CN115032285B - 一种吲哚喹啉酸有关物质的rt-hplc检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，特别涉及一种吲哚喹啉酸有关物质的RT‑HPLC检测方法。本发明公开了吲哚喹啉酸的相关4个杂质分离的分析方法：配置分析溶液；使用反相色谱柱，以酸铵盐溶液‑有机相的混合液为流动相，采用梯度洗脱方法；将配置好的分析溶液上机测定。本发明分析方法能够有效且准确的测定吲哚喹啉酸中杂质及异构体杂质，从而确保产品的质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种吲哚喹啉酸及其降解杂质和工艺杂质的反向高效液相色谱检测方法。
背景技术
在药物分析中所称的“有关物质(related substances)”是指在原料药生产过程中带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是制剂在生产、贮藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和制剂工艺密切相关，药物在合成和制剂过程中的任何一个因素的改变都可能导致其有关物质的种类不同，因而有关物质的检测和控制过程相对复杂。有关物质的检测是控制药品质量的重要指标。
吲哚喹啉酸，化学名为(6aR,9R)-7-甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
在吲哚喹啉酸原料药生产过程中带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等杂质，确定相关杂质谱：杂质A、B、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、吲哚喹啉酸异构体(见表1)。
表1吲哚喹啉酸各杂质名称及结构
现有文献中未见对吲哚喹啉酸相关杂质的质量控制，也无能够分离上述4种杂质的分析方法，缺乏对于吲哚喹啉酸杂质检测的有效手段，无法满足化合物制备及工艺优化过程对于产物情况的监测，无法满足化合物含量、质量相关研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种高灵敏度的检测方法，解决将吲哚喹啉酸特征峰与降解杂质、较多的合成中间体及工艺杂质特征峰分离的问题。
本发明技术方案如下：
吲哚喹啉酸的有关物质的RT-HPLC检测方法，包括下列步骤：
a)配置分析溶液
用甲醇、乙腈单一溶剂或甲醇-水、乙腈-水混合溶液溶解样品，制成分析溶液；
b)色谱条件
色谱柱为反相色谱柱，
以酸铵盐溶液-有机相的混合液为流动相，流动相pH范围7.5～9.0，所述的有机相为甲醇或乙腈；采用梯度洗脱方法，流速为1.0-2.5ml/min；柱温为25-50℃，检测波长为210-350nm；
c)上机测定
取步骤a)制成的分析溶液5-40μl注入高效液相色谱仪，进行色谱分析，并记录色谱图。在一些实施例中，所述反相色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，优选为Agilent Poroshell HPH-C18或Phenomenex Luna C18。
在一些实施例中，所述反相色谱柱的规格为：柱长介于50mm至300mm，色谱柱内径介于1mm至10mm，粒径介于1μm至10μm，优选为Agilent Poroshell HPH-C18(4.6mm×100mm，2.7μm)的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。
在一些实施例中，所述酸铵盐溶液的浓度为0.2-3g/L，优选酸铵盐溶液的浓度为2g/L。
在一些实施例中，所述酸铵盐为甲酸铵、乙酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸铵中之一，优选氨基甲酸铵。
所述酸铵盐溶液-有机相的初始体积比为90:10-75:25。在一些实施例中，所述酸铵盐溶液-有机相体积比优选为85：15-80:20。进一步的，所述流动相中酸铵盐溶液-有机相的比例按0、 2、7、12、17、29、30、40min时间点，水相体积比为80～87％、80～87％、63～67％、63～67％、 18～22％、18～22％、80～87％、80～87％进行梯度洗脱。
所述步骤b为所述反相色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，所述流动相为氨基甲酸铵溶液与乙腈混合液，氨基甲酸铵溶液2g/L，所述流动相中氨基甲酸铵溶液-乙腈的比例按0、 2、7、12、17、29、30、40min时间点，水相体积比为80～87％、80～87％、63～67％、63～67％、 18～22％、18～22％、80～87％、80～87％进行梯度洗脱。
有益效果：
本发明能够有效的测定吲哚喹啉酸溶液中各种相关杂质的存在，尤其实现了谱图中吲哚喹啉酸特征峰与吲哚喹啉酸降解杂质特征峰及其相关中间体、工艺杂质特征峰的分离。
本发明的分析方法各杂质的分离度都大于1.5，不对称因子都在1.9-1.2范围内，达到准确有效分离目的。上述方法的检测可以确保产品的质量可控。
附图说明
图1实施例1方法梯度洗脱的色谱图；
(注：图中1-4分别为杂质A+DMAP、B、吲哚喹啉酸、异构体)
图2实施例2方法梯度洗脱的色谱图；
(注：图中1-5分别为杂质A、DMAP、B、吲哚喹啉酸、异构体)
图3实施例3方法梯度洗涤的色谱图；
(注：图中1-5分别为杂质A、DMAP、B、吲哚喹啉酸、异构体)
图4实施例4方法梯度洗涤的色谱图；
(注：图中1-5分别为杂质A、DMAP、B、吲哚喹啉酸、异构体)。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：U3000高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent ZORBAX C18(4.6mm×150mm，5μm)的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
配置2g/L氨基甲酸铵溶液，流动相中水相-乙腈的比例按0、2、7、12、17、29、30、40min 时间点，水相体积比为92％、92％、65％、65％、20％、20％、92％、92％，设置流速为1.5ml/min，检测波长为310nm，柱温25℃。
(2)实验步骤
分别取吲哚喹啉酸、杂质A、B、DMAP、异构体适量，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释成每1ml中约含吲哚喹啉酸500μg、各杂质各约10μg的混合溶液，作为分析溶液；
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见附图1，杂质和吲哚喹啉酸基本可以分离开，但该条件下杂质A和DMAP重合。综上，该方法需进行调整优化。
实施例2
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：U3000高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent Poroshell HPH-C18(4.6mm×100mm，2.7μm)的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
配置2g/L氨基甲酸铵溶液，流动相中水相-乙腈的比例按0、2、7、12、17、29、30、40min 时间点，水相体积比为85％、85％、65％、65％、20％、20％、85％、85％，设置流速为2.0ml/min，检测波长为310nm，柱温25℃。
(2)实验步骤
分别取吲哚喹啉酸、杂质A、B、DMAP、异构体适量，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释成每1ml中约含吲哚喹啉酸500μg、各杂质各约10μg的混合溶液，作为分析溶液；
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见附图2，可以看出该条件下吲哚喹啉酸主峰和其他杂质峰完全分离。
实施例3
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：U3000高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent Proshell EC-C18(4.6mm×100mm，2.7μm)的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
配置2g/L乙酸铵溶液为水相，流动相中水相-乙腈的比例按0、2、7、12、17、29、30、40min时间点，水相体积比为85％、85％、65％、65％、20％、20％、85％、85％，设置流速为2.0ml/min，检测波长为310nm，柱温30℃。
实验步骤
分别取吲哚喹啉酸、杂质A、B、DMAP、异构体适量，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释成每1ml中约含吲哚喹啉酸500μg、各杂质各约10μg的混合溶液，作为分析溶液；
取上述分析溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见附图3，可以看出该条件下吲哚喹啉酸主峰和其他杂质峰完全分离。
实施例4
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：U3000高效液相色谱系统及工作站
色谱柱：Phenomenex Luna C18(4.6mm×150mm，5μm)的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
配置1g/L碳酸氢铵溶液为水相，流动相中水相-乙腈的比例按0、2、7、12、17、29、30、 40min时间点，水相体积比为80％、80％、65％、65％、20％、20％、80％、80％，设置流速为2.5ml/min，检测波长为310nm，柱温40℃。
(2)实验步骤
分别取吲哚喹啉酸、杂质A、B、DMAP、异构体适量，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释成每1ml中约含吲哚喹啉酸500μg、各杂质各约10μg的混合溶液，作为分析溶液；
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见附图4，可以看出该条件下吲哚喹啉酸主峰和其他杂质峰完全分离。
如下表2所示，实施例1的方法杂质A、DMAP完全重合。实施例2、3、4分离度都比较好，能够到达有效分离。
表2实施例1-4杂质分离度情况表
Claims (5)
1.吲哚喹啉酸的有关物质杂质的RT-HPLC检测方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)配置分析溶液
用甲醇、乙腈单一溶剂或甲醇-水、乙腈-水混合溶液溶解样品，制成分析溶液；
b)色谱条件
色谱柱为反相色谱柱，
以酸铵盐溶液-有机相的混合液为流动相，流动相pH范围7.5～9.0，所述的有机相为甲醇或乙腈；采用梯度洗脱方法，所述流动相中酸铵盐溶液-有机相的比例按0、2、7、12、17、29、30、40min时间点，水相体积比为80～87％、80～87％、63～67％、63～67％、18～22％、18～22％、80～87％、80～87％；流速为1.0-2.5ml/min；柱温为25-50℃，检测波长为210-350nm；
c)上机测定
取步骤a)制成的分析溶液5-40μl注入高效液相色谱仪，进行色谱分析，并记录色谱图；
所述有关物质为：杂质A的化学结构式为杂质B的化学结构式为4-二甲氨基吡啶的化学结构式为/>异构体的化学结构式为
所述反相色谱柱的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
所述样品为吲哚喹啉酸原料药或其制剂。
2.如权利要求1所述的RT-HPLC检测方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱为Agilent Poroshell HPH-C18或Phenomenex Luna C18。
3.如权利要求1所述的RT-HPLC检测方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱规格为：柱长介于50mm至300mm，色谱柱内径介于1mm至10mm，粒径介于1μm至10μm。
4.如权利要求1所述的RT-HPLC检测方法，其特征在于，所述酸铵盐溶液的浓度为0.2-3g/L，所述酸铵盐选自甲酸铵、乙酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸铵中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的RT-HPLC检测方法，其特征在于，所述酸铵盐溶液为2g/L氨基甲酸铵溶液。
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