CN105530974A - 蛋白无针皮下注射 - Google Patents

Abstract

本发明涉及借助包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置对人和动物的蛋白无针皮下注射以及相应的方法及其用途。

Description

蛋白无针皮下注射

本发明涉及借助包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置的对人和动物的蛋白无针皮下注射及相应方法及其用途。

对人和动物给付蛋白是一项特殊挑战，因而蛋白注射大多借助非无针皮下注射进行(如注射器或类似物)。尤其在经皮吸收注射时，治疗蛋白必须穿过皮肤自身的蛋白。但是，蛋白且尤其是重组蛋白作为药剂的重要性越来越高。所述蛋白尤其涉及这样的有效物质，如生长因子、抗体、荷尔蒙、酶、抑制剂/受体拮抗剂、凝血因子和细胞因子。

在以下的适应症或治疗机会时，当前按惯例采用基于蛋白的有效物质(尤其是重组蛋白)：

抗凝血、哮喘、呼吸道感染、抗原、贫血(依泊汀Epoetin)、血液病、糖尿病(胰岛素)、生殖障碍、乙型肝炎/丙型肝炎(聚乙二醇干扰素α-2a/2b)、骨折、癌症、黄斑变性(AMD)、囊性纤维化(阿法链道酶)、多发性硬化症(那他珠单抗)、骨质疏松症(特立帕肽)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、风湿病(英夫利昔单抗/阿达木单抗)、粘膜炎(重组角化细胞生长因子)、牛皮癣、脓毒症(重组人活化蛋白C)、代谢障碍、移植(巴利昔单抗)、发育障碍/肢端肥大症(促生长激素/培维索孟)、发育障碍/矮小(促生长激素)和伤口愈合(贝卡普勒明)。

在欧洲，目前允许超过150种以基因技术制造的药，尤其是重组蛋白。

但值得注意的是，如果利用所用宿主如细菌(如大肠杆菌)来制造重组蛋白，这样的蛋白(不同于天生蛋白)未被处理，例如未被糖解。因此，重组蛋白与其真正的配对物大多不是结构相同的，而是仅功能相同。

针对以下蛋白获得基本相似的糖解方式，其借助良好创立的细胞系如仔仓鼠肾细胞(BHK细胞)、中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)或人类成纤维细胞来产生。

就是说，例如对治疗蛋白在制造以及给服方式或施给方面存在监管性高要求。

还须保证：尤其保持获得蛋白的特定功能的三级结构和四级结构并且没有受到给服的影响或基本保持不受其影响。

因而，对获得蛋白且尤其重组蛋白或治疗蛋白的功能重要的是：就足够的药效和安全性而言，也可提供新的服药方式，该服药方式持续地适合所用药物的高品质。

在现有技术中，针对待施用蛋白描述了非无针皮下注射。

与之前一样，人们迫切需要新的创新性注射系统，从而例如能有利地优化给服的剂量或药理学(如再现性、有效性等)。

出乎意料地现在发现，借助由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置的对人和动物的蛋白无针皮下注射优异适用于该目的。

在一个尤其优选的实施方式中，无针皮下注射垂直于皮肤表面而不是沿切向进行。

因此，本发明涉及包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置，以应用于对人或动物的(蛋白)无针皮下注射。

在另一个优选实施方式中，该装置以一次性系统形式构成，因此只能使用一次(“单次使用”、“即用型”)。因此，待服蛋白已经位于腔室中。腔室为此可以填充有蛋白并且按照常规做法例如借助常用的速卡机构在该装置(也称注射器)中被准备好。

待服蛋白能以溶解形式作为蛋白溶液或蛋白熔体存在于该腔室内。

例如该蛋白溶液或蛋白熔体可以包括含水缓冲溶液和其它常见的添加剂和辅助剂。

这样的蛋白溶液也能包含以下配方，其由蛋白、液态介质和多糖(例如用于治疗蛋白，尤其是牛痘苗)构成。

已知的是，这样的系统如这样的聚合物流体在流体动力学上能被作为具有特殊流动性能的非牛顿流体来描述，其可能是流变学主题(H.Pleiner,M.Liu,H.R.Brand,Rheol.Acta39,560(2000))。因此，根据蛋白浓度在溶液中出现特殊的流变学行为(触稠性、震凝性、紊流等)。宏观上，随着蛋白浓度增大能看到增大的溶液稠度(流动性下降)，在这里，剪切应力是决定性的。最终，剪切应力在蛋白分子平面内在一定压力和温度下根据蛋白浓度归为一级结构、二级结构、三级结构、四级结构(折叠、网状结构、线团等，影响到例如哈金斯系数等)。

另外可以出乎意料地发现，圆柱形腔室(具有位于末端的径向缩窄部，该径向缩窄部汇合至喷嘴)容许根据刚才作为聚合物所描述的蛋白溶液的剪切率的最佳剪切释化。这允许基本保持决定性的治疗蛋白的有效性，并且允许利于品质的蛋白注射。因此，根据本发明可获得对其无针皮下注射而言优化的蛋白用腔室。

这样的圆柱形腔室具有位于末端的径向缩窄部，该径向缩窄部汇合至喷嘴，例如如图3、4a和4b所示。在一个优选实施方式中，该缩窄部呈漏斗形构成。例如，该缩窄部或漏斗的长度可以在直径为4-7mm的圆柱形腔室的情况下(见图4a)为4mm至7mm。

因此，本发明涉及一种蛋白给付装置，包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元，也用于对人或动物的(蛋白)无针皮下注射，在这里，该装置具有包括位于末端的且通入喷嘴的径向缩窄部的圆柱形腔室。

在另一个优选实施方式中，该腔室或室壁由惰性材料构成，确切说最好由塑料且尤其是具有良好热塑流动性、高强度、刚度和硬度的且针对蛋白产生低摩擦力的热塑性塑料构成，例如环烯烃共聚物(COC)且尤其是另外，COC相对于蛋白有利地具有高的生物相容性。

前述的本发明措施(腔室的形状和材料)还有利地阻止腔室在使用或注射中破裂。

因此，在另一个实施方式中，本发明涉及腔室，其装有蛋白且尤其蛋白溶液，其中，该腔室由塑料、尤其是热塑性塑料且最好是环烯烃共聚物(COC)构成或制造，尤其优选所述制造例如可以借助注塑法进行。

在另一个优选实施方式中，该装置通过取下一个盖帽，就随即做好了无针皮下注射的准备。

本发明人已经展示了，无针皮下注射导致出乎意料高的给用蛋白血浆值。对本发明重要的是，注射蛋白在此保留了其特定效果的功能性，因而例如基于蛋白的药剂能通过最合适的方式来给用。这允许可再现的剂量配送并提高了患者安全性。还保证了改善的药理学。

在另一个优选实施方式中，该驱动机构由弹簧机构构成，其例如在本申请人的DE102008063519A1、DE102007004211A1、DE102007018868A1或DE102007032464A1中有描述，或由气体驱动机构构成，其例如在EP1125593B1或EP1243281B1中有描述，或由燃爆式驱动机构构成，其例如在EP1292344B1中有描述。

在另一个优选实施方式中，腔室的前封闭端具有至少一个或多个喷嘴，或甚至是例如如DE202008017814U1所述的多孔系统。合适的喷嘴例如可以通过具有出入口的空腔体实现。直径例如可以为0.1mm至1mm。

腔室容积最好可以在考虑不同腔室内径情况下从0.1毫升到约2.0毫升。

该腔室适用于容纳待给用的蛋白。

在本发明范围内，“蛋白”是指多肽，其或许被化学改性，例如糖解、烷化等。另外，蛋白可以是药剂或治疗剂。蛋白还优选是重组蛋白，包括抗体，尤其是单克隆抗体或多克隆抗体、抗原或具有一种或多种抗原决定基(Epitope)的蛋白。另外，所述蛋白可以在生化功能方面被限定，确切说是这样的，例如但非穷尽地是生长因子、抗体、荷尔蒙、酶、抑制剂/受体拮抗剂、凝血因子、牛痘苗和细胞因子，在蛋白溶液或蛋白熔体(对应于聚合物熔体)中。另外，可以存在一种或多种相同的或不同的蛋白。还优选的是，蛋白具有超过50的且尤其超过100的氨基酸和/或具有大于1kDa且尤其大于10kDa的分子质量。

术语“无针”是指：无需将针刺入组织(皮肤)；相反，本发明的装置适用于注射，但无需利用最广义的针。其同义词可以说是“无针”注射。

术语“无针皮下注射”是指：蛋白是不经肠胃地或经皮吸收地给用的，在这里，注射涉及到皮肤下组织。皮下组织(皮下结缔组织或下皮层)基本由紧接于皮肤下方的结缔组织和脂肪组织构成。对本发明重要的是，给用的蛋白透入血液循环系统并能在血浆中找到。

另外，本发明涉及一种对人或动物的蛋白无针皮下注射的方法，其中，a.)将包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置抵近皮肤表面或贴靠皮肤表面，b.)该蛋白给付装置可选地垂直于该皮肤表面地取向，和c.)在该操作装置触发之后，该蛋白给付装置被保持在该皮肤表面上至少10秒。该方法可以按照本发明装置的其中一个预先形成的实施方式来进一步设计。

另外，本发明涉及将包括由喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元的蛋白给付装置用于对人或动物的蛋白无针皮下注射的用途。该用途可以按照本发明方法或本发明装置的其中一个预先形成的实施方式来进一步设计。

另外，本发明涉及一种包含用在对人或动物的蛋白无针皮下注射的蛋白的工具，其包括以下装置，该装置由通过喷嘴、腔室、活塞、操作装置和驱动机构构成的单元组成。该工具可以按照本发明方法或本发明装置的其中一个预先形成的实施方式来进一步设计。

以下的例子和附图用于详细说明本发明，但本发明不局限于此。

例1：

无针注射系统(也称注射器)填充有0.5毫升阿达木单抗(修美乐40毫克/0.8毫升)。每次注射皮下给服25毫克阿达木单抗。猪被用作容许的动物标本。

错时抽取血样(200μlEDTA血浆样品)并且在2500克情况下在室温被离心分离15分钟。数据按照药理学根据WinNonlin7(Pharsight公司，美国加利福尼亚州山景城)分析，并且AUC值被外插和求出(线性梯形法)。

图1示出示例性的本发明装置，其由包括喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)、驱动机构(5)构成的单元连同可取下的盖帽(6)构成。

图2示出无针皮下注射(三角形“nfi”)与非无针皮下注射(四角形“inj”)的对比，在这里，基于相同的量/剂量，绘制出了与以日(d)计算的时间相关的例1的阿达木单抗血浆浓度(ng/ml)。能清楚看到，在无针皮下注射之后的出乎意料高的血浆浓度值。

图3以局部纵剖视图示出圆柱形腔室，其包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴。

图4a以图3的局部纵剖视图示出圆柱形腔室，其包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴。

图4b示出圆柱形腔室的横截面，其包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴。

附图标记列表

图1

1喷嘴

2腔室

3活塞

4操作装置

5驱动机构(在此是弹簧驱动机构)

6可取下的盖帽

7腔室的位于末端的径向缩窄部，该径向缩窄部汇合至喷嘴

8室壁

Claims (13)

1.一种蛋白给付装置，其包括由喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)和驱动机构(5)构成的单元，用以应用在对人和动物的蛋白无针皮下注射中。

2.根据权利要求1的装置，其中，该腔室装有蛋白。

3.根据权利要求1或2的装置，其中，该装置具有圆柱形腔室，该圆柱形腔室包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴(1)。

4.根据前述权利要求之一的装置，其中，该腔室(2)的室壁(8)由塑料构成，尤其由热塑性塑料如环烯烃共聚物(COC)构成。

5.根据前述权利要求之一的装置，其特征是，该无针皮下注射垂直于皮肤表面进行。

6.根据前述权利要求之一的装置，其特征是，该驱动机构是弹簧驱动机构、气体驱动机构或燃爆式驱动机构。

7.根据前述权利要求之一的装置，其中，该蛋白或许是化学改性的，选自以下组：药剂、治疗剂、重组蛋白、抗体且尤其是单克隆抗体或多克隆抗体、抗原、生长因子、荷尔蒙、酶、抑制剂/受体拮抗剂、凝血因子、牛痘苗和/或细胞因子、蛋白溶液、蛋白熔体。

8.一种蛋白给付装置，其包括由喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)和驱动机构(5)构成的单元，其中，该装置具有圆柱形腔室，该圆柱形腔室包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴(1)；和/或该装置具有腔室(2)的室壁(8)，该室壁(8)是由塑料尤其是热塑性塑料如环烯烃共聚物(COC)构成的。

9.一种包含用于对人或动物的蛋白无针皮下注射的蛋白的工具，其包括以下装置，该装置由通过喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)和驱动机构(5)构成的单元组成。

10.根据权利要求9的包含用于对人或动物的蛋白无针皮下注射的蛋白的工具，其中，该装置具有圆柱形腔室，该圆柱形腔室包括位于末端的径向缩窄部(7)，该径向缩窄部汇合至喷嘴(1)；和/或该装置具有腔室(2)的室壁(8)，该室壁(8)是由塑料尤其是热塑性塑料如环烯烃共聚物(COC)构成的。

11.一次性系统，其包括根据前述权利要求之一的装置，其中，所述装置借助可取下的盖帽(6)被用于无针皮下注射。

12.一种对人或动物的蛋白无针皮下注射的方法，其中，

a.)包括由喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)和驱动机构(5)构成的单元的蛋白给付装置被抵近皮肤表面或贴靠皮肤表面，

b.)该蛋白给付装置可选地垂直于该皮肤表面取向，和

c.)在该操作装置触发之后，该蛋白给付装置被保持在该皮肤表面上至少10秒。

13.将包括由喷嘴(1)、腔室(2)、活塞(3)、操作装置(4)和驱动机构(5)构成的单元的蛋白给付装置用于对人或动物的蛋白无针皮下注射的用途。