WO2015032997A1 - Nadelfreie subkutane applikation von proteinen - Google Patents

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WO2015032997A1
WO2015032997A1 PCT/EP2014/069229 EP2014069229W WO2015032997A1 WO 2015032997 A1 WO2015032997 A1 WO 2015032997A1 EP 2014069229 W EP2014069229 W EP 2014069229W WO 2015032997 A1 WO2015032997 A1 WO 2015032997A1
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WO
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chamber
protein
needle
proteins
nozzle
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PCT/EP2014/069229
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Inventor
Stefan Henke
Heiko Spilgies
Karsten Heuser
Sebastian SCHERR
Uwe Wortmann
Andreas Henning
Claudia HAMMES
Rolf Pracht
Jörg Bender
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Priority to JP2016539589A priority patent/JP2016529052A/ja
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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/30—Syringes for injection by jet action, without needle, e.g. for use with replaceable ampoules or carpules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/07—Proteins

Definitions

  • the invention relates to the needle-free subcutaneous application of proteins to humans and animals by means of a device for delivering proteins comprising a unit of nozzle, chamber, piston, actuator and drive and a corresponding method and its use.
  • proteins relate to such agents as growth factors, antibodies, hormones, enzymes, inhibitors / receptor antagonists, coagulation factors and cytokines.
  • agents based on proteins are routinely used today:
  • Antithrombotics asthma, respiratory infections, antigens, anemia (epoetin), blood disease, diabetes (insulin), fertility disorder, hepatitis B / C (peginterferon alfa-2a / 2b), fractures, cancer, macular degeneration (AMD), mucoviscidosis
  • Mucosal inflammation (palifermin), psoriasis, sepsis (drotrecogin alfa), metabolic disorders, transplantation (basiliximab),
  • a largely similar glycosylation pattern is obtained for those proteins produced by well-established cell lines, such as baby hamster kidney (BHK) cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, or human fibroblast cells.
  • BHK baby hamster kidney
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the needle-free subcutaneous administration is vertical to the skin surface and not tangential.
  • the invention relates to a device for delivering proteins comprising a unit of nozzle, chamber, piston, actuator and actuator for use in the needle-free subcutaneous application (of a protein) to humans or animals.
  • the device is designed as a disposable system, so that only a single use ("ready for use") is possible. Consequently, the protein to be administered is already provided in the chamber.
  • the chamber may be filled with the protein for this purpose and routinely e.g. be prepared by means of a conventional snap device in the device (also: applicator).
  • the protein to be administered may be present in the chamber in dissolved form as a protein solution or protein melt.
  • the protein solution or protein melt may contain an aqueous buffer solution and other conventional additives and auxiliaries.
  • Such a protein solution may also comprise a formulation consisting of protein, liquid medium, polysaccharides, such as required for therapeutic proteins, in particular vaccines.
  • a cylindrical chamber with a terminal radial taper which opens into a nozzle allows optimized shear thinning as a function of the shear rate of the previously described protein solutions as a polymeric fluid. This allows a substantial retention of the efficacy of the relevant therapeutic proteins and a qualitatively gentle application of the proteins. Consequently, according to the invention, an optimized chamber for proteins for their needle-free subcutaneous administration could be achieved.
  • Such a cylindrical chamber with a terminal radial taper, which opens into a nozzle is shown by way of example in Figures 3, 4a and 4b.
  • the taper is funnel-shaped.
  • the length of the taper or the funnel can be 4 to 7 mm, with a cylindrical chamber with a diameter of 4 to 7 mm (see Figure 4a).
  • the invention relates to a device for delivering proteins comprising a unit of nozzle, chamber, piston, actuator and drive, also for use in needle-free subcutaneous application (of a protein) to humans or animals, the device having a cylindrical chamber with a terminal having radial taper, which opens into a nozzle.
  • the chamber or the chamber walls of an inert material preferably a plastic, in particular a thermoplastic with good thermoplastic flow, high stiffness, strength and hardness, which generates low frictional forces for the protein, such as cyclo-olefin -Copolymers (COC), in particular Topas®.
  • COC advantageously has a high biocompatibility with respect to proteins.
  • the aforementioned measures according to the invention also advantageously prevent bursting of the chamber during application or application.
  • the invention relates to a chamber containing a protein, in particular protein solution, wherein the chamber consists of a plastic, in particular thermoplastics, preferably cyclo-olefin copolymers (COC), particularly preferably Topas®.
  • a plastic in particular thermoplastics, preferably cyclo-olefin copolymers (COC), particularly preferably Topas®.
  • COC cyclo-olefin copolymers
  • Topas® cyclo-olefin copolymers
  • the device is provided by removing a cap immediately for needleless subcutaneous application.
  • the inventors were able to show that needle-less subcutaneous administration leads to surprisingly high plasma values of the administered protein. It is essential to the invention that the applied protein in this case retains its effect-specific functionality, so that in a most suitable manner e.g. Drugs based on a protein can be applied. This allows a reproducible dosage and increases patient safety. In addition, an improved pharmacokinetics is ensured.
  • the drive consists of a spring drive, e.g. DE 10 2008 063 519 A1, DE 10 2007 004 21 1 A1, DE 10 2007 018 868 A1 or DE 10 2007 032 464 A1 of the Applicant, or a gas drive, such as e.g. described in EP 1 125 593 B1 or EP 1 243 281 B1, or a pyrotechnic drive, such as e.g. in EP 1 292 344 B1.
  • a spring drive e.g. DE 10 2008 063 519 A1, DE 10 2007 004 21 1 A1, DE 10 2007 018 868 A1 or DE 10 2007 032 464 A1 of the Applicant
  • a gas drive such as e.g. described in EP 1 125 593 B1 or EP 1 243 281 B1
  • a pyrotechnic drive such as e.g. in EP 1 292 344 B1.
  • the front closed end of the chamber has at least one or more nozzles, or even multi-hole systems, as described, for example, in DE 20 2008 017 814 U1.
  • a suitable nozzle can for example be realized by a cavity body with input and output.
  • the diameter may be, for example, 0.1 mm to 1 mm.
  • the chamber volume may preferably be from 0.1 ml to about 2.0 ml, taking into account different inner diameters of the chamber.
  • the chamber is suitable for receiving a protein to be administered.
  • a "protein” is understood as meaning a polypeptide which may be chemically modified, such as, for example, glycolization, alkylation, etc.
  • the protein may be a drug or therapeutic agent Antibodies, particularly a monoclonal or polyclonal antibody, an antigen, or a protein having one or more epitopes
  • the proteins may be biochemically functionally defined, such as, but not limited to, growth factors, antibodies, hormones, enzymes, inhibitors
  • it may be preferable that the proteins have more than 50 amino acids, in particular more than 100 amino acids and / or more than 50 amino acids, and / or receptor antagonists, coagulation factors, vaccines and cytokines as well as a protein solution or protein melt (corresponding to a polymer melt). or a molecular mass size r than 1 kDa, in particular greater than 10 kDa.
  • needle-free means that no piercing of a needle into the tissue (skin) is required, but the device according to the invention is suitable for injection, but without making use of a needle in the broadest sense Synonym can be referred to as “needleless” injection become.
  • needle-free subcutaneous administration means that a protein is administered parenterally or transdermally, with the application affecting the tissue under the skin .
  • This subcutaneous tissue tela subcutanea or subcutis
  • the invention relates to a method for needle-free subcutaneous application of a protein to humans or animals, wherein a.) A device for delivering proteins comprising a unit of nozzle, chamber, piston, B.) Is optionally aligned vertically to the skin surface and c.) Is held on the skin surface for at least 10 seconds after triggering the actuator.
  • the method can be configured further according to one of the preformed embodiment of a device according to the invention.
  • the invention relates to the use of a device for delivering proteins comprising a unit of nozzle, chamber, piston, actuator and drive for needle-free subcutaneous application of a protein to humans or animals.
  • the use can be configured further according to one of the preformed embodiment of a device according to the invention or a method according to the invention.
  • the invention relates to agents containing proteins for use in the needle-free subcutaneous application of a protein to humans or animals comprising a device consisting of a unit of nozzle, chamber, piston, actuator and drive.
  • the means may be further configured according to one of the preformed embodiment of a device according to the invention or a method according to the invention.
  • Needle-free application system (also: applicator) is filled with 0.5 ml adalimumab (Humira 40 mg / 0.8 ml). Per application 25 mg adalimumab are administered subcutaneously. As an approved animal model pigs are used.
  • Figure 1 shows an exemplary device according to the invention consisting of a unit with nozzle (1), chamber (2), piston (3), actuator (4), drive (5) with removable cap (6).
  • Figure 2 shows a comparison of needle-free subcutaneous administration (triangles, "nfi") for non-needle-free subcutaneous administration (squares, "inj"), starting from the same amounts / dosage, the plasma concentration (ng / ml) of adalimumab from Example 1 versus time in days (d).
  • nfi needle-free subcutaneous administration
  • inj squares, "inj”
  • FIG. 3 shows, in a longitudinal section in the cutout, a cylindrical chamber with a terminal radial taper (7), which opens into a nozzle.
  • FIG. 4a shows, in a longitudinal section in the detail of FIG. 3, a cylindrical chamber with a terminal radial taper (7), which opens into a nozzle.
  • Figure 4b shows a cross section of a cylindrical chamber with a terminal radial taper (7), which opens into a nozzle.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die nadelfreie subkutane Applikation an Mensch und Tier mittels einer Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb sowie ein entsprechendes Verfahren und dessen Verwendung.

Description

Nadelfreie subkutane Applikation von Proteinen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die nadelfreie subkutane Applikation von Proteinen an Mensch und Tier mittels einer Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb sowie ein entsprechendes Verfahren und dessen Verwendung.
Die Applikation von Proteinen an Mensch und Tier ist eine besondere Herausforderung, so dass zumeist die Verabreichung von Proteinen mittels nicht- nadelfreier subkutaner Applikation erfolgt (z.B. Spritze oder dergleichen). Insbesondere bei einer transdermalen Applikation müssen therapeutische Proteine hauteigene Proteine passieren. Jedoch haben Proteine, insbesondere rekombinante Proteine, eine wachsende Bedeutung als Arzneimittel erreicht. Insbesondere betreffen diese Proteine solche Wirkstoffe wie Wachstumsfaktoren, Antikörper, Hormone, Enzyme, Inhibitoren/Rezeptorantagonisten, Gerinnungsfaktoren und Zytokine.
Bei folgenden Indikationen bzw. Behandlungsanlässen werden heute routinemäßig Wirkstoffe auf Proteinbasis (insb. rekombinante Proteine) eingesetzt:
Antithrombotika, Asthma, Atemwegsinfektionen, Antigene, Blutarmut (Epoetin), Blutkrankheit, Diabetes (Insulin), Fertilitätsstörung, Hepatitis B/C (Peginterferon alfa- 2a/2b), Knochenbrüche, Krebs, Makuladegeneration (AMD), Mucoviscidose
(Dornase alfa), Multiple Sklerose (Natalizumab), Osteoporose (Teriparatid),
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Rheuma (Infliximab/Adalimumab),
Schleimhautentzündungen (Palifermin), Schuppenflechte, Sepsis (Drotrecogin alfa), Stoffwechselstörungen, Transplantation (Basiliximab),
Wachstumsstörung/Akromegalie (Somatropin/Pegvisomant),
Wachstumsstörung/Kleinwuchs (Somatropin) und Wundheilung (Becaplermin).
In Europa sind derzeit mehr als 150 gentechnisch hergestellte Arzneimittel, insbesondere rekombinante Proteine, zugelassen. Beachtlich ist jedoch, dass die Herstellung von rekombinanten Proteinen mit den eingesetzten Wirten, wie Bakterien (z.B. Escherichia coli) solche Proteine im Gegensatz zum nativen Protein nicht prozessiert, z.B. nicht-glykosyliert, werden. Folglich sind diese rekombinanten Proteine mit ihrem authentischen Gegenstück meist nicht strukturell identisch, sondern lediglich identisch in der Funktion.
Ein weitgehend ähnliches Glykosylierungsmuster wird für solche Proteine erhalten, die mittels den gut etablierten Zelllinien, wie Baby-Hamster-Kidney-Zellen (BHK- Zellen), Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) oder menschliche Fibroblasten-Zellen hergestellt werden.
Dies heißt, es bestehen hohe regulatorische Anforderungen beispielsweise an therapeutischen Proteinen, sowohl in der Herstellung als auch in einer Darreichungsform bzw. Applikation.
Weiterhin muss gewährleistet sein, dass insbesondere die funktionsbestimmende Tertiär- und Quartärstruktur eines Proteins erhalten bleibt und nicht durch die Applikation beeinträchtigt wird bzw. weitgehend erhalten bleibt.
Es ist daher wesentlich zum Erhalt der Funktion eines Proteins, insbesondere rekombinante oder therapeutische Proteine, auch im Hinblick auf eine ausreichende Arzneimittelwirksamkeit und Sicherheit eine neue Applikationsform bereitzustellen, die der hohen Qualität der eingesetzten Arzneimittel nachhaltig gerecht wird.
Im Stand der Technik ist für zu verabreichende Proteine, die nicht-nadelfreie subkutane Applikation beschrieben.
Nach wie vor besteht ein hohes Bedürfnis an neuen innovativen Applikationssystemen, so dass z.B. vorteilhaft die Dosis oder die Pharmakokinetik einer Verabreichung optimiert werden kann (z.B. Reproduzierbarkeit, Wirksamkeit, etc.).
Überraschender Weise konnte nunmehr gefunden werden, dass eine nadelfreie subkutane Applikation eines Proteins an Mensch und Tier mittels einer Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb hervorragend geeignet ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die nadelfreie subkutane Applikation vertikal zur Hautoberfläche und nicht tangential.
Daher betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation (eines Proteins) an Mensch oder Tier.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung als Einweg- System ausgestaltet, so dass lediglich eine Einmalbenutzung („Single use",„ready for use") möglich ist. Folglich ist das zu verabreichende Protein bereits in der Kammer vorgesehen. Die Kammer kann hierzu mit dem Protein befüllt werden und routinemäßig z.B. mittels einer üblichen Schnappvorrichtung in der Vorrichtung (auch: Applikator) vorgerichtet sein.
Das zu verabreichende Protein kann in der Kammer in gelöster Form als Proteinlösung oder Proteinschmelze vorliegen.
Beispielsweise kann die Proteinlösung oder Proteinschmelze eine wässrige Pufferlösung und weitere übliche Zusatz und Hilfsstoffe enthalten.
Eine solche Proteinlösung kann ebenfalls eine Formulierung umfassen, bestehend aus Protein, flüssiges Medium, Polysacchariden, wie beispielsweise für therapeutische Proteine, insbesondere Vakzine erforderlich.
Es ist bekannt, dass solche Systeme - wie ein solch polymeres Fluid - hydrodynamisch als Nicht-Newtonsches Fluid mit einem besonderen Fließverhalten beschrieben werden können, die Gegenstand der Rheologie sein können (H. Pleiner, M. Liu, H.R. Brand, Rheol. Acta 39, 560 (2000)). Es treten daher in Abhängigkeit der Proteinkonzentration besondere rheologische Verhaltensweisen in Lösung auf (Dilatanz, Rheopexie, Turbulenz, etc.). Makroskopisch wird mit zunehmender Proteinkonzentration eine steigende Viskosität (sinkende Fluidität) beobachtet, wobei Scherspannungen maßgeblich sind. Letztlich sind diese Scherspannungen in der molekularen Ebene eines Proteins auf die Primär-, Sekundär-, Tertiär-, Quartärstruktur in Abhängigkeit der Proteinkonzentration bei gegebenem Druck, Temperatur zurückzuführen (Faltung, Netzstruktur, Knäuel, etc. mit Einfluss z.B. auf den Huggins-Koeffizient u.a.).
Es konnte weiterhin überraschender Weise gefunden werden, dass eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung, welche in eine Düse mündet, eine optimierte Scherverdünnung in Abhängigkeit der Scherrate der vorhin beschriebenen Proteinlösungen als polymeres Fluid erlaubt. Dies erlaubt eine weitgehende Beibehaltung der Wirksamkeit der maßgeblichen therapeutischen Proteine und eine qualitativ schonende Applikation der Proteine. Folglich konnte erfindungsgemäß eine optimierte Kammer für Proteine für deren nadelfreie subkutane Applikation erreicht werden.
Eine solche zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung, welche in eine Düse mündet ist beispielhaft in den Figuren 3, 4a und 4b gezeigt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verjüngung trichterförmig ausgestaltet. Beispielsweise kann die Länge der Verjüngung bzw. des Trichters 4 bis 7 mm betragen, bei einer zylindrischen Kammer mit einem Durchmesser von 4 bis 7 mm (siehe Figur 4a).
Daher betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb, auch zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation (eines Proteins) an Mensch oder Tier, wobei die Vorrichtung eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung aufweist, welche in eine Düse mündet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Kammer bzw. die Kammerwände aus einem inerten Material und zwar vorzugsweise einem Kunststoff, insbesondere einem Thermoplasten mit guter thermoplastischer Fließfähigkeit, hoher Steifigkeit, Festigkeit und Härte, welche geringe Reibungskräfte für das Protein erzeugt, wie z.B. Cyclo-Olefin-Copolymere (COC), insbesondere Topas®. Zudem weist COC gegenüber Proteinen vorteilhaft eine hohe Biokompatibilität auf. Die vorgenannten erfindungsgemäßen Maßnahmen (Geometrie und Material der Kammer) verhindern zudem vorteilhaft ein Bersten der Kammer während der Anwendung bzw. Applikation.
Daher betrifft die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform eine Kammer enthaltend ein Protein, insbesondere Proteinlösung, wobei die Kammer aus einem Kunststoff, insbesondere Thermoplasten, bevorzugt Cyclo-Olefin-Copolymere (COC), besonders bevorzugt Topas® besteht bzw. hergestellt wird. Die Herstellung kann beispielsweise mittels eines Spritzguss-Verfahren erfolgen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Vorrichtung durch Abnahme einer Kappe sofort zur nadellosen subkutanen Applikation bereitgestellt.
Die Erfinder konnten zeigen, dass die nadellose subkutane Applikation zu überraschend hohen Plasmawerten des verabreichten Proteins führt. Erfindungswesentlich ist, dass das applizierte Protein hierbei seine wirkungsspezifische Funktionalität behält, so dass in höchst geeigneter Weise z.B. Arzneimittel auf Basis eines Proteins appliziert werden können. Dies erlaubt eine reproduzierbare Dosierung und erhöht die Patientensicherheit. Zudem wird eine verbesserte Pharmakokinetik gewährleistet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht der Antrieb aus einem Federantrieb, wie z.B. in DE 10 2008 063 519 A1 , DE 10 2007 004 21 1 A1 , DE 10 2007 018 868 A1 oder DE 10 2007 032 464 A1 der Anmelderin beschrieben, oder einem Gasantrieb, wie z.B. beschrieben in EP 1 125 593 B1 oder EP 1 243 281 B1 , oder einem pyrotechnischen Antrieb, wie z.B. in EP 1 292 344 B1 beschrieben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das vordere geschlossene Ende der Kammer mindestens eine oder mehrere Düsen auf, oder gar Mehrlochsysteme, wie z.B. beschrieben in DE 20 2008 017 814 U1 . Eine geeignete Düse kann beispielsweise durch einen Hohlraumkörper mit Ein- und Ausgang verwirklicht werden. Der Durchmesser kann z.B. 0,1 mm bis 1 mm betragen. Das Kammervolumen kann vorzugsweise von 0,1 ml bis ca. 2,0 ml unter Berücksichtigung von unterschiedlichen Innendurchmessern der Kammer betragen. Die Kammer ist zur Aufnahme eines zu verabreichenden Proteins geeignet.
Im Rahmen dieser Erfindung wird unter einem„Protein" ein Polypeptid verstanden, welches ggfs. chemisch modifiziert ist, wie z.B. Glykolisierung, Alkylierung, etc. Ferner kann das Protein ein Arzneimittel oder Therapeutikum sein. Weiterhin bevorzugt ist das Protein ein rekombinantes Protein, einschließlich ein Antikörper, insbesondere ein mono- oder polyklonaler Antikörper, ein Antigen, oder ein Protein, welches ein oder mehrere Epitope aufweist. Ferner können die Proteine biochemisch funktional definiert sein, und zwar solche, wie nicht-abschließend Wachstumsfaktoren, Antikörper, Hormone, Enzyme, Inhibitoren / Rezeptorantagonisten, Gerinnungsfaktoren, Vakzine und Zytokine als auch eine Proteinlösung oder Proteinschmelze (entsprechend einer Polymerschmelze). Ferner können ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Proteine vorliegen. Weiterhin ist bevorzugt, dass die Proteine mehr als 50 Aminosäuren, insbesondere mehr als 100 Aminosäuren und / oder eine Molekülmasse größer als 1 kDa, insbesondere größer als 10 kDa aufweisen.
Der Begriff „nadelfrei" bedeutet, dass kein Einstechen einer Nadel in das Gewebe (Haut) erforderlich ist, vielmehr ist die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Injektion geeignet, ohne jedoch von einer Nadel im weitesten Sinne Gebrauch zu machen. Synonym kann von„nadelloser" Injektion gesprochen werden.
Der Begriff „nadelfreie subkutane Applikation" bedeutet, dass ein Protein parenteral oder transdermal verabreicht wird, wobei die Applikation das Gewebe unter der Haut betrifft. Diese Unterhaut (Tela subcutanea oder Subcutis) besteht im Wesentlichen aus dem unmittelbar unter der Haut liegenden Binde- und Fettgewebe. Erfindungsgemäß maßgeblich ist, dass das verabreichte Protein in die Blutbahn durchtritt und im Plasma nachgewiesen werden kann.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier, wobei a.) eine Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb in die Nähe oder auf eine Hautoberfläche gebracht wird, b.) optional vertikal zur Hautoberfläche ausgerichtet wird und c.) nach Auslösen der Betätigungsvorrichtung mindestens 10 Sekunden an der Hautoberfläche gehalten wird. Das Verfahren kann nach einer der vorgebildeten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung weiter ausgestaltet sein.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb zur nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier. Die Verwendung kann nach einer der vorgebildeten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Verfahren weiter ausgestaltet sein.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung Mittel enthaltend Proteine zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier umfassend eine Vorrichtung bestehend aus einer Einheit aus Düse, Kammer, Kolben, Betätigungsvorrichtung und Antrieb. Das Mittel kann nach einer der vorgebildeten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Verfahren weiter ausgestaltet sein.
Nachfolgende Beispiele und Figuren dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, jedoch ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Beispiel 1 :
Nadelfreies Applikationssystem (auch: Applikator) wird mit 0,5 ml Adalimumab (Humira 40 mg/0,8 ml) befüllt. Pro Applikation werden 25 mg Adalimumab subkutan verabreicht. Als zugelassenes Tiermodell werden Schweine verwendet.
Es werden zeitversetzt Blutproben genommen (200 μΙ EDTA Plasma-Proben) und bei 2500 g für 15 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Daten werden pharmakokinetisch nach WinNonlin 7 (Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA) ausgewertet und die AUC-Werte werden extrapoliert und ermittelt (linear trapezoidal method). Figur 1 zeigt eine beispielhafte erfindungsgemäße Vorrichtung bestehend aus einer Einheit mit Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4), Antrieb (5) samt abnehmbarer Kappe (6).
Figur 2 zeigt einen Vergleich von nadelfreier subkutaner Applikation (Dreiecke,„nfi") zur nicht-nadelfreien subkutanen Applikation (Vierecke,„inj"), wobei ausgehend von gleichen/r Mengen/Dosierung die Plasmakonzentration (ng/ml) von Adalimumab aus Beispiel 1 gegen Zeit in Tagen (d) aufgetragen ist. Deutlich sind die überraschend hohen Werte der Plasmakonzentration zur nadelfreien subkutanen Applikation zu erkennen.
Figur 3 zeigt im Längsschnitt im Ausschnitt eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7), welche in eine Düse mündet.
Figur 4a zeigt im Längsschnitt im Ausschnitt zur Figur 3 eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7), welche in eine Düse mündet.
Figur 4b zeigt einen Querschnitt einer zylindrischen Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7), welche in eine Düse mündet.
Bezugszeichenliste:
Fig. 1 1 Düse
2 Kammer
3 Kolben
4 Betätigungsvorrichtung
5 Antrieb (hier: Federantrieb)
6 Abnehmbare Kappe
7 Endständige radialen Verjüngung der Kammer, welche in eine Düse mündet
8 Kammerwand

Claims

Patentansprüche:
1 . Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4) und Antrieb (5) zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , wobei die Kammer ein Protein enthält.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Vorrichtung eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7) aufweist, welche in eine Düse (1 ) mündet.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kammerwände (8) der Kammer (2) aus einem Kunststoff, insbesondere Thermoplasten, wie Cyclo-Olefin-Copolymere (COC) besteht.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nadelfreie subkutane Applikation vertikal zur Hautoberfläche erfolgt.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Antrieb ein Federantrieb, Gasantrieb oder pyrotechnischer Antrieb ist.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Protein ggfs. chemisch modifiziert ist, ausgewählt ist aus der Gruppe: Arzneimittel, Therapeutikum, rekombinantes Protein, Antikörper, insbesondere mono- oder polyklonale Antikörper, Antigen, Wachstumsfaktoren, Hormone, Enzyme, Inhibitoren/Rezeptorantagonisten, Gerinnungsfaktoren, Vakzine und/oder Zytokine, Proteinlösung, Proteinschmelze.
8. Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4) und Antrieb (5), wobei die Vorrichtung eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7) aufweist, welche in eine Düse (1 ) mündet und / oder die Vorrichtung Kammerwände (8) der Kammer (2) aus einem Kunststoff, insbesondere Thermoplasten, wie Cyclo-Olefin-Copolymere (COC) aufweist.
9. Mittel enthaltend Proteine zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier umfassend eine Vorrichtung bestehend aus einer Einheit aus Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4) und Antrieb (5).
10. Mittel enthaltend Proteine zur Verwendung in der nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier nach Anspruch 9, wobei die Vorrichtung eine zylindrische Kammer mit einer endständigen radialen Verjüngung (7) aufweist, welche in eine Düse (1 ) mündet und / oder die Vorrichtung Kammerwände (8) der Kammer (2) aus einem Kunststoff, insbesondere Thermoplasten, wie Cyclo-Olefin-Copolymere (COC) aufweist.
1 1 . Einweg-System enthaltend eine Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mittels einer abnehmbaren Kappe (6) die Vorrichtung zur nadelfreien subkutanen Applikation bereitgestellt wird.
12. Verfahren zur nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier, wobei
a. ) eine Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4) und Antrieb (5) in die Nähe oder auf eine Hautoberfläche gebracht wird, b. ) optional vertikal zur Hautoberfläche ausgerichtet wird und c. ) nach Auslösen der Betätigungsvorrichtung mindestens 10 Sekunden an der Hautoberfläche gehalten wird.
13. Verwendung einer Vorrichtung zur Abgabe von Proteinen umfassend eine Einheit aus Düse (1 ), Kammer (2), Kolben (3), Betätigungsvorrichtung (4) und Antrieb (5) zur nadelfreien subkutanen Applikation eines Proteins an Mensch oder Tier.
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