合物を用いた新規の一酸化窒素ドナーが提供される。本発明は、一般式（１）または（２）で表されるフルオロフロキサン化合物である。式（１）の化合物は、ニトロフロキサン化合物にフッ化物塩を反応させて、ニトロ基をフルオロ基に置換することで製造できる。式（２）の化合物は、式（１）の化合物に光を照射して異性化することで製造できる。

Description

フロキサン化合物及びその製造方法
　本発明は、新規のフロキサン化合物、及び、その製造方法に関する。
　一酸化窒素は、神経伝達物質の１つであり、血管拡張作用や記憶増強作用を有することが知られている。このため、一酸化窒素は、てんかんやアルツハイマー型認知症の治療薬に応用することが検討されており、また、狭心症薬であるニトログリセリンや、勃起不全薬のバイアグラの作用機序の中心物質ともなっている。
　近年、生理的条件下で一酸化窒素を放出する化合物として、フロキサン（１，２，５－オキサジアゾール－２－オキシド）が注目されており、新規の医薬品リード化合物として期待されている（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照）。
　しかし、フロキサン化合物が示す一酸化窒素放出能は、その環構造上に有する置換基の位置及び性質に大きく依存しているにも関わらず、フロキサン化合物の合成法としては限られたものしか知られていない（例えば、特許文献１を参照）ため、従来知られているフロキサン化合物が有する置換基の種類は限定的なものであった。
特開平１１－２４０８７４号公報
R.A.M. Serafim et al., Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, pp. 386-405 Weibin Tang et al., J.Med. Chem., 2014, 57, pp. 7600-7612
　環構造上の置換基としてフッ素原子を有するフロキサン化合物はこれまで報告されていない。
　本発明は、環構造上の置換基としてフッ素原子を有するフロキサン化合物、及び、同化合物を用いた新規の一酸化窒素ドナーを提供することを目的とする。
　本発明者らは、フッ素原子を有するフロキサン化合物を合成すべく検討したところ、入手容易なフロキサン化合物を出発原料として、一段階で、フロキサン環の４位にフッ素原子を有するフロキサン化合物を合成することに成功した。また、合成されたフロキサン化合物を異性化させることで、３位にフッ素原子を有するフロキサン化合物も合成することに成功した。さらに、合成されたフロキサン化合物の一酸化窒素放出能を評価したところ、両化合物は一酸化窒素ドナーとして使用できることを見出し、本発明に至った。
　すなわち本発明は、以下の一般式（１）または（２）で表されるフルオロフロキサン化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  
（各式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数１～３０のアルキル基、炭素数２～３０のアルケニル基、炭素数２～３０のアルキニル基、炭素数４～３０のアリール基、炭素数１～３０のアルコキシ基、炭素数２～３０のアルケニルオキシ基、炭素数２～３０のアルキニルオキシ基、炭素数４～３０のアリールオキシ基、炭素数１～３０のアルキルスルホニル基、炭素数２～３０のアルケニルスルホニル基、炭素数２～３０のアルキニルスルホニル基、炭素数４～３０のアリールスルホニル基、炭素数１～３０のアシル基、炭素数１～３０のアルコキシカルボニル基、炭素数４～３０のアリールオキシカルボニル基、チオカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数１～３０のモノアルキルアミノ基、炭素数２～３０のジアルキルアミノ基、炭素数４～３０のモノアリールアミノ基、炭素数８～３０のジアリールアミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１～３０のアルキルスルフィニル基、炭素数４～３０のアリールスルフィニル基、炭素数１～３０のアルキルチオ基、炭素数４～３０のアリールチオ基、ホスホリル基、炭素数２～３０のジアルキルアミノカルボニル基、または、炭素数１～３０のモノアルキルアミノカルボニル基を表す。）
　また、本発明は、前記フルオロフロキサン化合物からなる一酸化窒素ドナーでもある。
　さらに本発明は、以下の一般式（３）で表されるニトロフロキサン化合物にフッ化物塩を反応させて、ニトロ基をフルオロ基に置換する工程を含む、一般式（１）で表されるフルオロフロキサン化合物を製造する方法でもある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  
（式中、Ｒ１は、前述のＲ１と同じである。）
　さらにまた、本発明は、一般式（１）で表されるフルオロフロキサン化合物に光を照射して前記化合物を異性化する工程を含む、一般式（２）で表されるフルオロフロキサン化合物を製造する方法でもある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
（式中、Ｒ１は、前述のＲ１と同じである。）
　本発明によれば、フロキサン環の３位または４位にフッ素原子が導入された新規のフロキサン化合物を提供することができる。
　４位にフッ素原子を有するフロキサン化合物は、入手容易なフロキサン化合物を出発原料として、一段階で合成することが可能である。また、３位にフッ素原子を有するフロキサン化合物は、４位にフッ素原子を有するフロキサン化合物に光を照射することで容易に合成することができる。
　これらフッ素原子を有するフロキサン化合物は、例えば生理的条件下で、一酸化窒素を放出し得る一酸化窒素ドナーとして好適に利用することができる。
　また、フッ素原子を有するフロキサン化合物は、炭素系置換基を有するフロキサン化合物に容易に変換できるため、様々な置換基を有するフロキサン化合物を合成する際の出発原料となり得る。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　（フルオロフロキサン化合物）
　本発明のフルオロフロキサン化合物は、次の一般式（１）または一般式（２）で表される化合物である。一般式（１）のフルオロフロキサン化合物は、フロキサン環の４位にフッ素原子を有し、一般式（２）のフルオロフロキサン化合物は、フロキサン環の３位にフッ素原子を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　一般式（１）および（２）において、Ｒ１は特に限定されないが、具体的には、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数１～３０のアルキル基、炭素数２～３０のアルケニル基、炭素数２～３０のアルキニル基、炭素数６～３０のアリール基、炭素数１～３０のアルコキシ基、炭素数２～３０のアルケニルオキシ基、炭素数２～３０のアルキニルオキシ基、炭素数６～３０のアリールオキシ基、炭素数１～３０のアルキルスルホニル基、炭素数２～３０のアルケニルスルホニル基、炭素数２～３０のアルキニルスルホニル基、炭素数６～３０のアリールスルホニル基、炭素数１～３０のアシル基、炭素数１～３０のアルコキシカルボニル基、炭素数４～３０のアリールオキシカルボニル基、チオカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数１～３０のモノアルキルアミノ基、炭素数２～３０のジアルキルアミノ基、炭素数４～３０のモノアリールアミノ基、炭素数８～３０のジアリールアミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１～３０のアルキルスルフィニル基、炭素数４～３０のアリールスルフィニル基、炭素数１～３０のアルキルチオ基、炭素数４～３０のアリールチオ基、ホスホリル基、炭素数２～３０のジアルキルアミノカルボニル基、または、炭素数１～３０のモノアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。
　なお、前述した炭素数の上限値はいずれも３０以下に設定しているが、各々、好ましくは２０以下であり、より好ましくは１０以下である。
　アルキル基、アルキルオキシ基、およびアルキルスルホニル基等におけるアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。同様に、アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、ブテニル等が挙げられ、アルキニルとしては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられ、アリールとしては、フェニル、ベンジル、トリル、キシリル等が挙げられる。また、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、いずれも、直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよい。
　（４－フルオロフロキサン化合物の合成方法）
　一般式（１）で表される４－フルオロフロキサン化合物は、次の反応式で示すように、一般式（３）で表される４－ニトロフロキサン化合物にフッ化物塩を反応させて、ニトロ基をフルオロ基に置換することにより合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　出発化合物である一般式（３）の４－ニトロフロキサン化合物は、フロキサン環の４位にニトロ基を有するフロキサン化合物であり、３位には、一般式（１）と同じ置換基Ｒ１を有する。４－ニトロフロキサン化合物は公知の化合物であり、その合成法はすでに知られている。例えば、３－アリールー４－ニトロフロキサンの合成に関しては、
Kunai, A.; Doi, T.; Nagaoka,T.; Yagi, H.; Sasaki, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1843-1844に開示されており、
３－アルキルー４－ニトロフロキサンの合成に関しては、
Feng, C.; Loh, T. -P. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12414-12417、及び、
Fershtat, L. L.; Struchkova, M. I.; Goloveshkin, A. S.; Bushmarinov, I.
S.; Makhova, N. N. Heteroatom Chem. 2014, 25, 226-237に開示されている。
　一般式（３）の４－ニトロフロキサン化合物の４位にあるニトロ基を、フルオロ基に置換することで、一般式（１）の４－フルオロフロキサン化合物が合成される。この置換反応では、反応試薬として、フッ化物塩を使用する。
　フッ化物塩としては、一般式（３）のニトロフロキサン化合物のニトロ基をフルオロ基に置換できる限り特に限定されないが、具体的には、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化テトラアルキルアンモニウムや、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属フルオライド等が挙げられる。フッ化物塩の使用量としては特に限定されず、一般式（３）の４－ニトロフロキサン化合物の使用モル数と等モル以上を使用すればよい。
　フッ化物塩としてアルカリ金属フルオライドを使用する場合には、触媒として、フッ化テトラアルキルアンモニウムやフッ化テトラアルキルホスホニウムを使用することが好ましい。これらの触媒は脂溶性が高く、有機溶媒に溶解するため、アルカリ金属フルオライドの４－フルオロフロキサン化合物に対する反応性を高めることができる。
　この置換反応で使用する溶媒としては特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン等、一般的な溶媒を使用することができる。
　また、前記置換反応における反応温度および反応時間は、４－ニトロフロキサン化合物またはフッ化物塩の種類及び反応性等を考慮して適宜決定すればよいが、例えば、－７８℃～１００℃、好ましくは－２０℃～８０℃といった比較的穏和な温度で、１０分間～２４時間程度の時間をかけて反応を進行させることができる。
　この置換反応によって、一般式（１）で表される４－フルオロフロキサン化合物を高収率で（例えば８０～１００％収率で）合成することができる。
　なお、本発明者らは、フッ化物塩の代りに、塩化テトラアルキルアンモニウムやアルカリ金属クロライド等の塩化物塩、又は、シアン化テトラアルキルアンモニウムやアルカリ金属シアニド等のシアン化物塩を、一般式（３）で表される４－ニトロフロキサン化合物に反応させると、４－ニトロフロキサン化合物のニトロ基がクロロ基又はシアノ基に変換され、４位にクロロ基又はシアノ基を有するフロキサン化合物が合成されることも見出している。これらの反応の具体例は、後述する参考例１及び参考例２で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
　（３－フルオロフロキサン化合物の合成方法）
　以上で説明した一般式（１）の４－フルオロフロキサン化合物に対し光を照射すると、当該化合物は異性化し、一般式（２）で表される３－フルオロフロキサン化合物を与えることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
　使用する光の波長及び照射時間は特に限定されず、異性化に必要な波長及び時間を適宜設定すればよい。具体例として、波長は２６０～６００ｎｍ、時間は１時間～２４時間を挙げることができる。
　異性化の際には、一般式（１）の４－フルオロフロキサン化合物を、適宜、溶媒に溶解した状態で、光を照射することが好ましい。異性化の際の温度条件は特に限定されないが、例えば、－７８～８０℃程度が挙げられる。
　この光照射を利用した異性化によって、高収率で、一般式（２）の３－フルオロフロキサン化合物を合成することができる。
　（一酸化窒素ドナー）
　一般式（１）または（２）で表される本発明のフルオロフロキサン化合物は、極めて優れた一酸化窒素ドナーとして利用できる。
　詳細に説明すると、一般式（２）の３－フルオロフロキサン化合物は、これ自体が、極めて高い一酸化窒素放出能を有するので、強力な一酸化窒素ドナーとなり得る。一方、一般式（１）の４－フルオロフロキサン化合物は、これ自体は、一酸化窒素放出能をほとんど示さないが、上述したように、光が照射されることで、極めて高い一酸化窒素放出能を有する一般式（２）の３－フルオロフロキサン化合物に異性化されるので、一般式（１）の４－フルオロフロキサン化合物は、光が照射されることで一酸化窒素放出能を獲得する、光刺激応答型の一酸化窒素ドナーとして利用できる。
　（本発明のフルオロフロキサン化合物を利用した反応例）
　本発明の一般式（１）または一般式（２）で表されるフルオロフロキサン化合物は、これを出発化合物として、種々の置換基を有するフロキサン化合物を合成できるため極めて有用な化合物である。すなわち、一般式（１）または一般式（２）で表されるフルオロフロキサン化合物が有するフッ素原子を、種々の置換基に変換することで、種々の置換基を有するフロキサン化合物を容易に合成できる。
　具体例の１つとして、一般式（１）または一般式（２）のフルオロフロキサン化合物に対して、特定置換基Ｒ２を有するケイ素化合物を反応させることで、フロキサン環上のフッ素原子が特定置換基Ｒ２に置換されることで、特定置換基Ｒ２を有するフロキサン化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
　特定置換基Ｒ２としては、例えば、シアノ基、アルキルエチニル基、アリールエチニル基、トリフルオロメチル基等のパーフルオロアルキル基、パーフルオロアリール基、アリル基、トリアリールメチル基等が挙げられる。また、特定置換基Ｒ２を有するケイ素化合物としては、例えば、特定置換基Ｒ２とトリアルキル基を有するシラン等が挙げられる。特定置換基Ｒ２を有するケイ素化合物の使用量としては特に限定されず、フルオロフロキサン化合物の使用モル数と等モル以上を使用すればよい。
　また、この反応の際には、触媒として、上述したフッ化テトラアルキルアンモニウムやフッ化テトラアルキルホスホニウムを使用することが好ましい。
　この置換反応で使用する溶媒としては特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン等、一般的な溶媒を使用することができる。
　また、前記置換反応における反応温度および反応時間は、フルオロフロキサン化合物またはケイ素化合物の種類及び反応性等を考慮して適宜決定すればよいが、例えば、－７８℃～１００℃、好ましくは－２０℃～８０℃といった比較的穏和な温度で、１時間～２４時間程度の時間をかけて反応を進行させればよい。これらの反応の具体例は後述する参考例３～５で示した。
　このように、本発明のフルオロフロキサン化合物を出発化合物として、多種多様な炭素系置換基を有するフロキサン化合物を合成することが可能となる。これにより、てんかん、アルツハイマー型認知症、心臓病など、一酸化窒素が関わる病態に対する医薬品開発を迅速に進めることが可能になると期待される。
　以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）４－フルオロフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
　３－（４－メチルフェニル）－４－ニトロフロキサン（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．９ｍＬ）をゆっくり滴下した。０℃で１時間撹拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、固体をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサンを４０４ｍｇ（収率９２％）得た。
　（実施例２）４－フルオロフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
　４－ニトロ－３－ペンチルフロキサン（４０．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，０．２６ｍＬ）をゆっくり滴下した。０℃で１時間撹拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、固体をろ過にて除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－フルオロ－３－ペンチルフロキサンを３１．３ｍｇ（収率９０％）得た。
　（参考例１）４－クロロフロキサン化合物および３－クロロフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
　フラスコに塩化テトラブチルアンモニウム（１１１．２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と３－（４－メチルフェニル）－４－ニトロフロキサン（４４．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を密閉し、８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却し、水（２ｍＬ）とジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えた。分液した後、水層をさらにジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製したところ、４－クロロー３－（４－メチルフェニル）フロキサンを２０．２ｍｇ（４８％収率）で得た。同時に３－クロロー４－（４－メチルフェニル）フロキサンを１．７ｍｇ（４％収率）で得た。
　（参考例２）４－シアノフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
　テトラブチルアンモニウムシアニド（１０５ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を加え、室温にて３－（４－メチルフェニル）－４－ニトロフロキサン（６６ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－シアノ－３－（４－メチルフェニル）フロキサンを５４ｍｇ（収率８９％）得た。
　（実施例３）３－フルオロフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
　パイレックス（登録商標）ガラス製フラスコに４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン（５１．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、ベンゼン８ｍＬを加えた。５０ｍｍＨｇに減圧しながら１分間超音波により脱気した。アルゴン雰囲気下、光を６時間照射した。光は３００～４００ｎｍの波長のものを用いた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３－フルオロー４－（４－メチルフェニル）フロキサン（３７．６ｍｇ，７３％収率）を得た。
　（参考例３）４－フルオロフロキサン化合物を出発化合物とする４－シアノフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
　４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン（３８．８ｍｇ）とトリメチルシリルシアニド（０．０３２５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）に溶解させ、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，０．０４ｍＬ）をゆっくり滴下した。１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－シアノ－３－（４－メチルフェニル）フロキサンを２８．２ｍｇ（収率７０％）得た。
　（参考例４）４－フルオロフロキサン化合物を出発化合物とする４－トリフルオロメチルフロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
　４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン（３８．８ｍｇ）とトリメチルシリルトリフルオロメタン（０．０８９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）に溶解させ、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，０．０１ｍＬ）をゆっくり滴下した。１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－トリフルオロメチル－３－（４－メチルフェニル）フロキサンを１１．９ｍｇ（収率１６％）得た。
　（参考例５）４－フルオロフロキサン化合物を出発化合物とする４－（２－フェニルエチニル）フロキサン化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
　４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン（１９．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン０．２５ｍＬを加えた。その溶液に、１－フェニルー２－トリメチルシリルアセチレン（２５．６μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて９０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３－（４－メチルフェニル）－４－（２－フェニルエチニル）フロキサン（１７．３ｍｇ，６３％収率）を得た。
　（評価例）
　４－フルオロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン、３－フルオロ－４－（４－メチルフェニル）フロキサン、４－クロロ－３－（４－メチルフェニル）フロキサン、および、３－クロロ－４－（４－メチルフェニル）フロキサンの一酸化窒素放出能を以下の手法により評価した。
　（実験手法）
　５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、各フロキサン化合物とＬ－システインをそれぞれ０．１ｍＭ、５ｍＭとなるように溶解させ、全体で６ｍＬの溶液を調製した。その溶液を３７℃で１時間撹拌した後、３ｍＬの溶液を吸光セルに加えＧｒｉｅｓｓ試薬を２５０μＬ加えた。室温で１０分放置した後、吸光度を測定した。一酸化窒素放出収率は、あらかじめ亜硝酸ナトリウムの溶液を用いて作成した検量線から求めた。
　（実験結果）
　一分子のフロキサン化合物が一分子の一酸化窒素を放出すると考えた時の各フロキサン化合物の一酸化窒素放出収率を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　表１より、３－フルオロフロキサン化合物の一酸化窒素放出収率は、４－フルオロフロキサン化合物のそれに対して１４．７倍に達し、３－クロロフロキサン化合物のそれと比較しても２倍以上に達している。このことから、３－フルオロフロキサン化合物は、極めて高い一酸化窒素放出能を示すことが分かる。すなわち、３－フルオロフロキサン化合物は、極めて強力な一酸化窒素ドナーとして利用できることが分かった。
　これに対し、４－フルオロフロキサン化合物は、これ自体では、一酸化窒素放出能をほとんど示さないことが分かる。しかし、実施例３で示したように、４－フルオロフロキサン化合物は、光が照射されることで、３－フルオロフロキサン化合物に異性化する。４－フルオロフロキサン化合物に光を照射することで生成した３－フルオロフロキサン化合物は、４－フルオロフロキサン化合物より１０倍以上も高い一酸化窒素放出能を示すので、この性質を利用して、４－フルオロフロキサン化合物は、光が照射されて初めて一酸化窒素放出能を獲得する、光刺激応答型の一酸化窒素ドナーとして利用できる。
　このようなフロキサン骨格を有する光刺激応答型の一酸化窒素ドナーはこれまで報告されておらず、本発明者らが今回はじめて創製したものである。
　光刺激応答型の一酸化窒素ドナーは、光を照射した時および場所でのみ一酸化窒素を放出するので、生理学実験のツールとしての利用（例えば、細胞の特定の部分でのみ一酸化窒素を放出させ、その生理反応を観察するなど）、または、一酸化窒素の細胞毒性作用を利用した部位特異的がん治療薬としての応用が期待できる。

Claims (4)

  1. 　以下の一般式（１）または（２）で表されるフルオロフロキサン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
      
    （各式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数１～３０のアルキル基、炭素数２～３０のアルケニル基、炭素数２～３０のアルキニル基、炭素数４～３０のアリール基、炭素数１～３０のアルコキシ基、炭素数２～３０のアルケニルオキシ基、炭素数２～３０のアルキニルオキシ基、炭素数４～３０のアリールオキシ基、炭素数１～３０のアルキルスルホニル基、炭素数２～３０のアルケニルスルホニル基、炭素数２～３０のアルキニルスルホニル基、炭素数４～３０のアリールスルホニル基、炭素数１～３０のアシル基、炭素数１～３０のアルコキシカルボニル基、炭素数４～３０のアリールオキシカルボニル基、チオカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数１～３０のモノアルキルアミノ基、炭素数２～３０のジアルキルアミノ基、炭素数４～３０のモノアリールアミノ基、炭素数８～３０のジアリールアミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１～３０のアルキルスルフィニル基、炭素数４～３０のアリールスルフィニル基、炭素数１～３０のアルキルチオ基、炭素数４～３０のアリールチオ基、ホスホリル基、炭素数２～３０のジアルキルアミノカルボニル基、または、炭素数１～３０のモノアルキルアミノカルボニル基を表す。）
  2. 　請求項１に記載のフルオロフロキサン化合物からなる一酸化窒素ドナー。
  3. 　以下の一般式（３）で表されるニトロフロキサン化合物にフッ化物塩を反応させて、ニトロ基をフルオロ基に置換する工程を含む、請求項１に記載の一般式（１）で表されるフルオロフロキサン化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
      
    （式中、Ｒ１は、請求項１に規定のＲ１と同じである。）
  4. 　請求項１に記載の一般式（１）で表されるフルオロフロキサン化合物に光を照射して前記化合物を異性化する工程を含む、請求項１に記載の一般式（２）で表されるフルオロフロキサン化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
      
    （式中、Ｒ１は、請求項１に規定のＲ１と同じである。）
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