WO2014162878A1 - 自動分析装置及び分析方法 - Google Patents

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WO2014162878A1
WO2014162878A1 PCT/JP2014/057601 JP2014057601W WO2014162878A1 WO 2014162878 A1 WO2014162878 A1 WO 2014162878A1 JP 2014057601 W JP2014057601 W JP 2014057601W WO 2014162878 A1 WO2014162878 A1 WO 2014162878A1
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coagulation
curve
parameter
reaction
approximate
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千枝 藪谷
牧野　彰久
足立　作一郎
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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    • G01N2035/0097—Control arrangements for automatic analysers monitoring reactions as a function of time

Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer that performs qualitative / quantitative analysis of biological samples such as blood and urine, and more particularly to an automatic analyzer and analysis method involved in coagulation and hemostasis.
  • Blood coagulation tests are performed for the purpose of understanding the pathology of the coagulation and fibrinolytic system, diagnosing DIC (disseminated intravascular coagulation syndrome), confirming the effect of thrombus treatment, and diagnosing hemophilia.
  • blood coagulation time measurement is a test that directly checks whether the coagulation reaction that generates fibrin is working correctly. If there is a congenital or acquired abnormality, the blood coagulation time is prolonged.
  • the blood coagulation test is important as a means of screening for bleeding tendency caused by various causes such as abnormalities such as blood coagulation factors and von Willebrand factors, liver damage, vitamin K deficiency, inhibitor production, and DIC.
  • Electric resistance detection method, optical detection method, mechanical method, etc. are mainly used for detection of fibrin precipitation by automatic analyzer, and mainstream is optical detection method (transmitted light detection, scattering) with excellent processing ability.
  • Light detection and mechanical method (viscosity detection).
  • the parameter of the approximate expression is calculated using the measurement value that changes with the passage of time, and according to the degree of convergence of the parameter,
  • a method is known in which the degree of convergence of a reaction is determined and a measured value at the end of the reaction is calculated using parameters at the time when the reaction is determined to have converged (see, for example, Patent Document 1).
  • fibrin deposition In detection of fibrin deposition in blood coagulation tests, there are two pathways leading to fibrin deposition: an intrinsic pathway and an extrinsic pathway, and may exhibit unstable behavior when the reaction pathway is abnormal.
  • the fibrin precipitation step is a step of synthesizing fibrin monomer from fibrinogen, and electrostatic binding of fibrin monomer It consists of a multi-step reaction, such as a step of starting the production of fibrin polymer.
  • APTT Activated Partial Thromboplastin Time
  • An object of the present invention is to provide an automatic analyzer and an analysis method capable of accurately calculating the coagulation time.
  • the present invention provides a detection unit for measuring a coagulation index indicating the amount of blood coagulated in a sample of blood dispensed with a reagent, and curve fitting based on the measured coagulation index.
  • a detection unit for measuring a coagulation index indicating the amount of blood coagulated in a sample of blood dispensed with a reagent, and curve fitting based on the measured coagulation index.
  • An initial coagulation index change determination unit that determines whether or not there is an initial coagulation index change indicating a portion where the coagulation index increases immediately after the reagent is dispensed into the sample, and based on the presence or absence of the initial coagulation index change,
  • a coagulation time calculation unit for calculating time.
  • the coagulation time can be accurately calculated.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of an automatic analyzer 100 according to an embodiment of the present invention.
  • the automatic analyzer 100 mainly includes a sample dispensing probe 101, a sample disk 102, a reagent dispensing probe 106, a reagent disk 107, a reaction container stock unit 111, a reaction container transport mechanism 112, a detection unit 113, a reaction container discarding unit 117, An operation computer 118 and a control computer 120 are provided.
  • the control computer includes an analysis operation control unit 120A that controls an analysis operation and a data processing unit 120B that performs data processing.
  • the analysis operation control unit 120A of the control computer controls a series of operations from sample and reagent dispensing to reaction container transfer and reaction container disposal.
  • the sample dispensing probe 101 sucks the sample in the sample container 103 arranged on the sample disk 102 that rotates clockwise and counterclockwise, and discharges it to the reaction container 104. Specifically, the sample dispensing probe 101 performs a sample suction operation and a discharge operation in accordance with the operation of the sample syringe pump 105.
  • the reagent dispensing probe 106 sucks the reagent in the reagent container 108 arranged on the reagent disk 107 and discharges it to the reaction container 104. Specifically, the reagent dispensing probe 106 performs a reagent suction operation and a discharge operation in accordance with the operation of the reagent syringe pump 110.
  • a reagent heating mechanism 109 is built in the reagent dispensing probe 106.
  • the reagent sucked by the reagent dispensing probe 106 is heated to an appropriate temperature (predetermined temperature) by the reagent heating mechanism 109.
  • Reaction container transport mechanism 112 transports and installs reaction container 104. Specifically, the reaction container transport mechanism 112 moves and installs the reaction container 104 from the reaction container stock unit 111 to the reaction container installation unit 114 of the detection unit 113 by holding and rotating the reaction container 104.
  • the reaction vessel installation section 114 is provided with a recess so that the reaction vessel 104 can be placed, and the reaction vessel 104 can be inserted into this recess.
  • the apparatus includes at least one detection unit 113.
  • a blood coagulation reaction is started. That is, the blood coagulation reaction starts with the reagent discharge operation by the reagent dispensing probe 106 as a starting point.
  • Analysis items to be analyzed for each sample are input from the operation computer 118 to the control computer 120 via the operation screen displayed on the keyboard KB or the display device D.
  • the analysis item may be input by clicking the analysis item displayed on the display device D with the mouse M.
  • the operation of the detection unit 113 is controlled by the control computer 120.
  • the light source 115 irradiates the reaction vessel 104 with light.
  • the light emitted from the light source 115 is scattered by the reaction solution in the reaction vessel 104.
  • the detection unit (light sensor) 116 is configured by a photodiode or the like.
  • the detection unit 116 receives scattered light scattered by the reaction solution in the reaction vessel 104 and performs light / current conversion. Thereby, the detection part 116 outputs the photometry signal which shows the intensity
  • the photometric signal is A / D converted by the A / D converter 121 and input to the control computer 120 via the interface 122.
  • the data processing unit 120B in the control computer calculates the coagulation time based on the photometric signal.
  • the data processing unit 120B outputs the calculated coagulation time to the display device D connected to the operation computer 118 and stores it in the hard disk 119 as a storage device. Note that the data processing unit 120B may print out the coagulation time as a calculation result to the printer 123 via the interface 122.
  • the reaction container transport mechanism 112 holds the reaction container 104 for which photometry has been completed and discards it to the reaction container discarding unit 117.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an ideal coagulation reaction curve when the analysis item in the automatic analyzer 100 according to the embodiment of the present invention is APTT.
  • the vertical axis represents the scattered light intensity E
  • the horizontal axis represents time t.
  • the scattering intensity E becomes a certain maximum value E P.
  • a region where the scattered light intensity E becomes constant minimum value E b is called the baseline region, a region where the scattered light intensity E becomes a constant maximum value E P of the plateau region.
  • Scattered light variation E range is indicative of a difference between the maximum value E P and the minimum value E b of the scattered light intensity.
  • the control computer 120 determines an approximate curve representing a coagulation reaction curve by curve fitting the measurement data of the scattered light intensity E. Details of the operation of the control computer 120 will be described later with reference to FIG.
  • curve fitting is defined as finding the curve that best fits the measured data.
  • regression analysis is used for curve fitting.
  • curve fitting a predetermined iterative process is performed to determine a parameter for a function having one or more parameters.
  • the curve does not necessarily pass through a data point (a point representing a measured value).
  • a predetermined iterative calculation process is performed to determine a parameter that minimizes the distance between the curve and the data point group, and an optimum parameter is searched and determined.
  • a curve obtained by curve fitting is defined as an approximate curve
  • a parameter determined by curve fitting is defined as an approximate parameter
  • an expression obtained by substituting the approximate parameter into the original function is defined as an approximate expression
  • a sigmoid curve represented by the following equation (1) can be adopted as an approximate function.
  • parameter a represents time t at the inflection point P A shown in FIG. 2
  • the parameter k is the degree of slope of the rising portion of the slope (coagulation reaction curve of the curve in a region sandwiched between the baseline region and the plateau region ).
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of an actual coagulation reaction curve when the analysis item is APTT in the automatic analyzer 100 according to the embodiment of the present invention.
  • the vertical axis indicates the scattered light intensity E
  • the horizontal axis indicates time t.
  • the coagulation reaction curve shown in FIG. 3 is abnormal in the reaction path and shows a two-stage reaction.
  • the initial change in light amount D 1 are observed immediately after the start of measurement as a response first step, then, is the original light intensity change D 2 seen as a reaction of the two-stage.
  • the initial light amount change indicates a portion where the scattered light intensity E increases immediately after the reagent is dispensed into the sample in the coagulation reaction curve. That is, in the initial light quantity change, the time derivative of the scattered light intensity E is positive (dE / dt> 0).
  • approximate parameters E range ⁇ 0 and k ⁇ 0.
  • the original light amount change indicates a portion where the scattered light intensity E increases after the initial light amount change in the coagulation reaction curve. That is, with the original change in light quantity, the time derivative of the scattered light intensity E is positive (dE / dt> 0). In Figure 3, the time derivative of the scattered light intensity E in the original light amount change D 2 is greater than the time derivative of the scattered light intensity E in the initial light amount change D 1.
  • FIG. 4 illustrating the transition of the approximation parameters in the initial light amount change D 1 shown in FIG. Figure 4 is a diagram of assistance in explaining the transition of the approximation parameters in the initial light amount change D 1 shown in FIG.
  • FIG. 4A is a diagram illustrating a result of calculating and plotting the approximate parameter E range for the initial light quantity change D 1 illustrated in FIG. 3 every 5 seconds.
  • the vertical axis represents the approximate parameter E range and the horizontal axis represents time t.
  • the time range is 0 ⁇ t ⁇ 35.
  • E range becomes a substantially constant value in the vicinity of 15 to 30 seconds.
  • FIG. 4 (B) the approximate parameters k in the initial light amount change D 1 shown in FIG. 3 is calculated every five seconds, it shows the results of plotting.
  • the vertical axis indicates the approximate parameter k
  • the horizontal axis indicates time t.
  • the time range is 0 ⁇ t ⁇ 35.
  • k becomes a substantially constant value in the vicinity of 15 to 30 seconds.
  • FIG. 5 illustrating the transition of the approximation parameters in the original light amount change D 2 or later shown in FIG.
  • Figure 5 is a diagram of assistance in explaining the transition of the approximation parameters in the original light amount change D 2 or later shown in FIG.
  • FIG. 5 (A) and calculates an approximate parameter a in the original light amount change D 2 or later shown in FIG. 3 every 5 seconds, it shows the results of plotting.
  • the vertical axis indicates the approximate parameter a
  • the horizontal axis indicates time t.
  • the time range is t ⁇ 35.
  • Inflection point P A shown in FIG. 2 there shall be present in the middle of the sigmoid curve, firstly, the approximate parameter a indicating the value of the time t in the inflection point P A converges.
  • the approximate parameter a converges to a constant value after about 40 seconds from the start of measurement.
  • FIG. 5 (B) shows the results of plotting.
  • the vertical axis indicates the approximate parameter k
  • the horizontal axis indicates time t.
  • the time range is t ⁇ 35.
  • the approximate parameter k converges.
  • the approximate parameter k converges to a constant value after about 50 seconds.
  • FIG. 6 is a block diagram showing functions of the control computer 120 used in the automatic analyzer 100 according to the embodiment of the present invention.
  • the data processing unit 120B in the control computer includes a first curve fitting unit 120B-a, an initial coagulation index change determining unit 120B-b, a coagulation reaction completion determining unit 120B-c, a second curve fitting unit 120B-d, and parameters.
  • a convergence determining unit 120B-e, a coagulation time calculating unit 120B-f, a reaction start point determining unit 120B-g, and a third curve fitting unit 120B-h are provided.
  • the first curve fitting 120B-a performs curve fitting on the measurement data and calculates approximate parameters.
  • the initial coagulation index change determination unit 120B-b determines whether or not there is an initial light amount change based on the calculated approximate parameter.
  • the coagulation reaction completion determination unit 120B-c determines whether or not the first-stage reaction is completed in the two-stage coagulation reaction when there is an initial light amount change.
  • the second curve fitting unit 120B-d performs curve fitting on the measurement data of only the second-stage reaction excluding the first-stage reaction, and sets approximate parameters. calculate.
  • the parameter convergence determination unit 120B-e determines whether or not the approximate parameter has converged.
  • the coagulation time calculation unit 120B-f calculates the coagulation time based on the approximate function into which the approximate parameters are substituted.
  • the reaction start point determination unit 120B-g determines the reaction start point at which the optical change starts from the measurement data when there is no change in the initial light amount.
  • the third curve fitting unit 120B-h performs curve fitting from the reaction start point to the measurement end point when there is no change in the initial light amount, and calculates an approximate parameter.
  • FIG. 7 is a flowchart showing the operation of the automatic analyzer 100 according to the embodiment of the present invention.
  • the analysis item is APTT and the coagulation reaction is a two-step reaction will be described as an example.
  • the analysis item is not limited to APTT.
  • the detection unit 113 starts from the time when dispensing of the reagent and sample into the reaction container 104 placed on the reaction container installation unit 114 is completed (step S10; Yes), and calculates the amount of scattered light from the reaction container 104.
  • the scattered light intensity shown is continuously detected (measured) (step S20).
  • the A / D converter 121 collects a photometric signal (light / current conversion data) indicating the intensity of scattered light detected by the detection unit 113 at regular intervals (S seconds), and performs A / D conversion.
  • the first curve fitting unit 120B-a receives A / D conversion data (A / D converted photometric signal) from the A / D converter 121 (step S30).
  • the first curve fitting unit 120B-a performs curve fitting with respect to the A / D conversion data at a constant period, and calculates parameters of the approximate curve (step S40).
  • the curve fitting cycle the higher the resolution, so that the end of measurement can be determined.
  • the curve fitting period may not match the conversion period S seconds in the A / D converter.
  • the curve fitting cycle may be changed for each analysis item, or the same cycle may be used for all or part of the analysis items.
  • a part of the continuously collected measurement data may be thinned out. That is, even if measurement is performed at intervals of 0.1 seconds, the number of data can be reduced to 1/10 by thinning out the data at intervals of 1 second at the time of curve fitting, and the load on the control computer 120 can be reduced.
  • the first curve fitting unit 120B-a is an approximate parameter calculated by curve fitting, E range (1) -1 , a (1) -1 , b (1) -1 , k (1) -1 and E b (1) -1 are stored in the hard disk 119 (step S50). At this time, the first curve fitting unit 120B-a stores the value of each parameter every time the approximate parameter is calculated. As a result, the first curve fitting unit 120B-a stores the change over time for each approximate parameter, and monitors the approximate parameter that changes with time.
  • the initial coagulation index change determination unit 120B-b confirms whether or not there is an initial light quantity change, and appropriately selects (changes) a process for calculating the coagulation time according to the presence or absence of the initial light quantity change. This is one of the crucial differences between the present invention and the conventional example.
  • the initial coagulation index change determination unit 120B-b confirms the presence or absence of an initial light quantity change by monitoring the approximate parameters Erange and k (step S60). Specifically, the initial coagulation index change determination unit 120B-b determines that there is an initial light amount change when E range ⁇ 0 or k ⁇ 0.
  • the reaction will be in two stages, so it is necessary to carefully judge the reaction completion point so that the measurement is not accidentally terminated at the end of the first stage reaction. Therefore, it is necessary to determine whether or not there is a change in the initial light quantity. If there is a change in the initial light quantity, it is first necessary to confirm the completion of the first stage reaction.
  • the coagulation reaction completion determination unit 120B-c determines whether or not the first-stage reaction has been completed by monitoring Erange and k (step S70).
  • the coagulation reaction completion determination unit 120B-c determines that the first-stage reaction has been completed when Erange and k become constant.
  • the end point of the period during which E range and k are constant is defined as the completion of the first stage reaction.
  • E range is constant from 15 to 30 seconds
  • the second curve fitting unit 120B-d receives A / D conversion data from the A / D converter 121 (step S80).
  • the second curve fitting unit 120B-d performs curve fitting with respect to the A / D conversion data at a constant cycle by using the equation (2), and calculates parameters of the approximate curve (step S90).
  • the second curve fitting unit 120B-d is an approximate parameter calculated by curve fitting, E range (1) -2 , a (1) -2 , b (1) -2 , k (1) -2 , E b (1) -2 are stored in the hard disk 119 (step S100).
  • the fitting target data at this time is measured data of only the second-stage reaction excluding the first-stage reaction.
  • the parameter convergence determination unit 120B-e ends the measurement with the convergence of the approximate parameters a and k.
  • the parameter convergence determination unit 120B-e determines whether or not the approximate parameter a (1) -2 has converged and becomes constant (step S110).
  • the parameter convergence determination unit 120B-e determines whether or not the approximate parameter k (1) -2 has converged and becomes constant when the approximate parameter a (1) -2 becomes constant (step S110; Yes). (Step S120).
  • the parameter convergence determination unit 120B-e determines that both the approximate parameters a (1) -2 and k (1) -2 have converged (step S110; Yes, step S120; Yes)
  • the parameter convergence determination unit 120B- The analysis operation control unit 120A of the control computer that has received the result of e instructs the end of the detection of the scattered light amount of the sample whose measurement is to be ended (step S130).
  • the coagulation time calculation unit 120B-f uses the approximate parameters E range (1) -2 , a (1) -2 , b (1) -2 , k (1) for the second-stage peak stored when the measurement is completed. ⁇ 2 , E b (1) ⁇ 2 is substituted into equation (2) to calculate the coagulation time (step S140).
  • the primary differential method is a method in which the time during which the differential value of the scattered light amount (change in the scattered light amount) is maximized is the coagulation time.
  • the second derivative method is a method in which the time during which the second derivative value of the amount of scattered light is maximized is used as the coagulation time, and E range (1) -2 , a (1) -2 , b (1) -2 , k ( 1) -2 , E b (1) -2
  • the maximum value when the approximate expression obtained by substituting (1) -2 into the expression (2) is second-order differentiated is calculated.
  • a (1) -2 is used as it is for the solidification time.
  • the data processing unit 120B of the control computer 120 transmits the calculated coagulation time to the operation computer 118 (step S150), and displays the result on the display device D (step S160).
  • the two-stage reaction is an abnormal reaction
  • an error is displayed so that the coagulation time can be calculated from the second-stage reaction.
  • the coagulation reaction is a two-stage reaction, it is possible to calculate the coagulation time and inform the user of the abnormality.
  • Modification 1 As another method for determining whether or not there is a change in the initial light amount, there is a method in which the measurement data is used as it is and the change in the initial light amount is present when the scattered light change threshold is exceeded.
  • the data processing unit 120b of the control computer 120 performs an initial change. What is necessary is just to judge that there is quantity.
  • Modification 2 In addition, immediately after the start of measurement, the presence or absence of the change in the initial light quantity is not judged, and the approximate parameter is continuously monitored until the preset minimum measurement time, and an outlier occurs after the temporary convergence of the approximate parameter. There is also a method for determining whether or not there is a change in the initial light quantity after confirming the above.
  • a minimum measurement time may be set in advance for each analysis item.
  • FIG. 8 is a diagram for explaining the transition of the approximate parameter in the present modification. For example, if the minimum measurement time is set to 50 seconds, from FIGS. 8 (A) and (B), a and k are almost constant values in the vicinity of 15 to 30 seconds, and the completion of the reaction is suspected. Continue measurement.
  • FIG. 9 is a diagram showing another example of an actual coagulation reaction curve when the analysis item is APTT in the automatic analyzer 100 according to the embodiment of the present invention.
  • the vertical axis represents scattered light intensity E
  • the horizontal axis represents time t.
  • the inflection point shown by P A showing a measurement completion point indicating a point at which the measurement is completed in P B.
  • FIG. 10 is a diagram for explaining the transition of the approximate parameter in the coagulation reaction curve shown in FIG.
  • FIG. 10 (A) is a diagram showing a result of calculating and plotting parameter a in the coagulation reaction curve shown in FIG. 9 every 5 seconds.
  • the vertical axis indicates the approximate parameter a
  • the horizontal axis indicates time t.
  • FIG. 10 (B) is a diagram showing the result of calculating and plotting the parameter k in the coagulation reaction curve shown in FIG. 9 every 5 seconds.
  • the vertical axis indicates the approximate parameter k
  • the horizontal axis indicates time t.
  • the approximate parameter k converges to a constant value after P B shown in FIG. 9 (after about 55 seconds from the start of measurement).
  • the parameter convergence determination unit 120B-e determines whether or not the approximate parameter a (1) -1 has converged and becomes constant (step S170).
  • step S170 When the approximate parameter a (1) -1 becomes constant (step S170; Yes), the parameter convergence determination unit 120B-e determines whether the approximate parameter k (1) -1 has converged and becomes constant. (Step S180).
  • the analysis operation control unit 120A of the control computer reflects the result of the parameter convergence determination unit 120B-e, and when the amount of change of the approximate parameter k (1) -1 falls within a certain range, that is, the approximate parameter k ( 1) When ⁇ 1 becomes constant (step S180; Yes), the measurement of the sample that should be terminated is terminated, and the termination of the detection of the scattered light amount is instructed (step S190).
  • the second decisive difference between the present invention and the conventional method is that the approximate parameter determined when the measurement is completed is not used as it is.
  • the reaction start point determination unit 120B-g determines the reaction start point
  • the third curve fitting unit 120B-h performs curve fitting.
  • the reaction start point is a point where an optical change starts.
  • the parameters E range (1) -2 , a (1) -2 in the equation (2) , B (1) -2 , k (1) -2 , and E b (1) -2 can be used as differential values in an approximate expression. That is, a region where there is no change in the amount of scattered light can be defined as before the reaction start point and after the reaction end.
  • examples of the extension of the method for determining the reaction start point and end point include when the secondary differential value of the scattered light amount becomes zero and when the secondary differential value of the integrated value of the scattered light amount becomes zero.
  • the third curve fitting unit 120B-h executes curve fitting from immediately before the reaction start point to the measurement end point (step S210), and approximate parameters E range (2) , a (2 ) , B (2) , k (2) , E b (2) are determined and stored in the hard disk 119 (step S220).
  • the coagulation time calculation unit 120B-f substitutes the determined parameter into the equation (2) to calculate the coagulation time (step S230).
  • the process in step S230 is the same as the process in step S140.
  • the coagulation time calculation unit 120B-f transmits the calculated coagulation time to the operation computer 118 (step S240) and displays the result on the display device D (step S250).
  • the present invention is not limited to the above-described embodiments, and includes various modifications.
  • the above-described embodiments have been described in detail for easy understanding of the present invention, and are not necessarily limited to those having all the configurations described.
  • a part of the configuration of one embodiment can be replaced with the configuration of another embodiment, and the configuration of another embodiment can be added to the configuration of one embodiment. It is possible to add, delete, and replace other configurations for a part of the configuration of each embodiment.
  • the presence or absence of the initial light amount change is determined from the measurement data of the scattered light intensity E, but the measurement data may be any coagulation index indicating the amount of coagulated blood.
  • the calculation process of the coagulation time is performed by the control computer 120.
  • the A / D conversion data received by the control computer 120 is transmitted to the operation computer 118 via the interface, and the operation computer 118 is transmitted. You may process by.

Abstract

　検出ユニット１１３は、凝固指数としての散乱光強度Ｅを測定する。第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、測定された散乱強度Ｅに基づいて、カーブフィッティングにより凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを所定の時間間隔で算出する。初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂは、第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａによって所定の時間間隔で算出された近似曲線のパラメータに基づいて、初期凝固指数変化としての初期光量変化の有無を判断する。凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆは、初期光量変化の有無に基づいて、凝固時間を算出する。

Description

自動分析装置及び分析方法
　本発明は、血液，尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置に係り、特に、凝固・止血に関与する自動分析装置及び分析方法に係る。
　血液凝固検査は、凝固線溶系の病態把握、ＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）の診断、血栓治療効果の確認、血友病の診断などの目的で行われている。特に、血液凝固時間測定は、フィブリンを生成させる凝固反応が正しく働いているかを直接調べる検査であり、先天的、後天的に異常がある場合、血液凝固時間は延長する。
　したがって、血液凝固因子、フォンヴィレブランド因子などの異常や、肝障害、ビタミンＫ欠乏症、インヒビターの産生、ＤＩＣなど様々な原因で起こる出血傾向をスクリーニング的に調べる手段として血液凝固検査は重要である。
　従来、血液凝固検査は、血液凝固反応の終点であるフィブリン析出を目視で捉えることで行われていたが、１９６０年代以降、検体処理数向上・高精度化を目的に開発された自動分析装置が日常検査に用いられている。
　自動分析装置によるフィブリン析出の検出には主に、電気抵抗検出方式、光学的検出方式、力学的方式などが用いられており、主流は処理能力に優れた光学的検出方式（透過光検出、散乱光検出）、力学的方式（粘張度検出）である。
　ところで、臨床検査分野では、患者検体の測定結果をできる限り早急に報告することが求められている。
　これに関連し、自動分析装置を用いたサンプル中に含まれる測定対象物質の測定において、時間経過とともに変化する計測値を用いて近似式のパラメータを計算し、該パラメータの収束度合いに応じて、反応の収束度合いを判断し、反応が収束したと判断された時点でのパラメータを用いて、反応終了時点での測定値を計算する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
　これにより、検体ごとに測定時間を変更することが可能となり、処理能力が向上する。
特開２０１０－２６１８７６号公報
　血液凝固検査におけるフィブリン析出の検出では、フィブリン析出に至る経路として内因性経路、外因性経路の２つが存在し、反応経路に異常があるときには不安定な挙動を示すことがある。
　その理由は、内因性経路、外因性経路のそれぞれに種々の凝固因子の活性化が関与していること、フィブリン析出のステップはフィブリノーゲンからフィブリンモノマーを合成するステップ、フィブリンモノマーの静電的な結合によりフィブリンポリマーの生成を開始するステップといったように多段階の反応から成ることなどよる。
　一例として、ヘパリン投与患者で高フィブリノーゲン検体を散乱光方式で測定した場合、APTT（Activated Partial Thromboplastin Time）が極端に短縮傾向を示すことがある。このような検体では、外因系の亢進状態に起因する凝固反応による二段階の反応を示すと考えられ、反応初期から光学的変化量が徐々に変化する初期光量変化がみられた後、本来の凝固反応による光学的変化量が増大する。
　この場合に、特許文献１の方法を用いると、近似式を随時算出し、時間とともに変化するパラメータを監視し、パラメータの収束とともに測定を終了してしまう。そのため、本来のピークの前で測定をやめてしまい、誤った凝固時間を算出してしまうという問題があった。
　本発明の目的は、凝固時間を正確に算出することができる自動分析装置及び分析方法を提供することにある。
　上記目的を達成するために、本発明は、試薬が分注された血液のサンプルにおいて凝固した血液の量を示す凝固指数を測定する検出ユニットと、測定された前記凝固指数に基づいて、カーブフィッティングにより凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを所定の時間間隔で算出する第１のカーブフィッティング部と、前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータに基づいて、前記試薬が前記サンプルに分注された直後から前記凝固指数が増加する部分を示す初期凝固指数変化の有無を判断する初期凝固指数変化判断部と、前記初期凝固指数変化の有無に基づいて、凝固時間を算出する凝固時間算出部と、を備えるようにしたものである。
　本発明によれば、凝固時間を正確に算出することができる。上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
本発明の実施形態である自動分析装置の構成図である。 本発明の実施形態である自動分析装置における分析項目がＡＰＴＴの場合の理想的な凝固反応曲線を示す模式図である。 本発明の実施形態である自動分析装置における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の一例を示す図である。 図３に示した初期光量変化における近似パラメータＥｒａｎｇｅを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。 図３に示した初期光量変化における近似パラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。 図３に示した本来の光量変化以降における近似パラメータａを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。 図３に示した本来の光量変化以降における近似パラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。 本発明の実施形態である自動分析装置に用いられる制御用コンピュータの機能を示すブロック図である。 本発明の実施形態である自動分析装置の動作を示すフローチャートである。 変形例における近似パラメータａの推移を説明するための図である。 変形例における近似パラメータｋの推移を説明するための図である。 本発明の実施形態である自動分析装置における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の別の一例を示す図である。 図９に示した凝固反応曲線におけるパラメータａを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。 図９に示した凝固反応曲線におけるパラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。
　以下、図１～図１０を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００の構成及び動作を説明する。
　最初に、図１を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００の全体構成を説明する。図１は、本発明の実施形態である自動分析装置１００の構成図である。
　自動分析装置１００は、主として、サンプル分注プローブ１０１、サンプルディスク１０２、試薬分注プローブ１０６、試薬ディスク１０７、反応容器ストック部１１１、反応容器搬送機構１１２、検出ユニット１１３、反応容器廃棄部１１７、操作用コンピュータ１１８、制御用コンピュータ１２０を備える。制御用コンピュータは分析動作を制御する分析動作制御部１２０Ａ及びデータ処理を行うデータ処理部１２０Ｂから成る。
　制御用コンピュータの分析動作制御部１２０Ａは、サンプル、試薬の分注から反応容器の移設、反応容器の廃棄に至る一連の動作を制御する。
　サンプル分注プローブ１０１は、時計回り及び反時計回りに回転するサンプルディスク１０２に配置されたサンプル容器１０３内のサンプルを吸引し、反応容器１０４へ吐出する。具体的には、サンプル分注プローブ１０１は、サンプル用シリンジポンプ１０５の動作に伴ってサンプルの吸引動作、及び吐出動作を実行する。
　試薬分注プローブ１０６は、試薬ディスク１０７に配置された試薬容器１０８内の試薬を吸引し、反応容器１０４へ吐出する。具体的には、試薬分注プローブ１０６は、試薬用シリンジポンプ１１０の動作に伴って試薬の吸引動作、及び吐出動作を実行する。
　試薬分注プローブ１０６の内部には、試薬昇温機構１０９が内蔵されている。試薬分注プローブ１０６によって吸引された試薬は、試薬昇温機構１０９により適温（所定の温度）へ昇温される。
　反応容器搬送機構１１２は、反応容器１０４の搬送及び設置を行う。具体的には、反応容器搬送機構１１２は、反応容器１０４を保持して回転することにより、反応容器１０４を反応容器ストック部１１１から検出ユニット１１３の反応容器設置部１１４へ移動し、設置する。
　反応容器設置部１１４には、反応容器１０４を載置できるように窪みが設けられており、この窪みに反応容器１０４を挿入することができる。ここで、反応容器設置部１１４は少なくとも一つ以上あり、本装置は少なくとも一つ以上の検出ユニット１１３からなる。
　ここで、試薬分注プローブ１０６によって反応容器設置部１１４に載置された反応容器１０４に所定の試薬が吐出されると、血液凝固反応が開始される。すなわち、試薬分注プローブ１０６による試薬の吐出動作を起点として血液凝固反応が開始される。
　各サンプルのために分析すべき分析項目は、キーボードＫＢや表示装置Ｄに表示された操作画面を介して操作用コンピュータ１１８から制御用コンピュータ１２０へ入力される。なお、表示装置Ｄに表示された分析項目をマウスＭでクリックすることにより、分析項目を入力してもよい。検出ユニット１１３の動作は、制御用コンピュータ１２０により制御される。
　光源１１５は、光を反応容器１０４へ照射する。光源１１５から照射された光は、反応容器１０４内の反応溶液で散乱される。
　検出部（光センサ）１１６は、フォトダイオードなどから構成される。検出部１１６は、反応容器１０４内の反応溶液で散乱された散乱光を受光し、光／電流変換を行う。これにより、検出部１１６は、受光した散乱光の強度を示す測光信号を出力する。
　測光信号は、Ａ／Ｄ変換器１２１でＡ／Ｄ変換され、インターフェイス１２２を介して制御用コンピュータ１２０へ入力される。
　制御用コンピュータにおけるデータ処理部１２０Ｂは、測光信号に基づいて凝固時間を算出する。データ処理部１２０Ｂは、算出された凝固時間を、操作用コンピュータ１１８に接続された表示装置Ｄに画面出力すると共に、記憶装置としてのハードディスク１１９に格納する。なお、データ処理部１２０Ｂは、算出結果としての凝固時間を、インターフェイス１２２を介してプリンタ１２３に印字出力してもよい。
　反応容器搬送機構１１２は、測光が終了した反応容器１０４を保持し、反応容器廃棄部１１７へ廃棄する。
　次に、図２を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の理想的な凝固反応曲線を説明する。図２は、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の理想的な凝固反応曲線を示す模式図である。図２では、縦軸は散乱光強度Ｅを示し、横軸は時間ｔを示す。
　図２では、測定を開始するタイミングｔ＝ｔ０からタイミングｔ＝ｔ１までの間において、散乱光強度Ｅは、一定の最小値Ｅｂとなる。一方、タイミングｔ＝ｔ２以降において、散乱強度Ｅは、一定の最大値ＥＰとなる。
　理想的な凝固反応曲線において、散乱光強度Ｅが一定の最小値Ｅｂとなる領域をベースライン領域といい、散乱光強度Ｅが一定の最大値ＥＰとなる領域をプラトー領域という。散乱光変化量Ｅｒａｎｇｅは、散乱光強度の最大値ＥＰと最小値Ｅｂの差分を示す。
　制御用コンピュータ１２０は、散乱光強度Ｅの測定データをカーブフィッティングすることにより、凝固反応曲線を表す近似曲線を決定する。制御用コンピュータ１２０の動作の詳細については、図７を用いて後述する。
　ここで、カーブフィッティングとは、測定データに対して最もよく当てはまるような曲線を求めることと定義する。一般に、カーブフィッティングには回帰分析が用いられる。カーブフィッティングでは、一つ以上のパラメータを持つ関数に対してパラメータを決定するために所定の反復処理を行う。
　回帰分析で曲線を求める場合、その曲線はデータ点（測定値を表す点）を必ず通るわけではない。回帰分析では、曲線とデータ点群の距離が最小になるようなパラメータを決定するために所定の反復演算処理を行い、最適なパラメータを探索、決定する。
　なお、カーブフィッティングによって得られた曲線を近似曲線、カーブフィッティングにより決定されたパラメータを近似パラメータ、近似パラメータを元の関数に代入して得られる式を近似式と定義する。
　凝固反応曲線はシグモイド状の形状を示すことから、近似関数として、例えば次の式（１）で表されるシグモイド曲線を採用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　ここで、パラメータａは図２に示す変曲点ＰＡにおける時間ｔを示し、パラメータｋはベースライン領域およびプラトー領域に挟まれた領域における曲線の傾き（凝固反応曲線の立ち上がり部分の勾配の程度）を示す。
　式（１）で表される近似関数を用いたカーブフィッティングでは、４つのパラメータＥｒａｎｇｅ、Ｅｂ，ａ、ｋが決定される。
　しかしながら、実際には、測定値にフィットするシグモイド曲線は必ずしも点対称にならないことが多い。したがって、本実施形態では、点対称の補正パラメータb（補正用のパラメータ）を導入した次の式（２）を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　ここで、カーブフィッティングにより算出されたパラメータをＥｒａｎｇｅ （１）－１，ａ（１）－１，ｂ（１）－１，ｋ（１）－１，Ｅｂ （１）－１とすると近似曲線は、次の式（３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　次に、図３を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の一例を説明する。図３は、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の一例を示す図である。図３では、縦軸は散乱光強度Ｅを示し、横軸は時間ｔを示す。
　図３に示す凝固反応曲線は、反応経路に異常があり、二段階の反応を示す。図３では、一段階目の反応として測定開始直後から初期光量変化Ｄ１が見られ、その後、二段階目の反応として本来の光量変化Ｄ２が見られる。
　ここで、初期光量変化とは、凝固反応曲線において、試薬がサンプルに分注された直後から散乱光強度Ｅが増加する部分を示す。つまり、初期光量変化では、散乱光強度Ｅの時間微分が正（ｄＥ／ｄｔ＞０）となる。この部分において、カーブフィッティングを行うと、近似パラメータＥｒａｎｇｅ≠０、ｋ≠０となる。
　また、本来の光量変化とは、凝固反応曲線において、初期光量変化の後に散乱光強度Ｅが増加する部分を示す。つまり、本来の光量変化では、散乱光強度Ｅの時間微分が正（ｄＥ／ｄｔ＞０）となる。図３では、本来の光量変化Ｄ２における散乱光強度Ｅの時間微分は、初期光量変化Ｄ１における散乱光強度Ｅの時間微分よりも大きい。
　次に、図４を用いて、図３に示した初期光量変化Ｄ１における近似パラメータの推移を説明する。図４は、図３に示した初期光量変化Ｄ１における近似パラメータの推移を説明するための図である。
　図４（Ａ）は、図３に示した初期光量変化Ｄ１における近似パラメータＥｒａｎｇｅを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図４（Ａ）では、縦軸は近似パラメータＥｒａｎｇｅを示し、横軸は時間ｔを示す。なお、時間範囲は０≦ｔ≦３５である。図４（Ａ）では、Ｅｒａｎｇｅは、１５～３０秒付近でほぼ一定の値となる。
　一方、図４（Ｂ）は、図３に示した初期光量変化Ｄ１における近似パラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図４（Ｂ）では、縦軸は近似パラメータｋを示し、横軸は時間ｔを示す。なお、時間範囲は０≦ｔ≦３５である。図４（Ｂ）では、ｋは１５～３０秒付近でほぼ一定の値となる。
　次に、図５を用いて、図３に示した本来の光量変化Ｄ２以降における近似パラメータの推移を説明する。図５は、図３に示した本来の光量変化Ｄ２以降における近似パラメータの推移を説明するための図である。
　図５（Ａ）は、図３に示した本来の光量変化Ｄ２以降における近似パラメータａを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図５（Ａ）では、縦軸は近似パラメータａを示し、横軸は時間ｔを示す。なお、図５（Ａ）では、時間範囲はｔ≧３５である。
　図２に示した変曲点ＰＡは、シグモイド曲線の途中に存在するものあり、まず、変曲点ＰＡにおける時間ｔの値を示す近似パラメータａが収束する。図５（Ａ）の例では、近似パラメータａは測定開始から約４０秒後にａは一定の値に収束する。
　図５（Ｂ）は、図３に示した本来の光量変化Ｄ２以降における近似パラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図５（Ｂ）では、縦軸は近似パラメータｋを示し、横軸は時間ｔを示す。なお、図５（Ｂ）では、時間範囲はｔ≧３５である。
　図３に示した本来の光量変化Ｄ２に対応する曲線部分が終了すると、近似パラメータｋが収束する。図５（Ｂ）の例では、近似パラメータｋは約５０秒後に一定の値に収束する。
　次に、図６を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００に用いられる制御用コンピュータ１２０の機能を説明する。図６は、本発明の実施形態である自動分析装置１００に用いられる制御用コンピュータ１２０の機能を示すブロック図である。
　制御用コンピュータにおけるデータ処理部１２０Ｂは、第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａ、初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂ、凝固反応完了判断部１２０Ｂ－ｃ、第２のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｄ、パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅ、凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆ、反応開始点決定部１２０Ｂ－ｇ、第３のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｈを備える。
　第１のカーブフィッティング１２０Ｂ－ａは、測定データに対してカーブフィッティングを行い、近似パラメータを算出する。
　初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂは、算出された近似パラメータに基づいて、初期光量変化の有無を判断する。
　凝固反応完了判断部１２０Ｂ－ｃは、初期光量変化がある場合に、二段階の凝固反応において一段階目の反応が完了したか否かを判断する。
　第２のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｄは、一段階目の反応が完了した場合、一段階目の反応を除いた二段階目の反応のみの測定データに対して、カーブフィッティングを行い、近似パラメータを算出する。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータが収束したか否かを判断する。
　凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆは、近似パラメータを代入した近似関数に基づいて、凝固時間を算出する。
　反応開始点決定部１２０Ｂ－ｇは、初期光量変化がない場合に、測定データから光学変化が始まる反応開始点を決定する。
　第３のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｈは、初期光量変化がない場合、反応開始点から測定終了点までの間でカーブフィッティングを行い、近似パラメータを算出する。
　なお、これらの機能部の詳細については、図７を用いて後述する。
　次に、図７を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００の動作を説明する。図７は、本発明の実施形態である自動分析装置１００の動作を示すフローチャートである。
　以下では、一例として、分析項目（検査項目）がＡＰＴＴであり、凝固反応が二段階の反応である場合を説明する。ただし、分析項目はＡＰＴＴに限定されない。
　具体的には、図３に示した凝固反応曲線にしたがって二段階に反応が進み、図４～図５に示したように、近似パラメータが収束したとする。
　まず、検出ユニット１１３は、反応容器設置部１１４へ載置された反応容器１０４への試薬、サンプルの分注が完了した時点（ステップＳ１０；Ｙｅｓ）を起点とし、反応容器１０４からの散乱光量を示す散乱光強度を連続的に検出（測定）する（ステップＳ２０）。
　Ａ／Ｄ変換器１２１は、一定周期（Ｓ秒）毎に検出ユニット１１３にて検出された散乱光の強度を示す測光信号（光／電流変換データ）を収集し、Ａ／Ｄ変換する。
　第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、Ａ／Ｄ変換器１２１からＡ／Ｄ変換データ（Ａ／Ｄ変換された測光信号）を受け取る（ステップＳ３０）。
　第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、Ａ／Ｄ変換データに対して一定周期でカーブフィッティングを行い、近似曲線のパラメータを算出する（ステップＳ４０）。
　なお、カーブフィッティングの周期は短い程、分解能高く測定の終了を判断できる。ただし、カーブフィッティングの処理回数が増えると、制御用コンピュータ１２０への負担が大きくなるため、カーブフィッティングの周期はＡ／Ｄ変換器での変換周期Ｓ秒と一致していなくてもよい。
　また、カーブフィッティングの周期は、分析項目毎に変更しても良いし、分析項目の全てまたは一部について同一の周期を用いても良い。
　さらに、制御用コンピュータ１２０の負担を軽減するため、連続的に収集された測定データの一部を間引きしても良い。すなわち、仮に０．１秒間隔で測定が行われていてもカーブフィッティング時に１秒間隔にデータを間引きすればデータ数を１／１０に減らすことができ、制御用コンピュータ１２０の負荷を軽減できる。
　図７に戻り、第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、カーブフィッティングによって算出された近似パラメータである、Ｅｒａｎｇｅ （１）－１，ａ（１）－１，ｂ（１）－１，ｋ（１）－１，Ｅｂ （１）－１をハードディスク１１９に記憶する（ステップＳ５０）　
　この際、第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、近似パラメータが算出される度に個々のパラメータの値を記憶する。これにより、第１のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ａは、近似パラメータ毎の経時変化を記憶し、時間とともに変化する近似パラメータを監視する。
　以下で説明するように、初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂは、初期光量変化の有無を確認し、初期光量変化の有無に応じて凝固時間を算出する処理を適切に選択（変更）する。この点は、本発明と従来例との決定的な違いの一つである。
　初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂは、近似パラメータＥｒａｎｇｅ及びｋを監視することにより初期光量変化の有無を確認する（ステップＳ６０）。具体的には、初期凝固指数変化判断部１２０Ｂ－ｂは、Ｅｒａｎｇｅ≠０又はｋ≠０の場合に、初期光量変化ありと判断する。
　図３に示す二段階の凝固反応においては、約ｔ＝３５秒以前において、初期光量変化として散乱光量変化があり、近似曲線は緩やかな曲線となる。また、この時間範囲において、カーブフィッティングを行うと、Ｅｒａｎｇｅ及びｋは、共に０にならない。
　初期光量変化がある場合には、反応が二段階となるため、一段階目の反応終了時に誤って測定を終了することがないように、反応完了点の判断を慎重に行う必要がある。そこで、初期光量変化の有無を判断し、初期光量変化がある場合にはまず、一段階目の反応の完了を確認する必要がある。
　凝固反応完了判断部１２０Ｂ－ｃは、Ｅｒａｎｇｅ及びｋを監視することによって一段階目の反応が完了したか否かを判断する（ステップＳ７０）。
　具体的には、凝固反応完了判断部１２０Ｂ－ｃは、Ｅｒａｎｇｅ及びｋが一定となった場合、一段階目の反応が完了したと判断する。ここで、Ｅｒａｎｇｅ及びｋが一定となる期間の終点を一段階目の反応の完了と定義する。
　例えば、図４（Ａ）では、１５～３０秒においてＥｒａｎｇｅが一定となり、図４（Ｂ）では、５～３０秒においてｋが一定となる。したがって、凝固反応完了判断部１２０Ｂ－ｃは、ｔ＝３０秒において、一段階目の反応が完了したと判断する。
　一段階目の反応が完了したと判断した場合（ステップＳ７０；Ｙｅｓ）、第２のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｄは、Ａ／Ｄ変換器１２１からＡ／Ｄ変換データを受け取る（ステップＳ８０）。
　第２のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｄは、式（２）を用いて、Ａ／Ｄ変換データに対して一定周期でカーブフィッティングを行い、近似曲線のパラメータを算出する（ステップＳ９０）。
　第２のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｄは、カーブフィッティングによって算出された近似パラメータである、Ｅｒａｎｇｅ （１）－２，ａ（１）－２，ｂ（１）－２，ｋ（１）－２，Ｅｂ （１）－２をハードディスク１１９に記憶する（ステップＳ１００）
　ここで、この時のフィッティングの対象データは、一段階目の反応を除いた二段階目の反応のみの測定データとする。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータａ及びｋの収束を以って測定を終了する。
　具体的には、パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータａ（１）－２が収束し、一定になったか否かを判断する（ステップＳ１１０）。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータａ（１）－２が一定になった場合（ステップＳ１１０；Ｙｅｓ）、近似パラメータｋ（１）－２が収束し、一定になったか否かを判断する（ステップＳ１２０）。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅが、近似パラメータａ（１）－２及びｋ（１）－２が共に収束したと判断した場合（ステップＳ１１０；Ｙｅｓ，ステップＳ１２０；Ｙｅｓ）、パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅの結果を受け取った制御用コンピュータの分析動作制御部１２０Ａは測定を終了すべき検体の散乱光量の検出の終了を指示する（ステップＳ１３０）。
　凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆは、測定を終了する時に記憶した二段階目のピークに対する近似パラメータＥｒａｎｇｅ （１）－２，ａ（１）－２，ｂ（１）－２，ｋ（１）－２，Ｅｂ （１）－２を式（２）に代入し、凝固時間を算出する（ステップＳ１４０）。
　凝固時間の算出方法には（i）パーセント法、（ii）一次微分法、（iii）二次微分法、（iv）変極点法などがある。　
　パーセント法とは、凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆが、反応の開始から終了までの散乱光量変化のうち、一定の割合を閾値として、閾値を越える時間を凝固時間とする方法である。例えば、閾値が散乱光量変化の５０％の場合には、Ｅｒａｎｇｅ （１）－２× 0.5 ＋Ｅｂ＝式（２）の右辺という方程式を解くことにより、凝固時間ｔを算出する。　
　一次微分法とは散乱光量の微分値（散乱光量変化）の最も大きくなる時間を凝固時間とする方法である。Ｅｒａｎｇｅ （１）－２，ａ（１）－２，ｂ（１）－２，ｋ（１）－２，Ｅｂ （１）－２を式（２）に代入して得られる近似式を一次微分し、極大値を算出する。　
　二次微分法は散乱光量の二次微分値の最も大きくなる時間を凝固時間とする方法であり、Ｅｒａｎｇｅ （１）－２，ａ（１）－２，ｂ（１）－２，ｋ（１）－２，Ｅｂ （１）－２を式（２）に代入して得られる近似式を二次微分した時の極大値を算出する。変極点法ではａ（１）－２をそのまま凝固時間とする方法である。
　制御用コンピュータ１２０のデータ処理部１２０Ｂは、算出した凝固時間を操作用コンピュータ１１８に送信し（ステップＳ１５０）、表示装置Ｄに結果を表示する（ステップＳ１６０）。
　また、二段階反応は異常反応であるため、二段階目の反応から凝固時間を算出したことが分かるようにエラーを表示する。
　以上説明したように、本実施形態によれば、凝固反応が二段階の反応である場合であっても、凝固時間を算出し、異常をユーザーに知らせることができる。
　（変形例１）
　初期光量変化の有無を判断する別の方法としては測定データをそのまま用いて、散乱光の変化の閾値を越えた場合には初期光量変化ありとする方法もある。
　この場合、制御用コンピュータ１２０のデータ処理部１２０ｂは、測定を開始したタイミングにおける散乱光強度Ｅ０と、測定された最新の散乱光強度Ｅとの差分が所定の閾値を超えた場合、初期変化量ありと判断すればよい。
　（変形例２）
　また、測定開始直後には初期光量変化の有無の判断を実施せず、あらかじめ設定した最低測定時間までは近似パラメータを監視続けるようにし、近似パラメータの一時的な収束の後に外れ値が発生するのを確認してから初期光量変化の有無を判断する方法もある。
　すなわち、初期光量変化がある場合、一段階目の反応が完了する時間は本来のピークに比べて早い時間に起こるため、分析項目毎に、あらかじめ最低測定時間を設定しておけばよい。
　具体例を図８に挙げるが、具体的な数字は実施例と異なっていてもよい。図８は、本変形例における近似パラメータの推移を説明するための図である。例えば、最低測定時間を５０秒と定めると、図８（Ａ），（Ｂ）より１５～３０秒付近でａ及びｋはほぼ一定の値となり、反応完了を疑わせるが、測定最低時間までは測定を継続する。
　すると、一段階目の反応が終了した４０秒付近からエラー値として、ａの急激な変化が見られる。このような場合には初期光量変化があると判断する。
　次に、図９を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の別の一例を説明する。図９は、本発明の実施形態である自動分析装置１００における分析項目がＡＰＴＴの場合の実際の凝固反応曲線の別の一例を示す図である。
　なお、縦軸は散乱光強度Ｅを示し、横軸は時間ｔを示す。また、変曲点をＰＡで示し、測定が完了した点を示す測定完了点をＰＢで示す。
　図９では、図３と比較して、試薬添加直後に散乱光量変化が見られない。約ｔ＝３５秒以前において、近似曲線はＥ＝０の直線となる。この時間範囲において、カーブフィッティングを行うと、Ｅｒａｎｇｅ＝０かつｋ＝０である。
　次に、図１０を用いて、図９に示した凝固反応曲線における近似パラメータの推移を説明する。図１０は、図９に示した凝固反応曲線における近似パラメータの推移を説明するための図である。
　図１０（Ａ）は、図９に示した凝固反応曲線におけるパラメータａを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図１０（Ａ）では、縦軸は近似パラメータａを示し、横軸は時間ｔを示す。
　図１０（Ａ）の例では、図９に示した変曲点ＰＡ以降（測定開始から約４０秒以降）で、近似パラメータａは一定の値に収束する。
　図１０（Ｂ）は、図９に示した凝固反応曲線におけるパラメータｋを５秒毎に算出し、プロットした結果を示す図である。図１０（Ｂ）では、縦軸は近似パラメータｋを示し、横軸は時間ｔを示す。
　図１０（Ｂ）の例では、図９に示したＰＢ以降（測定開始から約５５秒以降）で、近似パラメータｋは一定の値に収束する。
　次に、図７を用いて、本発明の実施形態である自動分析装置１００の動作を説明する。
　以下では、初期光量変化のない検体について凝固時間を算出する処理のフロー（図７のステップＳ１７０以降）を説明する。
　具体的には、図９に示した凝固反応曲線にしたがって反応が進み、図１０に示したように、近似パラメータが収束したとする。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータａ（１）－１が収束し、一定になったか否かを判断する（ステップＳ１７０）。
　パラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅは、近似パラメータａ（１）－１が一定になった場合（ステップＳ１７０；Ｙｅｓ）、近似パラメータｋ（１）－１が収束し、一定になったか否かを判断する（ステップＳ１８０）。
　制御用コンピュータの分析動作制御部１２０Ａはパラメータ収束判断部１２０Ｂ－ｅの結果を反映し、近似パラメータｋ（１）－１の変化量が一定の範囲内になった場合、すなわち、近似パラメータｋ（１）－１が一定になった場合（ステップＳ１８０；Ｙｅｓ）、測定を終了すべき検体測定を終了し、散乱光量の検出の終了を指示する（ステップＳ１９０）。
　本発明と従来法との決定的な違いの二つ目は、測定終了となった時点で決定された近似パラメータをそのまま使用しないことである。以下で説明するように、反応開始点決定部１２０Ｂ－ｇは、反応開始点を決定し、第３のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｈは、カーブフィッティングを行う。ここで、反応開始点とは光学変化が始まるポイントのことである。
　凝固検査では、試薬の添加後直ちに測定を開始するため、測定開始直後は液面が安定せず、ノイズを生じやすくなるという特徴がある。ノイズに引きずられて反応初期での近似曲線が不正確になった場合には、凝固時間に誤差を生じることがある。
　したがって、より正確に凝固時間を算出するために、反応開始直後のノイズの多い部分のデータを凝固算出に使用しないように設定することが重要である。
　特に低フィブリノーゲン血漿の検体ではＳ／Ｎ比が小さくなるのでノイズの影響が顕著である。反応開始点を定義する方法としては例えば、近似パラメータＥｒａｎｇｅ及びｋを使用することができる。
　初期光量変化のない検体についての凝固反応曲線では、散乱光量変化が始まる前はＥｒａｎｇｅ＝０かつｋ＝０となるので、Ｅｒａｎｇｅ＝０かつｋ＝０となる最後の点を反応開始点と定義することができる。また、反応開始点と終了点の決定の別の方法としては、初期光量変化のない検体についての凝固反応曲線では、（２）式にパラメータＥｒａｎｇｅ （１）－２，ａ（１）－２，ｂ（１）－２，ｋ（１）－２，Ｅｂ （１）－２を代入して得られる近似式における微分値を利用することもできる。すなわち、散乱光量変化がない領域を反応開始点以前、反応終了以降と定義することができる。　
　さらに反応開始点と終了点の決定方法の拡張例としては、散乱光量の二次微分値がゼロになった時や散乱光量の積分値の二次微分値が0になった時などがある。
　図７に戻り、第３のカーブフィッティング部１２０Ｂ－ｈは、反応開始点の直前から測定終了点までの間でカーブフィッティングを実行し（ステップＳ２１０）、近似パラメータＥｒａｎｇｅ （２），ａ（２），ｂ（２），ｋ（２），Ｅｂ （２）を決定し、ハードディスク１１９に記憶する（ステップＳ２２０）
　凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆは、決定されたパラメータを式（２）に代入し、凝固時間を算出する（ステップＳ２３０）。なお、ステップＳ２３０の処理は、ステップＳ１４０の処理と同じである。
　凝固時間算出部１２０Ｂ－ｆは、算出した凝固時間を操作用コンピュータ１１８に送信し（ステップＳ２４０）、表示装置Ｄに結果を表示する（ステップＳ２５０）。
　以上説明したように、本実施形態によれば、初期光量変化のない検体についての凝固時間を正確に算出することができる。その理由は、初期光量変化のない場合、反応開始直後のノイズの多い部分のデータを凝固算出に使用しないからである。
　本発明は、上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明したすべての構成を備えるものに限定されるものではない。ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
　上記実施例では、散乱光強度Ｅの測定データから初期光量変化の有無を判断しているが、測定データは、凝固した血液の量を示す凝固指数であれば何でもよい。
　上記実施例では、一段階目、二段階目の反応終了の判定にＥｒａｎｇｅ、ｋ、ａを使用する例を紹介したがこれらのパラメータのうち少なくとも一つ以上を監視することを特徴としていればよく、どのパラメータを使用しても、または組み合わせても良い。
　上記実施例では、凝固時間の算出処理を制御用コンピュータ１２０にて行ったが、制御用コンピュータ１２０が受け取ったＡ／Ｄ変換データをインターフェイスを介して操作用コンピュータ１１８に送信し、操作用コンピュータ１１８にて処理を行っても良い。
　また、近似関数としては、表１に示すように、シグモイド曲線以外に、式（４）で表されるロジスティック曲線、式（５）で表されるゴンペルツ曲線、式（６）で表されるヒル曲線、式（７）で表されるチャップマン曲線などを使用することもできる。特に、上記実施例では散乱光検出における凝固時間解析法について述べたが、検出方法は透過光検出でも粘度検出でも良く、その際には類似の式を用いることができる。
　具体例として表１に示すような式を挙げたが、最も反応曲線に近い類似の別式を選択するのが良い。この場合、初期光量変化（または粘度変化）の有無を判定し、初期光量変化（または粘度変化）がある場合には一段階目の反応終了を確認した後に二段階目の反応にて再度フィッティングを行い、時間とともに変化するパラメータを監視して反応完了を判断し、凝固時間を算出する方法であればよい。
　また、項目によって理想的な凝固反応の反応曲線の形状が異なるため、検査方法、分析項目毎、検体毎に適切な式を選択できるようにするのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
１００…自動分析装置
１０１…サンプル分注プローブ
１０２…サンプルディスク
１０３…サンプル容器
１０４…反応容器
１０５…サンプル用シリンジポンプ
１０６…試薬分注プローブ
１０７…試薬ディスク
１０８…試薬容器
１０９…試薬昇温機構
１１０…試薬用シリンジポンプ
１１１…反応容器ストック部
１１２…反応容器搬送機構
１１３…検出ユニット
１１４…反応容器設置部
１１５…光源
１１６…検出部（光センサ）
１１７…反応容器廃棄部
１１８…操作用コンピュータ
１１９…ハードディスク
１２０…制御用コンピュータ
１２１…Ａ／Ｄ変換器
１２２…インターフェイス
１２３…プリンタ

Claims (6)

  1. 　試薬が分注された血液のサンプルにおいて凝固した血液の量を示す凝固指数を測定する検出ユニットと、
    　測定された前記凝固指数に基づいて、カーブフィッティングにより凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを所定の時間間隔で算出する第１のカーブフィッティング部と、
    　前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータに基づいて、前記試薬が前記サンプルに分注された直後から前記凝固指数が増加する部分を示す初期凝固指数変化の有無を判断する初期凝固指数変化判断部と、
    　前記初期凝固指数変化の有無に基づいて、凝固時間を算出する凝固時間算出部と、
    　を備えることを特徴とする自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置であって、
    　初期凝固指数変化があると判断された場合、一段階目の凝固反応が完了したか否かを判断する凝固反応完了判断部と、
    　一段階目の凝固反応が完了したと判断された場合、検出された前記凝固指数のうち、前記第１のカーブフィッティング部によってカーブフィッティングの対象にならなかった前記凝固指数に基づいて、カーブフィッティングにより凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを所定の時間間隔で算出する第２のカーブフィッティング部と、
    　所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束したか否かを判断するパラメータ収束判断部と、
    　を備え、
    　前記凝固時間算出部は、
    　初期凝固指数変化があると判断され、かつ、前記第２のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、前記第２のカーブフィッティング部によって算出されたパラメータによって定まる近似曲線を表す近似関数に基づいて、凝固時間を算出する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項１に記載の自動分析装置であって、
    　所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束したか否かを判断するパラメータ収束判断部と、
    　前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、収束した前記近似曲線のパラメータに基づいて、前記凝固反応曲線において凝固反応が開始した点を示す反応開始点を決定する反応開始点決定部と、
    　前記反応開始点から、測定を終了した点を示す測定終了点までの間で、カーブフィッティングにより前記凝固指数から凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを算出する第３のカーブフィッティング部と、
    　を備え、
    　前記凝固時間算出部は、
    　初期凝固指数変化がないと判断され、かつ、前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、前記第３のカーブフィッティング部によって算出されたパラメータによって定まる近似曲線を表す近似関数に基づいて、凝固時間を算出する
    　を備えることを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項２に記載の自動分析装置であって、
    　前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、収束した前記近似曲線のパラメータに基づいて、前記凝固反応曲線において凝固反応が開始した点を示す反応開始点を決定する反応開始点決定部と、
    　前記反応開始点から、測定を終了した点を示す測定終了点までの間で、カーブフィッティングにより前記凝固指数から凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを算出する第３のカーブフィッティング部と、
    　を備え、
    　前記凝固時間算出部は、
    　初期凝固指数変化があると判断され、かつ、前記第２のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、前記第２のカーブフィッティング部によって算出されたパラメータによって定まる近似曲線を表す近似関数に基づいて、凝固時間を算出し、
    　初期凝固指数変化がないと判断され、かつ、前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータが一定の値に収束した場合、前記第３のカーブフィッティング部によって算出されたパラメータによって定まる近似曲線を表す近似関数に基づいて、凝固時間を算出する
    　を備えることを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項１に記載の自動分析装置であって、
    　前記近似曲線を表す近似関数は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
     　であり、パラメータＥｒａｎｇｅは、散乱光強度Ｅ（ｔ）の最大値ＥＰと最小値Ｅｂの差分を示し、パラメータａは、前記近似曲線の変曲点における時間ｔを示し、パラメータｋは、前記近似曲線におけるベースライン領域及びプラトー領域に挟まれた領域における曲線の傾きを示し、パラメータｂは、補正用のパラメータを示し、
    　前記初期凝固指数変化判断部は、
    　前記第１のカーブフィッティング部によって所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータＥｒａｎｇｅ及びｋが共に０でない場合、前記初期凝固指数変化があると判断する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  6. 　試薬が分注された血液のサンプルにおいて凝固した血液の量を示す凝固指数を測定する検出工程と、
    　測定された前記凝固指数に基づいて、カーブフィッティングにより凝固反応曲線の近似曲線のパラメータを所定の時間間隔で算出する第１のカーブフィッティング工程と、
    　前記第１のカーブフィッティング工程において所定の時間間隔で算出された前記近似曲線のパラメータに基づいて、前記試薬が前記サンプルに分注された直後から前記凝固指数が増加する部分を示す初期凝固指数変化の有無を判断する初期凝固指数変化判断工程と、
    　前記初期凝固指数変化の有無に基づいて、凝固時間を算出する凝固時間算出工程と、
    　を有することを特徴とする分析方法。
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