WO2014157547A1 - 口腔用組成物 - Google Patents

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oil
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隆行 鬼木
志磨子 井上
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Lion Corp
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    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis

Definitions

  • the present invention relates to an oral composition.
  • Periodontal disease is said to affect about 80% of adults, but because there are few subjective symptoms, it is often chronic and severe when noticed. In order to prevent periodontal disease, it is most important to remove the biofilm that is the root cause of inflammation, but it is extremely difficult to remove the biofilm in the periodontal pocket by self-care. is there. Therefore, the role of anti-inflammatory agents is very important as symptomatic treatment for periodontal disease.
  • the anti-inflammatory effect exhibited by the conventional oral composition is not always sufficient, and an oral composition having a higher anti-inflammatory effect is desired.
  • An object of the present invention is to provide an oral composition that exhibits high anti-inflammatory effects and is excellent in formulation stability.
  • the present invention provides the following [1] to [3].
  • Component (A) one or more selected from the group consisting of pyrrolidone carboxylic acid, 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid, 3- (2-oxo-1-azepanyl) propanoic acid, and salts thereof A lactam compound
  • Component (B) Component: An oral composition containing an anti-inflammatory agent.
  • Component (A) is pyrrolidonecarboxylic acid and / or a salt thereof.
  • One or more components (B) selected from the group consisting of allantoin and derivatives thereof, ⁇ -glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and salts thereof, dihydrocholesterol, tranexamic acid and salts thereof, berberine, and azulene sulfonate The composition for oral cavity according to [1] or [2].
  • composition for oral cavity that exhibits a high anti-inflammatory effect and is excellent in formulation stability.
  • composition for oral cavity of the present invention is composed of the component (A): pyrrolidonecarboxylic acid, 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid, 3- (2-oxo-1-azepanyl) propanoic acid, and salts thereof.
  • the component (A) contained in the oral composition of the present invention includes pyrrolidone carboxylic acid, 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid, 3- (2-oxo-1-azepanyl) propanoic acid, and salts thereof.
  • the salt of the component (A) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • pharmacologically acceptable salts include acid addition salts, base addition salts, and amino acid salts. Specific examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate; citrate, oxalate, acetate, formate, propion Acid salt, benzoate salt, trifluoroacetate salt, maleate salt, tartrate salt, methanesulfonate salt, benzenesulfonate salt, paratoluenesulfonate salt, etc .; sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium Inorganic base salts such as salts, copper salts, zinc salts, aluminum salts, ammonium salts; organic base salts such as triethylammonium salts, triethanolammonium salts, pyridinium salts, diisopropy
  • a component may be synthesize
  • Examples of commercially available pyrrolidone carboxylic acids include “AJIDEW A-100 (registered trademark)” sold by Ajinomoto Co., Inc.
  • Examples of commercially available 3- (2-oxo-1-azepanyl) propanoic acid include “3- (2-oxoazepan-1-yl) propanoic acid (trade name)” sold by Sigma Aldrich Japan Co., Ltd. be able to.
  • the component (A) is one or more selected from the group consisting of pyrrolidonecarboxylic acid, 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid, 3- (2-oxo-1-azepanyl) propanoic acid, and salts thereof Preferably, it is a pyrrolidone carboxylic acid and / or a salt thereof.
  • the content of the component (A) in the oral composition of the present invention is 0.1% by mass or more based on the total amount of the oral composition from the viewpoint of obtaining an oral composition having an excellent anti-inflammatory effect. Preferably, it is 0.5 mass% or more.
  • the upper limit of the content of the component (A) in the oral composition of the present invention is not particularly limited, but when blended in a large amount, it tends to precipitate olives and tabs and tends to decrease the stability of the formulation. It is preferable that it is 5 mass% or less.
  • the content of the component (A) in the oral composition of the present invention is preferably 0.1 to 10% by mass, more Preferably, the content is 0.5 to 5% by mass.
  • ⁇ (B) component> (B) component contained in the composition for oral cavity of this invention is an anti-inflammatory agent.
  • Examples of the anti-inflammatory agent that can be suitably used as the component (B) include allantoin and derivatives thereof, ⁇ -glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and salts thereof, dihydrocholesterol, tranexamic acid and salts thereof, berberine, and azulene sulfonate. Is mentioned.
  • examples of the derivatives of allantoin include allantoinchlorohydroxyaluminum and allantoindihydroxyaluminum.
  • Examples of the salt of glycyrrhizic acid or tranexamic acid include inorganic base salts such as alkali metal salts, calcium salts, magnesium salts, copper salts, zinc salts, aluminum salts, ammonium salts, among which sodium salts and potassium salts Ammonium salts are preferred.
  • inorganic base salts such as alkali metal salts, calcium salts, magnesium salts, copper salts, zinc salts, aluminum salts, ammonium salts, among which sodium salts and potassium salts Ammonium salts are preferred.
  • component (B) allantoin and derivatives thereof, ⁇ -glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and salts thereof, dihydrocholesterol, tranexamic acid and salts thereof may be referred to as “component (B1)”.
  • component (B2) component berberine and azulene sulfonate among (B) component.
  • the component (B) is selected from the group consisting of allantoin and derivatives thereof, ⁇ -glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and salts thereof, and berberine. More than one type of anti-inflammatory agent is preferred.
  • the content of the component (B1) in the oral composition of the present invention is 0.002% by mass from the viewpoint of obtaining an oral composition having an excellent anti-inflammatory effect. It is preferable that it is above, and it is more preferable that it is 0.005 mass% or more.
  • the upper limit of the content of the component (B1) is not particularly limited, but it is preferably 1.0% by mass or less, because when it is blended in a large amount, the orientation and tabs are likely to precipitate and the formulation stability tends to decrease. More preferably, it is 0.5 mass% or less.
  • the content of the component (B1) is preferably 0.002 to 1.0% by mass, more preferably 0.005 to 0.5% by mass.
  • said content is conversion amount as allantoin, glycyrrhizic acid, and tranexamic acid, respectively. The same applies to the determination of the mass ratio of the component (A) / (B1) described later.
  • the mass ratio of the component (A) to the component (B1) [(A) component / (B1) component] provides an oral composition having excellent formulation stability. From the viewpoint, it is preferably 1 or more, and more preferably 4 or more. In addition, from the viewpoint of obtaining an oral composition having an excellent anti-inflammatory effect, the mass ratio of the (A) component to the (B1) component in the oral composition of the present invention [(A) component / (B1) component] is: It is preferably 1000 or less, and more preferably 600 or less.
  • the mass ratio of the component (A) to the component (B1) in the oral composition of the present invention [(A) component / (B1) The component] is preferably 1 to 1000, more preferably 4 to 600.
  • the content of the component (B2) in the oral composition of the present invention is 0.0002% by mass from the viewpoint of obtaining an oral composition having an excellent anti-inflammatory effect. It is preferable that it is above, and it is more preferable that it is 0.001 mass% or more.
  • the upper limit of the content of the component (B2) is not particularly limited, but it is preferably 0.05% by mass or less because when it is blended in a large amount, it tends to cause precipitation and tabulation and the formulation stability tends to decrease. It is more preferable that it is 0.02 mass% or less. From the viewpoint of obtaining an oral composition excellent in both anti-inflammatory effect and formulation stability, the content of the component (B2) is preferably 0.0002 to 0.05% by mass, more preferably 0.001 to 0.02% by mass.
  • the mass ratio of the component (A) to the component (B2) in the oral composition of the present invention is the formulation stability. From the viewpoint of obtaining a composition for oral cavity that is superior to the above, it is preferably 25 or more, and more preferably 100 or more. In addition, from the viewpoint of obtaining an oral composition having an excellent anti-inflammatory effect, the mass ratio of the (A) component to the (B2) component in the oral composition of the present invention [(A) component / (B2) component] is: It is preferably 5000 or less, and more preferably 3000 or less.
  • the mass ratio of the (A) component to the (B2) component in the oral composition of the present invention [(A) component / (B2) The component] is preferably 25 to 5000, more preferably 100 to 3000.
  • a solvent extract of a plant containing berberine may be used.
  • the plant containing berberine include citrus family plants (eg, buckwheat) and buttercup family plants (eg, abalone).
  • Such an extract of a berberine-containing plant may be prepared by a known method, or a commercially available product may be used.
  • a commercial item of the extract of a berberine containing plant "Obaku extract” by Oshiro Pharmaceutical Co., Ltd., "Ouren extract” by Alps Pharmaceutical Industries Ltd. (all are product names) are mentioned, for example.
  • the extract of a berberine containing plant may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • each preferable content in the case of using together the said (B1) component and (B2) component is based on each individual range.
  • the dosage form / shape of the composition for oral cavity of the present invention is not particularly limited.
  • liquid solution, emulsion, suspension, etc.
  • semi-solid gel, cream, paste, etc.
  • solid tablet, particulate agent
  • Capsules films, kneaded materials, molten solids, waxy solids, elastic solids, etc.
  • the prepared preparations include, for example, dentifrices (toothpastes, liquid dentifrices, liquid dentifrices, powder dentifrices, etc.), mouthwashes, coating agents, patches, mouth fresheners, foods (eg chewing gum, tablet confections). , Candy, gummi, film, troche and the like), but is not limited to the above within the range of oral use.
  • the oral composition of the present invention is blended with known additive components that can be used for the oral composition within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • additive components that can be used for the oral composition within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • Can do examples include abrasives, binders, thickeners, surfactants, sweeteners, preservatives, fragrances, medicinal ingredients, colorants, brighteners, pH adjusters, solvents, excipients. And can be appropriately selected depending on the dosage form.
  • the specific example of an additional component is shown below, the component which can be mix
  • abrasive examples include silica-based abrasives such as silicic anhydride, crystalline silica, amorphous silica, silica gel, aluminosilicate, zeolite, calcium hydrogen phosphate anhydrous, calcium hydrogen phosphate dihydrate, Examples thereof include calcium pyrophosphate, calcium carbonate, aluminum hydroxide, alumina, magnesium carbonate, tribasic magnesium phosphate, zirconium silicate, tertiary calcium phosphate, hydroxyapatite, tetracalcium phosphate, and a synthetic resin abrasive.
  • silica-based abrasives such as silicic anhydride, crystalline silica, amorphous silica, silica gel, aluminosilicate, zeolite, calcium hydrogen phosphate anhydrous, calcium hydrogen phosphate dihydrate
  • examples thereof include calcium pyrophosphate, calcium carbonate, aluminum hydroxide, alumina, magnesium carbonate, tri
  • Abrasives may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the dentifrice is preferably 2 to 40% by mass, more preferably 5 to 20% by mass of the entire composition.
  • the mouthwash it is preferably 0 to 10% by mass, more preferably 0 to 5% by mass, based on the entire composition.
  • binder examples include pullulan, gelatin, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carrageenan, sodium alginate, xanthan gum, sodium polyacrylate, gum arabic, guar gum, locust bean gum, polyvinyl alcohol, polyvinyl Examples thereof include organic binders such as pyrrolidone and carboxyvinyl polymer, and inorganic binders such as thickening silica.
  • a binder may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the amount of the binder used is usually 0.01 to 15% by mass, preferably 0.01 to 13% by mass, based on the total amount of the oral composition.
  • the amount of the organic binder is usually 0.01 to 5% by mass, preferably 0.01 to 3% by mass, based on the total amount of the oral composition.
  • the amount of the inorganic binder is usually 0.1 to 10% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • thickening agent examples include sorbitol (sorbit), propylene glycol, butylene glycol, glycerin, polyethylene glycol and the like.
  • a thickener may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
  • the content can be determined within a range that does not hinder the effects of the present invention, and is usually 1 to 60% by mass with respect to the total amount of the oral composition. .
  • surfactant for example, an anionic surfactant, nonionic surfactant, amphoteric surfactant and the like can be used.
  • anionic surfactant examples include N-acyl amino acid salts, ⁇ -olefin sulfonates, N-acyl sulfonates, alkyl sulfates, glycerol fatty acid ester sulfates, and the like.
  • the salt is preferably an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, and sodium salt is particularly preferred.
  • N-acylamino acid salts, ⁇ -olefin sulfonates, alkyl sulfates and the like are preferable from the viewpoint of versatility, and lauroyl sarcosine sodium, alkyl chain carbon chain lengths from the viewpoint of foamability and hard water resistance. More preferred are sodium ⁇ -olefin sulfonates having 10 to 16 carbon atoms, sodium lauryl sulfate, and the like.
  • Nonionic surfactants include, for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene fatty acid glycerin ester, sucrose fatty acid ester, fatty acid alkylolamide Sorbitan fatty acid ester and its ethylene oxide adduct, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester and the like.
  • polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acid alkylolamide, sorbitan fatty acid ester and an ethylene oxide adduct thereof are preferably used from the viewpoint of versatility.
  • the carbon chain length of the alkyl chain is preferably 14 to 18 carbon atoms.
  • the polyoxyethylene alkyl ether preferably has an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 30.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil preferably has an average ethylene oxide addition mole number (average addition EO) of 5 to 100.
  • the fatty acid alkylolamide the fatty acid preferably has 8 to 18 carbon atoms, and the alkyl chain preferably has a carbon chain length of 2 to 4 carbon atoms.
  • the sorbitan fatty acid ester preferably has 12 to 18 carbon atoms in the fatty acid.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester preferably has 16 to 18 carbon atoms in the fatty acid.
  • the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester preferably has an average ethylene oxide addition mole number of 10 to 40.
  • amphoteric surfactants examples include betaine-type amphoteric surfactants, amino acid-type amphoteric surfactants, and amine oxides. Betaine-type amphoteric surfactants are preferred. Examples of the betaine-type amphoteric surfactants include alkylbetaine-type, fatty acid amidopropyl betaine-type, and alkylimidazolinium betaine-type amphoteric surfactants.
  • alkyldimethylaminoacetic acid betaines such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine, coconut oil fatty acid amide propyldimethylaminoacetic acid betaine, coconut oil fatty acid amide And propylbetaine.
  • Surfactant may be used alone or in combination of two or more.
  • the content is usually 0 to 10% by mass and preferably 0.01 to 5% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, stevioside, neohesperidin hydrochalcone, glycyrrhizin, perilartin, p-methoxycinnamic aldehyde, thaumatin, palatinose, maltitol, xylitol, arabitol and the like.
  • a sweetener may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together. When a sweetener is used, the blending amount can be appropriately determined within a range not impairing the effects of the present invention.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters such as sodium benzoate, methylparaben, ethylparaben and butylparaben, and ethylenediaminetetraacetate.
  • a preservative may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. When the preservative is used, the blending amount can be appropriately determined within a range not impairing the effects of the present invention.
  • fragrances examples include natural fragrances, synthetic fragrances (single fragrances), blended fragrances (oil and fat fragrances (oil-based fragrances), powdered fragrances, etc.).
  • flavor may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
  • Natural flavors include, for example, mastic oil, parsley oil, anise oil, eucalyptus oil, winter green oil, cassia oil, menthol oil, spearmint oil, peppermint oil, lemon oil, coriander oil, orange oil, mandarin oil, lime oil , Lavender oil, laurel oil, chamomile oil, cardamom oil, caraway oil, bay oil, lemongrass oil, pine needle oil, neroli oil, rose oil, jasmine oil, Iris concrete, peppermint absolute, rose absolute, orange flower, citrus Oil, mixed fruit oil, strawberry oil, cinnamon oil, clove oil, grape oil, clove oil, thyme oil, sage oil, peppermint oil, rosemary oil, marjoram oil, origanum oil, grapefruit oil, sweetie oil, coconut oil, Down Go absolute, orange flower absolute, capsicum extract, ginger oleoresin, pepper oleoresin, and capsicum oleoresin and the like.
  • Single flavors include, for example, carvone, anethole, methyl salicylate, cinnamaldehyde, linalool, linalyl acetate, limonene, menthone, menthyl acetate, pinene, octyl aldehyde, citral, pregon, carbyl acetate, anisaldehyde, ethyl acetate, ethyl butyrate Rate, allylcyclohexanepropionate, methylanthranilate, ethylmethylanthranilate, vanillin, undecalactone (such as ⁇ -undecalactone, ⁇ -undecalactone), hexanal (such as trans-2-hexenal), ethi Non-alcohol, propyl alcohol, butanol, isoamyl alcohol, hexenol (cis-3-hexenol etc.), dimethylsulfide, cycloten
  • the single item fragrance may be a cooling agent.
  • cooling agents include menthol, N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide, N- (ethoxycarbonylmethyl) -3-p-menthane carboxamide, N, 2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamide , 3- (L-methoxy) propane-1,2-diol, menthyl lactate (menthyl lactate), monomenthyl succinate, menthone glycerol acetal, 3-l-menthoxypropane-1,2-diol, menthose glycerol ether, spiranthol And monomenthyl succinate.
  • the blended fragrance is a fragrance made by blending a single fragrance and / or a natural fragrance.
  • Examples include menthol micron, strawberry flavor, apple flavor, banana flavor, pineapple flavor, grape flavor, mango flavor, tropical fruit flavor, butter flavor, milk flavor, yogurt flavor, fruit mix flavor, herbal mint flavor and the like.
  • the form of the fragrance is not limited, and any of essential oils, extracts, solids, and powders obtained by spray drying any of these may be used.
  • the content of the fragrance material in the oral composition of the present invention is preferably 0.000001 to 1% by mass with respect to the total amount of the oral composition. Further, the total content as a flavoring fragrance using the fragrance material is preferably 0.1 to 2.0% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • Examples of medicinal components include the following components: caries preventive agents such as sodium fluoride, tin fluoride, sodium monofluorophosphate; chlorohexidine, triclosan, isopropylmethylphenol, cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, chloride Bactericidal or antibacterial agents such as benzalkonium, zinc gluconate and zinc citrate; anticalculus agents such as condensed phosphate and ethane hydroxydiphosphonate; coating agents such as hydroxyethylcellulose dimethyldiallylammonium chloride; vitamin C, chloride Astringents such as lysozyme and sodium chloride; hypersensitivity inhibitors such as strontium chloride, potassium nitrate and aluminum lactate.
  • caries preventive agents such as sodium fluoride, tin fluoride, sodium monofluorophosphate
  • chlorohexidine such as triclosan
  • isopropylmethylphenol cetylpyridinium chloride
  • the colorant examples include natural pigments such as safflower red pigment, gardenia yellow pigment, gardenia blue pigment, perilla pigment, sockeye pigment, red cabbage pigment, carrot pigment, hibiscus pigment, cacao pigment, spirulina pigment, and coumarindo pigment.
  • the content is preferably 0.00001 to 3% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • the brightener examples include waxes such as shellac, carnauba wax and candelilla wax, calcium stearate, and the like.
  • the content thereof is preferably 0.01 to 5% by mass relative to the total amount of the oral composition.
  • the pH (20 ° C.) of the oral composition of the present invention is usually 5 to 10, preferably 5.5 to 9.
  • the pH adjuster include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, citric acid, phosphoric acid, malic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, glutamic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, Examples include acids and alkalis such as sodium citrate, sodium hydrogen citrate, sodium phosphate, and sodium dihydrogen phosphate, and buffers.
  • the blending amount can be appropriately determined within a range not impairing the effects of the present invention.
  • the solvent examples include water and lower alcohols having 3 or less carbon atoms such as ethanol and propanol.
  • the content is preferably 20 to 95% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • the content is preferably 1 to 30% by mass with respect to the total amount of the oral composition.
  • excipients examples include starch syrup, glucose, fructose, invert sugar, dextrin, and oligosaccharide.
  • an excipient is usually added.
  • the excipient is blended, the blending amount can be appropriately determined within a range not impairing the effects of the present invention.
  • Product name “3- (2-Oxoazepan-1-yl) propanoic acid” (molecular weight: 185.22), manufactured by Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • ⁇ (B) component> (B1-1): Dipotassium glycyrrhizinate Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.
  • B1-3 Allantoin ISP Japan Co., Ltd.
  • Examples 1 to 18 and Comparative Examples 1 to 4 Using the components described above, mouthwash compositions of Examples 1 to 18 and Comparative Examples 1 to 4 were prepared by the following preparation methods according to the blending amounts shown in Tables 1 to 4. Note that the blending amounts of the components shown in Tables 1 to 4 are values (AI) converted into pure components. About the prepared mouthwash composition, the anti-inflammatory effect and formulation stability were evaluated in accordance with the following procedure. The evaluation results are shown in Tables 1 to 4.
  • Edema inhibition rate (%) 100-edema volume of drug-treated group [right hind limb volume after inflammation (V 1 ) -right hind limb volume before inflammation (V 0 )] / edema volume of drug-untreated group [occurrence Right hind limb volume after flame (V 1 ')-Right hind limb volume before inflammation (V 0 ')] ⁇ 100
  • Edema inhibition rate is 60% or more
  • B Edema inhibition rate is 50% or more and less than 60%
  • C Edema inhibition rate is 40% or more and less than 50%
  • D Edema inhibition rate is less than 40%
  • the mouthwash composition prepared in Examples and Comparative Examples was filled in 250 mL of a colorless and transparent PET container having a full injection amount of 250 mL and stored at 50 ° C. for 1 month. After storage, the orientation when the PET container was gently displaced was visually determined in comparison with a PET container (control product) filled with purified water, and the preparation stability was evaluated based on the following evaluation criteria.
  • Examples 19 and 20 Using the above-described components, the dentifrice compositions of Examples 19 and 20 were prepared according to the blending amounts shown in Tables 5 and 6 by the following preparation method. In addition, the compounding quantity of each component shown in Table 5 and 6 is the value (AI) converted into a pure part. About the prepared dentifrice composition, the anti-inflammatory effect and formulation stability were evaluated according to the following procedure.
  • a mixture X was prepared by mixing and dissolving the following “(i) useful components for mixture X” and “(ii) other additional components for mixture X” in purified water.
  • a mixture Y was prepared by dissolving or dispersing the following “(iii) additive component for mixture Y” in propylene glycol at room temperature. Next, the mixture Y was added and mixed into the stirring mixture X to prepare a mixture Z.
  • the following “(iv) additive component for mixture Z” is mixed at room temperature using a 1.5 L kneader (manufactured by Ishiyama Kogyo), defoamed by depressurization to 4 kPa, and dentifrice. 1.0 kg (100 parts by mass) was obtained.
  • mixture X pyrrolidone carboxylic acid, allantoin, ⁇ -glycyrrhetinic acid
  • Other additive components for mixture X 70% by weight sorbitol, sodium saccharin, sodium hydroxide
  • Addition for mixture Y Ingredients: Propylene glycol, xanthan gum, carboxymethylcellulose sodium, sodium alginate
  • Additives for mixture Z anhydrous silicic acid, sodium lauryl sulfate, fragrance
  • the anti-inflammatory effect was evaluated in the same manner as in Example 1 using a solution obtained by diluting the prepared dentifrice composition 3 times with purified water.
  • the prepared dentifrice composition was stored at 50 ° C. for 1 month. After storage, the dentifrice composition was put on paper and pressed against the paper with a fingertip from above the dentifrice composition. The tactile sensation at the time of pressing was subjected to sensory evaluation as compared with the product immediately after production, and the preparation stability was evaluated based on the following criteria.
  • A The finger does not feel a solid foreign object, or is at the same level as the product immediately after manufacture.
  • B A slightly more solid foreign object is recognized on the finger compared to the product immediately after manufacture. Compared with the product immediately after manufacture, the level of solid foreign objects on the fingers is clearly higher and there is a problem level.
  • D Significant solid foreign objects are visually observed without touching with fingers.
  • the anti-inflammatory effect and the formulation stability were both A.
  • Example 21 A mouthwash composition of Example 21 was prepared in the same manner as in Example 1 according to the blending amounts shown in Table 7 using the components described above. In addition, the compounding quantity of each component shown in Table 7 is the value (AI) converted into a pure part. About the prepared mouthwash composition, it carried out similarly to Example 1, and evaluated the anti-inflammatory effect and formulation stability.

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Abstract

　高い抗炎症効果を奏すると共に、製剤安定性にも優れる口腔用組成物を提供する。該口腔用組成物は、（Ａ）成分：ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種以上のラクタム化合物と、（Ｂ）成分：抗炎症剤とを含有する。

Description

口腔用組成物
　本発明は、口腔用組成物に関する。
　歯周病は成人の約８割が罹患していると言われているが、自覚症状が少ないため、気づいたときには慢性化・重症化している場合が多い。歯周病を予防するためには、炎症の根本原因であるバイオフィルムを除去することが最も重要であるが、歯周ポケット内のバイオフィルムをセルフケアで取り除くことは極めて困難であるのが現状である。そのため、歯周病に対する対症療法として抗炎症剤の役割が非常に重要となる。
　従来から、歯周組織の炎症を予防、治療する目的で、グリチルリチン酸及びその塩等の種々の抗炎症剤が口腔用組成物に配合されている（例えば、特許文献１）。
特開平９－２９１０１８号公報
　しかし従来の口腔用組成物が奏する抗炎症効果は必ずしも十分ではなく、さらに抗炎症効果の高い口腔用組成物が望まれている。
　口腔用組成物の抗炎症効果を高めるにあたっては、唾液中のカルシウムイオンと架橋構造を形成する成分を使用して口腔内で口腔用組成物を増粘させる技術（特開２００６－２０６５８１号公報）、口腔内の温度に感応してゲル化する温度感応性高分子を使用して口腔内で口腔用組成物を増粘させる技術（特開２０００－２９０２００号公報）等を利用して、抗炎症剤を歯周組織に対し有効に作用させることも考えられる。しかしながら、これらの技術においては、口腔用組成物の保存時にオリやツブが析出し製剤安定性の不良に帰着する場合があった。
　本発明の課題は、高い抗炎症効果を奏すると共に、製剤安定性にも優れる口腔用組成物を提供することにある。
　本発明は下記［１］～［３］を提供する。
［１］　（Ａ）成分：ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種以上のラクタム化合物と、
　（Ｂ）成分：抗炎症剤と
を含有する口腔用組成物。
［２］　（Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩である、［１］に記載の口腔用組成物。
［３］　（Ｂ）成分が、アラントイン及びその誘導体、β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩、ジヒドロコレステロール、トラネキサム酸及びその塩、ベルベリン、並びにアズレンスルホン酸塩からなる群から選ばれる１種以上である、［１］又は［２］に記載の口腔用組成物。
　本発明によれば、高い抗炎症効果を奏すると共に、製剤安定性にも優れる口腔用組成物を提供することができる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　［口腔用組成物］
　本発明の口腔用組成物は、（Ａ）成分：ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種以上のラクタム化合物と、（Ｂ）成分：抗炎症剤とを含有する。
　＜（Ａ）成分＞
　本発明の口腔用組成物に含有される（Ａ）成分は、ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種以上のラクタム化合物である。
　本発明では、斯かる（Ａ）成分を、（Ｂ）成分である抗炎症剤と組み合わせて使用することにより、抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を実現したものである。
　（Ａ）成分の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定はされない。薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、塩基付加塩及びアミノ酸塩が挙げられる。その具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銅塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；リシン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。これらの塩の中でも水溶性の塩が好ましく、なかでも無機塩基塩が好ましく、特にナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。
　（Ａ）成分は、公知のスキームに従って合成してもよいし、市販品を用いてもよい。
　ピロリドンカルボン酸の市販品としては、味の素株式会社から発売されている「ＡＪＩＤＥＷ　Ａ－１００（登録商標）」を挙げることができる。
　６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸の市販品としては、シグマ　アルドリッチ　ジャパン株式会社から発売されている「（Ｓ）－６－Ｏｘｏ－２－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ（商品名）」を挙げることができる。
　３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸の市販品としては、シグマ　アルドリッチ　ジャパン株式会社から発売されている「３－（２－ｏｘｏａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（商品名）」を挙げることができる。
　（Ａ）成分は、ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物であることが好ましく、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩であることがより好ましい。
　本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量は、抗炎症効果に優れる口腔用組成物を得る観点から、口腔用組成物全量に対して、０．１質量％以上であることが好ましく、０．５質量％以上であることがより好ましい。
　本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量の上限は特に制限されないが、多量に配合するとオリやツブが析出し易く製剤安定性が低下する傾向にあることから、１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましい。
　抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を得る観点から、本発明の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量は、好ましくは０．１～１０質量％であり、より好ましくは０．５～５質量％である。
　＜（Ｂ）成分＞
　本発明の口腔用組成物に含有される（Ｂ）成分は、抗炎症剤である。
　（Ｂ）成分として好適に用いることのできる抗炎症剤としては、例えば、アラントイン及びその誘導体、β－グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩、ジヒドロコレステロール、トラネキサム酸及びその塩、ベルベリン、アズレンスルホン酸塩が挙げられる。ここで、アラントインの誘導体としては、例えば、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム及びアラントインジヒドロキシアルミニウムが挙げられる。またグリチルリチン酸やトラネキサム酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銅塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩が挙げられ、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が好ましい。
　以下において、（Ｂ）成分のうち、アラントイン及びその誘導体、β－グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩、ジヒドロコレステロール、トラネキサム酸及びその塩を「（Ｂ１）成分」と言うことがある。また、（Ｂ）成分のうち、ベルベリン、アズレンスルホン酸塩を「（Ｂ２）成分」と言うことがある。
　（Ａ）成分との組み合わせにおいて優れた抗炎症効果を示す観点から、（Ｂ）成分としては、アラントイン及びその誘導体、β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩、並びにベルベリンからなる群から選ばれる１種以上の抗炎症剤が好ましい。
　（Ｂ）成分として（Ｂ１）成分を使用する場合、本発明の口腔用組成物における（Ｂ１）成分の含有量は、抗炎症効果に優れる口腔用組成物を得る観点から、０．００２質量％以上であることが好ましく、０．００５質量％以上であることがより好ましい。（Ｂ１）成分の含有量の上限は特に制限されないが、多量に配合するとオリやツブが析出し易く製剤安定性が低下する傾向にあることから、１．０質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましい。抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を得る観点から、（Ｂ１）成分の含有量は、好ましくは０．００２～１．０質量％であり、より好ましくは０．００５～０．５質量％である。なお、アラントインの誘導体、グリチルリチン酸の塩、トラネキサム酸の塩を使用する場合、上記の含有量は、それぞれアラントイン、グリチルリチン酸、トラネキサム酸としての換算量である。後述する（Ａ）成分／（Ｂ１）成分の質量比を求めるに際しても同様である。
　（Ｂ）成分として（Ｂ１）成分を使用する場合、（Ｂ１）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ１）成分］は、製剤安定性に優れる口腔用組成物を得る観点から、１以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましい。また、抗炎症効果に優れる口腔用組成物を得る観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ１）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ１）成分］は、１０００以下であることが好ましく、６００以下であることがより好ましい。抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を得る観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ１）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ１）成分］は、好ましくは１～１０００であり、より好ましくは４～６００である。
　（Ｂ）成分として（Ｂ２）成分を使用する場合、本発明の口腔用組成物における（Ｂ２）成分の含有量は、抗炎症効果に優れる口腔用組成物を得る観点から、０．０００２質量％以上であることが好ましく、０．００１質量％以上であることがより好ましい。（Ｂ２）成分の含有量の上限は特に制限されないが、多量に配合するとオリやツブが析出し易く製剤安定性が低下する傾向にあることから、０．０５質量％以下であることが好ましく、０．０２質量％以下であることがより好ましい。抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を得る観点から、（Ｂ２）成分の含有量は、好ましくは０．０００２～０．０５質量％であり、より好ましくは０．００１～０．０２質量％である。
　（Ｂ）成分として（Ｂ２）を使用する場合、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ２）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ２）成分］は、製剤安定性に優れる口腔用組成物を得る観点から、２５以上であることが好ましく、１００以上であることがより好ましい。また、抗炎症効果に優れる口腔用組成物を得る観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ２）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ２）成分］は、５０００以下であることが好ましく、３０００以下であることがより好ましい。抗炎症効果および製剤安定性の双方に優れる口腔用組成物を得る観点から、本発明の口腔用組成物における、（Ｂ２）成分に対する（Ａ）成分の質量比［（Ａ）成分／（Ｂ２）成分］は、好ましくは２５～５０００であり、より好ましくは１００～３０００である。
　（Ｂ）成分としてベルベリンを使用する場合、ベルベリンを含有する植物の溶媒抽出物を用いてよい。ベルベリンを含有する植物としては、例えば、ミカン科植物（オウバク等）、キンポウゲ科植物（オウレン等）が挙げられる。斯かるベルベリン含有植物の抽出物は、公知の方法により調製してもよく、市販品を使用してもよい。ベルベリン含有植物の抽出物の市販品としては、例えば、小城製薬株式会社製「オウバクエキス」、アルプス薬品工業株式会社製「オウレンエキス」（いずれも製品名）が挙げられる。ベルベリン含有植物の抽出物は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　なお、上記（Ｂ１）成分と（Ｂ２）成分とを併用する場合の各々の好ましい含有量は、各々単独の範囲に準ずる。
　本発明の口腔用組成物の剤形・形状は特に限定されず、例えば、液体（溶液、乳液、懸濁液等）、半固体（ゲル、クリーム、ペースト等）、固体（錠剤、粒子状剤、カプセル剤、フィルム剤、混練物、溶融固体、ロウ状固体、弾性固体等）等の任意の剤形に調製することができる。
　また、前記調製された製剤は、例えば、歯磨剤（練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、粉歯磨等）、洗口剤、塗布剤、貼付剤、口中清涼剤、食品（例えば、チューインガム、錠菓、キャンディ、グミ、フィルム、トローチ等）等の各種製品として利用することができるが、口腔用途の範囲で、前記に限定されない。
　本発明の口腔用組成物には、上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲において、口腔用組成物に使用し得る公知の添加成分を配合することができる。斯かる添加成分としては、例えば、研磨剤、粘結剤、粘稠剤、界面活性剤、甘味剤、防腐剤、香料、薬用成分、着色剤、光沢剤、ｐＨ調整剤、溶剤、賦形剤が挙げられ、剤型に応じて適宜選択し得る。以下に添加成分の具体例を示すが、本発明の口腔用組成物に配合可能な成分はこれらに制限されるものではない。
　研磨剤としては、例えば、無水ケイ酸、結晶性シリカ、非晶性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート等のシリカ系研磨剤、ゼオライト、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
　研磨剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。研磨剤を配合する場合、その配合量は、歯磨剤においては組成物全体の２～４０質量％であることが好ましく、５～２０質量％であることがより好ましい。洗口剤においては、組成物全体の０～１０質量％であることが好ましく、０～５質量％であることがより好ましい。
　粘結剤としては、例えば、プルラン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の有機粘結剤、増粘性シリカ等の無機粘結剤が挙げられる。粘結剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。粘結剤を用いる場合の配合量は、通常、口腔用組成物全量に対して０．０１～１５質量％、好ましくは０．０１～１３質量％である。有機粘結剤の配合量は、通常、口腔用組成物全量に対して０．０１～５質量％、好ましくは０．０１～３質量％である。無機粘結剤の配合量は、通常、口腔用組成物全量に対して０．１～１０質量％である。
　粘稠剤（湿潤剤）としては、例えば、ソルビトール（ソルビット）、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。口腔用組成物が粘稠剤を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を妨げない範囲で定めることができ、口腔用組成物全量に対して、通常、１～６０質量％である。
　界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。
　アニオン界面活性剤としては、例えば、Ｎ－アシルアミノ酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、Ｎ－アシルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、グリセリン脂肪酸エステルの硫酸塩などが挙げられる。塩はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。これらのうち、汎用性の点で、Ｎ－アシルアミノ酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩などが好ましく、発泡性及び耐硬水性の点で、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキル鎖の炭素鎖長として炭素数が１０～１６のα－オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどがより好ましい。
　ノニオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリンエステル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル及びそのエチレンオキサイド付加体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸アルキロールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル及びそのエチレンオキサイド付加体などが好適に用いられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、アルキル鎖の炭素鎖長が、炭素数で１４～１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が２～３０であることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、エチレンオキサイド平均付加モル数（平均付加ＥＯ）が５～１００であることが好ましい。脂肪酸アルキロールアミドは、脂肪酸の炭素数が８～１８であることが好ましく、アルキル鎖の炭素鎖長が炭素数２～４であることが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素数が１２～１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素数が１６～１８であることが好ましい。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１０～４０であることが好ましい。
　両性界面活性剤としては、例えば、ベタイン型両性界面活性剤、アミノ酸型両性界面活性剤、アミンオキシド等が挙げられ、ベタイン型両性界面活性剤が好ましい。ベタイン型両性界面活性剤としては、例えば、アルキルベタイン型、脂肪酸アミドプロピルベタイン型、アルキルイミダゾリニウムベタイン型の両性界面活性剤が挙げられる。具体的には、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２－アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン等が挙げられる。
　界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。口腔用組成物が界面活性剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全量に対して、通常、０～１０質量％であり、０．０１～５質量％であることが好ましい。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジンヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒド、ソーマチン、パラチノース、マルチトール、キシリトール、アラビトール等が挙げられる。甘味剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。甘味剤を用いる場合、配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
　防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、エチレンジアミン四酢酸塩等が挙げられる。防腐剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。防腐剤を用いる場合、配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
　香料としては、例えば、天然香料、合成香料（単品香料）、調合香料（油脂香料（油性香料）、粉末香料など）が挙げられる。香料は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　天然香料としては、例えば、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、ペパーミントアブソリュート、ローズアブソリュート、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油、クローブ油、タイム油、セージ油、ハッカ油、ローズマリー油、マジョラム油、オリガナム油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚子油、マンゴーアブソリュート、オレンジフラワーアブソリュート、トウガラシ抽出物、ジンジャーオレオレジン、ペッパーオレオレジン、カプシカムオレオレジン等が挙げられる。
　単品香料としては、例えば、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、リナロール、リナリルアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン（γ－ウンデカラクトン、δ－ウンデカラクトンなど）、ヘキサナール（トランス－２－ヘキセナールなど）、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール（シス－３－ヘキセノールなど）、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート、シネオール（１，８－シネオールなど）、メンソフラン、リナロールオキサイド、バニリルブチルエーテル、イソプレゴール、フラネオール、エチルシクロペンテノロン、２－メチルブチリックアシッド、プロピオニックアシッド、デカラクトン（γ－デカラクトン、δ－デカラクトンなど）、ノナラクトン（γ－ノナラクトン、δ－ノナラクトンなど）、ヘキサラクトン（γ－ヘキサラクトン、δ－ヘキサラクトンなど）、イソアミルアセテート、ベンズアルデヒド、ヘキシルアセテート、エチル－２－メチルブチレート、ベンジルアルコール、α－テルピネオール、フェニルエチルグリシデート、フェニルエチルアルコール、アリルヘキサノエート、メチルシンナメート、エチルβ－メチルチオプロピオネート、シス－６－ノネノール、キャロン、メチルジャスモネート等が挙げられる。
　単品香料は冷感剤であってもよい。冷感剤としては、メントール、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキシアミド、Ｎ－（エトキシカルボニルメチル）－３－ｐ－メンタンカルボキシアミド、Ｎ，２，３－トリメチル－２－イソプロピルブタンアミド、３－（Ｌ－メトキシ）プロパン－１，２－ジオール、乳酸メンチル（メンチルラクテート）、コハク酸モノメンチル、メントングリセリンアセタール、３－ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール、メントングリセリンエーテル、スピラントール、モノメンチルサクシネートなどが例示される。
　調合香料とは、単品香料及び／又は天然香料を調合して作られる香料である。例えば、メントールミクロン、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー等が挙げられる。
　香料の形態は限定されず、精油、抽出物、固形物、及びこれらのいずれかを噴霧乾燥した粉体のいずれでも構わない。本発明の口腔用組成物中の香料素材の含有量は、口腔用組成物全量に対して各々０．０００００１～１質量％であるのが好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料としての総含有量は、口腔用組成物全量に対して０．１～２．０質量％であるのが好ましい。
　薬用成分としては、例えば、以下の成分が挙げられる：フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのう蝕予防剤；クロロヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛等の殺菌又は抗菌剤；縮合リン酸塩、エタンヒドロキシジホスフォネート等の歯石予防剤；ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド等のコーティング剤；ビタミンＣ、塩化リゾチーム、塩化ナトリウム等の収斂剤；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等の知覚過敏抑制剤など。薬用成分は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。薬用成分を使用する場合の配合量は、それぞれの薬用成分について薬剤学的に許容できる範囲で適宜設定することができる。
　着色剤としては、例えば、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、クマリンド色素等の天然色素や、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィンナトリウム、二酸化チタン等が挙げられる。口腔用組成物が着色剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全量に対して０．００００１～３質量％であることが好ましい。
　光沢剤としては、例えば、シェラック、カルナウバロウ、キャンデリラロウなどのワックス類、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。口腔用組成物が光沢剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全量に対して０．０１～５質量％が好ましい。
　本発明の口腔用組成物のｐＨ（２０℃）は、通常、５～１０であり、好ましくは５．５～９である。ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタミン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の酸やアルカリ、緩衝剤が挙げられる。ｐＨ調整剤を配合する場合、その配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
　溶剤としては、例えば、水、及び、エタノール、プロパノールなどの炭素原子数３以下の低級アルコール等が挙げられる。口腔用組成物が溶剤として水を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全量に対して２０～９５質量％であることが好ましい。口腔用組成物が溶剤として低級アルコールを含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全量に対して１～３０質量％であることが好ましい。
　賦形剤としては、例えば、水飴、ブドウ糖、果糖、転化糖、デキストリン、オリゴ糖等が挙げられる。口腔用組成物が固形製剤である場合、通常、賦形剤を配合する。賦形剤を配合する場合、その配合量は本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に示すが、本発明は勿論、かかる実施例に限定されるものではない。なお、以下において、「％」は、別途明示のない限り、「質量％」を意味する。
　以下に記載の実施例１～２１及び比較例１～４に用いた主な原料を下記にまとめて記載する。
［実施例及び比較例に使用した主な原料］
　＜（Ａ）成分＞
　（Ａ－１）：ピロリドンカルボン酸［γ－ラクタム化合物］
　　味の素株式会社製「ＡＪＩＤＥＷ　Ａ－１００（登録商標）」（分子量：１２９．１２、酸性度ｐＫａ１＝３．５）
　（Ａ－２）：６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸［δ－ラクタム化合物］
　　シグマ　アルドリッチ　ジャパン株式会社製、商品名「(S)-6-Oxo-2-piperidine　carboxylic　acid」（分子量：１４３．１４）
　（Ａ－３）：３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸［ε－ラクタム化合物］
　　シグマ　アルドリッチ　ジャパン株式会社製、商品名「3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic　acid」（分子量：１８５．２２）
　＜（Ｂ）成分＞
　（Ｂ１－１）：グリチルリチン酸ジカリウム
　　丸善製薬株式会社製
　（Ｂ１－２）：ジヒドロコレステロール
　　日本精化株式会社製
　（Ｂ１－３）：アラントイン
　　ＩＳＰジャパン株式会社製
　（Ｂ１－４）：β－グリチルレチン酸
　　アルプス薬品工業株式会社製
　（Ｂ１－５）：トラネキサム酸
　　日本薬局方適合品
　（Ｂ２－１）：オウバクエキス
　　小城製薬株式会社製、水乾燥エキス、ベルベリン含有量５．０質量％
　（Ｂ２－２）：アズレンスルホン酸ナトリウム
　　アルプス薬品工業株式会社製
　＜その他の添加成分＞
　キシリトール（甘味剤）、グリセリン（粘稠剤）、プロピレングリコール（粘稠剤）、エタノール（溶剤）、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（界面活性剤）、クエン酸ナトリウム（ｐＨ調整剤）、クエン酸（ｐＨ調整剤）、アルギン酸ナトリウム（粘結剤）、香料、精製水（溶剤）
　実施例１～１８及び比較例１～４
　上述の成分を用いて、表１～４に示す配合量に従って、下記調製方法により、実施例１～１８及び比較例１～４の洗口剤組成物を調製した。なお、表１～４に示す各成分の配合量は純分換算した値（ＡＩ）である。
　調製した洗口剤組成物について、下記手順に従って、抗炎症効果及び製剤安定性を評価した。評価結果を表１～４に示す。
　（洗口剤組成物の調製方法）
　精製水８５０ｇに各成分を常温で混合し、完全に溶解するまで１時間攪拌した。ｐＨがなりゆきで６．５～８．０の範囲内におさまらない場合は、水酸化ナトリウム、塩酸等でｐＨを６．５～８．０の範囲に調整した後、組成物の総量が１，０００ｇとなるように精製水を添加した。なお、水酸化ナトリウム及び塩酸は１０％水溶液を調製し、ｐＨが上記範囲内となるように加えた。
　（抗炎症効果の評価）
　実施例および比較例で調製した洗口剤組成物を検体として、抗炎症効果判定法として代表的なｉｎ　ｖｉｖｏ評価法である下記に示すラットカラゲニン浮腫法を用い、各検体の抗炎症効果を評価した。
　－ラットカラゲニン浮腫法－
　健康状態の良好な５週齢のウィスター系雌性ラットの起炎前の右後肢容積（Ｖ０）を浮腫容積測定装置（ＴＫ１０１ユニコム株式会社製「ＰＬＥＴＨＹＳＭＯＭＥＴＥＲ」）にて測定した。ラットの頭部をなめ防止用フードで覆い、右後肢を検体に３０秒浸漬後、１質量％カラゲニン溶液をラット右後肢足底皮下に０．１ｍＬ注射し、５時間経過後（起炎後）の右後肢容積（Ｖ１）を測定した。浮腫抑制率を下記式に従って算出し、下記評価基準に基づき抗炎症効果を評価した。
　なお、ラットは薬剤処置群および薬剤無処置群の各群につき５匹を使用した。
浮腫抑制率（％）＝１００－薬剤処置群の浮腫容積〔起炎後の右後肢容積（Ｖ１）－起炎前の右後肢容積（Ｖ０）〕／薬剤無処置群の浮腫容積〔起炎後の右後肢容積（Ｖ１’）－起炎前の右後肢容積（Ｖ０’）〕
×１００
　＜評価基準＞
　Ａ：浮腫抑制率が６０％以上
　Ｂ：浮腫抑制率が５０％以上６０％未満
　Ｃ：浮腫抑制率が４０％以上５０％未満
　Ｄ：浮腫抑制率が４０％未満
　（製剤安定性の評価）
　実施例および比較例で調製した洗口剤組成物を満注量２５０ｍＬの無色透明なＰＥＴ容器に２５０ｍＬ充填し、５０℃にて１ヶ月保存した。保存の後、ＰＥＴ容器を緩やかに転置した際のオリを、精製水を充填したＰＥＴ容器（対照品）と比較して目視判定し、下記評価基準に基づき製剤安定性を評価した。
　＜評価基準＞
　Ａ：沈降するオリが全くない
　Ｂ：沈降するオリが僅かに認められるが問題ないレベルである
　Ｃ：沈降するオリが明らかに認められ問題があるレベルである
　Ｄ：ＰＥＴ容器を転置させずともオリが認められる
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１９及び２０
　上述の成分を用いて、表５及び６に示す配合量に従って、下記調製方法により、実施例１９及び２０の歯磨剤組成物を調製した。なお、表５及び６に示す各成分の配合量は純分換算した値（ＡＩ）である。
　調製した歯磨剤組成物について、下記手順に従って、抗炎症効果及び製剤安定性を評価した。
　（歯磨剤組成物の調製方法）
　精製水中に下記「（ｉ）混合物Ｘ用の有用成分」と「（ii）混合物Ｘ用のその他の添加成分」を常温で混合溶解させた混合物Ｘを調製した。一方、プロピレングリコール中に、下記「（iii）混合物Ｙ用の添加成分」を常温で溶解又は分散させた混合物Ｙを調製した。次に、撹拌中の混合物Ｘの中に混合物Ｙを添加混合し、混合物Ｚを調製した。最後に、混合物Ｚ中に、下記「（iv）混合物Ｚ用の添加成分」を、１．５Ｌニーダー（石山工作所製）を用い常温で混合し、４ｋＰａまで減圧し脱泡を行い、歯磨剤１．０ｋｇ（１００質量部）を得た。
　（混合物Ｘ、混合物Ｙ、混合物Ｚに配合した有用成分及びその他の添加成分）
（ｉ）混合物Ｘ用の有用成分：ピロリドンカルボン酸、アラントイン、β-グリチルレチン酸
（ii）混合物Ｘ用のその他の添加成分：７０質量％ソルビトール、サッカリンナトリウム、水酸化ナトリウム
（iii）混合物Ｙ用の添加成分：プロピレングリコール、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム
（iv）混合物Ｚ用の添加成分：無水ケイ酸、ラウリル硫酸ナトリウム、香料
　（抗炎症効果の評価）
　調製した歯磨剤組成物を精製水で３倍に希釈した液を用いて、実施例１と同様にして、抗炎症効果を評価した。
　（製剤安定性の評価）
　調製した歯磨剤組成物を５０℃にて１ヶ月保存した。保存の後、歯磨剤組成物を紙の上に出し、歯磨剤組成物の上から指先で紙に押し付けた。押し付けた際の触感を、製造直後品と比較して官能評価し、下記基準に基づき製剤安定性を評価した。
　＜評価基準＞
　Ａ：指に固形異物感を感じない、又は製造直後品と同等レベルである
　Ｂ：製造直後品と比較して僅かに指への固形異物感が多く認められるが、問題ないレベルである
　Ｃ：製造直後品と比較して指への固形異物感が明らかに多く認められ問題があるレベルである
　Ｄ：指で触れなくても目視で著しい固形異物の析出が認められる
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１９の歯磨剤組成物（練り歯磨剤）について、抗炎症効果及び製剤安定性は共にＡであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例２０の歯磨剤組成物（液状歯磨剤）について、抗炎症効果及び製剤安定性は共にＡであった。
　実施例２１
　上述の成分を用いて、表７に示す配合量に従って、実施例１と同様にして実施例２１の洗口剤組成物を調製した。なお、表７に示す各成分の配合量は純分換算した値（ＡＩ）である。
　調製した洗口剤組成物について、実施例１と同様にして抗炎症効果及び製剤安定性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例２１の洗口剤組成物について、抗炎症効果及び製剤安定性は共にＢであった。

Claims (3)

  1. 　（Ａ）成分：ピロリドンカルボン酸、６－オキソ－２－ピペリジンカルボン酸、３－（２－オキソ－１－アゼパニル）プロパン酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種以上のラクタム化合物と、
    　（Ｂ）成分：抗炎症剤と
    を含有する口腔用組成物。
  2. 　（Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸及び／又はその塩である、請求項１に記載の口腔用組成物。
  3. 　（Ｂ）成分が、アラントイン及びその誘導体、β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩、ジヒドロコレステロール、トラネキサム酸及びその塩、ベルベリン、並びにアズレンスルホン酸塩からなる群から選ばれる１種以上である、請求項１又は２に記載の口腔用組成物。
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