BR112015024985B1 - Método de refino de ácido quinolínico - Google Patents
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Abstract
método de refino de ácido quinolínico a presente invenção refere-se a um método de refino de ácido quinolínico, que inclui as etapas de: preparar uma solução de fermentação que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo; remover células microbianas da solução de fermentação; preparar uma composição ácida que contém pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou mais através da adição de um ácido à solução de fermentação; e recuperar um cristal de pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo da composição ácida.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método de refino de ácido quinolínico.
[002] O ácido quinolínico é um composto que é amplamente usado como um intermediário para medicamentos, corantes, pesticidas agrícolas e semelhantes. Em geral, o ácido quinolínico é preparado quimicamente a partir de um material de partida, tal como quinolina, 2,3-dimetilpiridina ou 8-hidroxiquinolina, obtido em processos petroquímicos. Por exemplo, um método de síntese química de ácido quinolínico inclui obter um sal de cobre de ácido quinolínico a partir de um sulfato, tal como sulfato de cobre; e remover os íons de cobre do sal de cobre em uma forma de precipitado de óxido de cobre. Em tal método de síntese de ácido quinolínico, o processo adicional de remoção de cobre do sal de cobre de ácido quinolínico pode levar a uma geração de uma grande quantidade de subprodutos e um rendimento baixo. O método de síntese também pode resultar em uma grande quantidade de impurezas e, dessa forma, pode também ser difícil de obter ácido quinolínico com um rendimento alto com o método de síntese, mesmo recirculando-se uma solução-mãe resultante da separação de cristais de ácido quinolínico.
[003] Nos últimos anos, foram conduzidas pesquisas sobre métodos de produção de ácido quinolínico através de um processo de fermentação. A produção de ácido quinolínico através de um processo de fermentação é simples e resulta em uma pequena quantidade de subprodutos. No entanto, uma solução de fermentação que resulta do processo de fermentação pode incluir, em geral, uma concentração baixa de ácido quinolínico, que está presente como uma combinação com um sal.
[004] Portanto, há uma necessidade de um método de refino econômico para se obter cristais de ácido quinolínico de alta pureza a partir da solução de fermentação com uma taxa de recuperação alta e custos baixos.
[005] A presente invenção fornece um método econômico e inovador de purificação de ácido quinolínico a partir de uma solução de fermentação.
[006] De acordo com um aspecto da presente invenção,é fornecido um método de refino de ácido quinolínico, sendo que o método inclui: preparar uma solução de fermentação que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo; remover células microbianas da solução de fermentação; preparar uma composição ácida que inclui o pelo menos um dentre um ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou maior adicionando-se um ácido à solução de fermentação da qual as células microbianas foram removidas; e recuperar cristais do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo a partir da composição ácida.
[007] De acordo com uma ou mais modalidades, o ácido quinolínico pode ser refinado através de um processo relativamente simples por meio da adição de um ácido a uma solução de fermentação que inclui ácido quinolínico. O ácido quinolínico de alta pureza pode ser obtido com um rendimento alto recirculando-se uma solução-mãe resultante da separação de cristais após o tratamento ácido.
A Figura 1 é um gráfico de solubilidade do ácido quinolínico em relação ao pH.A Figura 2 é um fluxograma de um método de refino de ácido quinolínico, de acordo com uma modalidade exemplificadora, que não inclui uma etapa de recristalização.A Figura 3 é um fluxograma de um método de refino de ácido quinolínico, de acordo com outra modalidade exemplificadora, que inclui uma etapa de cristalização.
[008] A seguir, modalidades exemplificadoras de um método de refino de ácido quinolínico serão descritas em maiores detalhes.
[009] De acordo com uma modalidade da presente revelação, um método de refino de ácido quinolínico inclui: preparar uma solução de fermentação que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo; remover células microbianas da solução de fermentação; preparar uma composição ácida que inclui o pelo menos um dentre um ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou maior adicionando-se um ácido à solução de fermentação da qual as células microbianas foram removidas; e recuperar um cristal do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo a partir da composição ácida.
[010] De acordo com o método de refino, o ácido quinolínico de alta pureza pode ser obtido com um rendimento alto através de processos simples adicionando-se um ácido à solução de fermentação que inclui um sal de ácido quinolínico para formar um cristal de ácido quinolínico e, então, recuperar o cristal de ácido quinolínico. Visto que a composição ácida inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou maior, pelo menos parte do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo pode ser precipitada como cristais.
[011] A solução de fermentação usada no método de refino pode ser uma solução de fermentação cultivada com um microrganismo modificado que tem a capacidade para produzir ácido quinolínico. Os tipos de microrganismos disponíveis para se preparar a solução de fermentação não são especificamente limitados, e podem incluir qualquer microrganismo que tenha capacidade para produzir ácido quinolínico disponível na técnica. Por exemplo, o microrganismo disponível no método de refino pode ser um microrganismo que pertence ao gênero Escherichia, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Pantoea, Serratia, Corynebacterium e semelhantes.
[012] Em algumas modalidades, a solução de fermentação pode incluir adicionalmente, além de ácido quinolínico: um ácido orgânico, tal como ácido láctico, ácido succínico, ácido fórmico ou ácido acético; cátions, tais como Na+, Mg2+, NH4+, e K+; ânions, tais como CO32-, PO4- e SO42-; aminoácidos, tais como valina, arginina e metionina; uma fonte de carbono não consumível, um microrganismo disponível para fermentação que tem a capacidade para produzir ácido quinolínico e semelhantes.
[013] A composição ácida no método de refino refere-se a uma composição em um pH menor que 7 obtida adicionando-se um ácido à solução de fermentação e inclui a solução de fermentação.
[014] A composição ácida no método de refino pode ter um pH de cerca de 3,5 ou menos. Quando o pH da composição ácida é controlado para ser cerca de 3,5 ou menos, a solubilidade do ácido quinolínico e/ou um sal do mesmo pode ser reduzida de modo que cristais de ácido quinolínico e/ou um sal do mesmo possam ser precipitados. Por exemplo, a composição ácida pode ter um pH de 3,0 ou menos e, em algumas modalidades, um pH de cerca de 2,5 ou menos e, em algumas outras modalidades, um pH de cerca de 1,0 a cerca de 2,5.
[015] A solução de fermentação, antes da adição de um ácido pode ter um pH de cerca de 4 a cerca de 9. Quando a solução de fermentação, antes da adição de um ácido, tem um pH dentro dessa faixa, o ácido quinolínico pode se ligar a cátions, tais como Na+, Mg2+, NH4+, K+ e semelhantes, contidos em um meio de cultura e, consequentemente, estar presente como um sal do mesmo, tal como quinolinato de sódio, quinolinato de magnésio, quinolinato de amônio ou de potássio, que tem uma solubilidade comparativa alta de cerca de 100 g/l, ou mais alta, em água. Quando a solução de fermentação tem um pH alto, os cristais de ácido quinolínico precipitados podem ser misturados com os cristais de quinolinato. Consequentemente, a composição ácida que tem um pH de 3,5 ou menos pode ser preparada adicionando-se um ácido à solução de fermentação.
[016] Em algumas modalidades do método de refino, na preparação da composição ácida, a composição ácida pode ter uma temperatura de cerca de 60 °C ou menos e, em algumas modalidades, cerca de 50 °C ou menos e, em algumas outras modalidades, cerca de 40 °C ou menos e, em algumas outras modalidades, cerca de 0 °C a cerca de 40 °C. Quando a temperatura da composição ácida está dentro dessas faixas, os cristais de ácido quinolínico podem ser obtidos com rendimento melhorado.
[017] Em algumas modalidades do método de refino, o ácido adicionado ao meio de cultura pode incluir pelo menos um selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido brômico (HBr), ácido fosfórico (H3PO4), ácido perclórico (HClO4) e uma mistura dos mesmos, mas não se limita a isso. Qualquer ácido disponível na técnica para se ajustar o pH de um meio de cultura pode ser usado. A concentração do ácido adicionado também não é especificamente limitada.
[018] O método de refino pode incluir remover células microbianas da solução de fermentação antes da preparação da composição ácida.
[019] A remoção de células microbianas pode ser executada com o uso de, mas não se limita a, uma centrífuga, uma prensa de filtro, um filtro de terra diatomácea, um filtro a vácuo giratório, ou um separador de membrana, ou adicionando-se um agente de coagulação, um agente de flutuação ou semelhantes. Qualquer método disponível na técnica para separar células microbianas pode ser usado.
[020] A solução de fermentação pode ter, de modo convencional, um pH de cerca de 4 a cerca de 9. Em algumas modalidades do método de refino, o pH da solução de fermentação pode ser reduzido adicionando-se um ácido para aglomerar as células microbianas para serem removidas de maneira eficaz. O pH da solução de fermentação no qual as células microbianas podem se aglomerar para serem removidas de maneira eficaz pode estar em uma faixa de cerca de 3 a cerca de 7 e, em algumas modalidades, cerca de 3,5 a cerca de 6,0. No entanto, o pH da solução de fermentação não se limita a isso, e pode se situar em uma faixa na qual a aglomeração de células microbianas ocorre adicionando-se um ácido. Por exemplo, o ácido adicionado à solução de fermentação pode ser ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico ou uma mistura dos mesmos, mas não se limita a isso. Qualquer ácido disponível na técnica para se ajustar o pH da solução de fermentação pode ser usado. As células microbianas que são removidas da solução de fermentação podem ser secas para uso como alimentação animal ou fertilizante.
[021] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, antes da preparação da composição ácida, a remoção de impurezas da solução de fermentação. A pureza do ácido quinolínico pode ser melhorada pela remoção das impurezas.
[022] A remoção de impurezas da solução de fermentação pode incluir a adição de um agente de filtração à solução de fermentação para remover impurezas e/ou materiais insolúveis. O agente de filtração pode ser, por exemplo, carvão ativado, terra diatomácea, bentonato, terra alba ácida, talco ou semelhantes, mas não se limita a isso. Qualquer agente de filtração disponível na técnica pode ser usado. O agente de filtração ao qual impurezas e materiais insolúveis são adsorvidos pode ser removido da solução de fermentação usando-se um filtro. Por exemplos, as impurezas podem incluir um íon metálico. Os materiais insolúveis podem incluir, por exemplo, células microbianas.
[023] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, antes da preparação da composição ácida, a concentração da solução de fermentação. O rendimento dos cristais de ácido quinolínico pode ser aumentado pela concentração adicional da solução de fermentação. A concentração da solução de fermentação pode incluir a remoção de água para aumentar a concentração de ácido quinolínico na solução de fermentação e, consequentemente, aumentar a quantidade de cristais de ácido quinolínico precipitados em uma etapa subsequente.
[024] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, após a preparação da composição ácida, a concentração da composição ácida. A concentração da solução ácida pode incluir a remoção de água usada como um solvente para aumentar a concentração de ácido quinolínico na composição ácida e, consequentemente, aumentar a quantidade de cristais de ácido quinolínico precipitados. Os cristais resultantes da concentração da composição ácida são cristais concentrados de ácido quinolínico.
[025] Uma taxa de recuperação de cristais de ácido quinolínico pode ser melhorada pela remoção do solvente na concentração da composição ácida. Por exemplo, uma concentração de ácido quinolínico concentrado na etapa de concentração pode ser cerca de 50 g/l a cerca de 400 g/l e, em algumas modalidades, cerca de 80 g/l a cerca de 300 g/l.
[026] A concentração da solução ácida pode ser executada com o uso de, mas sem se limitar a, um condensador selecionado a partir do grupo que consiste em um concentrador centrífugo, um condensador evaporativo, um concentrador de circulação de convecção, um evaporador a vácuo de baixa temperatura, um evaporador giratório, um evaporador de pressão reduzida, um evaporador de filme fino e um evaporador de placas. Qualquer concentrador disponível na técnica pode ser usado.
[027] A concentração da solução ácida pode ser executada com o uso de um evaporador a vácuo de baixa temperatura. Por exemplo, uma pressão do evaporador a vácuo de baixa temperatura pode estar em uma faixa de cerca de 10 mmHg a cerca de 760 mmHg e, em algumas modalidades, cerca de 70 mmHg a cerca de 200 mmHg. Por exemplo, uma temperatura do evaporador a vácuo de baixa temperatura pode estar em uma faixa de cerca de 10 °C a cerca de 100 °C, e em algumas modalidades, cerca de 40 °C a cerca de 100 °C.
[028] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, após a preparação da composição ácida, resfriar a composição ácida. O rendimento dos cristais de ácido quinolínico pode ser aumentado pelo resfriamento adicional da composição ácida. O resfriamento adicional da composição ácida pode reduzir a solubilidade do ácido quinolínico e, consequentemente, aumentar a quantidade de cristais de ácido quinolínico precipitados. Os cristais resultantes do resfriamento são cristais resfriados de ácido quinolínico.
[029] O resfriamento da composição ácida pode ser executado por resfriamento natural ou resfriamento controlado. O resfriamento controlado pode ser executado em uma taxa de resfriamento de cerca de 0,01 °C/min a cerca de 5 °C/min. Quanto mais baixa for a temperatura de resfriamento, mais alto poderá se tornar o rendimento dos cristais, porém, mas baixa poderá se tornar a pureza dos cristais precipitados. Consequentemente, a temperatura de resfriamento pode ser apropriadamente controlada considerando-se o rendimento e a pureza dos cristais precipitados. Por exemplo, uma temperatura de resfriamento pode estar em uma faixa de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C e, em algumas modalidades, cerca de 2 °C a cerca de 30 °C.
[030] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, após a preparação da composição ácida, a adição de uma semente de cristal de ácido quinolínico à composição ácida. A precipitação dos cristais de ácido quinolínico pode ser acelerada pela adição da semente de cristal de ácido quinolínico. A adição da semente de cristal de ácido quinolínico pode estimular a geração e o crescimento de cristais de ácido quinolínico e, dessa forma, aumentar o tamanho e a pureza dos cristais recuperados de ácido quinolínico.
[031] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, após a recuperação dos cristais, a recristalização dos cristais recuperados. A pureza dos cristais recuperados pode ser adicionalmente melhorada pela recristalização dos cristais recuperados.
[032] Em algumas modalidades do método de refino, a recuperação dos cristais pode incluir a separação dos cristais da composição ácida.
[033] A separação dos cristais da composição ácida é a separação de cristais precipitados da composição ácida. A separação dos cristais precipitados pode ser executada com o uso de qualquer método de separação comum disponível na técnica, mas não se limita a um método específico. Por exemplo, a separação dos cristais precipitados pode ser executada com o uso de um dispositivo de filtração, tal como um filtro.
[034] Os cristais separados podem ser prontamente usados no processo de recristalização sem um tratamento adicional.
[035] Em algumas modalidades do método de refino, a recuperação dos cristais pode incluir adicionalmente a limpeza e secagem dos cristais separados. Na limpeza e secagem dos cristais separados, uma limpeza dos cristais separados pode ser executada com o uso de água ou uma solução de limpeza, tal como uma solução de ácido quinolínico aquosa. As impurezas aderidas aos cristais de ácido quinolínico podem ser removidas através da limpeza dos separados. Quando uma quantidade excessiva da solução de limpeza é usada na limpeza, o rendimento dos cristais pode ser reduzido. Consequentemente, a quantidade da solução de limpeza usada na limpeza dos cristais pode ser cerca de 100% ou menos de um peso total dos cristais separados. Por exemplo, a quantidade da solução de limpeza usada na limpeza dos cristais pode ser cerca de 50% ou menos e, em algumas modalidades, cerca de 20% ou menos e, em algumas outras modalidades, cerca de 10% ou menos, com base no peso total dos cristais separados.
[036] Na limpeza e secagem dos cristais separados, a secagem dos cristais separados pode ser executada com o uso de, mas sem se limitar a, secagem de pressão reduzida ou atmosférica comum. Qualquer método de secagem disponível na técnica pode ser usado.
[037] Em algumas modalidades, o todo, ou uma parte, de uma solução-mãe, obtida da recuperação de cristais, pode ser recirculado na solução de fermentação. A solução-mãe resultante da separação dos cristais precipitados na recuperação dos cristais é uma solução ácida que contém um ácido. O ácido na solução-mãe pode ser reutilizado pela recirculação da solução-mãe. Consequentemente, o rendimento dos cristais de ácido quinolínico pode ser melhorado através da etapa de recirculação.
[038] Em algumas modalidades do método de refino, o rendimento dos cristais de ácido quinolínico obtidos pelo método de refino pode ser cerca de 50% ou maior. Por exemplo, o rendimento dos cristais de ácido quinolínico obtidos pelo método de refino pode ser cerca de 60% ou maior e, em algumas modalidades, cerca de 70% ou maior e, em algumas outras modalidades, cerca de 80% ou maior e, ainda em outras modalidades, cerca de 90% ou maior e, em ainda mais outras modalidades, cerca de 95% ou maior e, em ainda mais algumas outras modalidades, cerca de 99% ou maior.
[039] Um método de refino de ácido quinolínico, de acordo com uma modalidade exemplificadora, será descrito agora com referência à Figura 2. Em referência à Figura 2, após remover células microbianas a partir de uma solução de fermentação, a solução de fermentação resultante pode ser concentrada. Um ácido pode ser adicionado à solução de fermentação concentrada para se obter uma composição ácida, seguido de cristalização do ácido quinolínico. Após a filtragem dos cristais de ácido quinolínico precipitados, a limpeza e a secagem podem ser executadas para produzir cristais de ácido quinolínico. Uma solução-mãe resultante da separação dos cristais de ácido quinolínico pode ser submetida a um tratamento adicional e, então, ser adicionada de volta à solução de fermentação da qual as células microbianas foram removidas.
[040] Em algumas modalidades, o método de refino pode incluir adicionalmente, após a recuperação dos cristais, a recristalização dos cristais recuperados. O rendimento dos cristais recuperados pode ser adicionalmente melhorado pela recristalização.
[041] Em algumas modalidades, a recristalização doscristais recuperados pode incluir: dissolver os cristais recuperados em uma solução básica; preparar uma composição ácida que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação adicionando-se um ácido à solução básica; e recuperar cristais do pelo menos um dentre um ácido quinolínico e um sal do mesmo a partir da composição ácida.
[042] Na dissolução dos cristais recuperados em uma solução básica, os cristais recuperados podem ser totalmente dissolvidos na solução básica. O ácido quinolínico pode ser completamente dissolvido na forma de íons na solução básica. A solução básica pode incluir pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de bário, carbonato de magnésio e uma mistura dos mesmos, mas não se limita a isso. Qualquer base disponível na técnica pode ser usada. Uma concentração da solução básica não é especificamente limitada contanto que esteja dentro de uma faixa de dissolução completa de cerca de 30 g/l a cerca de 400 g/l de ácido quinolínico e que mantenha um pH da solução básica em cerca de 3,5 a cerca de 8,0. Por exemplo, a solução básica pode incluir uma base em uma quantidade que seja equivalente a cerca de 0,1 a cerca de 5 vezes a quantidade de moles de ácido quinolínico. Na dissolução dos cristais recuperados em uma solução básica, a temperatura da solução básica pode ser aumentada para melhorar a solubilidade dos cristais recuperados. Por exemplo, a temperatura da solução básica pode ser menos que cerca de 100 °C e, em algumas modalidades, cerca de 80 °C ou menos e, em algumas outras modalidades, cerca de 60 °C ou menos.
[043] O preparo da composição ácida, que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação adicionando-se um ácido à solução básica, é o mesmo que o preparo de uma composição ácida adicionando-se um ácido à solução de fermentação, exceto que um ácido é adicionado à solução básica, em vez da solução de fermentação. A pureza dos cristais pode ser melhorada pela recristalização com o uso da solução básica que inclui os cristais recuperados, em vez da solução de fermentação.
[044] Por exemplo, uma composição ácida que tem um pH de cerca de 3,5 ou menos, por exemplo, cerca de 1,5 a cerca de 2,5, no qual a solubilidade do ácido quinolínico é rapidamente reduzida, pode ser preparada adicionando-se um ácido à solução básica. O ácido pode ser ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico ou uma mistura dos mesmos, mas não se limita a isso. Qualquer ácido disponível na técnica pode ser usado. Uma temperatura da solução básica não é especificamente limitada, e pode estar em uma faixa de cerca de 0 °C a cerca de 60 °C para melhorar o rendimento dos cristais recristalizados. Por exemplo, a temperatura da solução básica pode estar em uma faixa de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C.
[045] Para melhorar ainda mais o rendimento dos cristais recristalizados, a composição ácida que tem um pH de cerca de 3,5 ou menos pode ser adicionalmente concentrada, ou a temperatura da composição ácida pode ser adicionalmente reduzida para, dessa forma, aumentar a quantidade dos cristais.
[046] Para melhorar a pureza dos cristais recristalizados, o método de refino pode incluir adicionalmente a remoção das impurezas da solução básica antes da preparação da composição ácida. A pureza do ácido quinolínico refinado pode ser adicionalmente melhorada pela remoção das impurezas. As impurezas e/ou materiais insolúveis podem ser removidos adicionando-se uma agente de filtração à solução básica. O agente de filtração pode ser, por exemplo, carvão ativado, terra diatomácea, bentonato, terra alba ácida, talco ou semelhantes, mas não se limita a isso. Qualquer agente de filtração disponível na técnica pode ser usado. O agente de filtração ao qual impurezas ou materiais insolúveis são adsorvidos pode ser removido da solução básica usando-se um filtro. Por exemplos, as impurezas podem incluir um íon metálico. O material insolúvel pode incluir, por exemplo, células microbianas.
[047] Em algumas modalidades, a recuperação dos cristais do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo pode incluir a separação dos cristais da composição ácida.
[048] O método de refino de ácido quinolínico pode ser interrompido pela separação dos cristais sem tratamento adicional.
[049] Em algumas modalidades, na recristalização dos cristais recuperados, a recuperação dos cristais pode incluir adicionalmente limpeza e secagem dos cristais separados.
[050] A separação dos cristais da composição ácida e a limpeza e secagem dos cristais separados podem ser as mesmas que as etapas descritas acima de separação, limpeza e secagem na recuperação dos cristais de pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo, exceto que os cristais recristalizados, em vez dos cristais principais, são separados, limpos e secos. A recuperação dos cristais recristalizados, não dos cristais principais, pode melhorar a pureza dos cristais.
[051] Em algumas modalidades, o todo, ou uma parte, de uma solução-mãe obtida da recuperação dos cristais pode ser recirculado na solução de fermentação. A solução-mãe resultante da separação dos cristais precipitados na recuperação dos cristais recristalizados é uma solução ácida que contém um ácido. O ácido na solução-mãe pode ser reutilizado pela recirculação da solução-mãe. Consequentemente, o rendimento dos cristais de ácido quinolínico pode ser melhorado através da etapa de recirculação.
[052] No método de refino que inclui a etapa de recristalização, os cristais de ácido quinolínico resultantes podem ter uma pureza de cerca de 90% ou maior e, em algumas modalidades, cerca de 95% ou maior e, em algumas outras modalidades, cerca de 98% ou maior e, ainda em outras modalidades, cerca de 99% ou maior e, em ainda mais outras modalidades, cerca de 99,2% ou maior.
[053] Um método de refino de ácido quinolínico, de acordo com outra modalidade exemplificadora, será descrito com referência à Figura 3.
[054] Em referência à Figura 3, após remover células microbianas a partir de uma solução de fermentação, a solução de fermentação resultante pode ser concentrada. Um ácido pode ser adicionado à solução de fermentação concentrada para se obter uma composição ácida, seguido de cristalização do ácido quinolínico. Após a filtragem dos cristais de ácido quinolínico precipitados, a limpeza e secagem pode ser executada para produzir cristais de ácido quinolínico. Após dissolver completamente os cristais de ácido quinolínico em uma solução básica, um ácido pode ser adicionado à solução básica para se obter uma composição ácida e recristalizar o ácido quinolínico. O ácido quinolínico recristalizado pode ser separado por filtração, seguido pela limpeza e secagem, para produzir cristais de ácido quinolínico. Uma solução-mãe resultante da separação dos cristais de ácido quinolínico pode ser submetida a um tratamento adicional e, então, ser adicionada de volta à solução de fermentação da qual as células microbianas foram removidas.
[055] Uma ou mais modalidades da presente revelação serão descritas agora, em detalhes, com referência aos seguintes exemplos. No entanto, esses exemplos são apenas para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar o escopo das uma ou mais modalidades das uma ou mais modalidades da presente revelação.(Refino de ácido quinolínico)
[056] Uma primeira solução de fermentação foi preparada pelo CJ CheilJedang Bioscience R&D center. A primeira solução de fermentação preparada incluía cerca de 3,75% em peso de ácido quinolínico, cerca de 0,52% em peso de ácidos orgânicos (ácido láctico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido acético, etc.), cerca de 1,25% em peso de íons (cátions, tais como Na+, Mg2+, NH4+, e K+ e ânions, tais como CO32-, PO4- e SO42-), cerca de 0,04% em peso de aminoácidos (valina, arginina, metionina, etc.), cerca de 0,66% em peso de outros componentes (microrganismos, Fe2+, Cu2+, carboidrato, etc.) e cerca de 93,78% em peso de água.(Etapa de remoção das células microbianas)
[057] As células microbianas foram removidas da primeira solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 39 g/l, pH 5,6) usando-se um filtro de membrana (tipo de cartucho, Pellicon 2, disponível de Millipore). O filtro de membrana tinha um tamanho de poros de cerca de 0,1 μm e uma área de membrana de cerca de 0,5 m2.(Etapa de remoção de impurezas)
[058] 2,0 g de carvão ativado foram adicionados a 930 ml da primeira solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 36 g/l), da qual as células microbianas foram removidas, e agitados a cerca de 80 °C por cerca de 1 hora, seguido da remoção do carvão ativado e materiais insolúveis através de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 0,7 μm).(Etapa de concentração)
[059] A água foi removida de 915 ml da primeira solução de fermentação da qual as impurezas foram removidas, usando-se um evaporador giratório a cerca de 50 °C por cerca de 3 horas para concentrar uma concentração de ácido quinolínico para cerca de 120 g/l.(Etapa de preparação da composição ácida)
[060] 18 g de um ácido sulfúrico com concentração de 98% foram adicionados lentamente a 275 ml da solução de fermentação concentrada para preparar uma composição ácida que tem um pH de 1,5, seguido de agitação a cerca de 20 °C por cerca de 3 horas.(Etapa de recuperação de cristais)
[061] Os cristais de ácido quinolínico precipitados na composição ácida foram separados com o uso de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 8 μm), seguido pela limpeza dos cristais com 80 g de água deionizada, e secagem em uma estufa a 60 °C por cerca de 3 horas.
[062] O rendimento e a pureza dos cristaisrecuperados de ácido quinolínico são mostrados na Tabela 1.
[063] O ácido quinolínico foi refinado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o pH da composição ácida foi alterado para 2,0 e a concentração concentrada de ácido quinolínico na etapa de concentração foi cerca de 120 g/l.
[064] O ácido quinolínico foi refinado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o pH da composição ácida foi alterado para 2,5 e a concentração concentrada de ácido quinolínico na etapa de concentração foi cerca de 120 g/l.
[065] O ácido quinolínico foi refinado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o pH da composição ácida foi alterado para 3,0 e a concentração concentrada de ácido quinolínico na etapa de concentração foi cerca de 150 g/l.
[066] Uma segunda solução de fermentação (disponível de CJ CheilJedang Bioscience R&D center) foi preparada. A segunda solução de fermentação preparada incluía cerca de 4,00% em peso de ácido quinolínico, cerca de 0,43% em peso de ácidos orgânicos (ácido láctico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido acético, etc.), cerca de 1,38% em peso de íons (cátions, tais como Na+, Mg2+, NH4+ e K+, e ânions, tais como CO32-, PO4- e SO42-), cerca de 0,05% em peso de aminoácidos (valina, arginina, metionina, etc.), cerca de 1,42% em peso de outros componentes (microrganismos, Fe2+, Cu2+, carboidrato, etc.) e cerca de 92,72% em peso de água.(Etapa de remoção das células microbianas)
[067] As células microbianas foram removidas da segunda solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 42 g/l, pH 5,6) usando-se um filtro de membrana (tipo de cartucho, Pellicon 2, disponível de Millipore). O filtro de membrana tinha um tamanho de poros de cerca de 0,1 μm e uma área de membrana de cerca de 0,5 m2.(Etapa de remoção de impurezas)
[068] 1,5 g de carvão ativado foram adicionados a 1.160 ml da segunda solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 39 g/l), da qual as células microbianas foram removidas, e agitados a cerca de 80 °C por cerca de 1 hora, seguido da remoção do carvão ativado e materiais insolúveis através de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 0,7 μm).(Etapa de concentração)
[069] 760 g de água foram removidos de 1.060 ml da segunda solução de fermentação da qual as impurezas foram removidas, usando-se um evaporador giratório a cerca de 50 °C por cerca de 3 horas para concentrar a segunda solução de fermentação.(Etapa de preparação da composição ácida)
[070] 22 g de um ácido sulfúrico com concentração de 98% foram adicionados lentamente a 254 ml da segunda solução de fermentação concentrada para preparar uma composição ácida que tem um pH de 1,5, seguida de agitação a cerca de 20 °C por cerca de 3 horas.(Etapa de recuperação de cristais)
[071] Os cristais de ácido quinolínico precipitados na composição ácida foram separados com o uso de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 8 μm), seguido pela limpeza dos cristais com 80 g de água deionizada e secagem e uma estufa a 60 °C por cerca de 3 horas para se obter 40,26 g de cristais de ácido quinolínico.
[072] Os cristais recuperados foram dissolvidos em água deionizada e analisados por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Como resultado, a pureza dos cristais de ácido quinolínico foi de cerca de 95,3%.(Etapa de recristalização)
[073] 30 g dos cristais recuperados de ácidoquinolínico foram suspensos em 320 ml de água deionizada, e 10 ml de água com 28% de amônia (NH4OH) foram adicionados aos mesmos para se obter uma solução básica, seguido de dissolução completa dos cristais de ácido quinolínico na solução de base (etapa de dissolução dos cristais em solução básica).
[074] 1,6 g de carvão ativado foram adicionados àsolução básica, e agitados a cerca de 70 °C por cerca de 1 hora, seguido da remoção do carvão ativado através de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 0.7 μm) (etapa de remoção de impurezas) .
[075] 18,4 g de um ácido sulfúrico com concentraçãode 98% foram lentamente adicionados a 314 ml da solução básica, da qual o carvão ativado foi removido, para preparar uma composição ácida que tem um pH de 1,0, seguido da agitação a cerca de 20 °C por cerca de 3 horas (etapa de preparação da composição ácida).
[076] Os cristais de ácido quinolínico precipitadosna composição ácida foram separados com o uso de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 8 μm), seguido pela limpeza dos cristais com 30 g de água deionizada, e secagem em uma estufa a 60 °C por cerca de 3 horas para se obter 26,5 g de cristais de ácido quinolínico (etapa de recuperação de cristais).
[077] Uma segunda solução de fermentação (disponível de CJ CheilJedang Bioscience R&D center), conforme usado no Exemplo 5, foi preparada.(Etapa de remoção das células microbianas)
[078] As células microbianas foram removidas da segunda solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 42 g/l, pH 5,6) usando-se um filtro de membrana (tipo de cartucho, Pellicon 2, disponível de Millipore). O filtro de membrana tinha um tamanho de poros de cerca de 0,1 μm e uma área de membrana de cerca de 0,5 m2.(Etapa de remoção de impurezas)
[079] 1,5 g de carvão ativado foram adicionados a 1.750 ml da segunda solução de fermentação (concentração de ácido quinolínico: 39 g/l) da qual as células microbianas foram removidas, e agitados a cerca de 80 °C por cerca de 1 hora, seguido da remoção do carvão ativado e materiais insolúveis através de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 0,7 μm).(Etapa de concentração)
[080] 1380 g de água foram removidos de 1.730 ml da segunda solução de fermentação, da qual as impurezas foram removidas, usando-se um evaporador giratório a cerca de 50 °C por cerca de 3 horas para concentrar a segunda solução de fermentação.(Etapa de preparação da composição ácida)
[081] 65 g de um ácido sulfúrico com concentração de 98% foram adicionados lentamente a 378 ml da segunda solução de fermentação concentrada para preparar uma composição ácida que tem um pH de 2,0, seguido de agitação a cerca de 20 °C por cerca de 3 horas.(Etapa de recuperação de cristais)
[082] Os cristais de ácido quinolínico precipitados na composição ácida foram separados com o uso de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 8 μm), seguido pela limpeza dos cristais com 80 g de água deionizada e secagem e uma estufa a 60 °C por cerca de 3 horas para se obter 57,6 g de cristais de ácido quinolínico.
[083] Os cristais recuperados foram dissolvidos em água deionizada e analisados por HPLC. Como resultado, a pureza dos cristais de ácido quinolínico foi de cerca de 93,9%.(Etapa de recristalização)
[084] 54,5 g dos cristais recuperados de ácido quinolínico foram suspensos em 900 ml de água deionizada, e 20 g de uma água com 28% de amônia (NH4OH) foram adicionados aos mesmos para se obter uma solução básica, seguido de dissolução completa dos cristais de ácido quinolínico na solução básica (etapa de dissolução dos cristais em solução básica).
[085] 2,73 g de carvão ativado foram adicionados à solução básica, e agitados a cerca de 70 °C por cerca de 1 hora, seguido da remoção do carvão ativado através de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 0.7 μm) (etapa de remoção de impurezas) .
[086] 20,86 g de um ácido sulfúrico com concentração de 98% foram lentamente adicionados a 910 ml da solução básica, da qual o carvão ativado foi removido, para preparar uma composição ácida que tem um pH de 1,8, seguido da agitação a cerca de 20 °C por cerca de 3 horas (etapa de preparação da composição ácida).
[087] 785 g de água foram removidos da composição ácida usando-se um evaporador giratório a cerca de 50 °C por cerca de 3 horas (etapa de concentração).
[088] Os cristais de ácido quinolínico precipitados na composição ácida concentrada foram separados com o uso de um filtro a vácuo (tamanho de poros do filtro: 8 μm), seguido pela limpeza dos cristais com 12 g de água deionizada e secagem em uma estufa a 60 °C por cerca de 3 horas para se obter 48,5 g de cristais de ácido quinolínico (etapa de recuperação de cristais).
[089] O ácido quinolínico foi refinado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o pH da composição ácida foi alterado para 4,0 e a concentração concentrada de ácido quinolínico na etapa de concentração foi cerca de 400 g/l.Exemplo de avaliação 1: Avaliação da solubilidade do ácido quinolínico em relação ao pH
[090] A solubilidade do ácido quinolínico em água, a temperatura ambiente (cerca de 23oC), com relação ao pH foi avaliada com o uso de um reagente de ácido quinolínico puro (Sigma-Aldrich, no de produto P63204), em que o pH foi controlado com o uso de uma água com 28% de amônia e ácido sulfúrico a 98%). Os resultados são mostrados na Figura 1
[091] Em referência à Figura 1, quanto mais baixo for o pH, mais baixa será a solubilidade do ácido quinolínico.Exemplo de avaliação 2 : Avaliação do rendimento e pureza dos cristais com relação ao pH da composição ácida
[092] Os rendimentos e purezas dos cristais de ácido linolínico obtidos nos Exemplos 1 a 6 e no Exemplo comparativo 1 são mostrados na Tabela 1.
[093] Referindo-se à Tabela 1, constatou-se que oscristais de ácido quinolínico dos Exemplos 1 a 6 preparados com o uso de uma composição ácida que tem um pH de cerca de 3,5 ou menos têm rendimentos e purezas melhorados em comparação aos cristais de ácido quinolínico do Exemplo comparativo 1.APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[094] Conforme descrito acima, de acordo com uma ou mais das modalidades, o ácido quinolínico pode ser refinado através de um processo comparativamente simples por meio da adição de um ácido a uma solução de fermentação que inclui ácido quinolínico. O ácido quinolínico de alta pureza pode ser obtido com um rendimento alto recirculando-se a solução-mãe resultante do tratamento ácido e tratamento ácido de separação de cristais.
Claims (16)
1. MÉTODO DE REFINO DE ÁCIDO QUINOLÍNICO, sendo que o método é caracterizado por compreender:preparar uma solução de fermentação que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo;remover células microbianas da solução de fermentação;preparar uma composição ácida que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou mais através da adição de um ácido à solução de fermentação da qual as células microbianas foram removidas; erecuperar cristais do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo a partir da composição ácida;em que a composição ácida tem um pH de 1,0 até 2,5;em que o ácido compreende pelo menos um selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido brômico (HBr), ácido fosfórico (H3PO4), ácido perclórico (HClO4) e uma mistura dos mesmos.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na preparação da composição ácida, a composição ácida ter uma temperatura de 40 °C ou menos.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, antes da preparação da composição ácida, remover impurezas da solução de fermentação.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, antes da preparação da composição ácida, concentrar a solução de fermentação.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, após a preparação da composição ácida, concentrar a composição ácida.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, após a preparação da composição ácida, resfriar a composição ácida.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, após a preparação da composição ácida, adicionar grãos de cristal de ácido quinolínico à composição ácida.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, adicionalmente, após a recuperação dos cristais, recristalizar os cristais recuperados.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela recuperação dos cristais compreender separar os cristais da composição ácida.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela recuperação dos cristais compreender, adicionalmente, limpar e secar os cristais separados.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma solução-mãe, obtida a partir da recuperação de cristais, ser recirculada na solução de fermentação.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela recristalização dos cristais recuperados compreender:dissolver os cristais recuperados em uma solução básica; preparar uma composição ácida que inclui pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo em uma concentração de saturação ou mais através da adição de um ácido à solução básica; erecuperar cristais do pelo menos um dentre ácido quinolínico e um sal do mesmo a partir da composição ácida.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela solução básica compreender pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de bário, carbonato de magnésio e uma mistura dos mesmos.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela recuperação dos cristais compreender separar os cristais da composição ácida.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela recuperação dos cristais compreender, adicionalmente, limpar e secar os cristais separados.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por uma solução-mãe, obtida a partir da recuperação dos cristais, é recirculada na solução de fermentação.
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