CN105102988B - 自动分析装置以及分析方法 - Google Patents

Abstract

检测单元(113)测定作为凝固指数的散射光强度E。第一曲线拟合部(120B‑a)根据测定出的散射光强度E，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数。初始凝固指数变化判断部(120B‑b)根据通过第一曲线拟合部(120B‑a)以预定的时间间隔计算出的近似曲线的参数，判断作为初始凝固指数变化的初始光量变化的有无。凝固时间计算部(120B‑f)根据初始光量变化的有无计算凝固时间。

Description

自动分析装置以及分析方法

技术领域

本发明涉及进行血液、尿等生物样品的定性、定量分析的自动分析装置，特别地涉及与凝固、止血相关的自动分析装置和分析方法。

背景技术

血液凝固检查是以凝血纤维蛋白溶解系统的病态掌握、DIC(弥散性血管内凝血)的诊断、血栓治疗效果的确认、血友病的诊断等为目的来进行的检查。特别地，血液凝固时间测定是对产生纤维蛋白的凝固反应是否正常进行直接进行调查的检查，在先天、后天存在异常的情况下，血液凝固时间延长。

因此，作为筛查性地调查由血液凝固因子、血管性血友病因子等的异常、肝损害、维生素k缺乏症、抑制剂的产生、DIC等各种原因引起的出血倾向的手段，血液凝固检查是重要的。

以往，通过目视捕捉血液凝固反应的终点即纤维蛋白析出来进行血液凝固检查，然而，在1960年代以后，以提高检体处理数量和高精度化为目的而开发出的自动分析装置用于日常检查。

在通过自动分析装置进行的纤维蛋白析出的检测中，主要使用电阻检测方式、光学检测方式、力学方式等，主流是处理能力优异的光学检测方式(透过光检测、散射光检测)、力学方式(粘稠度检测)。

然而，在临床检查领域中，需要尽可能快速报告患者检体的测定结果。

与此相关地，已知如下的方法，在使用自动分析装置来测定样品中包含的测定对象物质的测定中，使用随着时间经过而变化的测量值来计算近似式的参数，根据该参数的收敛程度来判断反应的收敛程度，使用判断为反应已收敛的时刻的参数，计算反应结束时刻的测定值(例如，参照专利文献1)。

由此，能够针对每个检体变更测定时间，处理能力提高。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2010-261876号公报

发明内容

发明要解决的技术问题

在血液凝固检查的纤维蛋白析出检测中，作为达到纤维蛋白析出的路径，存在内因性路径和外因性路径这2个路径，当在反应路径中存在异常时，有时表示不稳定的举动。

其原因在于，内因性路径、外因性路径分别与各种凝固因子的活化有关，纤维蛋白析出的步骤由从纤维蛋白原合成纤维蛋白单体的步骤、通过纤维蛋白单体的静电耦合开始生成纤维蛋白聚合物的步骤这样的多阶段反应构成。

作为一例，在对肝素用药患者以散射光方式测定高纤维蛋白原的情况下，有时APTT(Activated Partial Thromboplastin Time活化部分凝血活酶时间)表示出极端缩短的倾向。在这样的检体中，认为表示由于外因系统的亢进状态引起的凝固反应所导致的两阶段的反应，在观察到从反应初期光学变化量缓缓变化的初始光量变化后，本来的凝固反应引起的光学变化量增大。

这种情况下，当使用专利文献1的方法时，随时计算近似式，并监视随时间变化的参数，随着参数的收敛而结束测定。因此，存在在本来的峰值之前停止测定，计算出错误的凝固时间的问题。

本发明的目的在于，提供能够准确计算凝固时间的自动分析装置和分析方法。

用于解决课题的手段

为了实现上述目的，本发明具备：检测单元，其测定表示在分注了试剂的血液的样品中凝固的血液的量的凝固指数；第一曲线拟合部，其根据测定出的所述凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数；初始凝固指数变化判断部，其根据通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数，判断初始凝固指数变化的有无，该初始凝固指数变化表示从所述试剂被分注到所述样品中之后紧接着所述凝固指数增加的部分；以及凝固时间计算部，其根据所述初始凝固指数变化的有无，计算凝固时间。

发明效果

根据本发明，能够准确计算凝固时间。通过说明以下的实施方式，上述以外的课题、结构和效果会更加明确。

附图说明

图1是本发明实施方式的自动分析装置的结构图。

图2是表示本发明实施方式的自动分析装置中的分析项目为APTT的情况下的理想的凝固反应曲线的示意图。

图3是表示本发明实施方式的自动分析装置中的分析项目为APTT的情况下的实际凝固反应曲线的一例的图。

图4A表示每5秒计算图3所示的初始光量变化中的近似参数E_range，并进行描绘后的结果。

图4B表示每5秒计算图3所示的初始光量变化中的近似参数k，并进行描绘后的结果。

图5A表示每5秒计算图3所示的本来的光量变化以后的近似参数a，并进行描绘后的结果。

图5B表示每5秒计算图3所示的本来的光量变化以后的近似参数k，并进行描绘后的结果。

图6是表示在本发明实施方式的自动分析装置中使用的控制用计算机的功能的框图。

图7是表示本发明实施方式的自动分析装置的动作的流程图。

图8A是用于说明变形例中的近似参数a的推移的图。

图8B是用于说明变形例中的近似参数k的推移的图。

图9是表示本发明实施方式的自动分析装置中的分析项目为APTT的情况下的实际的凝固反应曲线的另一例的图。

图10A表示每5秒计算图9所示的凝固反应曲线中的近似参数a，并进行描绘后的结果。

图10B表示每5秒计算图9所示的凝固反应曲线中的参数k，并进行描绘后的结果。

具体实施方式

以下，使用图1～图10，说明本发明实施方式的自动分析装置100的结构及动作。

首先，使用图1说明本发明实施方式的自动分析装置100的整体结构。图1是本发明实施方式的自动分析装置100的结构图。

自动分析装置100主要具备：样品分注探针101、样品盘102、试剂分注探针106、试剂盘107、反应容器存放部111、反应容器输送机构112、检测单元113、反应容器废弃部117、操作用计算机118、控制用计算机120。控制用计算机120由控制分析动作的分析动作控制部120A和进行数据处理的数据处理部120B构成。

控制用计算机120的分析动作控制部120A控制从样品、试剂的分注开始直到反应容器的移置、反应容器的废弃为止的一连串动作。

样品分注探针101吸取在顺时针和逆时针旋转的样品盘102中配置的样品容器103内的样品，并向反应容器104排出。具体地说，样品分注探针101随着样品用注射器泵105的动作，执行样品的吸取动作和排出动作。

试剂分注探针106吸取在试剂盘107中配置的试剂容器108内的试剂，并向反应容器104排出。具体地说，试剂分注探针106随着试剂用注射器泵110的动作，执行试剂的吸取动作和排出动作。

在试剂分注探针106的内部，内置有试剂升温机构109。将通过试剂分注探针106吸取的试剂，通过试剂升温机构109升温到适温(预定温度)。

反应容器输送机构112进行反应容器104的输送和设置。具体地说，反应容器输送机构112通过保持反应容器104来进行旋转，将反应容器104从反应容器存放部111移动到检测单元113的反应容器设置部114并进行设置。

在反应容器设置部114中，为了能够载置反应容器104而设置有凹陷，能够将反应容器104插入到该凹陷中。这里，反应容器设置部114为至少一个以上，本装置由至少一个以上的检测单元113构成。

这里，当通过试剂分注探针106向在反应容器设置部114中载置的反应容器104中排出预定的试剂时，血液凝固反应开始。即，以试剂分注探针106的试剂排出动作为起点，开始血液凝固反应。

经由键盘KB、显示装置D中显示的操作画面，从操作用计算机118向控制用计算机120输入应当针对各个样品进行分析的分析项目。此外，可以通过使用鼠标M点击在显示装置D中显示的分析项目，来输入分析项目。通过控制用计算机120来控制检测单元113的动作。

光源115向反应容器104照射光。从光源115照射的光通过反应容器104内的反应溶液而进行散射。

检测部(光传感器)116由光电二极管等构成。检测部116接收通过反应容器104内的反应溶液而散射的散射光，并进行光/电流转换。由此，检测部116输出表示接收到的散射光的强度的测光信号。

将测光信号通过A/D转换器121进行A/D转换，并经由接口122输入到控制用计算机120。

控制用计算机120中的数据处理部120B根据测光信号来计算凝固时间。数据处理部120B将计算出的凝固时间在与操作用计算机118连接的显示装置D中进行画面输出，并且将其存储在作为存储装置的硬盘119中。数据处理部120B还可以经由接口122将作为计算结果的凝固时间在打印机123进行打印输出。

反应容器输送机构112保持测光结束的反应容器104，并将其废弃到反应容器废弃部117。

接着，使用图2，说明本发明实施方式的自动分析装置100中的分析项目为APTT的情况下的理想的凝固反应曲线。图2是表示本发明实施方式的自动分析装置100中的分析项目为APTT的情况下的理想的凝固反应曲线的示意图。图2中，纵轴表示散射光强度E，横轴表示时间t。

图2中，在从开始进行测定的定时t＝t₀到定时t＝t₁的期间，散射光强度E为恒定的最小值E_b。另一方面，在定时t＝t₂以后，散射光强度E成为恒定的最大值E_p。

在理想的凝固反应曲线中，将散射光强度E为恒定的最小值E_b的区域称为基线区域，将散射光强度E为恒定的最大值E_p的区域称为平稳区域。散射光变化量E_range表示散射光强度E的最大值E_p和最小值E_b的差值。

控制用计算机120通过对散射光强度E的测定数据进行曲线拟合，决定表示凝固反应曲线的近似曲线。关于控制用计算机120的详细动作，将在后面使用图7进行叙述。

在此，将所谓的曲线拟合定义为求出对于测定数据最适合的曲线。一般，在曲线拟合中使用回归分析。在曲线拟合中，针对具有一个以上参数的函数为了决定参数进行预定的反复处理。

在通过回归分析来求取曲线时，该曲线并非一定经过数据点(表示测定值的点)。在回归分析中，为了决定曲线与数据点组的距离为最小的参数，进行预定的反复运算处理，探索、决定最合适的参数。

此外，将通过曲线拟合而得到的曲线定义为近似曲线，将通过曲线拟合而决定的参数定义为近似参数，将在原本的函数中代入近似参数而得的式子定义为近似式。

凝固反应曲线表示S(Sigmoid)形的形状，因此作为近似函数，例如能够采用下式(1)表示的S形曲线。

(式1)

在此，参数a表示在图2所示的拐点P_A的时间t，参数k表示夹在基线区域和平稳区域之间的区域中的曲线的斜率(凝固反应曲线的上升部分的倾斜程度)。

在使用了式(1)表示的近似函数的曲线拟合中，决定4个参数E_range、E_b、a、k。

然而，实际上，对测定值进行拟合的S形曲线大多未必为点对称。因此，在本实施方式中，使用导入了点对称的修正参数b(修正用参数)的下式(2)。

(式2)

在此，将通过曲线拟合计算出的参数设为E_range ^(1)-1、a^(1)-1、b^(1)-1、k^(1)-1、E_b ^(1)-1时的近似曲线由下式(3)表示。

(式3)

接着，使用图3说明本发明实施方式的自动分析装置100中的分析项目为APTT的情况下的实际的凝固反应曲线的一例。图3是表示本发明实施方式的自动分析装置100中的分析项目为APTT的情况下的实际的凝固反应曲线的一例的图。图3中，纵轴表示散射光强度E，横轴表示时间t。

图3所示的凝固反应曲线表示在反应路径中存在异常，两阶段的反应。

在图3中，作为第一阶段的反应，在测定刚开始后观察到初始光量变化D₁，之后作为第二阶段的反应，观察到本来的光量变化D₂。

在此，初始光量变化表示在凝固反应曲线中，在刚刚将试剂分注到样品中之后散射光强度E增加的部分。也就是说，在初始光量变化中，散射光强度E的时间微分为正(dE/dt>0)。在该部分中，当进行曲线拟合时，近似参数E_range≠0，k≠0。

此外，本来的光量变化表示在凝固反应曲线中，在初始光量变化后散射光强度E增加的部分。也就是说，在本来的光量变化中，散射光强度E的时间微分为正(dE/dt>0)。在图3中，本来的光量变化D₂中的散射光强度E的时间微分也可以大于初始光量变化D₁中的散射光强度E的时间微分。

接着，使用图4说明图3所示的初始光量变化D₁中的近似参数的推移。图4用于说明图3所示的初始光量变化D₁中的近似参数的推移。

图4A是表示每5秒计算图3所示的初始光量变化D₁中的近似参数E_range，并进行描绘的结果的图。图4A中，纵轴表示近似参数E_range，横轴表示时间t。此外，时间范围为0≤t≤35。图4A中，近似参数E_range在15～30秒附近大体为恒定的值。

另一方面，图4B是表示每5秒计算图3所示的初始光量变化D₁中的近似参数k，并进行描绘的结果的图。图4B中，纵轴表示近似参数k，横轴表示时间t。此外，时间范围为0≤t≤35。图4B中，近似参数k在15～30秒附近大体为恒定的值。

接着，使用图5说明图3所示的本来的光量变化D₂以后的近似参数的推移。图5是用于说明图3所示的本来的光量变化D₂以后的近似参数的推移的图。

图5A是表示每5秒计算图3所示的本来的光量变化D₂以后的近似参数a，并进行描绘的结果的图。图5A中，纵轴表示近似参数a，横轴表示时间t。此外，在图5A中，时间范围为t≥35。

图2所示的拐点P_A存在于S曲线的途中，首先，表示在拐点P_A的时间t的值的近似参数a发生收敛。在图5A的例中，近似参数a从开始测定起约40秒后，收敛于恒定值。

图5B是表示每5秒计算图3所示的本来的光量变化D₂以后的近似参数k，并进行描绘的结果的图。图5B中，纵轴表示近似参数k，横轴表示时间t。此外，图5B中，时间范围为t≥35。

当图3所示的与本来的光量变化D₂对应的曲线部分结束时，近似参数k收敛。在图5B的例中，近似参数k在约50秒后收敛为恒定值。

接着，使用图6说明在本发明实施方式的自动分析装置100中使用的控制用计算机120的功能。图6是表示在本发明实施方式的自动分析装置100中使用的控制用计算机120的功能的框图。

控制用计算机120中的数据处理部120B具备：第一曲线拟合部120B-a、初始凝固指数变化判断部120B-b、凝固反应完成判断部120B-c、第二曲线拟合部120B-d、参数收敛判断部120B-e、凝固时间计算部120B-f、反应开始点决定部120B-g、第三曲线拟合部120B-h。

第一曲线拟合部120B-a对测定数据进行曲线拟合，计算近似参数。

初始凝固指数变化判断部120B-b根据计算出的近似参数，判断初始光量变化的有无。

凝固反应完成判断部120B-c在存在初始光量变化的情况下，在两阶段的凝固反应中判断第一阶段反应是否已完成。

第二曲线拟合部120B-d在第一阶段反应已完成的情况下，仅对除去了第一阶段反应后的第二阶段的测定数据，进行曲线拟合，并计算近似参数。

参数收敛判断部120B-e判断近似参数是否已收敛。

凝固时间计算部120B-f根据代入了近似参数的近似函数，计算凝固时间。

反应开始点决定部120B-g在不存在初始光量变化的情况下，根据测定数据来决定光量变化开始的反应开始点。

第三曲线拟合部120B-h，在不存在初始光量变化的情况下，在从反应开始点到测定结束点的期间进行曲线拟合，并计算近似参数。

此外，关于这些功能部的详情，后面使用图7进行叙述。

接着，使用图7说明本发明实施方式的自动分析装置100的动作。图7是表示本发明实施方式的自动分析装置100的动作的流程图。

以下，作为一例，说明分析项目(检查项目)为APTT、凝固反应为两阶段反应的情况。但是，分析项目不限于APTT。

具体地，按照图3所示的凝固反应曲线，反应在两阶段中进行，如图4～图5所示，近似参数发生了收敛。

首先，检测单元113以试剂、样品向反应容器设置部114中载置的反应容器104的分注完成的时刻(步骤S10：是)为起点，连续检测(测定)表示来自反应容器104的散射光量的散射光强度E(步骤S20)。

A/D转换器121按每个恒定周期(S秒)，收集表示通过检测单元113检测出的散射光的强度的测光信号(光/电流转换数据)，并进行A/D转换。

第一曲线拟合部120B-a从A/D转换器121取得A/D转换数据(A/D转换后的测光信号)(步骤S30)。

第一曲线拟合部120B-a针对A/D转换数据以恒定周期进行曲线拟合，计算近似曲线的参数(步骤S40)。

此外，曲线拟合的周期越短，越能够高分辨率地判断测定的结束。然而，当曲线拟合的处理次数增多时，对控制用计算机120的负担变大，因此，曲线拟合的周期也可以与A/D转换器121中的转换周期S秒不一致。

此外，曲线拟合的周期可以针对每个分析项目而变更，也可以对分析项目的全部或一部分使用相同周期。

并且，为了减轻控制用计算机120的负担，间隔除去连续收集到的测定数据的一部分。即，如果假设以0.1秒间隔进行测定，而在曲线拟合时以1秒间隔间隔除去数据，则能够使数据量减少至1/10，能够减轻控制用计算机120的负担。

返回图7，第一曲线拟合部120B-a将通过曲线拟合计算出的近似参数即E_range ^(1)-1、a^(1)-1、b^(1)-1、k^(1)-1、E_b ^(1)-1存储在硬盘119中(步骤S50)。

此时，第一曲线拟合部120B-a在每次计算出近似参数时，存储各个参数的值。由此，第一曲线拟合部120B-a存储每个近似参数的经时变化，监视随时间而变化的近似参数。

如以下说明那样，初始凝固指数变化判断部120B-b确认初始光量变化的有无，并根据初始光量变化的有无来适当选择(变更)计算凝固时间的处理。这点是本发明与现有例的决定性的差别之一。

初始凝固指数变化判断部120B-b通过监视近似参数E_range和k来确认初始光量变化的有无(步骤S60)。具体地说，初始凝固指数变化判断部120B-b在E_range≠0或k≠0的情况下，判断为存在初始光量变化。

在图3所示的2阶段的凝固反应中，在约t＝35秒以前，作为初始光量变化，存在散射光量变化，近似曲线为平缓曲线。此外，在该时间范围中，当进行曲线拟合时，近似参数E_range和近似参数k均不为零。

在存在初始光量变化的情况下，反应为两阶段，因此，为了不会在第一阶段的反应结束时错误地结束测定，需要慎重地进行反应完成点的判断。因此，判断初始光量变化的有无，在存在初始光量变化的情况下，首先需要确认第一阶段反应的完成。

凝固反应完成判断部120B-c通过监视近似参数E_range和近似参数k，判断第一阶段的反应是否已完成(步骤S70)。

具体地，凝固反应完成判断部120B-c在E_range和k变为恒定的情况下，判断为第一阶段的反应已完成。这里，将近似参数E_range和近似参数k变为恒定的期间的终点定义为第一阶段反应的完成。

例如，在图4(A)中，在15～30秒中近似参数E_range为恒定，在图4(B)中，在15～30秒近似参数k为恒定。因此，凝固反应完成判断部120B-c在t＝30秒时，判断为第一阶段反应已完成。

在判断为第一阶段的反应已完成的情况下(步骤S70：是)，第二曲线拟合部120B-d从A/D转换器121取得A/D转换数据(步骤S80)。

第二曲线拟合部120B-d使用式(2)以恒定周期对A/D转换数据进行曲线拟合，并计算近似曲线的参数(步骤S90)。

第二曲线拟合部120B-d将通过曲线拟合计算出的近似参数即E_range ^(1)-2、a^(1)-2、b^(1)-2、k^(1)-2、E_b ^(1)-2存储在硬盘119中(步骤S100)。

这里，此时的拟合对象数据是除去了第一阶段反应后的仅第二阶段反应的测定数据。

参数收敛判断部120B-e通过近似参数a和k的收敛来结束测定。

具体地说，参数收敛判断部120B-e判断近似参数a^(1)-2是否收敛且变为恒定(步骤S110)。

参数收敛判断部120B-e在近似参数a^(1)-2变为恒定的情况下(步骤S110：是)，判断近似参数k^(1)-2是否收敛并变为恒定(步骤S120)。

在参数收敛判断部120B-e判断为近似参数a^(1)-2和k^(1)-2均已收敛的情况下(步骤S110：是；步骤S120：是)，取得了参数收敛判断部120B-e的结果的控制用计算机120的分析动作控制部120A指示应当结束测定的检体的散射光量的检测的结束(步骤S130)。

凝固时间计算部120B-f将结束测定时存储的与第二阶段的峰值相对的近似参数E_range ^(1)-2、a^(1)-2、b^(1)-2、k^(1)-2、E_b ^(1)-2代入到式(2)，计算凝固时间(步骤S140)。

凝固时间的计算方法有(i)百分比法，(ii)一次微分法、(iii)二次微分法、(iv)拐点法等。

所谓的百分比法是凝固时间计算部120B-f将从反应的开始到结束的散射光量变化中的恒定的比例作为阈值，将超过阈值的时间设为凝固时间的方法。例如，在阈值为散射光量变化的50％的情况下，通过求解E_range ^(1)-2×0.5+E_b＝式(2)右边的方程式来计算凝固时间t。

一次微分法是将散射光量的微分值(散射光量变化)成为最大的时间设为凝固时间的方法。对将E_range ^(1)-2、a^(1)-2、b^(1)-2、k^(1)-2、E_b ^(1)-2代入到式(2)中而得到的近似式进行一次微分，计算极大值。

二次微分法是将散射光量的二次微分值成为最大的时间设为凝固时间的方法，计算对将E_range ^(1)-2、a^(1)-2、b^(1)-2、k^(1)-2、E_b ^(1)-2代入到式(2)而得到的近似式进行了二次微分时的极大值。拐点法是原样将a^(1)-2设为凝固时间的方法。

控制用计算机120的数据处理部120B将计算出的凝固时间发送到操作用计算机118(步骤S150)，并将结果显示在显示装置D中(步骤S160)。

此外，由于两阶段反应是异常反应，因此，显示错误以便知晓根据第二阶段的反应计算出凝固时间。

如以上说明的，根据本实施方式，即使在凝固反应为两阶段反应的情况下，也能够计算凝固时间并向用户通知异常。

(变形例1)

作为判断初始光量变化的有无的其他方法，还有原样使用测定数据，在超过了散射光的变化的阈值的情况下，设为存在初始光量变化的方法。

这种情况下，控制用计算机120的数据处理部120b在开始了测定的定时的散射光强度E_o与测定出的最新散射光强度E的差值超过了预定阈值的情况下，判断为存在初始光量变化即可。

(变形例2)

此外，还有如下方法，在测定刚开始后不实施初始光量变化的有无的判断，而在预先设定的最低测定时间之前持续监视近似参数，在确认了在近似参数的暂时收敛后发生偏差值后，判断初始光量变化的有无。

即，在存在初始光量变化的情况下，第一阶段反应完成的时间比本来的峰值要早，所以针对每个分析项目预先设定最低测定时间即可。

在图8中例举具体例子，然而，具体数字可以不同于实施例。图8是用于说明本变形例的近似参数的推移的图。例如，在将最低测定时间决定为50秒时，从图8(A)、(B)可知，在15～30秒附近a和k大体为恒定的值，虽然会怀疑反应完成，但是要持续测定直至测定最低时间。

于是，从第一阶段反应结束的40秒附近，作为错误值观察到a的急剧变化。这种情况下，判断为存在初始光量变化。

接着，使用图9说明本发明实施方式的自动分析装置100的分析项目为APTT的情况下的实际的凝固反应曲线的另一例。图9是表示本发明实施方式的自动分析装置100中的分析项目为APTT的情况下的实际的凝固反应曲线的另一例的图。

此外，纵轴表示散射光强度E，横轴表示时间t。此外，拐点以P_A表示，表示测定完成的点的测定完成点以P_B表示。

与图3相比，在图9中在试剂刚添加后看不到散射光量变化。在约t＝35秒以前，近似曲线为E＝0的直线。当在该时间范围内进行曲线拟合时，E_range＝0且k＝0。

接着，使用图10说明图9所示的凝固反应曲线中的近似参数的推移。图10是用于说明图9所示的凝固反应曲线中的近似参数的推移的图。

图10(A)是表示每5秒计算图9所示的凝固反应曲线中的参数a，并进行描绘的结果的图。图10(A)中，纵轴表示近似参数a，横轴表示时间t。

图10(A)的例中，在图9所示的拐点P_A以后(从测定开始起约40秒以后)，近似参数a收敛于恒定值。

图10(B)是表示每5秒计算图9所示的凝固反应曲线中的参数k，并进行描绘的结果的图。图10(B)中，纵轴表示近似参数k，横轴表示时间t。

图10(B)的例中，在图9所示的拐点P_B以后(从测定开始起约55秒以后)，近似参数k收敛于恒定值。

接着，使用图7说明本发明实施方式的自动分析装置100的动作。

以下，说明针对无初始光量变化的检体计算凝固时间的处理的流程(图7的步骤S170以后)。

具体地说，反应按照图9所示的凝固反应曲线进行，如图10所示，近似参数发生了收敛。

参数收敛判断部120B-e判断近似参数a^(1)-1是否收敛并变为恒定(步骤S170)。

参数收敛判断部120B-e在近似参数a^(1)-1变为恒定的情况下(步骤S170：是)，判断近似参数k^(1)-1是否收敛并变为恒定(步骤S180)。

控制用计算机120的分析动作控制部120A反映参数收敛判断部120B-e的结果，在近似参数k^(1)-1的变化量在一定的范围内的情况下，即近似参数k^(1)-1变为恒定的情况下(步骤S180：是)，使应当结束测定的检体测定结束，并指示散射光量的检测的结束(步骤S190)。

本发明与现有方法的决定性差别之二是，不原样使用在测定结束的时刻决定的近似参数。如以下说明那样，反应开始点决定部120B-g决定反应开始点，第三曲线拟合部120B-h进行曲线拟合。这里，所谓的反应开始点是指光学变化开始的点。

在凝固检查中，由于在添加试剂后立即开始测定，因此具有在测定刚开始后液面不稳定，容易产生噪声的特点。在因噪声而被拖延反应初期的近似曲线变得不准确的情况下，有时在凝固时间中产生误差。

因此，为了更准确地计算凝固时间，重要的是设定为在凝固计算中不使用反应刚开始后的噪声多的部分的数据。

特别是在低纤维蛋白原血浆的检体中，由于S/N比变小，因此噪声的影响显著。作为定义反应开始点的方法，例如能够使用近似参数E_range和k。

在针对无初始光量变化的检体的凝固反应曲线中，在散射光量变化开始之前E_range＝0且k＝0，因此能够将E_range＝0且k＝0的最后的点定义为反应开始点。此外，作为决定反应开始点和结束点的其他方法，在针对无初始光量变化的检体的凝固反应曲线中，还可以利用向式(2)中代入参数E_range ^(1)-2、a^(1)-2、b^(1)-2、k^(1)-2、E_b ^(1)-2而得到的近似式中的微分值。即，能够将无散射光量变化的区域定义为反应开始点以前、反应结束以后。

此外，作为反应开始点和结束点的决定方法的扩展例，具有散射光量的二次微分值变为零时、散射光量的积分值的二次微分值变为零时等。

返回到图7，第三曲线拟合部120B-h在从反应开始点紧前到测定结束点的期间执行曲线拟合(步骤S210)，决定近似参数E_range ⁽²⁾、a⁽²⁾、b⁽²⁾、k⁽²⁾、E_b ⁽²⁾，并将其存储在硬盘119中(步骤S220)。

凝固时间计算部120B-f将决定的参数代入式(2)，计算凝固时间(步骤S230)。此外，步骤S230的处理与步骤S140的处理相同。

凝固时间计算部120B-f将计算出的凝固时间发送到操作用计算机118(步骤S240)，并在显示装置D中显示结果(步骤S250)。

如以上说明，根据本实施方式，能够准确地计算针对无初始光量变化的检体的凝固时间。其原因在于，在无初始光量变化的情况下，在凝固计算中不使用反应刚开始后的噪声多的部分的数据。

本发明不限定于上述实施例，包含各种变形例。例如，上述实施例是为了使本发明易于理解而进行的详细说明，并不一定限于具备所说明的全部结构。可以将某实施例的结构的一部分替换为其他实施例的结构，也可以在某实施例的结构中添加其他实施例的结构。可以针对各实施例的结构的一部分，进行其他结构的追加/删除/替换。

在上述实施例中，根据散射光强度E的测定数据来判断初始光量变化的有无，然而，测定数据只要是表示凝固的血液的量的凝固指数即可。

在上述实施例中，介绍了在第一阶段、第二阶段的反应结束的判定中使用近似参数E_range、近似参数k、近似参数a的例子，但可以将监视这些参数中的至少一个以上的参数作为特征，使用哪个参数或进行组合均可以。

在上述实施例中，通过控制用计算机120进行凝固时间的计算处理，然而，也可以由控制用计算机120将取得的A/D转换数据经由接口122发送到操作用计算机118，通过操作用计算机118进行处理。

此外，作为近似参数，如表1所示，除了S曲线之外，还可以使用式(4)表示的Logistic曲线、式(5)表示的Gompertz曲线、式(6)表示的Hill曲线、式(7)表示的Chapman曲线等。特别地，在上述实施例中描述了散射光检测中的凝固时间解析法，然而，检测方法可以是透过光检测也可以是粘度检测，此时能够使用相似的式子。

作为具体例子，列举了表1所示的式子，然而也可以选择最接近凝固反应曲线的相似的其他式子。这种情况下，可以是如下方法：判定初始光量变化(或粘度变化)的有无，在存在初始光量变化(或粘度变化)的情况下，在确认第一阶段反应结束后，通过第二阶段反应再次进行曲线拟合，并监视随时间变化的参数来判断反应完成，计算凝固时间。

此外，由于项目不同导致理想的凝固反应的反应曲线的形状不同，因此，优选能够针对每个检测方法、每个分析项目、每个检体来选择合适的式子。

表1

S曲线以外的函数例

符号说明

100 自动分析装置

101 样品分注探针

102 样品盘

103 样品容器

104 反应容器

105 样品用注射器泵

106 试剂分注探针

107 试剂盘

108 试剂容器

109 试剂升温机构

110 试剂用注射器泵

111 反应容器存放部

112 反应容器输送机构

113 检测单元

114 反应容器设置部

115 光源

116 检测部(光传感器)

117 反应容器废弃部

118 操作用计算机

119 硬盘

120 控制用计算机

121 A/D转换器

122 接口

123 打印机

Claims (6)

1.一种自动分析装置，其特征在于，具备：

检测单元，其测定表示在分注了试剂的血液的样品中凝固的血液的量的凝固指数，该凝固指数是散射光强度；

第一曲线拟合部，其根据测定出的所述凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数；

第二曲线拟合部，其根据成为所述第一曲线拟合部的对象的凝固指数之后的凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数；

初始凝固指数变化判断部，其根据通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数，判断初始凝固指数变化的有无，该初始凝固指数变化表示从所述试剂刚被分注到所述样品中之后开始所述凝固指数增加的部分；以及

凝固时间计算部，其根据所述初始凝固指数变化的有无，变更对凝固时间进行计算的处理，

所述凝固时间计算部在存在所述初始凝固指数变化的情况下，根据表示近似曲线的近似函数来计算凝固时间，该近似曲线是通过由所述第二曲线拟合部计算出的参数而确定的近似曲线。

2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

具备：

凝固反应完成判断部，其在判断为存在初始凝固指数变化的情况下，判断第一阶段的凝固反应是否已完成；以及

参数收敛判断部，其判断以预定时间间隔计算出的所述近似曲线的参数是否收敛于恒定值，

所述第二曲线拟合部在判断为第一阶段的凝固反应已完成的情况下，根据成为所述第一曲线拟合部的对象的凝固指数之后的凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数，

所述凝固时间计算部在判断为存在初始凝固指数变化，且通过所述第二曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据表示通过所述第二曲线拟合部计算出的参数决定的近似曲线的近似函数来计算凝固时间。

3.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

具备：

参数收敛判断部，其判断以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数是否收敛于恒定值；

反应开始点决定部，其在通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据收敛的所述近似曲线的参数，在所述凝固反应曲线中决定表示凝固反应开始的点的反应开始点；以及

第三曲线拟合部，其在从所述反应开始点到表示结束了测定的点的测定结束点的期间，通过曲线拟合根据所述凝固指数来计算凝固反应曲线的近似曲线的参数，

所述凝固时间计算部，在判断为不存在初始凝固指数变化，且通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据表示通过所述第三曲线拟合部计算出的参数决定的近似曲线的近似函数来计算凝固时间。

4.根据权利要求2所述的自动分析装置，其特征在于，

具备：

反应开始点决定部，其在通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据收敛的所述近似曲线的参数，在所述凝固反应曲线中决定表示凝固反应开始的点的反应开始点；以及

第三曲线拟合部，其在从所述反应开始点到表示结束了测定的点的测定结束点的期间，通过曲线拟合根据所述凝固指数来计算凝固反应曲线的近似曲线的参数，

所述凝固时间计算部，

在判断为存在初始凝固指数变化，且通过所述第二曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据表示通过所述第二曲线拟合部计算出的参数决定的近似曲线的近似函数来计算凝固时间，

在判断为不存在初始凝固指数变化，且通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数收敛于恒定值的情况下，根据表示通过所述第三曲线拟合部计算出的参数决定的近似曲线的近似函数来计算凝固时间。

5.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

表示所述近似曲线的近似函数是

(数学式1)

$E\left(t\right)=\frac{E_{range}}{{\{1+\exp \left(\frac{t-a}{k}\right)\}}^b}+E_b,$

参数E_range表示散射光强度E(t)的最大值E_p和最小值E_b的差值，参数a表示所述近似曲线的拐点的时间t，参数k表示夹在所述近似曲线的基线区域和平稳区域之间的区域中的曲线的斜率，参数b表示修正用参数，

所述初始凝固指数变化判断部在通过所述第一曲线拟合部以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数E_range和k均不为0的情况下，判断为存在所述初始凝固指数变化。

6.一种分析方法，其特征在于，

该分析方法具有以下工序：

检测工序，测定表示在分注了试剂的血液的样品中凝固的血液的量的凝固指数，该凝固指数是散射光强度；

第一曲线拟合工序，根据测定出的所述凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数；

第二曲线拟合工序，其根据成为所述第一曲线拟合工序的对象的凝固指数之后的凝固指数，通过曲线拟合以预定的时间间隔计算凝固反应曲线的近似曲线的参数；

初始凝固指数变化判断工序，根据通过所述第一曲线拟合工序以预定的时间间隔计算出的所述近似曲线的参数，判断初始凝固指数变化的有无，该初始凝固指数变化表示从所述试剂刚被分注到所述样品中之后开始所述凝固指数增加的部分；以及

凝固时间计算工序，根据所述初始凝固指数变化的有无，变更对凝固时间进行计算的处理，

在所述凝固时间计算工序中，在存在所述初始凝固指数变化的情况下，根据表示近似曲线的近似函数来计算凝固时间，该近似曲线是通过所述第二曲线拟合工序计算出的参数而确定的近似曲线。