WO2014163301A1 - 퀴놀린산의 정제방법 - Google Patents

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WO2014163301A1
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acid
acidic composition
crystals
quinoline
fermentation broth
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PCT/KR2014/001833
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이인성
유재헌
박주언
이종호
무라타히데키
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씨제이제일제당 (주)
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    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Definitions

  • It relates to a method for purifying quinoline acid.
  • Quinolinic acid is a compound widely used as an intermediate in pharmaceuticals, dyes, pesticides and the like.
  • Quinoline acid is generally manufactured chemically using quinoline, 2,3-dimethylpyridine, 8-hydroxyquinoline, or the like obtained as a starting material.
  • the preparation of chemical quinoline acids can be prepared by obtaining copper salts of quinoline acid using sulfides such as copper sulfate, for example, and then removing copper ions from the copper salts as precipitates in the form of copper oxide.
  • This synthesis method additionally requires the removal of copper from quinoline acid, resulting in large amounts of by-products and lower yields.
  • quinoline acid through a fermentation process
  • the production of quinoline acid through the fermentation process is simple and the amount of by-products is small.
  • the quinoline acid contained in the fermentation broth obtained from the fermentation process is generally low in concentration and present in a state in which it is combined with a salt.
  • One aspect is to provide a novel method of economic purification of quinoline acid from fermentation broth.
  • an acid to the cell-free fermentation broth to prepare an acidic composition comprising one or more of succinolic acid or more than a saturated concentration of quinoline acid and salts thereof;
  • a method for purifying quinoline acid comprising recovering one or more crystals of quinoline acid and salts thereof from the acidic composition.
  • the quinoline acid can be purified by a relatively simple process, and high-purity quinoline acid can be obtained in high yield by recycling the mother liquor after acid treatment and crystal separation. .
  • 1 is a graph of solubility of quinoline acid according to pH.
  • FIG. 2 is a flow chart of an exemplary quinoline acid purification method without a recrystallization step.
  • FIG. 3 is a flow chart of an exemplary quinoline acid purification method comprising a recrystallization step.
  • Quinoline acid purification method comprises the steps of preparing a fermentation broth comprising at least one of quinoline acid and salts thereof; Removing the cells from the fermentation broth; Adding an acid to the cell-free fermentation broth to prepare an acidic composition comprising one or more of succinolic acid or more than a saturated concentration of quinoline acid and salts thereof; And recovering one or more crystals of quinoline acid and salts thereof from the acidic composition.
  • the quinoline acid in the purification method, by adding acid to a fermentation broth containing a salt of quinoline acid to form quinoline acid crystals, the quinoline acid can be recovered in high yield by simply recovering the quinoline acid crystals. Since the acidic composition comprises at least one of succinolic acid and at least one of its salts, at least some of these precipitate in the form of crystals.
  • Fermentation broth used in the purification method is a fermentation broth cultured using microorganisms modified to produce quinoline acid.
  • the type of microorganism used in the preparation of the fermentation broth is not particularly limited, and any microorganism capable of producing quinoline acid may be used as long as it can be used in the art.
  • the microorganism that can be used in the purification method may be a microorganism belonging to the genus of Escherichia, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Pantoea, Serratia, Coryneform microorganisms.
  • the fermentation broth is in addition to quinoline acid, organic acids such as lactic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid, cations such as Na + , Mg 2+ , NH 4 + , K + , CO 3 2- , PO 4- , SO 4 2-, etc.
  • the acidic composition means a composition having a pH of less than 7 obtained by adding an acid to the fermentation broth and including the fermentation broth.
  • the pH of the acidic composition may be 3.5 or less.
  • the pH of the acidic composition is adjusted to 3.5 or less so that the solubility of quinoline acid and / or salts thereof is reduced to precipitate crystals of quinoline acid and / or salts thereof.
  • the pH of the acidic composition may be 3.0 or less.
  • the pH of the acidic composition may be 2.5 or less.
  • the pH of the acidic composition may be 1.0 to 2.5.
  • the pH of the fermentation broth before the acid is added is 4 to 9, and in this pH range, the quinoline acid binds to cations such as Na + , Mg 2+ , NH 4 + , and K + in the culture broth to form sodium quinoline, magnesium quinoline, and ammonium. It exists in the salt state such as quinoline salts and potassium quinoline salts, so that its solubility in water is relatively high, about 100 g / L or more. In addition, in the fermentation broth having a high pH, the quinoline acid crystal and the quinoline salt crystal may be mixed and precipitated. Therefore, an acid composition having a pH of 3.5 or less can be prepared by adding acid to the fermentation broth.
  • the temperature of the acidic composition may be 60 ° C. or less.
  • the temperature of the acidic composition may be 50 ° C. or less.
  • the temperature of the acidic composition may be 40 ° C. or less.
  • the temperature of the acidic composition may be 0 to 40 ° C.
  • the yield of quinoline acid crystals may be improved in the temperature range of the acidic composition.
  • the acid added to the culture medium in the purification method may include one selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, bromic acid (HBr), phosphoric acid (H 3 PO 4 ), perchloric acid (HClO 4 ) and mixtures thereof. Not necessarily limited to these, any acid that can be used to adjust the pH of the culture in the art is possible, and the concentration of the added acid is not particularly limited.
  • Removing the cells from the fermentation broth may be performed before preparing the acidic composition in the purification method.
  • Cells may be separated using a centrifuge, filter press, compression filter, diatomaceous earth filter, rotary vacuum filter, membrane separator, or the like, or may be separated by addition of flocculant, flocculant, etc., but is not necessarily limited thereto. Any method that can separate the cells is possible.
  • the fermentation broth generally has a pH of 4-9.
  • an acid to the fermentation broth to lower the pH of the fermentation broth to aggregate the cells can effectively remove the cells.
  • the pH range of the fermentation broth that aggregates the cells and is advantageous for separating the cells may be 3-7.
  • the range of the fermentation broth that is advantageous for cell separation may be pH 3.5-6.0, but is not necessarily limited to this range and may be any pH range where cell aggregation occurs by addition of acid.
  • the acid added to the fermentation broth may be sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and mixtures thereof, but is not limited thereto, and any acid may be used as the acid to adjust the pH of the fermentation broth in the art.
  • the cells isolated in the step of separating the cells can be dried and used as animal feed or fertilizer.
  • the method may further include removing impurities from the fermentation broth before preparing the acidic composition in the purification method. Purity of the quinoline acid purified by removing the impurities may be improved.
  • a filter agent may be added to the fermentation broth to remove impurities and / or insoluble substances.
  • the filter agent may be, for example, activated carbon, diatomaceous earth, bentonite, acidic terra alba, talc, and the like, but is not limited thereto, and may be used as long as it can be used as a filter in the art.
  • impurities and insoluble adsorbents may be removed using a filter or the like.
  • the impurities are, for example, metal ions, and the insolubles are, for example, cells.
  • the method may further include the step of concentrating the fermentation broth before preparing the acidic composition in the purification method.
  • the yield of quinoline acid crystals can be increased.
  • the concentration of quinoline acid contained in the fermentation broth increases, so that the amount of quinoline acid crystals precipitated in a subsequent step may increase.
  • the acidic composition may further comprise the step of concentrating the acidic composition.
  • the concentration of quinoline acid contained in the acidic composition is increased by removing the water, which is a solvent, in the concentration step, so that the amount of precipitated quinoline acid crystals may be increased.
  • the crystal obtained by the concentration is a concentrated crystal.
  • the concentration of quinoline acid concentrated in the concentration step may be 50 ⁇ 400 g / L.
  • the concentration of quinoline acid concentrated in the concentration step may be 80 ⁇ 300 g / L.
  • the concentrator used in the concentrating step may be selected from the group consisting of centrifugal concentrator, evaporative concentrator, convective circulating concentrator, low temperature depressurizer, rotary depressurizer, reduced pressure evaporator, thin film condenser and plate condenser, but not necessarily limited thereto. And any thickener that can be used in the art is possible.
  • a low pressure decompressor may be used in the concentration step.
  • the pressure of the low pressure reducer may be 10 ⁇ 760mmHg.
  • the pressure of the low pressure reducer may be 70 ⁇ 200mmHg.
  • the temperature of the low pressure reducer may be 10 ⁇ 100 °C.
  • the temperature of the low temperature pressure reducer may be 40 ⁇ 100 °C.
  • the preparing of the acidic composition in the purification method may further include cooling the acidic composition.
  • the yield of quinoline acid crystals can be increased.
  • the solubility of quinolinic acid is reduced, so that the amount of quinolinic acid crystals precipitated may be increased.
  • the crystal obtained by the said cooling is a cooling crystal.
  • Cooling of the acidic composition may be performed by natural cooling or controlled cooling.
  • controlled cooling the cooling rate can be 0.01 ° C./min to 5 ° C./min. If the cooling temperature is lowered, the yield of the crystal increases, but the purity of the precipitated crystal may be lowered. Therefore, the cooling temperature can be appropriately adjusted in consideration of the yield and purity of the precipitated crystals.
  • the cooling temperature may be 0 ° C to 40 ° C.
  • the cooling temperature may be 2 ° C to 30 ° C.
  • the step of preparing the acidic composition in the purification method may further comprise the step of adding a quinoline acid crystal seed (seed) to the acidic composition.
  • a quinoline acid crystal seed seed
  • Precipitation of quinoline acid crystals can be promoted by adding the quinoline acid crystal seed. Since the production and growth of quinoline acid crystals are promoted by the addition of the quinoline acid tablet, the size and purity of the recovered quinoline acid crystals can be increased.
  • the method may further include recrystallizing the recovered crystal after recovering the crystal in the purification method.
  • the purity of the recovered crystals can be further improved by the recrystallization step.
  • Recovering the crystal in the purification method may include separating the crystal from the acidic composition.
  • Separating the crystal from the acidic composition is separating the precipitated crystals from the acidic composition. Separation of the precipitated crystals may be any separation method commonly used in the art and is not particularly limited. For example, a filtration device such as a filter may be used to separate the precipitated crystals.
  • the separated crystals can be used for the immediate recrystallization step without further processing steps.
  • the recovering the crystal in the purification method may further include washing and drying the separated crystal.
  • the washing of the crystals in the step of washing and drying the separated crystals may be performed using a washing solution such as pure water or aqueous quinoline acid solution. Impurities attached to the quinoline acid crystals can be removed by the washing. If the amount of the washing liquid used for the washing is too large, the yield is low.
  • the amount of wash liquor used to wash the crystals may be 100% or less of the total weight of the separated crystals.
  • the amount of wash liquor used to wash the crystals may be 50% or less of the total weight of the separated crystals.
  • the amount of wash liquor used to wash the crystals may be 20% or less of the total weight of the separated crystals.
  • the amount of wash liquor used to wash the crystals may be 10% or less of the total weight of the separated crystals.
  • Drying of the crystals in the step of washing and drying the separated crystals may be carried out through conventional atmospheric pressure or reduced pressure drying, but is not necessarily limited to these and any drying method used in the art.
  • the mother liquor obtained in the step of recovering the crystal of the purification method may be recycled so that a part or all of the mother liquor may be added to the fermentation broth.
  • the mother liquor from which the precipitated crystals are separated in the step of recovering the crystal includes an acid as an acid solution, so that the mother liquor can be recycled in part or all to the fermentation broth to reuse the acid.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by such recycling can be improved.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 50% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 60% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 70% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 80% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 90% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 95% or more.
  • the yield of quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 99% or more.
  • the cells are removed from the fermentation broth, and then the fermentation broth is concentrated. Acid is added to the concentrated fermentation broth to make an acidic composition to crystallize quinoline acid. Precipitated quinoline acid crystals are separated by filtration, washed and dried to obtain quinoline acid crystals. After the quinoline acid crystals have been separated, the remaining mother liquor can be added back to the fermentation broth from which the cells have been removed after reprocessing.
  • the method may further include recrystallizing the recovered crystal after recovering the crystal in the purification method.
  • the purity of the recovered crystals can be further improved by the recrystallization step.
  • Recrystallizing the recovered crystals may include dissolving the recovered crystals in a basic solution; Adding an acid to the basic solution to prepare an acidic composition comprising at least one of a saturated quinoline acid and a salt thereof; And recovering one or more recrystallizations of quinoline acid and salts thereof from the acidic composition.
  • the basic solution may include one or more selected from the group consisting of calcium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium carbonate, ammonium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, magnesium carbonate and mixtures thereof, but is not necessarily limited thereto. Anything that can be used can be included.
  • the concentration of the basic aqueous solution is not particularly limited as long as the quinoline acid 30 ⁇ 400 g / L is completely dissolved and the pH of the basic aqueous solution can be maintained at 3.5 ⁇ 8.0.
  • the basic solution may include a base corresponding to 0.1 to 5 times the number of moles of quinoline acid.
  • the temperature of the basic solution may be increased to increase the solubility of the recovered crystals.
  • the temperature of the basic solution may be less than 100 ° C.
  • the temperature of the basic solution may be 80 ° C. or less.
  • the temperature of the basic solution may be up to 60 ° C.
  • the step of preparing an acidic composition comprising a saturated concentration of quinoline acid and one or more salts thereof by adding an acid to the basic solution is performed in the above-mentioned fermentation broth except that the acid-added solution is a basic solution instead of a fermentation broth. It is the same as the step of preparing an acidic composition by adding. However, since the basic solution containing the recovered crystal is used instead of the fermentation broth, the purity of the crystal may be improved by the recrystallization obtained.
  • an acid composition having a pH of 3.5 or less which is a region where the solubility of quinoline acid is rapidly reduced by adding an acid to the basic solution
  • an acidic composition having a pH of 1.5 to 2.5 can be prepared.
  • the acid may be sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, mixtures thereof, and the like, but is not limited thereto, and any acid may be used as the acid in the art.
  • the temperature of the basic solution is not particularly limited, but may be 0 to 60 ° C. in order to improve the yield of recrystallization.
  • the temperature of the basic solution may be 0 ⁇ 40 °C.
  • an acidic composition having a pH of 3.5 or less can be further concentrated or an additional temperature can be lowered to increase the amount of crystals formed.
  • the method may include removing impurities from the basic solution before preparing the acidic composition in the purification method to improve the purity of the recrystallization. Purity of the quinoline acid purified by removing the impurities may be further improved. Filters may be added to the basic solution to remove impurities and / or insolubles.
  • the filter agent may be, for example, activated carbon, diatomaceous earth, bentonite, acidic terra alba, talc, and the like, but is not limited thereto, and may be used as long as it can be used as a filter in the art.
  • the filter adsorbed with impurities and insolubles may be removed using a filter or the like.
  • the impurities are, for example, metal ions, and the insolubles are, for example, cells.
  • Recovering one or more crystals of quinoline acid and salts thereof from the acidic composition may include separating the crystals from the acidic composition.
  • the recovering the crystal in the purification method may further include washing and drying the separated crystal.
  • Separation of the crystals from the acidic composition and washing and drying the separated crystals are the same as recovering the crystals of at least one of the above quinoline acids and salts thereof except for the recrystallized crystals. .
  • the recrystallized crystal is recovered instead of the initial crystal, the purity of the crystal may be improved.
  • the mother liquor obtained in the step of recovering the recrystallized crystals may be recycled in whole or in part and added to the fermentation broth.
  • the mother liquor from which the precipitated crystals are separated in the step of recovering the recrystallized crystals includes an acid as an acid solution, so that some or all of the mother liquor can be recycled to the fermentation broth to reuse the acid. By this recycling, the yield can be improved.
  • Purity of the quinolinic acid crystals obtained by the purification method comprising the step of recrystallization may be 90% or more.
  • the purity of the quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 95% or more.
  • the purity of the quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 98% or more.
  • the purity of the quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 99% or more.
  • the purity of the quinoline acid crystals obtained by the purification method may be 99.2% or more.
  • FIG. 3 Another exemplary embodiment of the quinoline acid purification method is described with reference to FIG. 3.
  • the cells are removed from the fermentation broth, and then the fermentation broth is concentrated. Acid is added to the concentrated fermentation broth to make an acidic composition to crystallize quinoline acid. Precipitated quinoline acid crystals are separated by filtration, washed and dried to obtain quinoline acid crystals. The obtained quinoline acid crystals are completely dissolved in a basic solution, and then acid is added to make an acidic composition to recrystallize quinoline acid. The recrystallized quinoline acid crystals are separated by filtration, washed and dried to obtain quinoline acid crystals. After the quinoline acid crystals have been separated, the remaining mother liquor can be added back to the fermentation broth from which the cells have been removed after reprocessing.
  • the first fermentation broth prepared by CJ CheilJedang BIO Technology Research Institute was prepared.
  • the prepared first fermentation broth was 3.75 wt% of quinoline acid, 0.52 wt% of organic acids (lactic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid, etc.), ions (Na + , Mg 2+ , NH 4+ , K + , cations such as CO 3 2 -, PO 4-, SO 4 2- anions, etc.) 1.25wt%, amino acids (valine, arginine, methionine, etc.) 0.04wt%, and other component (microorganisms, Fe 2+, Cu 2+, carbohydrates, etc.) 0.66wt % And moisture 93.78 wt%.
  • Membrane separator used Millipore Pellicon 2 in the cartridge form, the product specifications were used pore size (pore size) 0.1 ⁇ m, membrane area 0.5 m2.
  • Activated carbon and insoluble matter were added to a fermentation broth from which the cells were removed by adding 2.0 g of activated carbon and stirring for 1 hour at a temperature of 80 ° C. using a vacuum filter (filter pore size of 0.7 ⁇ m). Were removed at the same time.
  • the quinoline acid crystals precipitated in the acidic composition were separated using a vacuum filter (filter pore size of 8 ⁇ m), and the crystals were washed with 30 g of pure water. The washed crystals were placed in a 60 ° C. oven and dried for 3 hours.
  • the quinoline acid was purified in the same manner as in Example 1 except that the pH of the acidic composition was changed to 2.0 and the concentration of quinoline acid was concentrated to 120 g / L in the concentration step.
  • the quinoline acid was purified in the same manner as in Example 1 except that the pH of the acidic composition was changed to 2.5 and the concentration of quinoline acid was concentrated to 120 g / L in the concentration step.
  • the quinoline acid was purified in the same manner as in Example 1 except that the pH of the acidic composition was changed to 3.0 and the concentration of quinoline acid was concentrated to 150 g / L in the concentration step.
  • a second fermentation broth prepared by CJ CheilJedang BIO Technology Research Institute was prepared.
  • the prepared second fermentation broth was 4.00 wt% of quinoline acid, 0.43 wt% of organic acids (lactic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid, etc.), ions (Na + , Mg 2+ , NH 4+ , K + , cations such as CO 3 2 -, PO 4-, SO 4 2- anions, etc.) 1.38wt%, amino acids (valine, arginine, methionine, etc.) 0.05wt%, and other component (microorganisms, Fe 2+, Cu 2+, carbohydrates, etc.) 1.42wt % And moisture 92.72 wt%.
  • organic acids lactic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid, etc.
  • ions Na + , Mg 2+ , NH 4+ , K + , cations such as CO 3 2 -, PO 4-, SO 4 2- anions, etc.
  • amino acids valine, arginine, methionine, etc
  • Membrane separator used Millipore Pellicon 2 in the cartridge form, the product specifications were used pore size (pore size) 0.1 ⁇ m, membrane area 0.5 m2.
  • the quinoline acid crystals precipitated in the acidic composition were separated using a vacuum filter (filter pore size of 8 ⁇ m), and the crystals were washed with 30 g of pure water. The washed crystals were placed in a 60 ° C. oven and dried for 3 hours to give 40.26 g of quinoline acid crystals.
  • the recovered crystals were dissolved in pure water and analyzed by HPLC. The purity of the quinoline acid crystals was 95.3%.
  • the quinoline acid crystals precipitated in the acidic composition were separated using a vacuum filter (filter pore size of 8 ⁇ m), and the crystals were washed with 30 g of pure water. The washed crystals were placed in a 60 ° C. oven and dried for 3 hours to give 26.5 g of quinoline acid crystals (crystal recovery step).
  • Example 5 a second fermentation broth prepared by CJ CheilJedang BIO Technology Research Institute was prepared.
  • Membrane separator used Millipore Pellicon 2 in the cartridge form, the product specifications were used pore size (pore size) 0.1 ⁇ m, membrane area 0.5 m2.
  • activated carbon 1.5 g was added to 1750 mL (quinolinic acid concentration 39 g / L) of the fermented broth from which the cells were removed, and then stirred for 1 hour at a temperature of 80 ° C., and then activated carbon and an insoluble substance using a vacuum filter (filter pore size 0.7 ⁇ m). Were removed at the same time.
  • the quinoline acid crystals precipitated in the acidic composition were separated using a vacuum filter (filter pore size of 8 ⁇ m), and the crystals were washed with 30 g of pure water. The washed crystals were placed in a 60 ° C. oven and dried for 3 hours to give 57.6 g of quinoline acid crystals.
  • the recovered crystals were dissolved in pure water and analyzed by HPLC. The purity of the quinoline acid crystals was 93.9%.
  • the quinoline acid crystals precipitated in the concentrated acidic composition were separated using a vacuum filter (filter pore size of 8 ⁇ m), and the crystals were washed with 12 g of pure water. The washed crystals were placed in a 60 ° C. oven and dried for 3 hours, yielding 48.5 g of quinoline acid crystals (crystal recovery step).
  • the quinoline acid was purified in the same manner as in Example 1 except that the pH of the acidic composition was changed to 4.0 and the concentration of quinoline acid was concentrated to 400 g / L in the concentration step.
  • Example 1 1.5 88 99.2
  • Example 2 2.0 86 98.1
  • Example 3 2.5 73 98.8
  • Example 4 3.0 54 93.2
  • Example 5 1.5 / 1.0 89/89 99.7
  • Example 6 2.0 / 1.8 85/89 99.8 Comparative Example 1 4.0 45 54.2
  • Examples 1 to 6 in which the acidic composition has a value of pH 3.5 or less have significantly improved the yield and purity of quinoline acid crystals compared to Comparative Example 1.
  • the quinoline acid can be purified by a relatively simple process, and high-purity quinoline acid can be obtained in high yield by recycling the mother liquor after acid treatment and crystal separation. .

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Abstract

퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 발효액을 준비하는 단계; 상기 발효액으로부터 균체를 제거하는 단계; 상기 발효액에 산을 첨가하여 포화농도 이상의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계;를 포함하는 퀴놀린산의 정제방법이 제공된다.

Description

퀴놀린산의 정제방법
퀴놀린산의 정제방법에 관한 것이다.
퀴놀린산은 제약, 염료, 농약 등의 중간체로 널리 사용되는 화합물이다. 퀴놀린산은 석유화학공정에서 얻어진 퀴놀린, 2,3-디메틸피리딘, 8-하이드록시퀴놀린 등을 출발물질로 사용하여 화학적으로 제조되는 것이 일반적이다. 화학적인 퀴놀린산의 제조는 예를 들어 황산구리(copper sulfate)와 같은 황화물을 사용하여 퀴놀린산의 구리염을 얻은 뒤 상기 구리염에서 구리 이온을 산화구리 형태의 침전물로 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 합성 방법에서는 퀴놀린산으로부터 구리를 제거하는 단계가 추가적으로 요구되어 많은 양의 부산물이 생성되며 수율도 낮아진다. 또한, 이러한 합성 방법에서는 불순물을 다량 포함하므로 퀴놀린산을 제거한 모액을 재순환하여도 퀴놀린산을 높은 수율로 제조하기 어렵다.
최근 발효 과정을 통하여 퀴놀린산을 생산하는 방법이 연구되고 있다. 발효 과정을 통한 퀴놀린산의 생산은 제조 과정이 간단하며 부산물의 양도 적다. 그러나, 발효 과정으로부터 얻어지는 발효액에 포함된 퀴놀린산은 농도가 낮으며 염과 결합한 상태로 존재하는 것이 일반적이다.
따라서, 상기 발효액으로부터 순수한 퀴놀린산 결정을 높은 회수율로 저비용으로 수득할 수 있는 경제적인 정제방법이 요구된다.
한 측면은 발효액으로부터 퀴놀린산의 경제적인 신규 정제방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 발효액을 준비하는 단계;
상기 발효액으로부터 균체를 제거하는 단계;
상기 균체 제거된 발효액에 산을 첨가하여 포화농도 이상의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및
상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계를 포함하는 퀴놀린산의 정제방법이 제공된다.
한 측면에 따르면 퀴놀린산을 포함하는 발효액에 산을 가함으로써 비교적 간단한 공정을 통해 퀴놀린산을 정제할 수 있으며, 산 처리와 결정분리후 모액을 재순환함에 의해 고순도의 퀴놀린산을 높은 수율로 얻을 수 있다.
도 1은 pH에 따른 퀴놀린산의 용해도 그래프이다.
도 2는 재결정 단계가 없는 예시적인 퀴놀린산 정제 방법의 순서도이다.
도 3은 재결정 단계를 포함하는 예시적인 퀴놀린산 정제 방법의 순서도이다.
이하에서 예시적인 일구현 예에 따른 퀴놀린산의 정제방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
일구현예에 따른 퀴놀린산 정제방법은 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 발효액을 준비하는 단계; 상기 발효액으로부터 균체를 제거하는 단계; 상기 균체 제거된 발효액에 산을 첨가하여 포화농도 이상의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계;를 포함한다.
상기 정제방법은 퀴놀린산의 염을 포함하는 발효액에 산을 첨가하여 퀴놀린산의 결정을 형성시킨 후 상기 퀴놀린산의 결정을 회수함으로써 간단하게 고순도의 퀴놀린산을 높은 수율로 얻을 수 있다. 상기 산성 조성물이 포화농도 이상의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하므로, 이들의 적어도 일부가 결정의 형태로 석출된다.
상기 정제방법에 사용되는 발효액은 퀴놀린산을 생산할 수 있도록 변형된 미생물을 이용하여 배양한 발효액이다. 상기 발효액의 제조에 사용되는 미생물의 종류는 특별히 한정되지 않으며 퀴놀린산을 제조할 수 있는 미생물로서 당해 기술분야에서 사용가능한 것이라면 모두 가능하다. 예를 들어, 상기 정제방법에 사용될 수 있는 미생물은 에세리키아, 엔테로박터, 에르위니아, 클렙시엘라, 판토에아, 세라티아, 코리네형 미생물 등의 속에 속하는 미생물일 수 있다.
또한, 상기 발효액은 퀴놀린산 외에 젖산, 숙신산, 포름산, 초산 등의 유기산, Na+, Mg2+, NH4 +, K+ 등의 양이온, CO3 2-, PO4-, SO4 2- 등의 음이온, 발린, 아르기닌, 메치오닌등의 아미노산 그리고 소모되지 않은 탄소원과 퀴놀린산 생산능을 가지고 발효에 사용된 미생물 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 정제방법에서 산성 조성물은 발효액에 산을 첨가하여 얻어지며 발효액을 포함하는 pH 7 미만의 조성물을 의미한다.
상기 정제방법에서 산성 조성물의 pH는 3.5 이하일 수 있다. 상기 산성 조성물의 pH가 3.5 이하로 조절되어 퀴놀린산 및/또는 이의 염의 용해도가 감소되어 퀴놀린산 및/또는 이의 염의 결정이 석출될 수 있다. 예를 들어, 상기 산성 조성물의 pH가 3.0 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 산성 조성물의 pH가 2.5 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 산성 조성물의 pH가 1.0 내지 2.5 일 수 있다.
산이 첨가되기 전의 발효액의 pH는 4 내지 9 이며 이러한 pH 범위에서 퀴놀린산은 배양액에 포함된 Na+, Mg2+, NH4 +, K+ 등의 양이온과 결합하여 나트륨퀴놀린산염, 마그네슘퀴놀린산염, 암모늄퀴놀린산염, 칼륨퀴놀린산염 등의 염상태로 존재하여 물에 대한 용해도가 약 100g/L 이상으로 비교적 높다. 또한, pH가 높은 발효액에서는 퀴놀린산 결정과 퀴놀린산염의 결정이 혼합되어 석출될 수 있다. 따라서, 상기 발효액에 산을 첨가하여 pH 3.5 이하의 산성 조성물을 준비할 수 있다.
상기 정제방법의 산성 조성물을 준비하는 단계에서 산성 조성물의 온도가 60℃ 이하일 수 있다. 예를 들어, 산성 조성물의 온도가 50℃ 이하일 수 있다. 예를 들어, 산성 조성물의 온도가 40℃ 이하일 수 있다. 예를 들어, 산성 조성물의 온도가 0 내지 40℃ 일 수 있다. 상기 산성 조성물의 온도 범위에서 퀴놀린산 결정의 수율이 향상될 수 있다.
상기 정제방법에서 배양액에 첨가되는 산은 황산, 염산, 질산, 브롬산(HBr), 인산(H3PO4), 과염소산(HClO4) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나를 포함할 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 배양액의 pH를 조절하는데 사용될 수 있는 산이라면 모두 가능하며 상기 첨가되는 산의 농도도 특별히 한정되지 않는다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 전에 상기 발효액에서 균체를 제거하는 단계가 수행될 수 있다.
균체는 원심분리기, 필터 프레스, 압착여과기, 규조토 여과기, 회전식 진공여과기, 막 분리기 등을 이용해서 분리하거나, 응집제, 부유제 등을 첨가하여 분리할 수 있으나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 균체를 분리할 수 있는 방법이라면 모두 가능하다.
상기 발효액은 일반적으로 pH 4~9의 범위를 가진다. 상기 발효액에 산을 첨가하여 발효액의 pH를 낮춤에 의하여 균체를 응집시켜 효과적으로 균체를 제거할 수 있다. 균체를 응집시켜 균체 분리에 유리한 발효액의 pH 범위는 3~7일 수 있다. 예를 들어, 균체 분리에 유리한 발효액의 범위는 pH 3.5 ~ 6.0 일 수 있으나, 반드시 이러한 범위로 한정되지 않으며 산의 첨가에 의하여 균체의 응집이 일어나는 pH 범위라면 모두 가능하다. 상기 발효액에 첨가되는 산은 황산, 염산, 질산 및 이들의 혼합물일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 발효액의 pH를 조절하기 위하여 산으로 사용될 수 있는 것이라면 모두 가능하다. 상기 균체를 분리하는 단계에서 분리된 균체는 건조하여 동물용 사료 또는 비료 등으로 사용될 수 있다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 전에 발효액에서 불순물을 제거하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 불순물을 제거함에 의하여 정제되는 퀴놀린산의 순도가 향상될 수 있다.
상기 발효액에서 불순물을 제거하는 단계에서 발효액에 여과제를 첨가하여 불순물 및/또는 불용성물질을 제거할 수 있다. 상기 여과제는 예를 들어 활성탄, 규조토류, 벤토나이트, 산성적토(acidic terra alba), 탈크 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 여과제로 사용될 수 있는 것이라면 모두 가능하다. 상기 발효액에서 불순물 및 불용성이 흡착된 여과제는 필터 등을 사용하여 제거될 수 있다. 상기 불순물은 예를 들어 금속이온 등이며, 상기 불용성물은 예를 들어 균체 등이다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 전에 발효액을 농축하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 발효액을 추가적으로 농축시킴에 의하여 퀴놀린산 결정의 수율이 증가될 수 있다. 상기 농축 단계에서 수분을 제거함에 의하여 발효액에 포함된 퀴놀린산의 농도가 증가되므로 후속 단계에서 석출되는 퀴놀린산 결정의 양이 증가될 수 있다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 후에, 상기 산성 조성물을 농축하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 농축 단계에서 용매인 수분을 제거함에 의하여 산성 조성물에 포함된 퀴놀린산의 농도가 증가되므로 석출되는 퀴놀린산 결정의 양이 증가될 수 있다. 상기 농축에 의하여 얻어지는 결정은 농축결정이다.
상기 농축 단계에서 용매를 제거함에 의하여 퀴놀린산 결정 회수율이 향상될 수 있다. 예를 들어, 상기 농축단계에서 농축된 퀴놀린산의 농도가 50 ~ 400 g/L일 수 있다. 예를 들어, 상기 농축단계에서 농축된 퀴놀린산의 농도가 80 ~ 300 g/L일 수 있다.
상기 농축 단계에서 사용되는 농축기는 원심농축기, 증발농축기, 대류순환식 농축기, 저온감압농축기, 회전식 감압농축기, 감압증발농축기, 박막농축기 및 판형농축기로 이루어진 군으로부터 선택되어 사용될 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용될 수 있는 농축기라면 모두 가능하다.
예를 들어, 상기 농축단계에서 저온감압농축기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 저온감압농축기의 압력은 10~760mmHg 일 수 있다. 예를 들어, 상기 저온감압농축기의 압력은 70~200mmHg 일 수 있다. 예를 들어, 상기 저온감압농축기의 온도는 10~100℃일 수 있다. 예를 들어, 상기 저온감압농축기의 온도는 40~100℃일 수 있다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 후에 상기 산성 조성물을 냉각시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 산성 조성물을 추가적으로 냉각시킴에 의하여 퀴놀린산 결정의 수율이 증가될 수 있다. 상기 산성 조성물을 추가적으로 냉각시킴에 의하여 퀴놀린산의 용해도가 감소되므로 석출되는 퀴놀린산 결정의 양이 증가될 수 있다. 상기 냉각에 의하여 얻어지는 결정은 냉각 결정이다.
상기 산성 조성물의 냉각은 자연 냉각 또는 조절 냉각에 의하여 수행될 수 있다. 조절 냉각에서 냉각 속도는 0.01℃/min 내지 5℃/min 일 수 있다. 냉각 온도가 낮아지면 결정의 수율이 증가하나 석출되는 결정의 순도가 낮아질 수 있다. 따라서, 석출되는 결정의 수율과 순도를 고려하여 냉각 온도를 적절히 조절할 수 있다. 예를 들어, 냉각 온도는 0℃ 내지 40℃ 일 수 있다. 예를 들어, 냉각 온도는 2℃ 내지 30℃일 수 있다.
상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 후에 상기 산성 조성물에 퀴놀린산 결정 시드(seed)를 첨가하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 퀴놀린산 결정 시드를 첨가함에 의하여 퀴놀린산 결정의 침전이 촉진될 수 있다. 상기 퀴놀린산 졀정 시드가 첨가됨에 의하여 퀴놀린산 결정의 생성 및 성장이 촉진되므로 회수되는 퀴놀린산 결정의 크기와 순도가 증가될 수 있다.
상기 정제방법에서 결정을 회수하는 단계 후에 회수된 결정을 재결정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 재결정 단계에 의하여 회수된 결정의 순도가 더욱 향상될 수 있다.
상기 정제방법에서 상기 결정을 회수하는 단계는 상기 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계는 산성 조성물에서 석출된 결정을 분리하는 단계이다. 석출된 결정의 분리는 당업계에서 통상적으로 사용되는 분리 방법이라면 모두 가능하며 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 필터와 같은 여과장치를 사용하여 석출된 결정을 분리할 수 있다.
상기 분리된 결정은 추가적인 처리 단계 없이 바로 재결정하는 단계에 사용될 수 있다.
한편, 상기 정제방법에서 상기 결정을 회수하는 단계는 상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계에서 결정의 세척은 순수한 물, 퀴놀린산 수용액 등의 세척액을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 세척에 의하여 퀴놀린산 결정에 부착된 불순물이 제거될 수 있다. 상기 세척에 사용되는 세척액의 양이 지나치게 많으면 수율이 낮아진다. 따라서, 결정의 세척에 사용되는 세척액의 양은 분리된 결정 총 중량의 100% 이하일 수 있다. 예를 들어, 결정의 세척에 사용되는 세척액의 양은 분리된 결정 총 중량의 50% 이하일 수 있다. 예를 들어, 결정의 세척에 사용되는 세척액의 양은 분리된 결정 총 중량의 20% 이하일 수 있다. 예를 들어, 결정의 세척에 사용되는 세척액의 양은 분리된 결정 총 중량의 10% 이하일 수 있다.
상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계에서 결정의 건조는 통상적인 상압 또는 감압 건조를 통하여 수행될 수 있으나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용되는 건조 방법이라면 모두 가능하다.
상기 정제방법의 결정을 회수하는 단계에서 얻어진 모액이 재순환되어 모액의 일부 또는 전부가 상기 발효액에 첨가될 수 있다. 상기 결정을 회수하는 단계에서 침전된 결정이 분리된 모액은 산성 용액으로서 산을 포함하므로 산을 재사용하기 위하여 상기 모액을 발효액으로 일부 또는 전부를 재순환시킬 수 있다. 이러한 재순환에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 향상될 수 있다.
상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 50% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 60% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 70% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 80% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 90% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 95% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 수율이 99% 이상일 수 있다.
상술한 퀴놀린산 정제방법의 예시적인 일구현예를 도 2를 참조하여 설명한다. 먼저 발효액에서 균체를 제거한 후, 발효액을 농축시킨다. 농축된 발효액에 산을 첨가하여 산성 조성물로 만들어 퀴놀린산을 결정화시킨다. 침전된 퀴놀린산 결정을 여과하여 분리한 후 세척 및 건조시켜 퀴놀린산 결정을 수득한다. 퀴놀린산 결정이 분리되고 남은 모액은 재처리 후 균체가 제거된 발효액에 다시 투입될 수 있다.
상기 정제방법에서 결정을 회수하는 단계 후에 회수된 결정을 재결정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 재결정 단계에 의하여 회수된 결정의 순도가 더욱 향상될 수 있다.
상기 회수된 결정을 재결정하는 단계는 회수된 결정을 염기성 용액에 용해시키는 단계; 상기 염기성 용액에 산을 첨가하여 포화농도의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 재결정을 회수하는 단계;를 포함할 수 있다.
회수된 결정을 염기성 용액에 용해시키는 단계는 회수된 결정을 염기성 수용액에 완전히 용해시킨다. 염기성 용액에서 퀴놀린산은 이온 상태로 완전히 해리된다. 상기 염기성 용액은 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화바륨, 탄산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 염기로 사용될 수 있는 것이라면 모두 포함할 수 있다. 상기 염기성 수용액의 농도는 퀴놀린산 30 ~ 400 g/L이 완전히 용해되며 염기성 수용액의 pH가 3.5~8.0으로 유지될 수 있는 범위라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 상기 염기성 용액은 퀴놀린산의 몰수에 0.1 ~ 5 배에 해당하는 염기를 포함할 수 있다. 회수된 결정을 염기성 용액에 용해시키는 단계에서 회수된 결정의 용해도를 증가시키기 위하여 염기성 용액의 온도가 증가될 수 있다. 예를 들어, 염기성 용액의 온도는 100℃ 미만일 수 있다. 예를 들어, 염기성 용액의 온도는 80℃ 이하일 수 있다. 예를 들어, 염기성 용액의 온도는 60℃ 이하일 수 있다.
상기 염기성 용액에 산을 첨가하여 포화농도의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계는 산을 첨가하는 용액이 발효액 대신에 염기성 용액이라는 것을 제외하고는 상술한 발효액에 산을 첨가하여 산성 조성물을 준비하는 단계와 동일하다. 다만, 발효액 대신에 회수된 결정을 포함하는 염기성 용액이 사용되므로 얻어지는 재결정에 의하여 결정의 순도가 향상될 수 있다.
예를 들어, 염기성 용액에 산을 투입하여 퀴놀린산의 용해도가 급격히 감소하는 영역인 pH 3.5이하의 산성 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, pH 1.5 ~ 2.5의 산성 조성물을 제조할 수 있다. 상기 산은 황산, 염산, 질산 및 이들의 혼합물 등일 수 있으나 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 산으로 사용될 수 있는 것이라면 모두 가능하다. 상기 염기성 용액의 온도는 특별히 한정되지 않으나 재결정의 수율을 향상시키기 위하여 0 ~ 60℃일 수 있다. 예를 들어, 상기 염기성 용액의 온도는 0 ~ 40℃일 수 있다.
또한, 재결정 수율을 더욱 향상 시키기 위해 pH가 3.5이하의 산성 조성물을 추가적으로 농축하거나 산성 조성물의 온도를 추가적으로 낮추어 생성되는 결정의 양을 증가시킬 수 있다.
또한, 선택적으로, 재결정의 순도를 향상시키기 위해 상기 정제방법에서 산성 조성물을 준비하는 단계 전에 염기성 용액에서 불순물을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 불순물을 제거함에 의하여 정제되는 퀴놀린산의 순도가 더욱 향상될 수 있다. 상기 염기성 용액에 여과제를 첨가하여 불순물 및/또는 불용성물을 제거할 수 있다. 상기 여과제는 예를 들어 활성탄, 규조토류, 벤토나이트, 산성적토(acidic terra alba), 탈크 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 여과제로 사용될 수 있는 것이라면 모두 가능하다. 상기 염기성 용액에서 불순물 및 불용성이 흡착된 여과제는 필터 등을 사용하여 제거될 수 있다. 상기 불순물은 예를 들어 금속이온 등이며, 상기 불용성물은 예를 들어 균체 등이다.
상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계는 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 결정을 분리하는 단계에서 추가적인 처리 단계 없이 퀴놀린산의 정제가 완료될 수 있다.
한편, 상기 정제방법에서 상기 결정을 회수하는 단계는 상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계 및 상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계는 재결정된 결정에 대한 것이라는 점을 제외하고는 상술한 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계와 동일하다. 다만, 최초 결정 대신에 재결정된 결정을 회수하는 단계이므로 결정의 순도가 향상될 수 있다.
상기 재결정된 결정을 회수하는 단계에서 얻어진 모액이 전부 또는 일부 재순환되어 상기 발효액에 첨가될 수 있다. 상기 재결정된 결정을 회수하는 단계에서 침전된 결정이 분리된 모액은 산성 용액으로서 산을 포함하므로 산을 재사용하기 위하여 상기 모액의 일부 또는 전부를 발효액으로 재순환시킬 수 있다. 이러한 재순환에 의하여 수율이 향상될 수 있다.
상기 재결정하는 단계를 포함하는 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 순도가 90% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 순도가 95% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 순도가 98% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 순도가 99% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제방법에 의하여 얻어지는 퀴놀린산 결정의 순도가 99.2% 이상일 수 있다.
퀴놀린산 정제방법의 다른 예시적인 일구현예를 도 3을 참조하여 설명한다.
먼저 발효액에서 균체를 제거한 후, 발효액을 농축시킨다. 농축된 발효액에 산을 첨가하여 산성 조성물로 만들어 퀴놀린산을 결정화시킨다. 침전된 퀴놀린산 결정을 여과하여 분리한 후 세척 및 건조시켜 퀴놀린산 결정을 수득한다. 얻어진 퀴놀린산 결정을 염기성 용액에 완전히 용해시킨 후 산을 첨가하여 산성 조성물로 만들어 퀴놀린산을 재결정시킨다. 재결정된 퀴놀린산 결정을 여과하여 분리한 후 세척 및 건조시켜 퀴놀린산 결정을 수득한다. 퀴놀린산 결정이 분리되고 남은 모액은 재처리 후 균체가 제거된 발효액에 다시 투입될 수 있다.
이하의 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명이 더욱 상세하게 설명된다. 단, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 이들만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것이 아니다.
(퀴놀린산의 정제)
실시예 1
(발효액 준비 단계)
CJ제일제당 BIO기술연구소에서 제조한 제 1 발효액을 준비하였다. 준비된 제 1 발효액은 퀴놀린산 3.75wt%, 유기산류(젖산, 숙신산, 포름산, 초산 등) 0.52wt%, 이온류(Na+, Mg2+, NH4+, K+ 등의 양이온, CO3 2-, PO4-, SO4 2- 등의 음이온) 1.25wt%, 아미노산류(발린, 아르기닌, 메치오닌 등) 0.04wt% 및 기타 성분(미생물, Fe2+, Cu2+, 탄수화물 등) 0.66wt% 및 수분 93.78 wt%를 포함한다.
(균체 제거 단계)
상기 준비된 제 1 발효액(퀴놀리산의 농도: 39 g/L, pH 5.6)에서 막분리기(Membrane Filter)를 사용하여 균체를 제거하였다. 막분리기는 카트리지 형태로 Millipore사의 Pellicon 2를 사용하였으며, 제품규격은 기공 크기(pore size) 0.1 ㎛, 막면적 0.5 ㎡를 사용하였다.
(불순물 제거 단계)
상기 균체가 제거된 발효액 930 mL(퀴놀린산 농도 36 g/L)에 활성탄 2.0g을 첨가하고 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반 후에 진공필터(필터 기공사이즈 0.7 ㎛)를 이용하여 활성탄과 불용성 물질을 동시에 제거하였다.
(농축 단계)
불순물이 제거된 발효액 915 mL를 회전증발기(rotary evaporator)를 이용하여 50℃에서 3시간 동안 수분을 제거하여 퀴놀리산 농도를 120 g/L로 농축시켰다.
(산성 조성물 준비 단계)
상기 농축된 발효액 275 mL에 농도 98%의 진한황산 18 g을 천천히 투입하여 pH 1.5의 산성 조성물을 준비하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다.
(결정 회수 단계)
상기 산성 조성물에서 석출된 퀴놀린산 결정을 진공필터(필터 기공사이즈 8 ㎛)를 이용하여 분리한 후, 30 g의 순수한 물을 이용하여 결정을 세척하였다. 세척된 결정을 60℃ 오븐에 넣고 3시간 동안 건조시켰다.
회수된 퀴놀린산 결정의 수율 및 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 2
산성 조성물의 pH를 2.0으로 변경하고, 농축 단계에서 퀴놀린산의 농도를 120 g/L로 농축한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 퀴놀린산을 정제하였다.
실시예 3
산성 조성물의 pH를 2.5로 변경하고, 농축 단계에서 퀴놀린산의 농도를 120 g/L로 농축한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 퀴놀린산을 정제하였다.
실시예 4
산성 조성물의 pH를 3.0으로 변경하고, 농축 단계에서 퀴놀린산의 농도를 150 g/L로 농축한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 퀴놀린산을 정제하였다.
실시예 5: 재결정 단계를 포함하는 정제방법
(발효액 준비 단계)
CJ제일제당 BIO기술연구소에서 제조한 제 2 발효액을 준비하였다.
준비된 제 2 발효액은 퀴놀린산 4.00wt%, 유기산류(젖산, 숙신산, 포름산, 초산 등) 0.43wt%, 이온류(Na+, Mg2+, NH4+, K+ 등의 양이온, CO3 2-, PO4-, SO4 2- 등의 음이온) 1.38wt%, 아미노산류(발린, 아르기닌, 메치오닌 등) 0.05wt% 및 기타 성분(미생물, Fe2+, Cu2+, 탄수화물 등) 1.42wt% 및 수분 92.72wt%를 포함한다.
(균체 제거 단계)
상기 준비된 제 2 발효액(퀴놀리산의 농도: 42 g/L, pH 5.6)에서 막분리기(Membrane Filter)를 사용하여 균체를 제거하였다. 막분리기는 카트리지 형태로 Millipore사의 Pellicon 2를 사용하였으며, 제품규격은 기공 크기(pore size) 0.1 ㎛, 막면적 0.5 ㎡를 사용하였다.
(불순물 제거 단계)
상기 균체가 제거된 발효액 1160 mL(퀴놀린산 농도 39 g/L)에 활성탄 1.5 g을 첨가하고 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반 후에 진공필터(필터 기공사이즈 0.7 ㎛)를 이용하여 활성탄과 불용성 물질을 동시에 제거하였다.
(농축 단계)
불순물이 제거된 발효액 1060 mL를 회전증발기(rotary evaporator)를 이용하여 50℃에서 3시간 동안 760 g의 수분을 제거하여 농축시켰다.
(산성 조성물 준비 단계)
상기 농축된 발효액 254 mL에 농도 98%의 진한황산 22 g을 천천히 투입하여 pH 1.5의 산성 조성물을 준비하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다.
(결정 회수 단계)
상기 산성 조성물에서 석출된 퀴놀린산 결정을 진공필터(필터 기공사이즈 8 ㎛)를 이용하여 분리한 후, 30 g의 순수한 물을 이용하여 결정을 세척하였다. 세척된 결정을 60℃ 오븐에 넣고 3시간 동안 건조시켜, 퀴놀린산 결정 40.26 g을 얻었다.
회수된 결정을 순수한 물에 녹여 HPLC로 분석한 결과 퀴놀린산 결정의 순도는 95.3%이었다.
(재결정 단계)
결정 회수 단계에서 회수된 퀴놀린산 결정 30 g을 320 mL 의 순수한 물에 현탁시킨 후 28% 암모니아수(NH4OH) 10 mL을 투입하여 상기 결정을 염기성 용액에 완전히 용해시켰다(염기성 용액에 용해시키는 단계).
상기 염기성 용액에 활성탄 1.6 g을 넣고 70 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반 한 후 진공필터(필터 기공사이즈 0.7 ㅅm)를 이용하여 활성탄을 제거하였다(불순물 제거 단계).
상기 활성탄이 제거된 염기성 용액 314 mL 에 98% 황산을 18.4 g 넣고 pH 1.0의 산성 조성물을 준비하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다(산성 조성물 준비 단계).
상기 산성 조성물에서 석출된 퀴놀린산 결정을 진공필터(필터 기공사이즈 8 ㎛)를 이용하여 분리한 후, 30 g의 순수한 물을 이용하여 결정을 세척하였다. 세척된 결정을 60℃ 오븐에 넣고 3시간 동안 건조시켜, 퀴놀린산 결정 26.5 g을 얻었다(결정 회수 단계).
실시예 6: 재결정 단계를 포함하는 정제방법
(발효액 준비 단계)
실시예 5에서와 같이 CJ제일제당 BIO기술연구소에서 제조한 제 2 발효액을 준비하였다.
(균체 제거 단계)
상기 준비된 제 2 발효액(퀴놀리산의 농도: 42 g/L, pH 5.6)에서 막분리기(Membrane Filter)를 사용하여 균체를 제거하였다. 막분리기는 카트리지 형태로 Millipore사의 Pellicon 2를 사용하였으며, 제품규격은 기공 크기(pore size) 0.1 ㎛, 막면적 0.5 ㎡를 사용하였다.
(불순물 제거 단계)
상기 균체가 제거된 발효액 1750 mL(퀴놀린산 농도 39 g/L)에 활성탄 1.5 g을 첨가하고 80℃의 온도에서 1시간 동안 교반 후에 진공필터(필터 기공사이즈 0.7 ㎛)를 이용하여 활성탄과 불용성 물질을 동시에 제거하였다.
(농축 단계)
불순물이 제거된 발효액 1730 mL를 회전증발기(rotary evaporator)를 이용하여 50℃에서 3시간 동안 1380 g의 수분을 제거하여 농축시켰다.
(산성 조성물 준비 단계)
상기 농축된 발효액 378 mL에 농도 98%의 진한황산 65 g을 천천히 투입하여 pH 2.0의 산성 조성물을 준비하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다.
(결정 회수 단계)
상기 산성 조성물에서 석출된 퀴놀린산 결정을 진공필터(필터 기공사이즈 8 ㎛)를 이용하여 분리한 후, 30 g의 순수한 물을 이용하여 결정을 세척하였다. 세척된 결정을 60℃ 오븐에 넣고 3시간 동안 건조시켜, 퀴놀린산 결정 57.6 g을 얻었다.
회수된 결정을 순수한 물에 녹여 HPLC로 분석한 결과 퀴놀린산 결정의 순도는 93.9%이었다.
(재결정 단계)
결정 회수 단계에서 회수된 퀴놀린산 결정 54.5 g을 900 mL 의 순수한 물에 현탁시킨 후 28% 암모니아수(NH4OH) 20 g을 투입하여 상기 결정을 염기성 용액에 완전히 용해시켰다(염기성 용액에 용해시키는 단계).
상기 염기성 용액에 활성탄 2.73 g을 넣고 80 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후 진공필터(필터 기공사이즈 0.7 ㎛)를 이용하여 활성탄을 제거하였다(불순물 제거 단계).
상기 활성탄이 제거된 염기성 용액 910 mL 에 98% 황산을 20.86g 투입하여 pH 1.8의 산성 조성물을 준비하고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다(산성 조성물 준비 단계).
상기 산성 조성물에서 회전증발기(rotary evaporator)를 이용하여 50℃에서 3시간 동안 785 g의 수분을 제거하였다(농축 단계).
상기 농축된 산성 조성물에서 석출된 퀴놀린산 결정을 진공필터(필터 기공사이즈 8 ㎛)를 이용하여 분리한 후, 12 g의 순수한 물을 이용하여 결정을 세척하였다. 세척된 결정을 60℃ 오븐에 넣고 3시간 동안 건조시켜, 퀴놀린산 결정 48.5g을 얻었다(결정 회수 단계).
비교예 1
산성 조성물의 pH를 4.0으로 변경하고, 농축 단계에서 퀴놀린산의 농도를 400 g/L로 농축한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 퀴놀린산을 정제하였다.
평가예 1: pH에 따른 퀴놀린산의 용해도 평가
순수한 퀴놀린산 시약(Sigma-Aldrich Prod. No. P63204)을 사용하여 pH에 따른(pH는 28% 암모니아수와 98% 황산으로 조절) 상온(23oC)에서 물에 대한 퀴놀린산의 용해도를 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 보여지는 바와 같이 pH가 감소할수록 용해도가 감소하였다.
평가예 2: 산성 조성물의 pH에 따른 결정 수율 및 결정 순도 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1에서 얻어진 퀴놀린산 결정의 수득율과 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
산성 조성물pH 결정 수율[%] 결정 순도[%]
실시예 1 1.5 88 99.2
실시예 2 2.0 86 98.1
실시예 3 2.5 73 98.8
실시예 4 3.0 54 93.2
실시예 5 1.5/1.0 89/89 99.7
실시예 6 2.0/1.8 85/89 99.8
비교예 1 4.0 45 54.2
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이 산성 조성물이 pH 3.5 이하의 값을 가지는 실시예 1 내지 6은 비교예1에 비하여 퀴놀린산 결정의 수율 및 순도가 현저히 향상되었다.
한 측면에 따르면 퀴놀린산을 포함하는 발효액에 산을 가함으로써 비교적 간단한 공정을 통해 퀴놀린산을 정제할 수 있으며, 산 처리와 결정분리후 모액을 재순환함에 의해 고순도의 퀴놀린산을 높은 수율로 얻을 수 있다.

Claims (19)

  1. 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 발효액을 준비하는 단계;
    상기 발효액으로부터 균체를 제거하는 단계;
    상기 균체 제거된 발효액에 산을 첨가하여 포화농도 이상의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계;를 포함하는 퀴놀린산의 정제방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물의 pH가 3.5 이하인 정제방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물의 pH가 1.0 내지 2.5 인 정제방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계에서 산성 조성물의 온도가 40℃ 이하인 정제방법.
  5. 제 1 항에서 있어서, 상기 산이 황산, 염산, 질산, 브롬산(HBr), 인산(H3PO4), 과염소산(HClO4) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나를 포함하는 정제방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계 전에
    상기 발효액에서 불순물을 제거하는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계 전에
    상기 발효액을 농축하는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계 후에,
    상기 산성 조성물을 농축하는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계 후에
    상기 산성 조성물을 냉각시키는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 산성 조성물을 준비하는 단계 후에
    상기 산성 조성물에 퀴놀린산 결정 시드(seed)를 첨가하는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계 후에
    상기 회수된 결정을 재결정하는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계가
    상기 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계를 포함하는 정제방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계가
    상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  14. 제 1 항에서, 상기 결정을 회수하는 단계에서 얻어진 모액이 재순환되어 상기 발효액에 첨가되는 정제방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 재결정하는 단계가
    회수된 결정을 염기성 용액에 용해시키는 단계;
    상기 염기성 용액에 산을 첨가하여 포화농도의 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상을 포함하는 산성 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 산성 조성물로부터 퀴놀린산 및 이의 염 중 하나 이상의 결정을 회수하는 단계;를 포함하는 정제방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 염기성 용액이 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화바륨, 탄산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 정제방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계가
    상기 산성 조성물에서 결정을 분리하는 단계를 포함하는 정제방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계가상기 분리된 결정을 세척 및 건조시키는 단계를 추가적으로 포함하는 정제방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 결정을 회수하는 단계에서 얻어진 모액이 재순환되어 상기 발효액에 첨가되는 정제방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537971A (en) * 1981-05-06 1985-08-27 The Hilton-Davis Chemical Co. Process for preparing quinolinic acid
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5886090A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Mitsui Petrochem Ind Ltd ジカルボン酸の分離方法
DE3826041A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur herstellung von chinolinsaeure
CN102399182A (zh) * 2010-09-08 2012-04-04 鞍钢股份有限公司 喹啉酸的生产方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537971A (en) * 1981-05-06 1985-08-27 The Hilton-Davis Chemical Co. Process for preparing quinolinic acid
KR101223904B1 (ko) * 2011-01-14 2013-01-21 씨제이제일제당 (주) 니코틴산의 제조 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UCHIDA A. ET AL.: "Regioselective hydroxylation of quinolinic acid, lutidinic acid and isocinchomeronic acid by resting cells of pyridine dicarboxylic acid-degrading microorganisms", APPL. MICROBIOL. BIOTECHNOL., vol. 62, 2003, pages 337 - 341, XP055285769 *

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