WO2015093469A1 - ２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの製造方法および２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの前駆体 - Google Patents

２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの製造方法および２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの前駆体 Download PDF

Info

Publication number
WO2015093469A1
WO2015093469A1 PCT/JP2014/083243 JP2014083243W WO2015093469A1 WO 2015093469 A1 WO2015093469 A1 WO 2015093469A1 JP 2014083243 W JP2014083243 W JP 2014083243W WO 2015093469 A1 WO2015093469 A1 WO 2015093469A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen
chloro
carbon atoms
bromo
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/083243
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
宏誌 竹中
洋一郎 大田
祐輔 田口
沙悠里 上田
祐子 石野
智裕 吉川
秀紀 中嶌
幸樹 上原
光統 切畑
Original Assignee
ステラファーマ株式会社
公立大学法人大阪府立大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NZ720609A priority Critical patent/NZ720609B2/en
Application filed by ステラファーマ株式会社, 公立大学法人大阪府立大学 filed Critical ステラファーマ株式会社
Priority to EP14872762.1A priority patent/EP3085687B1/en
Priority to KR1020167019107A priority patent/KR102137214B1/ko
Priority to RU2016128963A priority patent/RU2668166C1/ru
Priority to AU2014367825A priority patent/AU2014367825B9/en
Priority to US15/105,401 priority patent/US10005794B2/en
Priority to SG11201604993WA priority patent/SG11201604993WA/en
Priority to CN201480069329.1A priority patent/CN105916836B/zh
Priority to JP2015553547A priority patent/JP6227673B2/ja
Priority to MYPI2016001113A priority patent/MY183427A/en
Priority to CA2933846A priority patent/CA2933846C/en
Publication of WO2015093469A1 publication Critical patent/WO2015093469A1/ja
Priority to US15/625,909 priority patent/US10344042B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine (F-BPA) (BPA; 4-Boronophenylalanine) and a precursor thereof.
  • F-BPA 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
  • BPA 4-Boronophenylalanine
  • PET positron emission tomography
  • CT computer tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • BNCT to BPA is boronated amino acids that are used as boron agents (boron neutron capture therapy), 18 F- 18 F-labeled BPA fluorine atom is introduced was developed as a molecular probe of PET by Ishiwatari in 1991 (Non-patent Document 1). Since then, 18 F-labeled BPA performed using this probe PET inspection has become one of the important technologies supporting BNCT.
  • 18 F-BPA / PET images measured in advance in clinical and research sites provide information such as BPA accumulation in the body, tumor tissue / normal tissue ratio (T / N ratio), etc. Based on this information, it is possible to anticipate the therapeutic effect of BNCT in advance and to formulate a research or treatment plan.
  • BPA is directly fluorinated and 18 F-labeled BPA 18 F plus is used as an electrophile.
  • 18 F gas is prepared and converted to CH 3 COO -18 F + by passing it through a column packed with sodium acetate. Bubbling is introduced into a trifluoroacetic acid solution of BPA to achieve the desired 18 F-labeled BPA synthesis.
  • Non-Patent Document 2 which partially improves such a conventional method, has also been proposed.
  • This method uses H 18 F obtained in a large amount and passes through CH 3 18 F as an intermediate of 18 F 2 , and H 2 18 O is irradiated with protons [ 18 O (p, n) 18 F [Reaction]
  • H 18 F By reacting H 18 F with CH 3 I, CH 3 18 F was once synthesized, and the resulting CH 3 18 F was discharged to dissociate the CF bond to 18 F 2
  • the present invention relates to 18 F-labeled BPA
  • the object is to provide a new BPA derivative that can be an intermediate for the synthesis of.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing such a new BPA derivative, and a method for producing F-BPA containing 18 F-labeled BPA using the same.
  • the present invention is a compound represented by the following formula:
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 2 represents a halogen group, a nitro group, an amino group, Sn (R 6 ) 3
  • N N-NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 , substituted or unsubstituted phenyliodo, substituted or unsubstituted heterocyclic group iodo, or boric acid (B (OH) 2 ) or pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol
  • N-methyl represents any of borate esters selected from the group consisting of diethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane, and catechol (where R 6 is Represents an alkyl group having 1
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N
  • R 3 represents hydrogen, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group, and
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, a benzyloxycarbonyl group, or represents a tert-butoxycarbonyl group, or NR 4 R 5 together represents C 6 H 5 (C 6 H 5 ) C ⁇ N (except in the following cases: 1) R 3
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • a group which represents an optionally substituted phenyl group or forms a ring structure with 3 to 7 members together with N;
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N (Provided that at least one of R 1 and R 2 must be a bromo group, an iodo group, or a chloro group);
  • R 3 is a hydrogen or ethyl group , Tert-butyl group, or benzyl group,
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, benzyloxycarbonyl group, or tert-butoxycarbonyl group, or
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • a group which represents an optionally substituted phenyl group or forms a ring structure with 3 to 7 members together with N;
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N (Provided that at least one of R 1 and R 2 must be a bromo group, an iodo group, or a chloro group);
  • R 3 is a hydrogen or ethyl group , Tert-butyl group, or benzyl group,
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, benzyloxycarbonyl group, or tert-butoxycarbonyl group, or
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula:
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 2 represents a halogen group, a nitro group, an amino group
  • N R 10 represents any one of R 11 , substituted or unsubstituted phenyliodo, substituted or unsubstituted heterocyclic group iodo, or boric acid or boric acid ester (where R 6 represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or R 7 and R 8 are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, or an optionally substituted phenyl group.
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, or optionally substituted Represents a substituted phenyl group
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N
  • R 30 represents a hydrogen or carboxyl protecting group PG 1
  • R 40 or R 50 independently represents hydrogen or an amino protecting group PG 2 .
  • the compound represented by the following formula (Where X represents F or 18 F, R 30 , R 40 , and R 50 are the same as above, and R 15 and R 16 together with B (boron atom) 18 F-labeled BPA, comprising the step of forming a ring as a protecting group for The manufacturing method.
  • novel compounds and production methods of the present invention can be advantageously used, especially in the production of 18 F-labeled BPA.
  • the existing method for synthesizing is a method in which BPA is directly fluorinated, and is achieved in particular by carrying out an electrophilic reaction using 18 F as an electrophile.
  • the inventors have problems in such an existing synthesis route in the preparation process of the 18 F 2 gas in the cyclotron and the process of using the obtained 18 F 2 gas as F plus, respectively, and further mixed 18 F-labeled BPA finally obtained from reaction product generation by 19 F 2 molecules
  • the specific radioactivity of is decreased, and 18 F-labeled BPA that can be used for PET diagnosis in a single synthesis We focused on the amount of about several people.
  • the novel 18 F labeled BPA of the present invention The synthesis method is completely different from the conventional method, and is a synthesis method that can utilize 18 F anion.
  • the load on the apparatus is small, and the amount of 18 F-labeled BPA that is larger than the yield of the conventional synthesis method is higher. Can be synthesized.
  • a method of manufacturing a novel F of BPA in particular are found manufacturing method of 18 F-labeled BPA.
  • the process for producing such novel 18 F labeled BPA several novel intermediate compounds are obtained.
  • This new 18 F labeled BPA By this production method, 18 F-labeled BPA can be obtained simply and with high yield.
  • F BPA is Or is used as a term including the following 18 F-labeled BPA.
  • 18 F-labeled BPA is Point to.
  • novel intermediate compounds that lead to the synthesis of these F-BPA compounds are provided.
  • the novel intermediate compound has the same meaning as the compound represented by the following formula.
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 2 represents a halogen group, a nitro group, an amino group, Sn (R 6 ) 3
  • N N-NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 , substituted or unsubstituted phenyliodo, substituted or unsubstituted heterocyclic group iodo, or boric acid (B (OH) 2 ) or pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol
  • N-methyl represents any of borate esters selected from the group consisting of diethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane, and catechol (where R 6 is Represents an halogen group,
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N
  • R 3 represents hydrogen, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group, and
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, a benzyloxycarbonyl group, or represents a tert-butoxycarbonyl group, or NR 4 R 5 together represents C 6 H 5 (C 6 H 5 ) C ⁇ N (except in the following cases: 1) R 3
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • a group which represents an optionally substituted phenyl group or forms a ring structure with 3 to 7 members together with N;
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N (Provided that at least one of R 1 and R 2 must be a bromo group, an iodo group, or a chloro group);
  • R 3 is a hydrogen or ethyl group , Tert-butyl group, or benzyl group,
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, benzyloxycarbonyl group, or tert-butoxycarbonyl group, or
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • a group which represents an optionally substituted phenyl group or forms a ring structure with 3 to 7 members together with N;
  • R 9 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, 1 carbon atom substituted with halogen ⁇ It represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group,;
  • R 10 And R 11 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, an optionally substituted phenyl group, or 3 to 7 together with N (Provided that at least one of R 1 and R 2 must be a bromo group, an iodo group, or a chloro group);
  • R 3 is a hydrogen or ethyl group , Tert-butyl group, or benzyl group,
  • R 4 or R 5 independently represents hydrogen, benzyloxycarbonyl group, or tert-butoxycarbonyl group, or
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, or a chloro group
  • R 2 represents Sn (R 6 ) 3
  • N N—NR 7.
  • Particularly preferred is a compound representing any one of -methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane, and catechol.
  • R 2 is an iodo group or a bromo group.
  • novel compound of the present invention is not limited, it is particularly preferably provided, for example, as an intermediate compound for preparing a PET diagnostic agent.
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 2 represents a halogen group, a nitro group, an amino group
  • R 6 represents an alkyl group or a benzyl having 1 to 7 carbon atoms
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with halogen, or an optionally substituted phenyl group Or a ring structure having 3 to 7 members with
  • R 1 represents a bromo group, an iodo group, a chloro group, a nitro group, or an amino group
  • R 2 represents a halogen group, a nitro group, an amino group, Sn (R 6 ) 3
  • N N-NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 , substituted or unsubstituted phenyliodo, substituted or unsubstituted heterocyclic group iodo, boric acid or boric acid ester (preferably pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, N-methyl Any one of diethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane, or catechol (wherein R 6 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms) Or R 7 and R 8 are the same or different and
  • forms a ring structure having 3 to 7 atoms with N refers to a ring having saturated or unsaturated carbon and nitrogen.
  • Non-limiting examples include piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, and imidazole.
  • the heterocyclic group is a group having a saturated or unsaturated ring structure having carbon and an atom other than carbon, in particular, a thienyl group, a furanyl group, a pyridinyl group, a piperidinyl group, or a piperazinyl group. Is preferred.
  • R 30 represents hydrogen or a carboxylic acid protecting group PG 1 , where PG 1 is not particularly limited and represents all carboxylic acid protecting groups known to those skilled in the art.
  • PG 1 is not particularly limited and represents all carboxylic acid protecting groups known to those skilled in the art.
  • the protecting group described by Green Watts, "Protective groups in organic synthesis 3rd edition” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned. Typically, it can be protected in an ester form using ester condensation conditions or alkylation conditions.
  • Examples of PG 1 include aromatic groups such as an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms and a benzyl group.
  • alkyl group such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, benzyl group, Aromatic groups such as p-methoxybenzyl group and p-nitrobenzyl group can be mentioned. Particularly preferred is a tert-butyl group or a benzyl group, which is less susceptible to racemization during deprotection.
  • R 30 may also have the same meaning as R 3 .
  • R 40 or R 50 independently represents hydrogen or an amino-protecting group PG 2 .
  • Amino acid protecting groups include all protecting groups known to those skilled in the art. For example, the protecting group described by Green Watts, "Protective groups in organic synthesis 3rd edition” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned.
  • benzyloxycarbonyl group acetyl group, trifluoroethylcarbooxy group, tert-butyloxycarbonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl group, trichloroethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, allyloxycarbonyl group, benzyl group , Propargyloxycarbonyl group, benzoyl group, phthaloyl group, toluenesulfonyl group, nitrobenzenesulfonyl group, and the like, but are not limited thereto.
  • R 40 or R 50 may be synonymous with R 4 and R 5 , respectively.
  • R 15 and R 16 together form a ring as a protecting group for B together with B (boron atom) saturated or unsaturated which may be substituted Groups that form 3- to 10-membered rings are preferred.
  • groups that can form a ring include pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, N-methyldiethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxyl Examples include, but are not limited to, methylethane, catechol, and the like. In particular, pinacol is preferred.
  • an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms particularly means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, A tert-butyl group and an n-pentyl group are preferred.
  • the term “alkyl group substituted with halogen” refers to an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms in which an arbitrary number of hydrogen atoms are substituted with halogen. Preferably, it is a trifluoromethyl group, but is not limited.
  • the substituted phenyl group refers to a phenyl group or a phenyl group having a substituent independently at 1 to 3 positions of the phenyl group.
  • the substituted 3- to 10-membered ring refers to a 3- to 10-membered ring having a substituent at each of 1 to 3 positions of the 3- to 10-membered ring or the 3- to 10-membered ring.
  • the substituted heterocyclic group refers to a heterocyclic group or a heterocyclic group having a substituent at each of 1 to 3 positions of the heterocyclic ring.
  • Such a phenyl group, a 3- to 10-membered ring, or a heterocyclic substituent is not limited, but includes a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a nitro group. Is included.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc., and is appropriately selected.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature, etc., and is appropriately selected.
  • the target compound in each step can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound can be obtained by, for example, (i) removing insoluble matter such as a catalyst as necessary, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (for example, ethyl acetate, chloroform, etc.) to the reaction mixture.
  • the target compound is extracted, (iii) the organic layer is washed with water, and if necessary, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a known method (for example, silica gel column chromatography, etc.) as necessary.
  • the target compound in each step can be provided to the next reaction without purification.
  • step S-1 is a step of producing compound (402) which is a halogen derivative by reacting compound (401) with nitrite in an acidic aqueous solution to form a diazonium salt.
  • Compound (401) is known and commercially available, but can also be obtained by synthesis from commercially available compounds.
  • sodium nitrite, potassium nitrite, and alkyl nitrite such as isobutyl nitrite are used.
  • alkyl nitrite such as isobutyl nitrite
  • the iodination reagent include known sodium iodide, potassium iodide, iodine and the like.
  • Examples of the solvent to be used include water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of these. Among them, acetone that is inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, and more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Step S-2 is a step of producing compound (403) by reacting compound (402) with a halogenating reagent in the presence of a catalyst.
  • the halogenating reagent used is N-bromosuccinimide, dibromoisocyanuric acid or the like.
  • a halogenating reagent other than a bromo group 1,3-diiodo-5,5'-dimethylhydantoin, N-iodosuccinimide and the like are exemplified.
  • the catalyst used is a radical polymerization agent such as peroxide or AIBN.
  • the solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include benzene, chloroform, and carbon tetrachloride, and particularly preferably carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 120 ° C, more preferably 70 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 24 hours, and more preferably 6 hours to 18 hours.
  • S-3 is a step of newly producing the compound (404) by reacting the compound (403) with a phase transfer catalyst and a modified amino acid generally used in the Maruoka reaction in the presence of a base.
  • the modified amino acid used in the Maruoka reaction is not limited, but preferably N-diphenylmethyleneglycine methyl ester, N-diphenylmethyleneglycine ethyl ester, N-diphenylmethyleneglycine N-diphenylmethyleneglycine t-butyl ester, Examples thereof include 4-chlorobenzylideneglycine t-butyl ester and N-diphenylmethyleneglycine benzyl ester ester. Of these, N-diphenylmethyleneglycine t-butyl ester is particularly preferable.
  • the base to be used is not limited, but lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and the like are preferably used. From the reaction rate, potassium hydroxide is particularly preferable.
  • modified amino acids used in the Maruoka reaction include O-allyl-N- (9-anthracenylmethyl) cinconidinium bromide, (S)-(+)-4,4-dibutyl l-2 , 6-bis (3,4,5-trifluorophenyl) -4,5-diha, BR> C dro-3H-dinaphtho [7,6,1,2-CDE] azemipium-bromide and the like.
  • the solvent used is preferably toluene, dichloromethane, chloroform or the like. Particularly preferred is toluene from the environmental viewpoint.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably ⁇ 4 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 1 to 18 hours.
  • the obtained compound may be purified, but can proceed to the next step without purification.
  • Step S-4 is a step of removing the amino group-protected substance from compound (404) in an acidic aqueous solution.
  • the solvent used include citric acid or a mixed solvent of oxalic acid water and acetone, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, and more preferable examples are citric acid or It is a mixed solvent of acid water and acetone, acetonitrile or THF.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C., more preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 1 to 3 hours.
  • Step S-5 is a step of protecting the amino group of compound (405) under basic conditions using a protecting reagent.
  • the protecting reagent used is not limited to the exemplified compounds, and examples thereof include benzyl chloroformate, di-t-butyl dicarbonate and the like.
  • the base used is preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or triethylamine, but is not limited. In particular, mild sodium carbonate and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent used is preferably an amphiphilic solvent.
  • acetone, acetonitrile, THF, DMF, and DMSO can be mentioned, and acetone, acetonitrile, and THF are preferable from the viewpoint of solvent distillation.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably ⁇ 4 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 3 hours to 18 hours.
  • Step S-6 is a step of producing a trialkyltin compound by a Suzuki-Miyaura coupling reaction of the compound.
  • Benzyltin is used as a reaction reagent, and as a catalyst, a palladium catalyst generally used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, for example, palladium cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, tetrakistriphenylphenyl
  • phosphino palladium etc. are mentioned, it is not limited to these. Of these, tetrakistriphenylphenylphosphinopalladium is preferable.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine and the like are used, but milder sodium acetate and potassium acetate are preferred. .
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C, more preferably 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 48 hours, and more preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step S-7 Further, the step S-7 for converting the compound (407) into the compound (408) is not limited, but examples thereof include the following.
  • Compound (407) is dissolved in a solvent, and iodonium such as Koser's reagent is added under a nitrogen stream.
  • Examples of the solvent to be used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, trifluoroethanol and the like, or a mixed solvent of two or more thereof.
  • dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step S-8 Examples of the reagent used in Step S-8 for converting the compound (408) into the compound (409) include hydrogen fluoride.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, DMF, DMSO and the like, or a mixed solvent of two or more thereof. Among them, dichloromethane alone or acetonitrile, DMF, A combination of DMSO is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., more preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 2 hours, and more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Step S-9 is a step of producing a pinacol boric acid derivative using Compound 409 in the presence of a palladium catalyst and a ligand, using a pinacol boronation reagent, using microwave irradiation or the like.
  • the catalyst used include palladium catalysts generally used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as, but not limited to, palladium cinnamyl chloride complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium and the like. is not.
  • the microwave irradiation condition is preferably room temperature to 200 ° C., and more preferably 80 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 60 minutes, and more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • the ligand examples include phosphorus-based ligands commonly used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl, 2- Dicyclohexylphosphino-2,-(N, N) -dimethylaminobiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-ditert
  • Examples include, but are not limited to, -butylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl.
  • Examples of the base used include, but are not limited to, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine. In particular, mild sodium carbonate and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane, DMDO or the like.
  • Step T-1 is a step of producing compound 502 by iodination of compound 501.
  • the iodination reaction involves reacting a perchlorate metal such as sodium perchlorate or sodium perchlorate with a metal iodide such as iodine or sodium iodide, as well as sulfuric acid and trifluoromethanesulfonic acid. And a method using an iodination reagent such as N-iodosuccinimide in a strong acid.
  • Step T-2 is a step of protecting the amino group of compound (502) under basic conditions using a protecting reagent.
  • the protecting reagent used is not limited to the exemplified compounds, and examples thereof include benzyl chloroformate, di-t-butyl dicarbonate and the like.
  • the base used is preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or triethylamine, but is not limited. In particular, mild sodium carbonate and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent used is preferably an amphiphilic solvent.
  • acetone, acetonitrile, THF, DMF, and DMSO can be mentioned, and acetone, acetonitrile, and THF are preferable from the viewpoint of solvent distillation.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably ⁇ 4 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 3 hours to 18 hours.
  • Step T-3 is a step of protecting the carboxyl group of compound (503) using a protecting reagent.
  • Examples of the solvent used include acetone, ethyl acetate, chloroform, THF, dioxane, methanol, ethanol, and the like, but methanol and ethanol that are inert to the reduction reaction are preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 3 to 18 hours.
  • Step T-4 is a step for producing compound 505 by reducing the nitro group of compound 504 to an amino group.
  • Reducing agents include those that react with inorganic salts such as calcium chloride or acids such as hydrochloric acid in the presence of iron, zinc, and tin, and also hydrogen gas in the presence of palladium, rubidium, ruthenium, or complexes thereof.
  • the present invention is not limited to this.
  • Examples of the solvent used include acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, but methanol and ethanol which are inert to the reduction reaction are preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 3 to 18 hours.
  • Step T-5 is a step of producing halogen derivative (506) via diazonium from compound (505).
  • diazonium reaction reagent sodium nitrite, potassium nitrite, and alkyl nitrite such as isobutyl nitrite are used.
  • alkyl nitrite such as isobutyl nitrite
  • the iodination reagent include known sodium iodide, potassium iodide, iodine and the like.
  • Examples of the solvent to be used include water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of these. Among them, acetone that is inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, and more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the halogen derivative (506) thus obtained is subjected to the same compound synthesis as compound 410 in the same manner as in steps S-6 to S-9.
  • steps U-1 to U-4 are steps for preparing compounds 601, 602, 603, 604, and 605 by the same steps as steps S-2 to S-5.
  • Step U-5 is a step for producing an aniline derivative by subjecting compound (605) to hydrogen reduction.
  • the catalyst used include palladium hydroxide and palladium carbon, but are not limited thereto.
  • Examples of the solvent used include acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, but methanol and ethanol which are inert to the reduction reaction are preferable.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and more preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 3 to 18 hours.
  • Step U-6 is a step of producing the triazene derivative (607) via diazonium from the compound (606).
  • the diazonium reaction reagent sodium nitrite, potassium nitrite, and alkyl nitrite such as isobutyl nitrite are used.
  • the reaction reagent include known dimethylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and the like.
  • Examples of the solvent to be used include water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more thereof. Among them, acetone that is inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, and more preferably 30 minutes to 1 hour. It is also possible to produce (611) from the compound (607).
  • Step U-7 is a step of producing halogen derivative (608) via diazonium from compound (606).
  • diazonium reaction reagent sodium nitrite, potassium nitrite, and alkyl nitrite such as isobutyl nitrite are used.
  • alkyl nitrite such as isobutyl nitrite
  • the iodination reagent include known sodium iodide, potassium iodide, iodine and the like.
  • Examples of the solvent to be used include water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of these. Among them, acetone that is inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, and more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Step U-8 is a step of producing a trialkyltin compound (609) by subjecting compound (608) to a Suzuki-Miyaura coupling reaction.
  • the reaction reagent include tributyltin and trimethyltin.
  • the catalyst used include palladium catalysts generally used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as palladium chloride cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, tetrakistriphenylphenylphosphinopalladium and the like. Although it is mentioned, it is not limited to these. Of these, tetrakistriphenylphenylphosphinopalladium is preferable.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine and the like are used, but milder sodium acetate and potassium acetate are preferred. .
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C, more preferably 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 48 hours, and more preferably 2 hours to 24 hours.
  • the U-9 step for converting the compound (609) into the compound (610) is not limited, but examples thereof include the following.
  • Compound (609) is dissolved in a solvent and iodonium such as Koser's reagent is added under a nitrogen stream.
  • Examples of the solvent to be used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, trifluoroethanol and the like, or a mixed solvent of two or more thereof.
  • dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, and more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, DMF, DMSO and the like, or a mixed solvent of two or more thereof. Among them, dichloromethane alone or acetonitrile, DMF, A combination of DMSO is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., more preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 2 hours, and more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Step U-11 is a step of producing a pinacol boric acid derivative by using microwave irradiation with compound 611 in the presence of a palladium catalyst and a ligand using a pinacol boronation reagent in the same manner as in step S-9. It is.
  • Step U-12 is a step of producing a di-Boc acid derivative using compound (608) in the presence of DMAP and using a Boc reagent.
  • Solvents used include, but are not limited to, toluene, dioxane, acetone, DMF, DMSO, MeCN and the like. In particular, acetone and MeCN are preferable.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C, more preferably 30 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 8 hours to 48 hours, and more preferably 12 hours to 24 hours.
  • Step U-13 is a step of producing a trialkyltin compound (614) by subjecting compound (613) to a Suzuki-Miyaura coupling reaction.
  • the reaction reagent include tributyltin and trimethyltin.
  • the catalyst used include palladium catalysts generally used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as palladium chloride cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, tetrakistriphenylphenylphosphinopalladium and the like. Although it is mentioned, it is not limited to these. Of these, tetrakistriphenylphenylphosphinopalladium is preferable.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine and the like are used, but milder sodium acetate and potassium acetate are preferred. .
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C, more preferably 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 48 hours, and more preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step U-14 is a step of obtaining a diaryliodonium salt (615) from the tin compound (614). Although this process is not specifically limited, the following are illustrated.
  • iodonium such as Koser's reagent
  • Solvents used are water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol, etc. Two or more kinds of mixed solvents can be mentioned, and among them, dichloromethane, 2,2,2-trifluoroethanol, and 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol are preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and more preferably ⁇ 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step U-15 is a step of obtaining the fluorinated compound (616) from the diaryliodonium salt (615).
  • the reagent used in the U-15 step include hydrogen fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride.
  • Examples of the solvent to be used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, DMF, DMSO, and a mixed solvent of two or more thereof.
  • dichloromethane alone, acetonitrile alone, DMF alone DMSO alone or a combination thereof is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., more preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 2 hours, and more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the U-16 step is a step of producing a pinacol boric acid derivative by using the compound (616) in the presence of a palladium catalyst and a ligand, using a pinacol boronating reagent and using microwave irradiation.
  • Examples of the catalyst used include palladium catalysts generally used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as, but not limited to, palladium cinnamyl chloride complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium and the like. is not.
  • the microwave irradiation condition is preferably room temperature to 200 ° C., and more preferably 80 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 60 minutes, and more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • the ligand examples include phosphorus-based ligands commonly used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl, 2- Dicyclohexylphosphino-2,-(N, N) -dimethylaminobiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-ditert
  • Examples include, but are not limited to, -butylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl.
  • Examples of the base used include, but are not limited to, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine. In particular, mild sodium carbonate and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane, DMDO or the like.
  • Step U-17 is a reaction in which compound (615) is substituted for the counter anion by a salt exchange reaction to obtain compound (618).
  • the reaction reagent include sodium chloride and potassium bromide.
  • Examples of the reagent used in the U-18 step include hydrogen fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride.
  • Examples of the solvent to be used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, DMF, DMSO, and a mixed solvent of two or more thereof.
  • dichloromethane alone, acetonitrile alone, DMF alone DMSO alone or a combination thereof is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., and more preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 2 hours, and more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Step U-19 is a step of producing a pinacol boric acid derivative using compound (608) in the presence of a palladium catalyst and a ligand, using a pinacol boronation reagent.
  • the catalyst used include palladium catalysts commonly used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium and the like. Although it is mentioned, it is not limited to these.
  • the ligand examples include phosphorus-based ligands commonly used in the Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl, 2- Dicyclohexylphosphino-2,-(N, N) -dimethylaminobiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-ditert
  • Examples include, but are not limited to, -butylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl.
  • the base used is sodium acetate, potassium acetate, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine or the like, but is not limited. Particularly, mild sodium acetate and potassium acetate are preferred.
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane, DMSO or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C, more preferably 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 48 hours, more preferably 2 hours to 18 hours.
  • Step U-20 is a step of obtaining compound (616) by reacting compound (619) with a fluorinating reagent in the presence of a copper catalyst.
  • a fluorinating reagent include hydrogen fluoride and potassium fluoride.
  • solvent to be used examples include toluene, dioxane, DMF, DMSO, MeCN, and the like, more preferably DMF and MeCN.
  • the reaction temperature is from room temperature to 150 ° C, more preferably from 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 60 minutes, and more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • Steps V-1 to V-4 are steps for preparing compounds 701, 702, 703, 704, and 705 in the same steps as steps S-2 to S-5.
  • step V-5 is the same as step U-11.
  • H 2 18 O is irradiated with accelerated protons to synthesize H 18 F-hydrofluoric acid by an 18 O (p, n) reaction, which is passed through an ion exchange resin column and adsorbed. Separated from non-adsorbed raw material H 2 18 O. This column is eluted with K 2 CO 3 aqueous solution to obtain K + 18 F ⁇ , which can be used as a nucleophile.
  • 18 F labeling can be achieved by a known method. That is, by using the obtained 18 F anion as a nucleophile and heating together with a phase transfer catalyst in an organic solvent, a labeled product can be obtained.
  • Sn (R 6 ) 3 is obtained by the technique of Ermert et al. (Non-Patent Document J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.). That is, by reacting with hydroxyl (tosyloxy) Iodoarene such as Koser's reagent, once producing a diallyl iodonium salt, and reacting this with a nucleophile 18 F ⁇ , a labeled product is preferably obtained in terms of efficiency.
  • each protecting group can be deprotected by a conventional method, and the target F-BPA can be produced.
  • such an 18 F-labeled compound can be obtained in a relatively high yield and in a specific activity state.
  • Example 1 Preparation of 4-bromo-2-iodotoluene 4-Bromo-2-aminotoluene (10.0 g, 53.7 mmol) was suspended in 30% sulfuric acid (100 mL), and sodium nitrite (3.89 g) under ice-cooling. , 56.4 mmol) aqueous solution (15 mL) was slowly added dropwise from the dropping funnel. The mixture was allowed to stir at 0 ° C. for 45 minutes, after which sodium iodide (12.1 g, 80.6 mmol) was dissolved in water (50 mL), and the diazonium salt solution was added to this aqueous solution.
  • reaction solution is extracted three times with AcOEt (50 mL), and the organic layer is washed three times with 10% aqueous citric acid solution (50 mL), twice with saturated brine (50 mL), and dried over MgSO 4 .
  • iodonium salt (96.10 mg, 0.228 mmol) was added, and the mixture was stirred in an ice-water bath for 15 minutes.
  • the reaction mixture was evaporated at room temperature, and hexane (10 mL) was added to the resulting mixture for washing and removal of the solution portion by decantation. The same operation was performed twice, and the residual solvent of the obtained mixture was completely distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (159 mg, 80%).
  • reaction solution was added to ice water, and the pH was adjusted to 12 or more with potassium carbonate. Further, an acetonitrile solution (about 10 mL) of Boc 2 O (1.25 g, 5.71 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the pH was adjusted to 4 or less with citric acid, followed by extraction three times with ethyl acetate (50 mL), and the organic layer was washed with water (100 mL) and saturated brine (100 mL). After drying with magnesium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an intermediate crude product.
  • this crude product 503 was dissolved in tert-BuOH (20 mL), Boc 2 O (1.25 g, 5.71 mmol) was added, and then DMAP (116 mg, 0.951 mmol) was added. Then, it is made to stir at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product tert-butyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-iodo-4-nitrophenyl) propanoate. (1.26 g, 54%) was obtained.
  • Example 3 Production of 4-bromo-2-nitrobenzyl bromide
  • the target compound 4-bromo-2-nitrobenzyl bromide was obtained.
  • tert-butyl 3- (4-bromo-2-iodophenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoate
  • tert-butyl 3- The target compound was obtained from (2-amino-4-bromophenyl) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoate.
  • the target product (372 mg, 80%) was obtained by microwave irradiation at 150 ° C. for 15 minutes.
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine 1-oxyl (1 mg) is added to the resulting mixture, and a DMF solution (1 mL) of compound 615 (28.0 mg, 0.03 mmol) is further added. Allow to warm to 140 ° C and react at this temperature for 15 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration, concentration under reduced pressure yields a mixture containing the target compound.
  • step S-3 Preparation of ethyl 3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2- (diphenylmethyleneamino) propanoate
  • the compound obtained in the previous step was mixed with benzyl N- (diphenylmethylene
  • the target compound 703 is obtained by reacting ethyl N- (diphenylmethylene) glycinate instead of) glycinate. The process proceeds to the next step without purification.
  • a pinacol boronated compound can be produced in the same manner as in Example 1 or 3.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

下記式で表わされる化合物：　R1 は、Br 基、ヨード基、Cl 基、NO2 基、NH2 基、R2 は、ハロゲン基、NO2 基、NH2 基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10R11、フェニルヨード、複素環基ヨード、ホウ酸、ホウ酸エステル；R30 は、保護基PG1、R40 またはR50 は、水素、保護基PG2、またはNR40R50 が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝N を表わす）を調製する。

Description

２－フルオロ－４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法および２－フルオロ－４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの前駆体
　本発明は、２－フルオロ－４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン（F化BPA）（BPA；4-Boronophenylalanine）の製造方法およびその前駆体に関する。
　現在、陽電子断層撮影法(Positron Emission Tomography : PET)は、その原理から、感度が高く定量性に優れ、画像化が容易な技術として、注目され、広く用いられている。診断に用いるPET診断薬（トレーサ）の半減期は短く、微量投与のため生体被曝が少なく、低侵襲性の検査法であることも、PETの大きな利点と考えられる。しかも、PETは、CT（コンピュータ断層撮影）やMRI（磁気共鳴画像撮影）では判定が難しい腫瘍に対しても、高感度で、癌組織の画像評価が可能になっている。
　BNCT（ホウ素中性子捕捉療法）のホウ素薬剤として用いられているホウ素化アミノ酸であるBPAに、18F-フッ素原子が導入された18F標識化BPA は、1991年、石渡によりPETの分子プローブとして開発された(非特許文献1)。以来、本プローブを用いて行う18F標識化BPA によるPET検査は、BNCTを支える重要な技術の一つとなっている。すなわち、臨床や研究の現場で、対象に対して事前に測定された18F‐BPA・PET画像により、BPAの体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（T／N 比）等の情報を得ることができ、これらの情報を基にBNCTの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することが可能となっている。
　石渡の合成方法では、BPAを直接フッ素化して18F標識化BPA を得るもので、18Fプラスを求電子試薬とする。サイクロトロンで加速した重水素（D）とネオン（Ne）から、18Fガスを調製し、酢酸ナトリウムを充填したカラムに通塔させることにより、CH3COO-18F+に変換した後、これをBPAのトリフルオロ酢酸溶液に、バブリング導入して、目的とする18F標識化BPA合成が達成される。
　18F標識化BPA の合成方法としては、さらに、このような従来法を一部改善したVahataloら(非特許文献２)も提案されている。この方法は、大量に得られるH18Fを用い、18F2の中間体としてCH3 18Fを経由する手法であり、H2 18Oにプロトンを照射[18O(p,n)18F反応]したH18FをCH3Iと反応させることにより、いったんCH3 18Fを合成し、得られたCH3 18Fを放電させることによりC-F結合を解離させ18F2とし、これを用いて、石渡らの合成法と同じく、18F標識化BPAを合成する手法である。
Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991. J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
　しかしながら、従来の石渡らの合成方法により得られる18F標識化BPA では、その比放射能活性が低く、かつ収量が極端に少ない。改良法によっても、得られる18F標識化BPAの比放射能活性は高くはなるものの、収量は少ない状態である。
　本発明は18F標識化BPA の合成の為の中間体となり得る新たなBPA誘導体を提供することを目的とする。
　本発明はまた、このような新たなBPA誘導体を製造する方法、およびそれを用いた18F標識化BPAを含む、F化BPAの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、F化BPAの新たな合成法を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかであり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、に関する。
　１つの態様では、上記化合物において、
R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）
であることが好ましい。
　１つの態様では、上記化合物において、
R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、であることが好ましい。
　本発明はまた、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸もしくはホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）；R３０は、水素またはカルボキシル基の保護基PG１を表わし、R４０またはR５０は、独立して、水素、または、アミノ基の保護基PG2を表わすか、NR4０R5０が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす）を使用する工程を含む、
　下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （ここで、ＸはFまたは１８Fを表わし、R30、R40、およびR50は、前記に同じであり、R15およびR16が、Ｂ（ホウ素原子）と共に、一緒になって、Bの保護基としての環を形成している）の製造方法に関する。
　本発明ではまた、下記式で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （ここで、ＸはFまたは１８Fを表わし、R30、R40、およびR50は、前記に同じであり、R１５およびR１６が、Ｂ（ホウ素原子）と共に、一緒になって、Bの保護基としての環を形成している）を使用する工程を含む、18F標識化BPA の製造方法、に関する。
　本発明の新規な化合物および製造方法は、特に、18F標識化BPAの製造において、好都合に使用することができる。
　18F標識化BPA を合成する既存の方法は、BPAを直接フッ素化する方法であり、特には18Fを求電子試薬として求電子反応を行うことで達成される。発明者らは、そのような既存の合成経路において、18F2ガスのサイクロトロン内での調製工程や得られる18F2ガスからFプラスとして利用する工程などにおいて、それぞれ問題があり、さらには混在する19F2分子による反応生成物の発生等から、最終的に得られる18F標識化BPA の比放射能活性は低下していること、1回の合成でPET診断に使用できる18F標識化BPA は数名分程度の量であることに着目した。本発明の新規な18F標識化BPA 合成方法は、従来の方法とは全く異なり、18Fアニオンを利用し得る合成方法であり、装置への負荷が少なく、これまでの合成方法による収量より多い量の18F標識化BPA の合成が可能となる。
　本発明では、まず、新規なF化BPAの製造方法、特には18F標識化BPAの製造方法が見出される。さらに、そのような新規な18F標識化BPAの製造方法において、いくつかの新規な中間体化合物が得られる。この新規な18F標識化BPA の製造方法によって、簡便かつ高収量で18F標識化BPAを得ることができる。
　本発明において、ここで、F化BPAとは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 を指すか、下記の18F標識化BPAを含めた用語として用いられる。ここで、18F標識化BPAとは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 を指す。本発明において、最終的には、これらのF化BPA化合物合成へとつながる新規な中間体化合物が提供される。
　本発明において、新規な中間体化合物とは、下記式で表わされる化合物と同意義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかであり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）
　特に限定はされないが、さらに、
R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、であることが好ましい。
　さらに、別の態様において、
R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基である場合、
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、であることが好ましい。
　さらに、別の態様において、
　R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13、またはホウ酸もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、５～７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４は、水素を表わし、R５は、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす（但し、以下の１）～８）の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合（ここで、R4、R5のいずれかは水素であり得るが、R4、R5のいずれもが水素でない場合も含む）
５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基である場合（ここで、R4、R5のいずれかは水素であり得るが、R4、R5のいずれもが水素でない場合も含む）
６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合））、であることが好ましい。
　本発明の新規な中間体化合物においては、上記化合物であって、R１は、ブロモ基、ヨード基、またはクロロ基を表わし、R２は、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13、またはホウ酸もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、カテコール、のいずれかを表わす、化合物であることが特に好ましい。　
　本発明の新規な中間体化合物においては、上記化合物であって、R２が、ヨード基またはブロモ基である、ことが特に好ましい。
　本発明の新規な化合物は、限定はされないが、特に好ましくは、例えばPET診断薬調製用中間体化合物として提供される。
　本発明においては、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、ホウ酸もしくはホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であることが好ましい）；R30は、水素またはカルボキシル基の保護基PG１を表わし、R40またはR50は、独立して、水素、または、アミノ基の保護基PG2を表わすか、NR4０R5０が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす）を使用して、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （ここで、ＸはFまたは１８Fを表わし、R30、R40、およびR50は、前記に同じであり、R１５およびR１６が、B（ホウ素原子）と共に、一緒になって、Bの保護基
としての環を形成している）を製造することができる。このようにして得られた化合物を用いてさらに最終的にF化BPA、特には、18F標識化BPA を製造することができる。
　本発明においては、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、ホウ酸もしくはホウ酸エステル（特に好ましくは、ピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、またはカテコール）のいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R30は、水素またはカルボキシル基の保護基PG１を表わし、R40またはR50は、独立して、水素、または、アミノ基の保護基PG2を表わすか、NR40R50が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす）を使用して、18F標識化BPA を製造することができる。
　本明細書において、「Nとともに３～７個の原子を有する環構造を形成する」とは、飽和または不飽和の炭素および窒素を有する環を指す。限定はされないが、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、およびイミダゾールが例示される。
　本明細書において、複素環基とは、炭素と炭素以外の原子を有する飽和または不飽和の環構造を有する基で、特には、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基などが好ましい。
　R30は、水素、またはカルボン酸の保護基PG１を表し、ここで、PG１は、特には限定されず、当業者に公知のすべてのカルボン酸の保護基を示す。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。代表的には、エステル縮合条件やアルキル化条件を用いて、エステル型にして保護することができる。PG１には、例えば、炭素数１～７個のアルキル基、ベンジル基などの芳香族基が挙げられる。すなわち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基などのアルキル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基などの芳香族基が挙げられる。特に好ましくは、脱保護の際、ラセミ化の影響を受けにくいtert-ブチル基もしくはベンジル基である。R30はまた、R3と同じ意味であってもよい。
　R40またはR50は、独立して、水素、またはアミノ基の保護基PG2を表す。アミノ酸の保護基としては、当業者に公知のすべての保護基が含まれる。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロエチルカルボオキシ基、tert-ブチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、プロパルギルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、フタロイル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられるがこれらに限定するものではない。中でも、短時間で脱保護が可能なベンジルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基が好適である。R40またはR50は、それぞれ、R4およびR5と同意義であってもよい。
　本明細書中で、R15およびR16は、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成している場合、置換されていてもよい飽和または不飽和の３～１０員環を形成する基が好ましい。ここでの環構造は、スピロ環や縮合環をも含む。環を形成し得る基としては、ピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、カテコール、等が挙げられるが限定はされない。特には、ピナコールが好適である。
　本明細書において、炭素数１～７のアルキル基とは、特には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基が好ましい。ハロゲンで置換されたアルキル基とは、炭素数１～７のアルキル基で、任意の数の水素原子がハロゲンに置換されているアルキル基を指す。好ましくは、トリフルオロメチル基であるが、限定はされない。置換されているフェニル基とは、フェニル基、またはフェニル基の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有するフェニル基を指す。置換されている３～１０員環とは、３～１０員環、または３～１０員環の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する３～１０員環を指す。置換されている複素環基とは、複素環、または複素環の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する複素環基を指す。このようなフェニル基、３～１０員環、または複素環の置換基には、限定はされないが、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはニトロ基などが含まれる。
　本発明の新規な18F標識化BPAの製造方法においては、例えば、以下のＳ工程、Ｔ工程、Ｕ工程、またはＶ工程が例示されるがこれに限定されない。ここで、下記反応式において用いられる保護基は、適宜変更することができ、この例に限定されるものではない。
工程Ｓ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　工程Ｔ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　工程Ｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　工程Ｖ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　工程ＳからＶの各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。
　各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。
　目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水、および、水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなく次の反応に提供することも可能である。
（Ｓ工程）
　すなわち、Ｓ－１工程は、化合物（４０１）を酸性水溶液中で亜硝酸塩に作用させ、ジアゾニウム塩を生成させ、ハロゲン誘導体である化合物（４０２）を製造する工程である。化合物（４０１）は公知であり、市販されているが、市販の化合物から合成により得ることもできる。
　ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらのうち２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ｓ－２工程）
　Ｓ－２工程は、化合物（４０２）を触媒存在下にてハロゲン化試薬と反応させて、化合物（４０３）を製造する工程である。
　用いられるハロゲン化試薬は、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸などである。ブロモ基以外のハロゲン化試薬を用いる場合には、1,3-ジヨード-5,5’-ジメチルヒダントイン、N-ヨードスクシンイミド等が例示として挙げられる。一方、使用される触媒は、過酸化物やAIBN等のラジカル重合剤である。
　使用される溶媒は、特に限定されないが、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素が挙げられ、特に好適には、四塩化炭素が挙げられる。
　反応温度は、好適には、室温～１２０℃であり、より好適には、７０～１００℃である。
　反応時間は、好適には、１時間～２４時間であり、より好適には、６時間～１８時間である。
　Ｓ－３は、化合物（４０３）を塩基の存在下にて、一般的に丸岡反応に用いられる相間移動触媒および修飾アミノ酸と反応させて、新たに化合物（４０４）を製造する工程である。
　使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、限定はされないが、好ましくは、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、４－クロロベンジリデングリシンｔ－ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルがあげられる。中でも、N-ジフェニルメチレングリシンt-ブチルエステルが特に好ましい。
　使用される塩基は、限定はされないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましく用いられる。反応速度から、水酸化カリウムが特に好ましい。
　使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、好例には、O-アリル-N-(9-アントラセニルメチル)シンコニジニウムブロミド、(S)-(+)-4,4-ジブチルl-2,6-ビス(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジハ・BR>Cドロ-3H-ジナフト[7,6,1,2-CDE]アゼミピウム ブロミドなどが、あげられる。
　使用される溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。特に好ましくは、環境面から、トルエンである。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－４℃～室温である。
　反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１～１８時間である。
　得られた化合物は、精製してもよいが、精製せずに次の工程に進むこともできる。
（Ｓ－４工程）
　Ｓ－４工程は、化合物（４０４）を酸性水溶液中にて、アミノ基保護体を脱離する工程である。使用される溶媒としては、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOとの混合溶媒があげられるが、より好ましい例は、溶媒留去の点から、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリルもしくはTHFの混合溶媒である。
　ここで、反応温度は、好適には、室温～１００℃であり、より好適には、室温～８０℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１～３時間である。
（Ｓ－５工程）
　Ｓ－５工程は、化合物（４０５）を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。例示されている化合物に限らず、使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられる。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましいが、限定はされない。特には、緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、両親媒性溶媒が望ましい。特に、アセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOが挙げられるが、好ましくは、溶媒留去の点から、アセトン、アセトニトリル、THFである。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－４℃～室温である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３時間～１８時間である。
（Ｓ－６工程）
　Ｓ－６工程は、化合物を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物を製造する工程である。反応試薬として、ベンジルスズが使用され、触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムさらにはトリエチルアミン等が用いられるが、より緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０℃である。反応時間は、好適には、１時間～４８時間であり、より好適には、２時間～２４時間である。
（Ｓ－７工程）
　さらに、化合物（４０７）を化合物（４０８）にするＳ－７工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
　化合物（４０７）を溶媒に溶解し、Koser's reagent等のヨードニウムを窒素気流下、添加する。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間である。
（Ｓ－８工程）
　化合物（４０８）を化合物（４０９）にするＳ－８工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、またはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１８０℃であり、より好適には、８０℃～１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間～２時間であり、より好適には、１０分～１時間である。
（Ｓ－９工程）
　Ｓ－９工程は、化合物４０９をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射等を用いて、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
　マイクロ波照射条件は、好適には、室温～２００℃であり、より好適には、８０℃～１８０である。反応時間は、好適には、１分間～６０分間であり、より好適には、５分間～３０分間である。
　配位子としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,-(N,N)-ジメチルアミノビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジtert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニルなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が用いられるが、限定されない。特には緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMDOなどが好適である。
（Ｔ－１工程）
　Ｔ－１工程は、化合物５０１をヨウ素化することにより化合物５０２を製造する工程である。ヨウ素化反応には、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウムなどの過塩素酸金属と、ヨウ素もしくはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化金属を反応させる方法、さらには、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような強酸中、Ｎ－ヨードスクシンイミドのようなよう素化試薬を用いる方法が挙げられる。
（Ｔ－２工程）
　Ｔ－２工程は、化合物（５０２）を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。例示されている化合物に限らず、使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられる。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましいが、限定はされない。特には、緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、両親媒性溶媒が望ましい。特に、アセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOが挙げられるが、好ましくは、溶媒留去の点から、アセトン、アセトニトリル、THFである。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－４℃～室温である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３時間～１８時間である。
（Ｔ－３工程）
　Ｔ－３工程は、化合物（５０３）を保護化試薬を使用して、カルボキシル基を保護する工程である。
　使用される溶媒は、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、THF、ジオキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、好ましくは、還元反応に不活性なメタノール、エタノールが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、室温乃50℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３～１８時間である。
（Ｔ－４工程）
　Ｔ－４工程は、化合物５０４のニトロ基をアミノ基へと還元し、化合物５０５を製造する工程である。還元剤としては、鉄、亜鉛、スズ存在下、塩化カルシウムのような無機塩、もしくは塩酸のような酸と反応させるもの、さらには、パラジウム、ルビジウム、ルテニウム、もしくはその錯体存在下、水素ガスにて還元するものが挙げられるが、これに限定するものではない。
　使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、好ましくは、還元反応に不活性なメタノール、エタノールが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、室温乃50℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３～１８時間である。
（Ｔ－５工程）
　Ｔ－５工程は、化合物（５０５）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（５０６）を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらのうち２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
　このようにして得られたハロゲン誘導体（５０６）は、Ｓ－６からＳ－９工程と同様にして、化合物４１０と同様の化合物合成に供される。
（Ｕ－１工程からＵ－４工程）
　さらに、工程Ｕ－１からＵ－４までは、工程Ｓ－２からＳ－５までと同様の工程で、化合物６０１、６０２、６０３、６０４、および６０５を調製する工程である。
（Ｕ－５工程）
　Ｕ－５工程は、化合物（６０５）を水素化還元することにより、アニリン誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が用いられるが、これに限定されるものではない。
　使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、好ましくは、還元反応に不活性なメタノール、エタノールが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、室温乃５０℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３～１８時間である。
（Ｕ－６工程）
　Ｕ－６工程は、化合物（６０６）をジアゾニウムを経て、トリアゼン誘導体（６０７）を製造する工程である。
　ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。また反応試薬としては、公知のジメチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンなどがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。化合物（６０７）から（６１１）を製造することも可能である。
（Ｕ－７工程）
　Ｕ－７工程は、化合物（６０６）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（６０８）を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらのうち２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ｕ－８工程）
　Ｕ－８工程は、化合物（６０８）を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物（６０９）を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムさらにはトリエチルアミン等が用いられるが、より緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０℃である。反応時間は、好適には、１時間～４８時間であり、より好適には、２時間～２４時間である。
（Ｕ－９工程）
　化合物（６０９）を化合物（６１０）にするＵ－９工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
　化合物（６０９）を溶媒に溶解し、Koser's reagent等のヨードニウムを窒素気流下、添加する。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間である。
（Ｕ－１０工程）
　化合物化合物（６１０）を化合物（６１１）にするＵ－１０工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、またはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１８０℃であり、より好適には、８０℃～１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間～２時間であり、より好適には、１０分～１時間である。
（Ｕ－１１工程）
　Ｕ－１１工程は、Ｓ－９工程と同様の方法で、化合物６１１をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射を用いることにより、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。
（Ｕ－１２工程）Ｕ－１２工程は、化合物（６０８）をDMAP存在下、Boc化試薬を使用し、di-Boc酸誘導体を製造する工程である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、アセトン、DMF、DMSO、MeCNなどが用いられるが、限定されない。特にはアセトン、MeCNが好適である。
　反応温度は、好適には、室温～１００℃であり、より好適には、３０℃～６０℃である。
　反応時間は、好適には、８時間～４８時間であり、より好適には、１２時間～２４時間である。
（Ｕ－１３工程）
　Ｕ－１３工程は、化合物（６１３）を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物（６１４）を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムさらにはトリエチルアミン等が用いられるが、より緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０℃である。反応時間は、好適には、１時間～４８時間であり、より好適には、２時間～２４時間である。
（Ｕ－１４工程）
　Ｕ－１４工程は、スズ化合物物（６１４）からジアリールヨードニウム塩（６１５）を得る工程である。本工程は特に限定はされないが以下のようなものが例示される。
　スズ化合物物（６１４）に、Koser's reagent等のヨードニウムを窒素気流下、添加して製造する。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン、２，２，２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノールが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～６０℃であり、より好適には、－１０℃～室温である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間である。
（Ｕ－１５工程）
　Ｕ－１５工程は、ジアリールヨードニウム塩（６１５）からフッ素化化合物（６１６）を得る工程である。Ｕ－１５工程において使用される試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化セシウムがあげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、アセトニトリル単独、ＤＭＦ単独、ＤＭＳＯ単独、もしくはそれらの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１８０℃であり、より好適には、８０℃～１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間～２時間であり、より好適には、１０分間～１時間である。
（Ｕ－１６工程）
　Ｕ－１６工程は、化合物（６１６）をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射を用いることにより、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。
　使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
　マイクロ波照射条件は、好適には、室温～２００℃であり、より好適には、８０℃～１８０である。反応時間は、好適には、１分間～６０分間であり、より好適には、５分間～３０分間である。
　配位子としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,-(N,N)-ジメチルアミノビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジtert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニルなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が用いられるが、限定されない。特には緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMDOなどが好適である。
（Ｕ－１７工程）
　Ｕ－１７工程は、化合物（６１５）を塩交換反応によりカウンターアニオンを置換し、化合物（６１８）を得る反応である。反応試薬として、塩化ナトリウム、臭化カリウムなどがあげられる。
（Ｕ－１８工程）
　Ｕ－１８工程において使用される試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化セシウムがあげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、アセトニトリル単独、ＤＭＦ単独、ＤＭＳＯ単独、もしくはそれらの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１８０℃であり、より好適には、８０℃～１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間～２時間であり、より好適には、１０分間～１時間である。
（Ｕ－１９工程）
　Ｕ－１９工程は、化合物（６０８）をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　配位子としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,-(N,N)-ジメチルアミノビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジtert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニルなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　使用される塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が用いられるが、限定されない。特には緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMSOなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０である。
　反応時間は、好適には、３０分間～４８時間であり、より好適には２時間～１８時間である。
（Ｕ－２０工程）
　Ｕ－２０工程は、化合物（６１９）を銅触媒存在下、フッ素化試薬と反応させ化合物（６１６）を得る工程である。使用されるフッ素化試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウムがあげられる。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMF、DMSO、MeCNなどが挙げられるが、より好適には、DMF、MeCNである。
　反応温度は、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０℃である。
　反応時間は、好適には、１分間～６０分間であり、より好適には、５分間～３０分間である。
（Ｖ－１工程からＶ－４工程）
　Ｖ－１からＶ－４工程は、工程Ｓ－２からＳ－５までと同様の工程で、化合物７０１、７０２、７０３、７０４、および７０５を調製する工程である。
（Ｖ－５工程）
　さらに、Ｖ－５工程は、Ｕ－１１工程と同様である。
　各誘導体において、化合物中にFが含まれる場合には、Fの代わりに、18Fで標識化を行うことが可能である。
　例えば、加速したプロトンをH2 18Oに照射して、18O (p, n) 反応によりH18F－フッ化水素酸を合成し、これをイオン交換樹脂カラムに通塔して吸着させ、非吸着の原料であるH2 18O と分離する。このカラムをK2CO3水溶液で溶出してK+ 18F-を得、これを求核剤に用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　本発明における化合物のうち、Ｆ化前にN=N-NR７R８が存在する場合は、公知の方法により１８F標識化が達せられる。すなわち、得られた18Fアニオンを求核剤として、有機溶媒中、相間移動触媒とともに加温することにより、標識体が得られる。
　さらに、Sn (R６)３では、Ermertらの手法により得られる（非特許文献　J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.）。つまり、Koser’s 試薬などのhydroxyl(tosyloxy)Iodoareneと反応させ、いったんジアリルヨウドニウム塩を作成し、これに、求核剤18F-を反応させることにより、効率上好ましく標識体が得られる。
　さらに、各保護基は常法により、脱保護することができ、目的とするF化BPAを作製することができる。
　本発明の方法を用いることによって、このような18Ｆ標識化化合物は比較的収率良く、かつ比活性の良好な状態で得ることができる。
　以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
　なお、下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
　・ＮＭＲスペクトル：日本電子社製、ＪＮＭ－ＡＬ　ｓｅｒｉｅｓ　ＡＬ４００　４００ＭＨｚ
　・マイクロ波照射：Biotage社製、Initiator+
　・ＵＰＬＣ分析：日本ウォーターズ社製、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム
（実施例１）
4-ブロモ-2-ヨードトルエンの製造
　4-ブロモ-2-アミノトルエン (10.0 g, 53.7 mmol) を30%硫酸（100 mL）にけん濁させ、ここに氷冷下，亜硝酸ナトリウム (3.89 g, 56.4 mmol) の水溶液（15 mL）を滴下ロートからゆっくりと滴下した。0℃で45分間攪拌させ、その後ヨウ化ナトリウム（12.1 g, 80.6 mmol）を水（50 mL）に溶解させ、この水溶液に、上記ジアゾニウム塩溶液を添加した。室温下でさらに１時間攪拌して酢酸エチルで３回抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で1回洗浄，硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濃縮した。その後、シリカゲルカラム（n-hexane）により精製すると、目的物（9.0 g, 45 %）が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 2.37 (s, 3H, CH3), 7.08 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.35 (dd, J =1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.93 (d, J =2.0, 1H, Ar).
4-ブロモ-2-ヨードベンジルブロマイドの製造
　前工程で得られた4-ブロモ-2-ヨードトルエン (9.00 g, 23.9 mmol)、N-bromosuccinimide (5.95 g, 33.5 mmol)および2,2-azobis(2-methylpropionitrile) (39 mg, 2.4 mmol)を四塩化炭素（100mL）に加え、還流下18時間反応をさせた。その後、反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮させた。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane）により精製すると、目的物7.0 g（78 %）が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 4.53 (s, 2H, CH2), 7.32 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.46 (dd, J =2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.93 (d, J =2.0, 1H, Ar).
ベンジル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエートの製造
　トルエン（100 mL)に、水酸化セシウム（7.54 g, 50.3 mmol）、benzyl N- (diphenylmethylene)glycinate (5.50 g, 16.7 mmol),およびO-allyl-N-9-anthracenylmethylcinchonidium bromide (1.10 g, 1.67 mmol, 0.1 equiv)を添加した。0℃に冷却後、このトルエン混合溶液を激しく攪拌しながら、前工程で得られた化合物（6.30 g, 16.7 mmol）のトルエン（10 mL)溶液を一度に添加した。滴下終了後、そのまま18時間攪拌させた。その後、反応溶液をエーテル（50 mL）にて２回抽出し、さらにこのエーテル層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮すると、粗目的物（8.7 g）を得た。なお、精製せず次の工程に進んだ。
ベンジル 2-アミノ-3-（4-ブロモ-2-ヨードフェニル）プロパノエートの製造
　前工程で得られた化合物ベンジル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエート（8.6 g）をTHF（86 mL）に溶解し、さらにそこに、30 %クエン酸水溶液（50 mL）を加えた。この混合溶液を1時間還流反応させた。反応終了後、エーテル（80 mL）にて洗浄後、炭酸カリウムにて中和した。その後、EtOAc（80mL）にて、２回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮させた。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt / n-hexane=1 / 1）により精製すると、目的物（2.40 g,収率31 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 2.90 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.01 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.26-7.39 (m, J=6.0, 8.4, 1H, Ar), 7.96 (d, J=2.4, 1H, Ar).
ベンジル 3-（2-ブロモ-4-ヨードフェニル）-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　上記化合物ベンジル 2-アミノ-3-（4-ブロモ-2-ヨードフェニル）プロパノエート（2.32g, 5.44mmol）をTHF（50mL）に溶解し、そこへH2O（50mL）とK2CO3（903mg, 6.53mmol）を加え、氷冷下で撹拌した。そこへ、benzyl chloroformate（1.11g, 6.53mmol）をアセトニトリル (10 mL)に加えた溶液をゆっくり加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液をAcOEt（50mL）で３回抽出し、有機層を10%クエン酸水溶液（50mL）で３回、さらに飽和食塩水（50mL）で２回洗浄し、MgSO4で乾燥する。有機層を濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（hexane:AcOEt=6:1）で精製することで、無色油状物として目的物を得た（2.68g, 83%）。
1H-NMR (CDCl3); 3.10 (dd, J=8.0, 14.8, 1H, CH2-α), 3.26 (dd, J=6.4, 14.8, 1H, CH2-β), 4.73 (m, 1H, CH), 5.06 (m, 2H, CH2Ar), 5.15 (s, 2H, CH2Ar), 5.30 (m, J=8.0, 1H, NH), 7.24-7.36 (m, 11H, Ar), 7.91 (d, J=1.7, 1H, Ar).
ベンジル 2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-ブロモ-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル）プロパノエートの製造
　PdCl2(dppf) (40mg, 0.049mmol)、Bis(pinacolato)diboran (274mg, 1.08mmol)および酢酸カリウムをAr雰囲気下でDMSO (5mL)に溶解し、室温で撹拌しておいた。そこへ上記化合物ベンジル 3-（2-ブロモ-4-ヨードフェニル）-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノエート（515mg, 0.979mmol）のDMSO溶液(2mL)を加えた後、24時間、80℃で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（70mL）で希釈し、セライトろ過を行った後に、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で有機層を乾燥した。有機層をろ過し、有機溶媒を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（hexane:酢酸エチル=９：１）により精製することで、無色油状物として目的物を得た。（381mg, 74%）
1H-NMR (CDCl3); 0.85 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2 CH 3 ×3), 1.05 (m, 6H, -CH 2 CH2CH3×3), 1.27-1.45 (m, 6H, -CH2 CH 2 CH3×3), 3.01 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.48 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.53 (m, 1H, CH), 5.04 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (m, 2H, CH2Ar), 6.95 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.10-7.44 (m, 12H, Ar).
（2-（3ベンジルオキシ-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-ブロモフェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレートの製造
　上記化合物ベンジル 2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-ブロモ-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル）プロパノエート (154 mg, 0.228 mmol）にトリフルオロエタノール(2 mL)を加え、窒素気流下、氷水浴中で1時間撹拌。氷冷下、ヨードニウム塩 (96.10 mg, 0.228 mmol）を加え、氷水浴中で１５分間撹拌した。反応混合液を室温にて溶媒留去し、得られた混合物にヘキサン（10　mL）を加えて洗浄、デカンテーションにて溶液部を除いた。同様の操作を2回行い、得られた混合物の残留溶媒を減圧にて完全留去し、目的物 (159 mg, 80 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6); 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.23 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.39 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 4.51 (m, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, BnCH2), 5.17 (s, 2H, BnCH2), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19-8.06 (m, 19H, Ar).
ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-フロオロフェニル)プロパノエートの製造
　上記化合物（2-（3ベンジルオキシ-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-ブロモフェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレート (100 mg, 0.115 mmol) をkryptofix 2. 2. 2 (43.1 mg, 0.115 mmol) とフッ化カリウム (6.7 mg, 0.115 mmol) をＤＭＦ (10 mL) 中、１５分間、１００℃にて撹拌させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:AcOEt=7:1）にて精製すると、目的化合物 (34.0 mg, 61 %) が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 3.05 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.67 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 2H, BnCH2), 5.13 (s, 2H, BnCH2), 5.31 (d, J=8.0,, 1H, NH), 6.86 (m, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.26-7.37 (m, 10H, Ar).
ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-プロパノエートの製造
　窒素気流下、PdCl2(dba)（27.5 mg, 0.03 eq.）およびtricyclophosphine（16.8 mg, 0.06 eq.）をジオキサン（5 ml）にけん濁させ、３０分間攪拌後、bis(pinacolate)diborane（305 mg, 1.20 mmol）およびKOAc（294 mg, 3.00 mmol）を添加し、さらに、上記化合物ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-フロオロフェニル)プロパノエート（486 mg, 1.00 mmol）を添加した。
　その後、１５０℃、１５分間マイクロ波照射させることにより、目的物 (421 mg, 79 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 3.14 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.69 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 1H, BnCH2), 5.14 (s, 1H, BnCH2), 5.30 (d, J=8.0, NH), 7.05 (t, J=7.3, 1H, Ar), 7.26-7.50 (m, 12H, Ar).
（実施例２）
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)プロパノエートの製造
　4-ニトロフェニルアラニン (1.00 g, 4.76 mmol) をトリフルオロメタンスルホン酸（5 mL）に溶解させ、ここに，N-iodosuccinimide (963 mg, 0.9 eq.)を１５分間、３度に分けて添加していった。そしてさらに、室温にて１８時間反応させた。
　その後、氷水に上記反応液を添加し、さらに炭酸カリウムにてpHを12以上にした。そしてさらに、Boc2O (1.25 g, 5.71 mmol)のアセトニトリル溶液（約10mL）を加え、室温にて、１８時間攪拌させた。反応終了後、クエン酸にてpHを４以下にし、酢酸エチル(50 mL)にて３回抽出し、さらにこの有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL)にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、中間粗生成物を得た。さらにこの粗生成物５０３をtert-BuOH (20 mL)にて溶解させ、Boc2O (1.25 g, 5.71 mmol)添加した後、DMAP (116 mg, 0.951 mmol)を添加した。その後、室温にて１８時間撹拌させる。反応終了後、溶媒を減圧留去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)プロパノエート（1.26 g, 54 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.35 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 3.10 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.41 (d, J=8.4, 1H, Ar), 8.13 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.68 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-アミノ-2-ヨードフェニル)プロパノエートの製造　上記化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)プロパノエート（2.32g, 4.71mmol）をエタノール (23 mL)に溶解させ、さらに鉄粉 (0.657 g, 2.5 eq.)を添加後、８０℃まで昇温させた。その後、塩化アンモニウム (0.252 g, 1.0 eq.)を水 (2 mL)に溶解させた水溶液をいっきに加えた。さらに、８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、鉄粉等をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル (50 mL)にて溶解させ、水 (50 mL)および飽和食塩水 (50 mL)にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過させた後、ろ液を減圧濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt / n-hexane=1 / 2）にて精製することにより、目的化合物(1.00 g, 46 %)が得られた。

1H-NMR (CDCl3); 1.39 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 2.92 (dd, J=7.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.11 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 4.99 (m, J=8.4, 1H, NH), 6.59 (dd, J=2.4, 8.4, 1H, Ar), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.18 (d, J=2.4, 1H, Ar). 　
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエートの製造
　上記化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-アミノ-2-ヨードフェニル)プロパノエート（2.5ｇ, 5.41mmol）を、従来のSandmeyer反応に供することにより、目的の臭素化化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエート（1.56ｇ, 55%）が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
　さらに、化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエートを使用して、実施例１と同様にして、ピナコールホウ素化化合物を作製することができる。
（実施例３）　
4-ブロモ-2-ニトロベンジルブロマイドの製造
　上記実施例１のブロモ化と同様の方法により、目的化合物4-ブロモ-2-ニトロベンジルブロマイドを得た。
1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (m, J =2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J =1.7, 1H, Ar).
tert-ブチル 2-アミノ-3-（4-ブロモ-2-ニトロフェニル）プロパノエートの製造
　実施例１のベンジル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエート、およびベンジル 2-アミノ-3-（4-ブロモ-2-ヨードフェニル）プロパノエートの製造と同様の方法により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 3-（4-ブロモ-2-ニトロフェニル）-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　tert-butyl N- (diphenylmethylene)glycinateと前工程で得られた化合物を出発物質として、実施例１と同様のアミノ基保護反応により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).
tert-ブチル 3-（2-アミノ-4-ブロモフェニル）-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　前工程で得られた化合物 (1.0g. 2.25 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解させ、さらに鉄粉 (0.314 g, 2.5 eq.)を添加後、８０℃まで昇温させた。その後、塩化アンモニウム (0.120 g, 1.0 eq.)を水 (2 mL)に溶解させた水溶液をいっきに加えた。さらに、８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、鉄粉等をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル (50 mL)にて溶解させ、水 (50 mL)および飽和食塩水 (50 mL)にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過させた後、ろ液を減圧濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt / n-hexane=1 / 2）にて精製することにより、目的化合物６０６ (0.457 g, 49 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.34 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.77 (dd, J=8.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.14 (dd, J=3.6, 13.6, 1H, CH2-β), 4.59 (m, 1H, CH), 5.41 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.56 (d, J=1.7, 1H, Ar), 6.86 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.03 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルヂアゼニル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　前工程で得られた化合物 (60.0 mg, 0.144 mmol) をMeCN (2 mL)で溶解させ、さらに水 (5 mL)を加える。その後、０℃まで冷却し、さらに12N HCl (1.2 mL)を添加する。０℃を維持したまま、水 (1 mL) に溶解させた亜硝酸ナトリウム (10.5 mg, 0.152 mmol)を滴下していく。滴下終了後、０℃でさらに３０分間撹拌させる。
　別途、予め、ピロリジン (12.8 mg, 0.181 mmol) および炭酸カリウム(100 mg, 0.722 mmol) をMeCN (5 mL)、水 (10 mL)にて溶解させた混合溶液に、０℃を維持したまま、上記ジアゾニウム塩酸塩を滴下していく。さらに、０℃にて３０分間撹拌後、クロロホルム (20 mL) にて２回抽出し、クロロホルム層を水(15 mL)飽和食塩水 (15 mL) にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、目的化合物 (32.3 mg, 45 %) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 2.05 (brs, 4H, pyrrolidines-CH2CH2-), 3.06 (dd, J=9.2, 13.2, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=4.0, 13.2, 1H, CH2-β), 3.76 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 3.97 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 4.31 (m, 1H, CH), 6.47 (d, J=6.4, 1H, NH), 7.04 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.16 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.56 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　実施例１のN-iodosuccinimideを使用する反応と同様の工程により、tert-ブチル 3-（2-アミノ-4-ブロモフェニル）-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートから、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造
　Ｓ－６からＳ－８工程と同様の方法により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 21H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 2.98 (dd, J=6.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.10 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.43 (m, 1H, CH), 5.08 (d, J=7.6, 1H, NH), 7.09 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.20 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.21 (d, J=8.4, 1H, Ar).
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-プロパノエートの製造
　窒素気流下、PdCl2(dba)（27.5 mg, 0.03 eq.）およびtricyclophosphine（16.8 mg, 0.06 eq.）をジオキサン（5 ml）にけん濁させ、３０分間攪拌後、bis(pinacolate)diborane（305 mg, 1.20 mmol）およびKOAc（294 mg, 3.00 mmol）を添加し、さらに、上記化合物６１１（418 mg, 1.00 mmol）を添加した。その後、１５０℃、１５分間マイクロ波照射させることにより、目的物(372 mg, 80 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m, J=6.7, 7.6, 1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).　
（実施例４）tert-ブチル 2-(ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエートの製造
化合物tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（1.50g, 2.6 mmol）をMeCN（15 mL）に溶解させ、そこに、Boc2O（1.16g, 5.33mmol）さらにDMAP（488mg, 4.00mmol）を加える。50℃に加温させ、この温度で24時間反応させる。その後、溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:酢酸エチル=９：１）により精製することで、無色油状物として目的物を得た。（1.50g, 90%）
1H-NMR (CDCl3); 1.34-1.41 (m, 27H, t-Bu), 3.35 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.46 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.08 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 7.00 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.36 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.94 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 2-(ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-(4-ブロモ-2-（トリメチルスタニル）フェニル)プロパノエートの製造
前工程で得られた化合物（876.8mg, 1.40 mmol）をトルエン（4 mL）に溶解させ、そこに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（80.88mg, 0.07mmol）さらにビス（トリメチルすず）（481.6mg, 1.47mmol）を加える。120℃に加温させ、この温度で3時間反応させる。その後、溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:酢酸エチル=100：0～95：5）により精製することで、無色油状物として目的物を得た。（803.3mg, 86.5%）
1H-NMR (CDCl3); 0.36 (s, 9H, SnCH3×3), 1.39 (s, 18H, -Boc), 1.48 (s, 9H, t-Bu), 3.28 (d, J=7.6, 2H, CH2), 4.84 (t, J=7.6, 1H, CH), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.33 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J=2.0, 1H, Ar).
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-ブロモフェニル）（4-メチルフェニル）ヨードニウム　トシレートの製造
　前工程で得られた化合物（663mg, 1.00 mmol）を2,2.2－トリフルオロエタノール（40 mL）に溶解させ、そこに、4-(ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード)トルエン（406mg, 1.00mmol）を加え、室温にて15分間反応させる。ジエチルエーテルにて抽出し、ジエチルエーテル層を硫酸マグネシウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:酢酸エチル=100：1～10：1）にて精製すると、目的化合物 (180mg, 20%) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.47 (m, 27H, t-Bu), 2.32 (s, 3H, TsO-CH3), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.38 (dd, J=8.0, 14.4, 1H, CH2-α), 3.59 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.05 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.06 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.18 (d, J=8.4, 2H, Ar), 7.28 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.53 (dd, J=1.6, 8.4, 1H, Ar), 7.61 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.87 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.91 (d, J=8.4, 2H, Ar).
tert-ブチル 2-(ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-(2-フルオロ-4-ブロモフェニル)プロパノエートの製造
　4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン（14.24mg, 0.04 mmol）をMeCN（4 mL）に溶解させ、フッ化カリウム（2.2mg, 0.04 mmol）を加えて60℃にて減圧濃縮する。同様の操作を3回繰り返した後、真空ポンプにて12時間減圧乾燥させる。得られた混合物に2,2,6,6-テトラ メチルピペリジン 1-オキシル（1mg）を加え、さらに化合物６１５（28.0mg, 0.03 mmol）のDMF溶液（1mL）を加える。140℃に加温させ、この温度で15分間反応させる。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物を含む混合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
UPLC分析条件; カラム：BEH C18 column（130A 1.7 μm 2.1 mm X 150 mm）, 流速：0.4mL/min, 検出：254nm, 展開溶媒：0.1% 酢酸水：アセトニトリル = 30：70, 検出時間： 3.8min. 
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-ブロモフェニル）（4-メチルフェニル）ヨードニウム　ブロミドの製造
化合物（2-（3-tert-ブトキシ-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-ブロモフェニル）（4-メチルフェニル）ヨードニウム　トシレート（58.9mg, 0.07 mmol）を酢酸エチル-水混液（1：1, 2 mL）に溶解させ、そこに、臭化カリウム（39.4mg, 0.33mmol）を加え、室温にて5時間反応させる。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物 (52.3mg, 99 %) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.38-1.54 (m, 27H, t-Bu), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.40 (dd, J=8.4, 14.4, 1H, CH2-α), 3.61 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.06 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.19 (d, J=8.0, 2H, Ar), 7.26 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.52 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.85 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.95 (d, J=8.4, 2H, Ar).
tert-ブチル 2-（ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-（4-ブロモ-2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）プロパノエートの製造
　PdCl2(dppf) (98mg, 0.120mmol)、Bis(pinacolato)diboran (638mg, 2.51mmol)および酢酸カリウムをAr雰囲気下でDMSO (7.5mL)に溶解し、室温で撹拌しておいた。そこへ化合物tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（1.50g, 2.40mmol）のDMSO溶液(4.5mL)を加えた後、24時間、80℃で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（70mL）で希釈し、セライトろ過を行った後に、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で有機層を乾燥した。有機層をろ過し、有機溶媒を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（hexane:酢酸エチル=９：１）により精製することで、無色油状物として目的物を得た。（705mg, 47%）
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.48 (m, 39H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 3.08 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.89 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.17 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 6.91 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.41 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.89 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-ブチル 2-(ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-3-(2-フルオロ-4-ブロモフェニル)プロパノエートの製造

　前工程で得られた化合物（37.6 mg, 0.060 mmol）にTetrakis(pyridine) copper triflate（3.6 mg, 0.0053 mmol）を添加し、さらにフッ化カリウム（3.8mg, 0.066 mmol）および4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン（24.8 mg, 0.066 mmol）のDMF溶液（4 mL）を加え、130℃にて20分間反応させた。その後、ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物を含む混合物が得られる。1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
（実施例５）2-フルオロ-4-ヨードベンジルブロマイドの製造
　Ｓ－２工程と同じ方法を用いることにより、目的化合物2-フルオロ-4-ヨードベンジルブロマイドが得られる。1H-NMR (CDCl3); 4.45 (s, 2H, CH2), 7.12 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.45 (d, J =8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J =8.4, 1H, Ar).
エチル3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエートの製造
　Ｓ－３工程と同じ方法を用いることにより、前工程で得られた化合物と、benzyl N- (diphenylmethylene)glycinateの代わりに、ethyl N- (diphenylmethylene)glycinateを反応させることにより、目的化合物７０３が得られる。なお、精製せず次の工程に進む。
エチル2-アミノ-3-（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）プロパノエートの製造
　Ｓ－４工程と同じ方法を用いることにより、目的化合物７０４が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.24 (t, J=7.2, 3H, CH2 CH 3 ), 2.86 (dd, J=8.0, 13.6, 1H, CH2-α　), 3.04 (dd, J=5.9, 14.0, 1H, CH2-β), 3.71 (dd, J=6.0, 7.6, 1H, CH), 4.16 (q, J=7.2, 2H, CH 2 CH3), 6.95 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar) , 7.42 (d, J=7.6, 1H, Ar).
エチル3-（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）-2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノエートの製造Ｓ－５工程と同じ方法を用いることにより、目的化合物７０５が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.24 (t, J=7.3, 3H, CH2 CH 3 ), 3.06 (dd, J=6.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=4.8, 14.0, 1H, CH2-β), 4.17 (q, J=7.2, 2H, CH 2 CH3), 4.61 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 2H, CH2Ar), 5.29 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.84 (t, J=7.6, 1H, Ar), 7.31-7.38 (m, 7H, Ar).
　さらに、前工程で得られた化合物を使用して、実施例１または３と同様にして、ピナコールホウ素化化合物を作製することができる。
参考例　１フッ素標識化したピナコールホウ素化化合物の脱保護
　実施例１～４で得られたピナコールホウ素化化合物を、それぞれ、脱保護し、目的のF化BPAを調製することができる。具体的には、まず、Bocおよびt-Buを4N HCl AcOEtにより、脱保護する。
　次に、0.1%酢酸-アセトニトリル系溶媒を用い逆層系カラムにて溶出させると、ピナコールも除去され、目的のF化BPAが得られる。

Claims (8)

  1. 　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
    　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
    ４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかであり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
    ５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
    ６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
    ７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
    ８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）
  2. 　R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
    　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
    ４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
    ５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
    ６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
    ７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
    ８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、請求項１記載の化合物。
  3. 　R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸（B(OH)2）もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４またはR５は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす
    　（但し、以下の場合を除く：１）R３、R４、およびR５のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、２）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がブロモ基；かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、３）R３、R４、およびR５のすべてが水素；R２がヨード基；かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
    ４）R３が水素；R２がクロロ基；かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
    ５）R３が水素；R２がブロモ基；かつR1がクロロ基である場合、
    ６）R４およびR５が水素；R２がクロロ基；かつR1がニトロ基である場合、
    ７）NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わし、かつR２がフルオロ基である場合
    ８）R１がクロロ基、R２がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR３がエチル基である場合）、請求項２記載の化合物。
  4. 　R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13、またはホウ酸もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、５～７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）（但し、R１とR２の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする）；R３は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R４は、水素を表わし、R５は、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5（C6H5）C＝Nを表わす、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 　R１は、ブロモ基、ヨード基、またはクロロ基を表わし、R２は、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13、またはホウ酸もしくはピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、カテコール、のいずれかを表わす、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物。　
  6. 　R２が、ヨード基またはブロモ基である、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物。　
  7. 　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ここで、R１は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R２は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸もしくはホウ酸エステルのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基またはベンジル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する）；R３０は、水素またはカルボキシル基の保護基PG１を表わし、R４０またはR５０は、独立して、水素、または、アミノ基の保護基PG2を表わすか、NR4０R5０が一緒になって、C6H5
    （C6H5）C＝Nを表わす）を使用する工程を含む、
    　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、ＸはFまたは１８Fを表わし、R30、R40、およびR50は、前記に同じであり、R15およびR16が、Ｂ（ホウ素原子）と共に、一緒になって、Bの保護基としての環を形成している）の製造方法。
  8. 　下記式で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここで、ＸはFまたは１８Fを表わし、R30、R40、およびR50は、前記に同じであり、R１５およびR１６が、Ｂ（ホウ素原子）と共に、一緒になって、Bの保護基としての環を形成している）を使用する工程を含む、18F標識化BPA の製造方法。 
PCT/JP2014/083243 2013-12-17 2014-12-16 ２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの製造方法および２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの前駆体 WO2015093469A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/105,401 US10005794B2 (en) 2013-12-17 2014-12-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
EP14872762.1A EP3085687B1 (en) 2013-12-17 2014-12-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
KR1020167019107A KR102137214B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-16 2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 제조 방법 및 2-플루오로-4-보로노-l-페닐알라닌의 전구체
RU2016128963A RU2668166C1 (ru) 2013-12-17 2014-12-16 Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина
AU2014367825A AU2014367825B9 (en) 2013-12-17 2014-12-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
NZ720609A NZ720609B2 (en) 2013-12-17 2014-12-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
SG11201604993WA SG11201604993WA (en) 2013-12-17 2014-12-16 A method for producing 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
MYPI2016001113A MY183427A (en) 2013-12-17 2014-12-16 A method for producing 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
JP2015553547A JP6227673B2 (ja) 2013-12-17 2014-12-16 ２−フルオロ−４−ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの製造方法および２−フルオロ−４−ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの前駆体
CN201480069329.1A CN105916836B (zh) 2013-12-17 2014-12-16 2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的制造方法及其前体
CA2933846A CA2933846C (en) 2013-12-17 2014-12-16 A method for producing 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
US15/625,909 US10344042B2 (en) 2013-12-17 2017-06-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-260451 2013-12-17
JP2013260451 2013-12-17

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/105,401 A-371-Of-International US10005794B2 (en) 2013-12-17 2014-12-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
US15/625,909 Division US10344042B2 (en) 2013-12-17 2017-06-16 Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015093469A1 true WO2015093469A1 (ja) 2015-06-25

Family

ID=53402814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/083243 WO2015093469A1 (ja) 2013-12-17 2014-12-16 ２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの製造方法および２－フルオロ－４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニンの前駆体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10005794B2 (ja)
EP (1) EP3085687B1 (ja)
JP (2) JP6227673B2 (ja)
KR (1) KR102137214B1 (ja)
CN (1) CN105916836B (ja)
AU (1) AU2014367825B9 (ja)
CA (1) CA2933846C (ja)
MY (1) MY183427A (ja)
RU (1) RU2668166C1 (ja)
SG (1) SG11201604993WA (ja)
TW (1) TWI640496B (ja)
WO (1) WO2015093469A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10005794B2 (en) 2013-12-17 2018-06-26 Stella Pharma Corporation Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
JP2020011928A (ja) * 2018-07-19 2020-01-23 Ｊｆｅエンジニアリング株式会社 ４−ボロノフェニルアラニン前駆体、２−［１８ｆ］フルオロ−４−ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２−［１８ｆ］フルオロ−４−ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2021533176A (ja) * 2018-08-17 2021-12-02 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司Neuboron Medtech Ltd. １８ｆ−ｂｐａの製造方法及び中間体
WO2023029935A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979684B (zh) * 2019-12-13 2023-11-03 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 制备18f-bpa的方法
CN113045592A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 18f-bpa的制备方法
CN113354669B (zh) * 2020-03-03 2022-07-08 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途
CN113773337A (zh) * 2020-06-05 2021-12-10 南京中硼联康医疗科技有限公司 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用
EP4361159A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Stella Pharma Corporation Borono-phenylalanine derivative

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09507834A (ja) * 1993-11-12 1997-08-12 ザ・ウェルカム・ファウンデーション・リミテッド セラピー
CN1330077A (zh) * 2000-06-21 2002-01-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 内皮素拮抗剂
JP2009532405A (ja) * 2006-04-07 2009-09-10 サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー メラノコルチン−４受容体調節物質としての置換フェニルピペリジン誘導体
JP2010533196A (ja) * 2007-07-11 2010-10-21 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 肺高血圧症並びに関連の疾患及び障害を治療するための方法及び組成物
CN102887913A (zh) * 2012-10-08 2013-01-23 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法
WO2014061508A1 (ja) * 2012-10-15 2014-04-24 ステラファーマ株式会社 キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法
WO2014140081A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US614100A (en) * 1898-11-15 Fiths
JP3964417B2 (ja) * 2004-09-27 2007-08-22 国立大学法人金沢大学 インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
JP4931181B2 (ja) * 2006-01-31 2012-05-16 独立行政法人放射線医学総合研究所 １８ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法
RU2395489C2 (ru) * 2006-11-01 2010-07-27 Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
WO2010091164A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Exelixis, Inc. Inhibitors of glucosylceramide synthase
JP6441831B2 (ja) * 2013-03-14 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤
MY183427A (en) 2013-12-17 2021-02-18 Stella Pharma Corp A method for producing 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09507834A (ja) * 1993-11-12 1997-08-12 ザ・ウェルカム・ファウンデーション・リミテッド セラピー
CN1330077A (zh) * 2000-06-21 2002-01-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 内皮素拮抗剂
JP2009532405A (ja) * 2006-04-07 2009-09-10 サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー メラノコルチン−４受容体調節物質としての置換フェニルピペリジン誘導体
JP2010533196A (ja) * 2007-07-11 2010-10-21 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 肺高血圧症並びに関連の疾患及び障害を治療するための方法及び組成物
CN102887913A (zh) * 2012-10-08 2013-01-23 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法
WO2014061508A1 (ja) * 2012-10-15 2014-04-24 ステラファーマ株式会社 キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法
WO2014140081A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AL-DARWICH, M. J. ET AL.: "Enantioselective syntheses of no-carrier-added (n.c.a.) (S)-4- chloro-2-[18F] fluorophenylalanine and (S)-(a- methyl)-4-chloro-2-[18F] fluorophenylalanine", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 80, no. 2, October 1996 (1996-10-01), pages 117 - 124, XP004071319 *
APPL. RADIAT. ISOT., vol. 42, 1991, pages 325
DAVIS, A. L. ET AL.: "Synthesis and antibacterial activities of some chloro analogs of 3-amino-3,4-dihydro-1-hydroxycarbostyril", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, no. 7, 1975, pages 752 - 5, XP002601716 *
ENDO, Y. ET AL.: "Role of the hydrophobic moiety of tumor promoters. Synthesis and activity of 9-alkylated benzolactams", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 44, no. 5, 1996, pages 1138 - 1140, XP055247210 *
GREENE WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", WILEY-INTERSCIENCE
J. LABEL. COMPD. RADIOPHARM., vol. 45, 2002, pages 697
J. LABEL. COMPD. RADIOPHARM., vol. 47, 2004, pages 429
JARMAN, M. ET AL.: "Synthesis of tritium-labeled chlorambucil and aniline mustard of high specific activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 2, 1974, pages 194 - 7, XP055353684 *
LEE, H. ET AL.: "Puromycin analogues. Effect of aryl-substituted puromycin analogues on the ribosomal peptidyltransferase reaction", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 24, no. 3, 1981, pages 304 - 8, XP002967090 *
LIU, Y.-X. ET AL.: "Design, synthesis, and biological evaluation of 2-benzylpyrroles and 2-benzoylpyrroles based on structures of insecticidal chlorfenapyr and natural pyrrolomycins", MOLECULAR DIVERSITY, vol. 18, no. 3, 2014, pages 593 - 598, XP055353691 *
MCALLISTER, L. A. ET AL.: "A General Strategy for the Synthesis of Cyclic N-Aryl Hydroxamic Acids via Partial Nitro Group Reduction", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 76, no. 9, 2011, pages 3484 - 3497, XP002711410 *
MCCORD, T. J. ET AL.: "A comparative study of the rearrangement of some 6- and 7-halo- substituted 3-amino-3,4-dihydro-1- hydroxycarbostyrils in concentrated hydrohalic acids", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 19, no. 2, March 1982 (1982-03-01), pages 401 - 6, XP002601715 *
PAN, P.-C. ET AL.: "Tumor chemotherapy. V. Synthesis of some o-substituted p-[bis-(2- chloroethyl)-amino]-phenylalanine", HUAXUE XUEBAO, vol. 26, no. 3, 1960, pages 131 - 139, XP008176172 *
PLISKA, V. ET AL.: "Side chain lipophilicity of noncoded a-amino acids: pi- values", METHODS AND PRINCIPLES IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 4, 1996, pages 375 - 386, XP008080327 *
SAMET, A. V. ET AL.: "An improved ''one-pot'' procedure for synthesis of fluorinated DL- phenylalanines", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 32, no. 6, 2002, pages 941 - 946, XP055353659 *
See also references of EP3085687A4

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10005794B2 (en) 2013-12-17 2018-06-26 Stella Pharma Corporation Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
US10344042B2 (en) 2013-12-17 2019-07-09 Stella Pharma Corporation Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine
JP2020011928A (ja) * 2018-07-19 2020-01-23 Ｊｆｅエンジニアリング株式会社 ４−ボロノフェニルアラニン前駆体、２−［１８ｆ］フルオロ−４−ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２−［１８ｆ］フルオロ−４−ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP6996443B2 (ja) 2018-07-19 2022-02-04 Ｊｆｅエンジニアリング株式会社 ４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2021533176A (ja) * 2018-08-17 2021-12-02 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司Neuboron Medtech Ltd. １８ｆ−ｂｐａの製造方法及び中間体
US11655261B2 (en) 2018-08-17 2023-05-23 Neuboron Medtech Ltd. Method for preparing 18F-BPA and intermediate
JP7292375B2 (ja) 2018-08-17 2023-06-16 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司 １８ｆ－ｂｐａの製造方法及び中間体
WO2023029935A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP6455572B2 (ja) 2019-01-23
CA2933846C (en) 2022-11-29
TW201609616A (zh) 2016-03-16
AU2014367825B2 (en) 2018-08-09
US10005794B2 (en) 2018-06-26
KR102137214B1 (ko) 2020-07-23
US20170283441A1 (en) 2017-10-05
SG11201604993WA (en) 2016-07-28
CN105916836B (zh) 2021-02-09
US10344042B2 (en) 2019-07-09
TWI640496B (zh) 2018-11-11
US20160311836A1 (en) 2016-10-27
CN105916836A (zh) 2016-08-31
JP6227673B2 (ja) 2017-11-08
EP3085687A4 (en) 2017-08-30
JPWO2015093469A1 (ja) 2017-03-16
MY183427A (en) 2021-02-18
EP3085687B1 (en) 2020-06-17
AU2014367825A1 (en) 2016-06-30
AU2014367825B9 (en) 2018-08-16
EP3085687A1 (en) 2016-10-26
RU2668166C1 (ru) 2018-09-27
JP2018024668A (ja) 2018-02-15
KR20160098449A (ko) 2016-08-18
CA2933846A1 (en) 2015-06-25
NZ720609A (en) 2021-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6455572B2 (ja) ２−フルオロ−４−ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの製造方法および２−フルオロ−４−ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの前駆体
JP6405573B2 (ja) １８ｆ原子が導入された４‐ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの製造方法および１８ｆ原子が導入された４‐ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの前駆体
JP5684333B2 (ja) 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法
JP6248042B2 (ja) キラルな４−ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法
AU2008339435B2 (en) Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound
NZ720609B2 (en) Production method for 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine
Hoareau et al. Solid-phase organic radiosynthesis

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14872762

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015553547

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2933846

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15105401

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014872762

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014872762

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014367825

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20141216

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167019107

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016128963

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A