CN105074000B - 精炼喹啉酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于精炼喹啉酸的方法，其包括以下步骤：制备包含喹啉酸及其盐的至少一种的发酵溶液；将微生物细胞从该发酵溶液中除去；通过将酸加至该发酵溶液中制备包含饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种的酸性组合物；且从该酸性组合物中回收喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。

Description

精炼喹啉酸的方法
技术领域
本发明涉及精炼喹啉酸的方法。
背景技术
喹啉酸是广泛地用作药物、染料、农药等的中间体的化合物。通常，喹啉酸是从起始原料，例如石油化工过程中得到的喹啉、2,3-二甲基吡啶或8-羟基喹啉，经化学方法制备的。例如，喹啉酸的化学合成方法包括从硫酸盐(例如硫酸铜)得到喹啉酸的铜盐；并以氧化铜沉淀的形式从该铜盐中除去铜离子。在该喹啉酸的合成方法中，从喹啉酸的铜盐中除去铜的额外过程可能会导致大量不产物的生成以及较低的收率。该合成方法还可能形成大量的杂质，因此，使用该合成方法，即使是通过再循环由分离喹啉酸晶体而获得的母液，也可能很难以高收率得到喹啉酸。
近期，研究出了通过发酵方法生成喹啉酸的方法。通过发酵方法制备喹啉酸简单且形成少量的副产物。但是通常，通过该发酵方法得到的发酵溶液可能包含较低浓度的喹啉酸，其以与盐的组合存在。
因此，需要一种经济的精炼方法，用于以高回收率和低成本从该发酵溶液中获得高纯度的喹啉酸晶体。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种从发酵溶液中提纯喹啉酸的新型、经济的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种精炼喹啉酸的方法，该方法包括：制备包含喹啉酸及其盐的至少一种的发酵溶液；将微生物细胞从该发酵溶液中除去；通过将酸加至该除去微生物细胞的发酵溶液中来制备酸性组合物，其包含至饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种；且从该酸性组合物中回收所述喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。
根据一个或多个实施方案，喹啉酸可经由相对简单的方法，通过将酸加至包含喹啉酸的发酵溶液中进行精炼。通过将由酸处理后的晶体分离所产生的母液再循环，可以高收率获得高纯度的喹啉酸。
附图描述
图1是喹啉酸的溶解度相对于pH的曲线图。
图2是根据示例性的实施方案精炼喹啉酸的方法的流程图，其不包括重结晶步骤。
图3是根据另一示例性的实施方案精炼喹啉酸的方法的流程图，其包括重结晶步骤。
最佳方式
在下文中，精炼喹啉酸方法的示例性实施方案将更详尽地进行描述。
根据本公开的一个实施方案，精炼喹啉酸的方法包括：制备包含喹啉酸及其盐的至少一种的发酵溶液；将微生物细胞从该发酵溶液中除去；通过将酸加至该除去微生物细胞的发酵溶液中来制备酸性组合物，其包含饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种；并从该酸性组合物中回收所述喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。
根据该精炼方法，可通过简单的方法得到高收率的高纯度喹啉酸，其通过将酸加至该包含喹啉酸的盐的发酵溶液中形成喹啉酸晶体，然后回收该喹啉酸晶体。由于该酸性组合物包含饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种，因此所述喹啉酸及其盐的至少一种中至少一部分可作为晶体析出。
在该精炼方法中所用的发酵溶液可以是用能产生喹啉酸的改性微生物培养的发酵溶液。能制备该发酵溶液的微生物类型并没有特别限定，且可包括能产生本领域可用的喹啉酸的任意微生物。例如，在该精炼方法中可用的微生物可以是隶属于埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、泛菌属(Pantoea)、沙雷氏菌属(Serratia)、棒杆菌属(Corynebacterium)等的微生物。
在一些实施方案中，所述发酵溶液除了喹啉酸还可包含：有机酸，例如乳酸、琥珀酸、甲酸或乙酸；阳离子，例如Na+、Mg2+、NH4 +和K+；阴离子，例如CO3 2-、PO4-和SO4 2-；氨基酸，例如缬氨酸、精氨酸和甲硫氨酸；非消耗性(non-consumable)碳源、具有产生喹啉酸能力的用于发酵的微生物，等。
该精炼方法中的酸性组合物是指通过将酸加至该发酵溶液中得到的pH小于7的组合物且其包含该发酵溶液。
该精炼方法中的酸性组合物可具有约3.5或更低的pH。当将该酸性组合物的pH控制在约3.5或更低时，则喹啉酸和/或其盐的溶解度可能会降低，从而可析出喹啉酸晶体和/或其盐的晶体。例如，所述酸性组合物可具有3.0或更低的pH，且在一些实施方案中，pH约2.5或更低，且在一些其他实施方案中，pH约1.0至约2.5。
加入酸之前的所述发酵溶液可能具有约4至约9的pH。当加入酸之前的所述发酵溶液具有这个范围内的pH时，则该喹啉酸可结合包含在培养基中的阳离子，例如Na+、Mg2+、NH4 +、K+等，并因此以其盐存在，例如喹啉酸钠、喹啉酸镁、喹啉酸铵或喹啉酸钾，该盐在水中具有相当高的溶解度，约100g/L或更高。当所述发酵溶液具有高pH时，所析出的喹啉酸晶体会与喹啉酸盐晶体混合。因此，具有pH 3.5或更低的pH的酸性组合物可通过将酸加至该发酵溶液中进行制备。
在该精炼方法的一些实施方案中，在制备该酸性组合物中，所述酸性组合物可具有约60℃或更低的温度，且在一些实施方案中，约50℃或更低，且在一些其他实施方案中，约40℃或更低，且在一些其他实施方案中，约0℃至约40℃。当该酸性组合物的温度在这些范围内，则该喹啉酸晶体可以改进的收率获得。
在该精炼方法的一些实施方案中，加至该培养基的酸可包括至少一种选自以下的酸：硫酸、盐酸、硝酸、溴酸(HBr)、磷酸(H3PO4)、高氯酸(HClO4)及其混合物，但不限于此。可使用本领域可用的任何酸来调节培养基的pH。所加入的酸的浓度并未特别限定。
该精炼方法可包括在制备酸性组合物前，将微生物细胞从该发酵溶液中除去。
除去微生物细胞可通过以下进行，但并不限于，使用离心机、压滤机、硅藻土滤器、旋转真空过滤器或薄膜分离器或加入促凝剂、浮选剂等。可使用本领域可用的任意方法来分离微生物细胞。
所述发酵溶液通常可具有约4至约9的pH。在所述精炼方法的一些实施方案中，所述发酵溶液的pH可通过以下方法降低：加入酸以凝聚微生物细胞，从而有效地将其除去。能够使微生物细胞凝聚从而被有效除去的发酵溶液的pH的范围为约3至约7，且在一些实施方案中，约3.5至约6.0。但是，该发酵溶液的pH并不限于此，且可在一定范围内，其中通过加入酸可发生微生物细胞的凝聚。例如，加至该发酵溶液的酸可以是硫酸、盐酸、硝酸或其混合物，但不限于此。可使用本领域可用的任何酸来调节该发酵溶液的pH。可将从该发酵溶液中除去的微生物细胞干燥，用作动物饲料或肥料。
在一些实施方案中，该精炼方法还可包括，在制备该酸性组合物前，从发酵溶液中除去杂质。喹啉酸的纯度可通过除去杂质提高。
从该发酵溶液中除去杂质可包括将过滤剂加至该发酵溶液中以除去杂质和/或不溶性材料。该过滤剂可以是，例如，活性炭、硅藻土、膨润土、酸性白土、滑石等，但不限于此。可使用本领域可用的任意过滤剂。通过使用过滤器，可将吸附有杂质和不溶性材料的过滤剂从该发酵溶液中除去。例如，所述杂质可包括金属离子。所述不溶性材料可包括，例如，微生物细胞。
在一些实施方案中，所述精炼方法还可包括，在制备所述酸性组合物前浓缩该发酵溶液。喹啉酸晶体的收率可通过进一步浓缩该发酵溶液来提高。浓缩该发酵溶液可包括除去水以增加喹啉酸在该发酵溶液中的浓度，并因此提高后续步骤中析出的喹啉酸晶体的量。
在一些实施方案中，所述精炼方法还可包括，在制备酸性组合物后浓缩该酸性组合物。浓缩该酸性溶液可包括除去用作溶剂的水以提高喹啉酸在该酸性组合物中的浓度，并因此提高析出的喹啉酸晶体的量。由浓缩该酸性组合物得到的晶体是浓缩的喹啉酸晶体。
喹啉酸晶体的回收率可通过除去溶剂来浓缩酸性组合物得以提高。例如，在浓缩步骤中浓缩的喹啉酸的浓度可为约50g/L至约400g/L，且在一些实施方案中，约80g/L至约300g/L。
浓缩该酸性溶液可通过使用(但不限于)选自以下的凝缩器进行：离心浓缩器、蒸发凝缩器、对流循环浓缩器、低温真空蒸发器、旋转蒸发器、减压蒸发器、薄膜蒸发器和板式蒸发器。可使用本领域可用的任意浓缩器。
浓缩该酸性溶液可使用低温真空蒸发器进行。例如，该低温真空蒸发器的压力可在约10mmHg至约760mmHg的范围，且在一些实施方案中，约70mmHg至约200mmHg。例如，该低温真空蒸发器的温度可在约10℃至约100℃的范围，且在一些实施方案中，约40℃至约100℃。
在一些实施方案中，该精炼方法还可包括，在制备该酸性组合物后，将所述酸性组合物冷却。喹啉酸晶体的收率可通过进一步冷却所述酸性组合物提高。进一步冷却该酸性组合物可降低喹啉酸的溶解度，并因此提高析出的喹啉酸晶体的量。由该冷却得到的晶体是冷却的喹啉酸晶体。
所述酸性组合物的冷却可通过自然冷却或受控冷却(controlled cooling)进行。所述受控冷却可以约0.01℃/min至约5℃/min的冷却速率进行。冷却温度越低，晶体的收率可能会变得越高，但是析出的晶体的纯度可能会变得更低。因此，在考虑了析出晶体的收率和纯度后，可将所述冷却温度进行适当地控制。例如，所述冷却温度可在约0℃至约40℃的范围，且在一些实施方案中，约2℃至约30℃。
在一些实施方案中，所述精炼方法还可包括，在制备该酸性组合物后，将喹啉酸晶种加至该酸性组合物中。喹啉酸晶体的析出可通过加入该喹啉酸晶种而加速。添加该喹啉酸晶种可刺激喹啉酸晶体的产生和生长，并因此提高所回收的喹啉酸晶体的大小和纯度。
在一些实施方案中，该精炼方法还可包括，在回收该晶体后，将所回收的晶体重结晶。通过将所回收的晶体重结晶，可进一步提高该回收的晶体的纯度。
在所述精炼方法的一些实施方案中，该晶体的回收可包括将该晶体从酸性组合物中分离。
该晶体从酸性组合物中的分离是指从该酸性组合物中分离析出的晶体。分离析出的晶体可使用本领域可用的任意常规分离方法进行，但并未限定具体的方法。例如，可使用过滤装置(例如过滤器)进行所析出的晶体的分离。
分离出的晶体可容易地用于重结晶过程而无需额外处理。
在精炼方法的一些实施方案中，该晶体的回收还可包括清洁和干燥分离出的晶体。在清洁和干燥分离出的晶体中，可使用水或清洁液(例如喹啉酸水溶液)进行对分离出的晶体的洗涤。粘附于该喹啉酸晶体的杂质可通过清洁该分离出的晶体而被除去。当在洗涤中使用了过量的清洁液时，可能会降低该晶体的收率。因此，清洁该晶体中所用的清洁液的量可以是所分离晶体总重的约100％或更低。例如，清洁该晶体中所用的清洁液的量可以是基于所分离晶体总重的约50％或更低，且在一些实施方案中，约20％或更低，且在一些其他实施方案中，约10％或更低。
在清洁和干燥该分离晶体时，该分离晶体的干燥可使用，但不限于常压或减压干燥来进行。可使用本领域可用的任意干燥方法。
在一些实施方案中，可将从晶体回收获得的全部或部分母液再循环至该发酵溶液中。由回收晶体时分离所析出的晶体得到的母液是含酸的酸性溶液。该母液中的酸可通过再循环该母液而被再利用。因此，喹啉酸晶体的收率可经再循环步骤得以提高。
在精炼方法的一些实施方案中，由精炼方法得到的喹啉酸晶体的收率可为约50％或更高。例如，由精炼方法得到的喹啉酸晶体的收率可为约60％或更高，且在一些实施方案中，约70％或更高，且在一些其他实施方案中，约80％或更高，且仍在其他实施方案中，约90％或更高，且还在另一实施方案中，约95％或更高，且仍在其他实施方案中，约99％或更高。
根据示例性实施方案，精炼喹啉酸的方法将参考图2进行描述。参考图2，在从发酵溶液中除去微生物细胞后，可将所得发酵溶液浓缩。可将酸加至该浓缩的发酵溶液中以获得酸性组合物，然后结晶喹啉酸。过滤析出的喹啉酸晶体后，可进行清洁和干燥，得到喹啉酸晶体。由分离喹啉酸晶体得到的母液可进行额外的处理，并然后将其加回除去微生物细胞的发酵溶液中。
在一些实施方案中，该精炼方法还可包括，在回收该晶体后，重结晶该回收的晶体。回收的晶体的收率可通过重结晶进一步提高。
在一些实施方案中，重结晶所回收的晶体可包括：将回收的晶体溶于碱性溶液中；通过将酸加至该碱性溶液中制备酸性组合物，其包含饱和浓度的喹啉酸及其盐的至少一种；并从该酸性组合物中回收所述喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。
在将回收的晶体溶于碱性溶液的过程中，可将所回收的晶体完全溶于该碱性溶液。可将喹啉酸以离子形式完全溶于该碱性溶液。该碱性溶液可包括选自以下的至少一种：氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钡、碳酸镁及其混合物，但不限于此。可使用本领域可用的任意碱。该碱性溶液的浓度并未具体限定，只要该浓度在以下范围内，即完全溶解约30g/L至约400g/L的喹啉酸并将该碱性溶液的pH保持在约3.5至约8.0。例如，该碱性溶液可包含一定量的碱，该量相当于喹啉酸摩尔数的约0.1至约5倍。在将回收的晶体溶于碱性溶液过程中，可升高该碱性溶液的温度以提高所回收的晶体的溶解度。例如，该碱性溶液的温度可小于约100℃，且在一些实施方案中，约80℃或更低，且在一些其他实施方案中，约60℃或更低。
通过将酸加至该碱性溶液中来制备包含饱和浓度的喹啉酸及其盐的至少一种的酸性组合物与通过将酸加至该发酵溶液中来制备酸性组合物相同，所不同的是将酸加至碱性溶液，而不是发酵溶液。该晶体的纯度可通过使用包含回收晶体的碱性溶液而不是发酵溶液重结晶得以提高。
例如，可通过将酸加至该碱性溶液中制备具有约3.5或更低的pH，例如，约1.5至约2.5的酸性组合物，在该pH下，喹啉酸的溶解度迅速降低。该酸可为硫酸、盐酸、硝酸或其混合物，但不限于此。可使用本领域可用的任意酸。碱性溶液的温度并未具体限定，且可在约0℃至约60℃的范围以提高重结晶晶体的收率。例如，该碱性溶液的温度可在约0℃至约40℃的范围。
为了进一步提高重结晶晶体的收率，可将具有约3.5或更低pH的酸性组合物进一步浓缩或可将该酸性组合物的温度进一步降低，从而增加该晶体的量。
为了提高重结晶晶体的纯度，该精炼方法还可包括在制备酸性组合物之前将杂质从碱性溶液中除去。精炼的喹啉酸的纯度可通过除去杂质而进一步提高。杂质和/或不溶性材料可通过将过滤剂加至该碱性溶液中除去。过滤剂可为，例如，活性炭、硅藻土、膨润土、酸性白土、滑石等，但不限于此。可使用本领域可用的任意过滤剂。可使用过滤器将吸附有杂质或不溶性材料的过滤剂从碱性溶液中除去。例如，该杂质可包括金属离子。所述不溶性材料可包括，例如，微生物细胞。
在一些实施方案中，回收喹啉酸及其盐的至少一种的晶体可包括将该晶体从该酸性组合物中分离。
精炼喹啉酸的方法可通过分离该晶体来终止而无需额外的处理。
在一些实施方案中，在重结晶所回收的晶体过程中，该晶体的回收可进一步包括清洁和干燥所分离的晶体。
该晶体从酸性组合物中的分离以及所分离晶体的清洁与干燥与在回收喹啉酸及其盐的至少一种的晶体中所述的分离、清洁和干燥的步骤相同，所不同的是分离、清洁和干燥重结晶晶体而非初级晶体(primary crystal)。回收重结晶晶体，而非初级晶体，可提高晶体的纯度。
在一些实施方案中，可将从回收该晶体获得的全部或一些母液再循环至该发酵溶液中。在回收重结晶晶体时由分离所析出的晶体得到的母液为含酸的酸性溶液。该母液中的酸可通过将该母液再循环而被再利用。因此，喹啉酸晶体的收率通过再循环步骤得以提高。
在包括重结晶步骤的精炼方法中，所得喹啉酸晶体可具有约90％或更高的纯度，且在一些实施方案中，约95％或更高，且在一些其他实施方案中，约98％或更高，且还在其他实施方案中，约99％或更高，且还在其他实施方案中，约99.2％或更高。
根据另一示例性实施方案，精炼喹啉酸的方法参考图3进行描述。
参考图3，在将微生物细胞从发酵溶液除去后，可将所得发酵溶液浓缩。可将酸加至该浓缩的发酵溶液中以获得酸性组合物，然后结晶喹啉酸。过滤析出的喹啉酸晶体后，可进行清洁和干燥以得到喹啉酸晶体。将该喹啉酸晶体完全溶于碱性溶液后，可将酸加至该碱性溶液中以得到酸组合物并重结晶喹啉酸。该重结晶的喹啉酸可通过过滤分离，然后清洁和干燥，得到喹啉酸晶体。可对由分离喹啉酸晶体得到的母液进行额外的处理，然后将其加回除去了微生物细胞的发酵溶液中。
发明方式
参考以下实施例，现将本公开的一或多个实施方案进行详细描述。但是，这些实施例仅用于说明性目的且并不旨在限制本公开的一或多个实施方案的范围。
(精炼喹啉酸)
实施例1
(发酵溶液的制备步骤)
由CJ CheilJedang Bioscience R&D center制备第一发酵溶液。该制备的第一发酵溶液包含约3.75wt％的喹啉酸、约0.52wt％的有机酸(乳酸、琥珀酸、甲酸、乙酸等)、约1.25wt％的离子(阳离子，例如Na+、Mg2+、NH4+和K+，和阴离子，例如CO3 2-、PO4-和SO4 2-)、约0.04wt％的氨基酸(缬氨酸、精氨酸、甲硫氨酸等)、约0.66wt％的其他成分(微生物、Fe2+、Cu2+、碳水化合物等)和约93.78wt％的水。
(微生物细胞的除去步骤)
使用薄膜过滤器(cartridge type，Pellicon 2，购自Millipore)将微生物细胞从第一发酵溶液(喹啉酸的浓度：39g/L，pH 5.6)中除去。该薄膜过滤器具有约0.1μm的孔径和约0.5㎡的薄膜面积。
(杂质除去步骤)
将2.0g的活性炭加至930mL的已除去微生物细胞的第一发酵溶液(喹啉酸的浓度：36g/L)中，并在约80℃搅拌约1小时，然后通过真空过滤器(过滤器孔径：0.7μm)除去活性炭和不溶性材料。
(浓缩步骤)
使用旋转蒸发器，在约50℃，经约3小时，将水从915mL的除去杂质的第一发酵溶液中除去以将喹啉酸的浓度浓缩至约120g/L。
(酸性组合物的制备步骤)
将18g 98％的浓硫酸缓慢加至275mL的浓缩的发酵溶液中以制备具有pH 1.5的酸性组合物，然后在约20℃搅拌约3小时。
(晶体的回收步骤)
使用真空过滤器(过滤器孔径：8μm)，将该酸性组合物中析出的喹啉酸晶体进行分离，然后用80g的去离子水清洁该晶体，并在60℃烘箱中干燥约3小时。
所回收的喹啉酸晶体的收率和纯度在表1中所示。
实施例2
以与实施例1相同的方式精炼喹啉酸，除了将该酸性组合物的pH变成2.0，且在该浓缩步骤中所浓缩的喹啉酸浓度为约120g/L。
实施例3
以与实施例1相同的方式精炼喹啉酸，除了将该酸性组合物的pH变成2.5，且在该浓缩步骤中所浓缩的喹啉酸浓度为约120g/L。
实施例4
以与实施例1相同的方式精炼喹啉酸，除了将该酸性组合物的pH变成3.0，且在该浓缩步骤中所浓缩的喹啉酸浓度为约150g/L。
实施例5：包括重结晶步骤的精炼方法
(发酵溶液的制备步骤)
制备第二发酵溶液(购自CJ CheilJedang Bioscience R&D center)。所制备的第二发酵溶液包含约4.00wt％的喹啉酸、约0.43wt％的有机酸(乳酸、琥珀酸、甲酸、乙酸等)、约1.38wt％的离子(阳离子，例如Na+、Mg2+、NH4+和K+，和阴离子，例如CO3 2-、PO4-和SO4 2-)、约0.05wt％的氨基酸(缬氨酸、精氨酸、甲硫氨酸等)、约1.42wt％的其他成分(微生物、Fe2+、Cu2+、碳水化合物等)和约92.72wt％的水。
(微生物细胞的除去步骤)
用薄膜过滤器(cartridge type，Pellicon 2，购自Millipore)将微生物细胞从第二发酵溶液(喹啉酸的浓度：42g/L，pH 5.6)中除去。该薄膜过滤器具有约0.1μm的孔径和约0.5㎡的薄膜面积。
(杂质除去步骤)
将1.5g的活性炭加至1160mL的已除去微生物细胞的的第二发酵溶液(喹啉酸的浓度:39g/L)中，并在约80℃搅拌约1小时，然后通过真空过滤器(过滤器孔径：0.7μm)除去活性炭和不溶性材料。
(浓缩步骤)
使用旋转蒸发器，在约50℃，经约3小时，将760g的水从1060mL的已除去杂质的第二发酵溶液中除去以浓缩该第二发酵溶液。
(酸性组合物的制备步骤)
将22g 98％的浓硫酸缓慢加至254mL的浓缩的第二发酵溶液中以制备具有pH 1.5的酸性组合物，然后在约20℃搅拌约3小时。
(晶体的回收步骤)
使用真空过滤器(过滤器孔径：8μm)，将该酸性组合物中析出的喹啉酸晶体进行分离，然后用80g的去离子水清洁该晶体并在60℃烘箱中干燥约3小时，得到40.26g的喹啉酸晶体。
将所回收的晶体溶于去离子水中并用高效液相色谱(HPLC)进行分析。因此，该喹啉酸晶体的纯度为约95.3％。
(重结晶步骤)
将30g所回收的喹啉酸晶体混悬于320mL去离子水中，并将10mL 28％的氨水(NH4OH)加入其中以得到碱性溶液，然后将该喹啉酸晶体完全溶于该碱性溶液中(晶体溶于碱性溶液的步骤)。
将1.6g的活性炭加至该碱性溶液中，并在约70℃搅拌约1小时，然后通过真空过滤器(过滤器孔径：0.7μm)除去活性炭(杂质除去步骤)。
将18.4g 98％的浓硫酸缓慢加至314mL除去了活性炭的碱性溶液中，制备具有pH1.0的酸性组合物，然后在约20℃搅拌约3小时(酸性组合物的制备步骤)。
使用真空过滤器(过滤器孔径：8μm)，将该酸性组合物中析出的喹啉酸晶体进行分离，然后用30g的去离子水清洁该晶体，并在60℃的烘箱中干燥约3小时，得到26.5g的喹啉酸晶体(晶体的回收步骤)。
实施例6：包括重结晶步骤的精炼方法
(发酵溶液的制备步骤)
制备在实施例5中所用的第二发酵溶液(购自CJ CheilJedang Bioscience R&Dcenter)。
(微生物细胞的除去步骤)
使用薄膜过滤器(cartridge type，Pellicon 2，购自Millipore)将微生物细胞从第二发酵溶液(喹啉酸的浓度：42g/L，pH 5.6)中除去。该薄膜过滤器具有约0.1μm的孔径和约0.5㎡的薄膜面积。
(杂质除去步骤)
将1.5g的活性炭加至1750mL的除去了微生物细胞的第二发酵溶液(喹啉酸的浓度:39g/L)中，并在约80℃搅拌约1小时，然后通过真空过滤器(过滤器孔径：0.7μm)除去活性炭和不溶性材料。
(浓缩步骤)
使用旋转蒸发器，在约50℃，经约3小时，将1380g的水从1730mL的除去了杂质的第二发酵溶液中除去，以浓缩该第二发酵溶液。
(酸性组合物的制备步骤)
将65g的98％的浓硫酸缓慢加至378mL浓缩的第二发酵溶液中，以制备具有pH 2.0的酸性组合物，然后在约20℃搅拌约3小时。
(晶体的回收步骤)
使用真空过滤器(过滤器孔径：8μm)将该酸性组合物中析出的喹啉酸晶体进行分离，然后用80g的去离子水清洁该晶体并在60℃烘箱中干燥约3小时，得到57.6g的喹啉酸晶体。
将所回收的晶体溶于去离子水中并用HPLC进行分析。因此，该喹啉酸晶体的纯度为约93.9％。
(重结晶步骤)
将54.5g该回收的喹啉酸晶体混悬于900mL的去离子水中，并将20g28％的氨水(NH4OH)加入其中，以得到碱性溶液，然后将该喹啉酸晶体完全溶于该碱性溶液中(晶体溶于碱性溶液的步骤)。
将2.73g的活性炭加至该碱性溶液中，并在约70℃搅拌约1小时，然后通过真空过滤器(过滤器孔径：0.7μm)除去活性炭(杂质除去步骤)。
将20.86g 98％的浓硫酸缓慢加至910mL的除去了活性炭的碱性溶液中，以制备具有pH 1.8的酸性组合物，然后在约20℃搅拌约3小时(酸性组合物的制备步骤)。
使用旋转蒸发器，在约50℃，经约3小时，将785g的水从该酸性组合物中除去(浓缩步骤)。
使用真空过滤器(过滤器孔径：8μm)，将该浓缩的酸性组合物中析出的喹啉酸晶体进行分离，然后用12g的去离子水清洁该晶体并在60℃烘箱中干燥约3小时，得到48.5g的喹啉酸晶体(晶体的回收步骤)。
比较性实施例1
以与实施例1相同的方式提纯喹啉酸，除了将酸性组合物的pH变成4.0，且在浓缩步骤中所浓缩的喹啉酸浓度为约400g/L。
评估实施例1：评估喹啉酸相对pH的溶解度
使用纯的喹啉酸试剂(Sigma-Aldrich Prod.No.P63204)，评估在室温(约23℃)下相对于pH的喹啉酸在水中的溶解度，其中使用28％的氨水和98％的硫酸控制该pH。结果如图1所示
参考图1，pH越低，则喹啉酸的溶解度越低。
评估实施例2：评估相对于酸性组合物的pH，晶体的收率和纯度
在实施例1至6和比较性实施例1中所得的喹啉酸晶体的收率和纯度如表1所示。
【表1】
参考表1，发现，相比于比较性实施例1的喹啉酸晶体，使用具有约3.5或更低pH的酸性组合物制备的实施例1至6的喹啉酸晶体具有升高的收率和纯度。
工业应用
如上所述，根据一或多个实施方案，喹啉酸可经比较简单的操作进行精炼，其通过将酸加至包含喹啉酸的发酵溶液中。通过再循环经酸处理和结晶分离酸处理而得到的母液，以高收率得到高纯度的喹啉酸。

Claims (19)

1.精炼喹啉酸的方法，该方法包括：
制备发酵溶液，其包含喹啉酸及其盐的至少一种；
将微生物细胞从该发酵溶液中除去；
通过将酸加至该除去了微生物细胞的发酵溶液中，制备包含饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种的酸性组合物；和
从上述制备的酸性组合物中回收所述喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。
2.权利要求1的方法，其中所述酸性组合物具有3.5或更低的pH。
3.权利要求1的方法，其中所述酸性组合物具有1.0至2.5的pH。
4.权利要求1的方法，其中，在制备该酸性组合物中，所述酸性组合物具有40℃或更低的温度。
5.权利要求1的方法，其中所述酸包括选自以下的至少一种：硫酸、盐酸、硝酸、溴酸(HBr)、磷酸(H3PO4)、高氯酸(HClO4)及其混合物。
6.权利要求1的方法，其还包括，在制备该酸性组合物之前，从该发酵溶液中除去杂质。
7.权利要求1的方法，其还包括，在制备该酸性组合物之前，浓缩该发酵溶液。
8.权利要求1的方法，其还包括，在制备该酸性组合物后，浓缩该酸性组合物。
9.权利要求1的方法，其还包括，在制备该酸性组合物后，冷却该酸性组合物。
10.权利要求1的方法，其还包括，在制备该酸性组合物后，将喹啉酸晶种加至该酸性组合物中。
11.权利要求1的方法，其还包括，在回收该晶体后，重结晶所回收的晶体。
12.权利要求11的方法，其中回收该晶体包括从该酸性组合物中分离该晶体。
13.权利要求11的方法，其中回收该晶体还包括清洁和干燥所分离的晶体。
14.权利要求1的方法，其中将从晶体回收得到的母液再循环回该发酵溶液中。
15.权利要求11的方法，其中重结晶所回收的晶体包括：
将所回收的晶体溶于碱性溶液中；
通过将酸加至该碱性溶液中，制备包含饱和浓度以上的喹啉酸及其盐的至少一种的酸性组合物；和
从该酸性组合物中回收所述喹啉酸及其盐的至少一种的晶体。
16.权利要求15的方法，其中所述碱性溶液包括选自以下的至少一种：氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钡、碳酸镁及其混合物。
17.权利要求15的方法，其中回收所述晶体包括从该酸性组合物中分离该晶体。
18.权利要求15的方法，其中回收所述晶体还包括清洁和干燥所分离的晶体。
19.权利要求15的方法，其中将从回收该晶体得到的母液再循环回所述发酵溶液中。
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