CN103237538B - 牙周病原菌的齿面附着抑制剂、口腔生物膜形成抑制剂及口腔用组合物 - Google Patents

牙周病原菌的齿面附着抑制剂、口腔生物膜形成抑制剂及口腔用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种牙周病原菌齿面附着抑制剂，其对牙周病原菌的齿面附着具有良好抑制效果，同时公开了一种生物膜形成抑制剂以及口腔用组合物，其对牙周病原菌的齿面附着有良好抑制效果且具有高度生物膜杀菌效果。牙周病原菌齿面附着抑制剂由海藻酸丙二醇酯(A)制备。口腔生物膜形成抑制剂由海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)制备。口腔用组合物，其特征在于，含有海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)。

Description

牙周病原菌的齿面附着抑制剂、口腔生物膜形成抑制剂及口腔用组合物
技术领域
本发明涉及一种对牙周病原菌在口腔内的附着具有优异抑制效果的牙周病原菌的齿面附着抑制剂，并涉及一种对牙周病原菌在口腔内的附着具有良好抑制效果且对生物膜具有高度杀菌效果，能有效改善和预防牙周病的生物膜形成抑制剂以及口腔用组合物。
背景技术
认为牙周病是由于附在口腔内的病原菌而引起的感染症。为了预防和改善牙周病，消灭感染的病原菌非常重要。因此，人们使用了各种杀菌剂和抗生素。但是，引起的牙周病的病原菌所形成的生物膜对杀菌剂及抗生素有抗药性。作为对引起牙周病的生物膜具有高度抑制效果的技术，已研发的有作为非离子型杀菌剂的异丙基甲基苯酚，其渗入生物膜内部进行杀菌。但其杀菌效果有待进一步改善。
此外，为了预防牙周病，不仅仅需要对已经形成的生物膜进行抑制，抑制引起牙周病的病原菌在口腔内的附着、以及新的生物膜的形成也十分重要。因此，期望研发出一种技术，作为有效的牙周病用口腔用组合物，不仅可以提高其对生物膜的杀菌效果，更具有抑制牙周病原菌在口腔内附着的效果。
另一方面，众所周知，海藻酸丙二醇酯可以作为口腔用组合物的粘合剂，其能够改善牙膏的液分离效果(参考专利文献1)并具有随时间调整粘度的效果(参考专利文献2、3)。此外，还公开了一种口腔用组合物，其使用异丙基甲基苯酚作为粘结，具有生物膜杀菌效果(如专利文献4、5、6)。
此外，海藻酸盐中，当构成海藻酸的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)的构成比(M/G的比)在1以下时，作为杀菌剂的三氯生的停留时间延长，能抑制牙垢的形成(专利文献7)。而专利文献1中公开了将海藻酸丙二醇酯和三氯生组合使用时，其对生物膜的杀菌效果并不充分，有尚待改善的余地。
而且，海藻酸丙二醇酯有掩盖精油气味的效果，具体的，其能掩盖具有抗菌作用的百里酚的气味(专利文献8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开平11-71250号公报
专利文献2：日本专利特开平11-71251号公报
专利文献3：日本专利特开2006-176479号公报
专利文献4：日本专利特开2009-155271号公报
专利文献5：日本专利特开2009-149535号公报
专利文献6：日本专利特开2008-156309号公报
专利文献7：日本专利特开平4-139118号公报
专利文献8：日本专利特开2009-520802号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明以上述为鉴，目的在于提供一种对牙周病原菌在口腔内的附着具有优异抑制效果的牙周病原菌的齿面附着抑制剂，对牙周病原菌的齿面附着有良好抑制效果且能同时发挥好的生物膜杀菌效果的生物膜形成抑制剂以及口腔用组合物。
解决技术问题的技术手段
为达成上述发明目的，本发明的发明人深入研究，结果发现海藻酸丙二醇酯作为牙周病原菌的齿面附着抑制剂有效。此外，发明人发现并用海藻酸丙二醇酯和异丙基甲基苯酚并用，并将两成分混合入口腔用组合物时，抑制牙周病原菌的齿面附着效果优异，还具有高度生物膜杀菌效果，得到具有良好的口腔生物膜形成抑制作用的抑制剂。另外，发明人发现通过向上述两种混合物中加入选自烷基硫酸盐和酰基肌氨酸盐中的至少一种的阴离子表面活性剂，其对所述口腔生物膜的杀菌效果进一步增强。
虽然含有异丙基甲基苯酚等难溶于水类杀菌物质的牙膏组合物对口腔内生物膜有杀菌作用，但其杀菌效果并不充分，还有待改善的余地。此外，在刷牙后口腔内仍然残留有细菌，这些细菌再次在口腔内附着、增殖会影响牙周组织。
对此，发明人在研究通过使用非杀菌方式减少牙菌斑的方法时，发现海藻酸丙二醇酯对于抑制牙周病原菌，特别是对牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)具有前所未有的齿面附着抑制效果，能减少牙菌斑。另外，当将海藻酸丙二醇酯和难溶水的异丙基甲基苯酚组合使用时，这两种组分的协同作用在提高其对牙周病原菌的附着抑制效果同时，可以对牙周病原性生物膜发挥优异的杀菌效果，因此，其对牙周病原性生物膜的形成具有高度抑制效果。
本发明中，虽然该作用机制尚未明确，但两种成分协同作用，在抑制牙周病原性生物膜形成初期的牙周病原菌的初期齿面附着基础上，在齿面上对制剂包覆外层使异丙基甲基苯酚充分滞留，进一步提高异丙基甲基苯酚的生物膜渗透性，通过此推测其，对清扫不到的牙缝和牙龈边缘中残留的药物屏蔽效能高的牙周病原性生物膜也具有出色的杀菌效果。此外，从现有技术中无法预测海藻酸丙二醇酯对牙周病原菌的齿面附着具有抑制效果，而且对生物膜的杀菌效果具有增强效应。
因此，本发明提供以下的制剂及口腔用组合物。
1、一种口腔生物膜形成抑制剂，其特征在于，该口腔生物膜形成抑制剂由海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)构成。
2、根据1中所述的口腔生物膜形成抑制剂，其特征在于，(A)成分与(B)成分的混合比，(A)/(B)的质量比计为0.4～20。
3、一种口腔用组合物，其特征在于，包含海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)。
4、根据3所述的口腔用组合物，其特征在于，(A)成分与(B)成分的混合比，(A)/(B)的质量比计为0.4～20。
5、根据3或4所述的口腔用组合物，其特征在于，该口腔组合物含有(A)成分0.02～1质量％，含有(B)成分0.005～0.1质量％。
6、根据3、4或5所述的口腔用组合物，其特征在于，该口腔组合物还包括(C)，(C)为选自烷基硫酸盐和酰基肌氨酸盐中的至少一种的阴离子表面活性剂。
7、一种牙周病原菌的齿面附着抑制剂，其由海藻酸丙二醇酯(A)构成。
8、海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)的应用，用于制造口腔生物膜形成抑制剂。
发明的效果
依据本发明，可提供一种对牙周病原菌的齿面附着具有好的抑制效果的牙周病原菌的齿面附着抑制剂，此外，还可以提供一种对牙周病原菌的口腔内的附着有良好抑制效果和好的生物膜杀菌效果，且能够抑制生物膜形成的生物膜形成抑制剂以及口腔用组合物。这些制剂能有效改善和预防牙周病。
具体实施方式
以下对本发明做更详细的说明。本发明是一种以(A)海藻酸丙二醇酯作为有效成分的牙周病原菌的齿面附着抑制剂、以及以(A)海藻酸丙二醇酯和(B)异丙基甲基苯酚作为有效成分的口腔生物膜形成抑制剂及含有这两种成分的口腔用组合物。
其中，(A)海藻酸丙二醇酯作为牙周病原菌的齿面附着抑制剂。
海藻酸丙二醇酯中，为了提高海藻酸的耐酸性、耐盐性，在羧基上导入丙二醇基进行酯化，可使用例如商品名为(株)FoodChemifa公司生产的DuckLoid、(株)KIMICA公司生产的Kimiloid、昆布酸等制品。
海藻酸丙二醇酯中，根据藻酸中的成分β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)的含量的(M/G的比为摩尔比，下同)、排列顺序、数量(分子量)及羧基的酯化度等不同，得到不同的分子构造，进一步，因分子构造不同，其水溶液的粘度值也不同。本发明中使用的海藻酸丙二醇酯的分子构造及粘度值并不局限于此，但优选β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)的比(M/G的)大于1.0，特别优选M/G的为大于1.0，2以下。
优选羧基的酯化度为40％以上，特别优选为70-95％。因为，酯化度越高效果就越好，若酯化度低于40％，则可能无法保证有效地抑制牙周病原菌的附着以及优异的生物膜杀菌效果。酯化度超过95％的成品市面上基本是买不到的，难以获取。
依据后述BL型粘度计测定法，优选在1％(质量％，以下同样)水溶液在20℃下时的粘度(以下，同样)是10～1300mPa·s，特别以10～200mPa·s的范围为宜。粘度低于10mPa·s的成品难以在市场上买到，而粘度超过1300mPa·s的成品则可能无法保证有效地抑制牙周病原菌的附着以及对生物膜杀菌效果的增进效应。
作为(A)成分，例如可使用下述市售品。
海藻酸丙二醇酯
商品名：昆布酸503
1％的水溶液粘度为18mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidBF
1％的水溶液粘度为20mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidLLV
1％的水溶液粘度为24mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidNLS-K
1％的水溶液粘度为55mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidLV
1％的水溶液粘度为90mPa·s(转子NO.1，1.30rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidMV
1％的水溶液粘度为148mPa·s(转子NO.1，1.30rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝80％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：昆布酸542
1％的水溶液粘度为1280mPa·s(转子NO.1，3.60rpm)，M/G＝1.3，酯化度＝40％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：KimiloidLF
1％的水溶液粘度为21mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝0.8，酯化度＝75％/(株)KIMICA公司制造。
商品名：DuckloidPF
1％的水溶液粘度为51mPa·s(转子NO.1，1.60rpm)，M/G＝0.8，酯化度＝75％/(株)KIMICA公司制造。
上述的粘度值通过BL型粘度计进行测量，具体通过下述方法测定其粘度值。此外，
依据制品的种类，海藻酸丙二醇酯可以单独使用一种，或者同时使用两种以上。
(粘度测定法((株)FoodChemifa公司制造·DuckLoid)
取4g海藻酸丙二醇酯放入600mL容量的烧杯中，再往其中边用搅拌棒搅拌边慢慢加入396g纯净水。最初只加入少量的水使海藻酸丙二醇酯溶解，溶解至一定程度后再将全部的水加入。经过1小时的溶胀后，用高速搅拌机以12,000转/分钟的速度搅拌1分钟。然后将溶液放入300mL的高脚烧杯，并静置于20℃的水槽中。当泡沫漫上来、烧杯内溶液的颜色变成透明时，用药匙等工具将泡沫去除。此时，将温度计放入烧杯中确认温度为20℃后，开始进行粘度测定。
转子：No.1
转速：60rpm
测定时间：1分钟
(粘度测定法(株)KIMICA公司制造Kimiloid、昆布酸)
取297g纯净水倒入300mL的高脚烧杯中，然后一边加入3.0g海藻酸丙二醇酯一边用搅拌器或者三一电机进行搅拌直到完全溶解。接着，将烧杯静置于20℃恒温水槽中1小时(确认海藻酸丙二醇酯水溶液的温度是否达到20℃)，再将BL型粘度计(东京计器社制)放入其中进行粘度测定，测定时间为1分钟。且根据对应下述的粘度范围改变转子和转速。
粘度计：东京计器BL型粘度计
测定条件
粘度为10～80mPa·s时：转子NO.1、转速60rpm
粘度为80mPa·s～160mPa·s时：转子NO.1、转速30rpm
粘度为过160mPa·s～400mPa·s时：转子NO.2、转速60rpm
粘度为400mPa·s～800mPa·s时：转子NO.2、转速30rpm
粘度为800mPa·s～1600mPa·s时：转子NO.3、转速60rpm
本发明中，与(A)海藻酸丙二醇酯并用的(B)成分异丙基甲基苯酚为一种抗菌光谱范围广泛的非离子型杀菌剂。可使用高砂香料社、小川香料社、大阪化成社、住友制药社等公司生产的商品。
本发明中，对于上述并用的(A)/(B)成分的质量比并没有特别的限制，优选为0.4-20，更优选为1-10。当A成分/B成分的质量比小于0.4或者其质量比大于20时，有可能无法完全发挥牙周病原菌抑制効果及生物膜杀菌效果。
本发明的口腔用组合物，其包含上述的(A)海藻酸丙二醇酯和(B)异丙基甲基苯酚的组合作为其有效成分。
对口腔用组合物中海藻酸丙二醇酯的混合量并没有特别的限制。优选为占口腔用组合物整体的0.02-1％，更优选为0.05-0.5％。当海藻酸丙二醇酯的量小于0.02％时，有可能无法完全发挥牙周病原菌抑制効果及生物膜杀菌效果。而当海藻酸丙二醇酯的量大于1％时，牙周病原菌的附着抑制效果已达到饱和，无法再提高，此外，还可能会降低其对生物膜杀菌效果的增强效应。
对口腔用组合物中异丙基甲基苯酚的混合量并没有特别的限制。但优选为占口腔用组合物整体的0.005-0.1％，更优选为0.01-0.1％。当异丙基甲基苯酚的量小于0.005％时，有可能无法完全发挥对生物膜的杀菌效果。而当异丙基甲基苯酚的量大于0.1％时，异丙基甲基苯酚自身可能会因为溶解性变差而析出，从而导致其对生物膜的杀菌效果降低。
本发明的口腔用组合物中，(A)成分/(B)成分的质量比与上述相同。
本发明的口腔用组合物，其还包含(C)成分，(C)成分选自烷基硫酸盐和酰基肌氨酸盐中的至少一种的阴离子表面活性剂。通过混合(C)成分，可以增强对生物膜的杀菌效果。对于(C)成分并没有特别的限定，但优选为烷基硫酸盐中碳原子数为8-18的的高级烷基硫酸酯的碱金属盐。酰基肌氨酸盐可选用烷基的碳原子数为8-18的酰基肌氨酸盐，特别优选使用月桂基硫酸钠和/或月桂基酰基肌氨酸钠。
对阴离子表面活性剂的混合量并没有特别的限制，其优选为占组合物整体的0.05-3％，特别优选为0.1-2.0％。当其所占的百分比小于0.05％时，可能不会提高对生物膜的杀菌效果。而当其所占的量大于3％时，其对牙周病原菌生物膜的杀菌效果可能已经达到饱和，不能得到比这更好的杀菌效果，此外，还有可能影响牙周病原菌的粘附表面，降低对牙周病原菌粘附的抑制效果。
本发明的口腔用组合物可以是液状、膏状、凝胶体等形状，可以制成牙膏、半固体牙膏、液体牙膏等的漱口剂、凝胶剂、软膏剂、口中清凉剂、含漱剂、口腔用软膏、口香糖等。可以根据不同剂型，在不损害本发明技术效果前提下，采用通常的方法，往其中添加的牙膏中公知的常规的构成成分。
可以向牙膏中加入各种研磨剂、保湿剂、结合剂、表面活性剂、甜味剂、色素、防腐剂、香料、pH调节剂以及其它有效成分。
作为研磨剂，举例有沉淀二氧化硅、硅胶、硅铝酸盐、沸石、硅酸锆、二水合磷酸氢钙、无水磷酸二氢钙以及焦磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化铝、碳酸镁、磷酸三镁、不溶性偏磷酸盐钠、不溶性偏磷酸钾、二氧化钛、羟基磷灰石以及合成树脂系研磨剂等(混合量，通常为5-50％)。
作为保湿剂为，举例有甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇、海藻糖等(混合量，通常为0-50％，优选5-45％)。
作为粘合剂，举例有卡拉胶、藻蛋白钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、刺云实胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、结冷胶、明胶、凝胶多糖、阿拉伯胶、琼脂、果胶、出芽短梗孢糖量等(混合量，通常为0.1-5％)。
作为表面活性剂，举例有(C)成分以外的非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂，这一些可以使用一种或两种以上。
作为阴离表面活性剂，举例有月桂酰基甲基牛磺酸钠、酰基氨基酸盐、十二烷基苯磺酸钠、α-磺基脂肪酸烷基酯-钠、烷基磷酸酯盐等。作为非离子型表面活性剂，举例有聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物型表面活性剂、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪酸单酸甘油酯等。两性表面活性剂包括：烷基酸甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱等的甜菜碱型两性表面活性剂、N-羧甲基-N-羟乙基乙二胺盐型两性表面活性剂、N-脂肪酸戊基-L-藻酸盐等氨基酸型表面活性剂。阳离子表面活性剂包括：烷基铵盐、烷基苄基铵盐等。(混合量，通常为0.1-5％)。
作为甜味剂，举例有糖精、糖精钠、蛇菊苷、甜叶菊提取物、对甲氧基肉桂醛、新橙皮甙二氢查尔酮、木糖醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、赤藓糖醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯等。
作为着色剂，举例有蓝色1号、黄色4号、二氧化钛等。
作为防腐剂，举例有苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、山梨酸钾等。
作为香料，举例有天然薄荷油，薄荷油，桉树油，冬青油，丁香油，百里香油，鼠尾草油，小豆蔻油，迷迭香油，马郁兰油，柠檬油，肉豆蔻油，熏衣草油等的天然精油；以及1-薄荷醇，1-香芹酮，肉桂醛，橙油，茴香脑，1，8-桉树脑，水杨酸甲酯，丁子香酚，百里酚，里哪醇，苎烯，薄荷酮，乙酸薄荷酯，柠檬醛，樟脑，龙脑，蒎烯等上述天然精油中所含的香料组分；此外还有千日菊酰胺，乙酸乙酯，丁酸乙酯，乙酸异戊酯，丁二酮，戊醛，己醛，己烯醛，氨茴酸甲酯，乙基甲基苯基甘氨醇，麦芽酚，乙基麦芽酚，γ/δ癸内酯，γ/德尔镇癸内酯，N-乙基-对-薄荷烷-香料组分甲酰胺，乳酸薄荷酯，乙烯乙二醇-1-薄荷基碳酸酯等天然香料；并进一步，一些是香料成分和天然精油的组合，如苹果，香蕉，草莓，蓝莓，甜瓜，桃，菠萝，葡萄，玫瑰香，酒，樱桃，南瓜，咖啡，白兰地酒，酸奶等的一种或两种以上的组合(混合量，通常为0.00001-3％)。
作为pH调节剂，举例有邻苯二甲酸，磷酸，柠檬酸，琥珀酸，乙酸，富马酸，衣康酸，苹果酸，碳酸的钾盐、钠盐、硫酸铵盐、核糖核酸盐，氢氧化钠等中的一种或两种以上。
其它活性成分还包括盐化十六烷基吡啶、苄索氯胺，苯扎氯胺、盐酸洗必泰、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、桧木醇等杀菌剂；氨基己酸，甘菊环，尿囊素，尿囊素水合氯化铝，二羟基铝尿囊素，甘草次盐类，甘草次酸，二氢胆固醇，胆固醇-氨甲环酸等抗炎症剂；葡聚糖，盐化氟化酶葡聚糖酶，溶菌酶，淀粉酶，蛋白酶，溶解酶等酶以及氟化钠，单氟磷酸钠，氟化亚锡等氟化物。抗坏血酸盐，醋酸酯维生素E等维生素；黄芩根，丁香，金缕梅等植物提取物；叶绿素，叶绿酸铜钠，葡糖酸铜，多聚磷酸钠，水溶性无机磷酸化合物，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，硝酸钾，乳酸铝等。
实施例
下面通过实施例和比较例对本发明进行具体说明，本发明并不局限于下列实施例。并且，下例中含量均为质量％。
下面，对各实施例中使用的原料进行详细说明。
海藻酸丙二醇酯-1：(株)KIMICA公司制造、商品名称：KimiloidBF、粘度：20mPa·s(转子NO.1、60rpm)、M/G比：1.3、酯化度80％
海藻酸丙二醇酯-2：(株)KIMICA公司制造、商品名称：KimiloidNLS-K、粘度：55mPa·s(转子NO.1、60rpm)、M/G比：1.3、酯化度80％
海藻酸丙二醇酯-3：(株)KIMICA公司制造、商品名称：KimiloidMV、粘度：148mPa·s(转子NO.1、30rpm)、M/G比：1.3、酯化度80％
海藻酸丙二醇酯-4：(株)KIMICA公司制造、商品名称：昆布酸501、粘度：181mPa·s(转子NO.2、60rpm)、M/G比：1.3、酯化度80％
海藻酸丙二醇酯-5：(株)KIMICA公司制造、商品名称：昆布酸542、粘度：1280mPa·s(转子NO.3、60rpm)、M/G比：1.3、酯化度40％
海藻酸钠：Fuddokemifa公司生产
异丙基甲基苯酚：大阪化成公司生产
月桂醇硫酸钠：东邦化学工业公司生产
十二酰肌氨酸钠：川研Fainkemikaru公司生产
此外，上述每个生产商所指定的海藻酸丙二醇酯的粘度由以下方法测量。
(BL型粘度计、20℃、1％水溶液、测定时间1分钟、转子以及转速分别记载)
实施例1
牙周病原菌的附着抑制效果
对组成为表1所示的实验组合物用下述方法进行牙周病原菌的附着抑制效果进行评价。结果如表1所示。
测定使用的牙周病原菌菌株是从美国菌种保藏中心(ATCC)购入的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)ATCC33277菌株，将其放入含有氯化高铁血红素、维生素K3的托德·休伊特肉汤培养液(THBHM*1)，在37℃的厌氧环境下(80vol％氮、10vol％二氧化碳、10vol％氢)培养至稳定状态，使用波长550nm中吸光度为1.0的PBS(和光纯药工业社制造)悬浮液用于实验。
菌株附着载体使用直径7mm×厚度3.5mm的羟基磷灰石(HA)板(旭光学社制造)，将其浸泡在利用0.45μm过滤器进行过滤后的人体无刺激唾液中1小时(37℃)，在HA板表面涂抹上唾液成分用于试验。
将表面涂有唾液的HA板用PBS(和光纯药工业社制造)清洗1次后，然后将其放入表1-3所示的2mL实验组合物中浸泡5分钟。处理完后，再将其用PBS清洗1次，再将HA板在前述牙龈卟啉单胞菌菌液中浸泡30分钟(37℃)。然后再使用每次取1mLPBS清洗HA板3次，在4mL的PBS中利用超声波(200μA、10秒钟)将附着的细菌分散开，用PBS将其稀释10倍。取50mL稀释后的溶液涂抹到含有10％绵羊脱纤血的血琼脂平板上，在厌氧条件下培养两周。依据增殖的菌落数得出附着在HA板上的牙龈卟啉单胞菌的菌数，将附着菌数作为cfu(colonyformingunit，菌落数)/HA板求出。。通过下述公式计算出试验组合物对附着菌数的附着抑制率，从而判定牙周病原菌的附着抑制效果。
附着抑制率(％)＝((对比组的附着菌数-试验组的附着菌数)/(对比组的附着菌数))×100
牙周病原菌的附着抑制效果的判断标准
◎表示其粘附抑制率为80％-100％
○表示其粘附抑制率为60％以上、未满80％
△表示其粘附抑制率为40％以上、未满60％
×表示其粘附抑制率为0％以上、未满40％
*1THBHM的组成：表示1L中所占的质量
托德·休伊特肉汤培养液(THB)(BectonandDickinson公司生产)：30g/L
氯化高铁血红素(Sigma-Aldrich公司制造)：5mg/L
维生素K3(和光纯化学产业株式会社生产)：1mg/L
蒸馏水：剩余部分全部为蒸馏水
(将溶液在量筒中稀释成1L后，在121℃下高压灭菌20分钟。)
*2血琼脂平板培养基的组成：表示1L中所占的质量
托德·休伊特肉汤培养液(BectonandDickinson公司生产)：30g/L
琼脂(BectonandDickinson公司生产)：15g/L
氯化高铁血红素(Sigma-Aldrich公司制造)：5mg/L
维生素K3(和光纯药工业社制造)：1mg/L
蒸馏水：剩余部分全部为蒸馏水
(将溶液在量筒中稀释成1L后，在121℃下高压灭菌20分钟。)
绵羊脱纤血(日本Biotest研究所制造)100mL
表1
从表1的结果来看，海藻酸丙二醇酯具有优异地抑制牙周病原菌效果。
实施例2
对生物膜的杀菌效果的测试
采用上述方法对评价表2和表3中所示配方组成的组合物样品的牙周病原菌的附着抑制效果。此外，对这些样品的生物膜模型渗透杀菌效果也通过下述方法进行评价。结果见表2和表3。
(1)生物膜模型的制备方法
将直径7mm×厚度3.5mm的羧基磷灰石(HA)板(旭光学社制造)浸泡在利用0.45μm过滤器进行过滤后的人体无刺激唾液中4小时后，将其作为生物膜模型的制作载体；培养液使用粘蛋白肉汤基础培养基(BMM)*3。测定使用的牙周病原菌菌株是从美国菌种保藏中心(ATCC)购入的粘性放线菌(Actinomycesviscosus)ATCC43146、小韦荣氏球菌(Veillonellaparvula)ATCC17745、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)ATCC10953、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)ATCC33277。在旋转磁盘(培养槽)中预先放入3000mlBMM，然后将1×107cfu/ml(cfu：colonyformingunits)的这四种菌株分别接种到旋转磁盘，与经过唾液处理的HA载体一起，在37℃的厌氧环境下(5vol％二氧化碳、95vol％氮)培养24小时。之后，在相同条件下按照5vol％/小时的取代率连续供应至BMM培养基，连续培养10天，在HA表面形成4菌种混合的生物膜模型。
(2)对生物膜模型的杀菌效果
将培养得到的生物膜模型放入24孔多层培养板(住友电木社制造)。然后，在牙膏制剂中添加2倍质量人体唾液，待其分散后加入表2、3所示的试验组合物2mL，浸泡3分钟，之后用1mLPBS(和光纯药工业社制造)清洗6次，添加4mL相同的缓冲液到试管(直径13mm×100mm)中用超声波(200μA、10秒钟)将其分散开来。将该分散液用PBS稀释10倍，涂抹50μL到含有硫酸卡那霉素的血琼脂平板*4，放置在厌氧环境下进行培养。然后测算出增殖的菌落数，由此计算每个生物膜模型中的牙周病原菌(牙龈卟啉单胞菌)的活菌数(cfu/生物膜)。
依据下述公式求出对比组的牙周病原菌杀菌率，并按照下述标准判定出试验组的组合物对生物膜的杀菌效果。
牙周病原菌的杀菌率＝对比组的牙周病原菌数(cfu/生物膜)/试验组制剂的牙周病原菌数(cfu/生物膜)
对生物膜杀菌效果的判断标准
☆：对牙周病原菌的杀菌率超过1000
◎：对牙周病原菌的杀菌率为100以上，未满1000
○：对牙周病原菌的杀菌率为10以上，未满100
△：对牙周病原菌的杀菌率为1以上，未满10
×：对牙周病原菌的杀菌率未满1
*3BMM的组成(每升中所占的质量)
(将溶液在量筒中稀释成1L后，在121℃下高压灭菌20分钟。)
*4含有硫酸卡那霉素的琼脂板的组成(每升中所占的质量)
(将溶液在量筒中稀释成1L后，在121℃下高压灭菌20分钟。)
绵羊脱纤血(日本Biotest研究所制造)100mL
表2
表3-1
表3-2
表2和表3的结果表明，海藻酸丙二醇酯具有显著的牙周病原菌附着抑制效果。此外，其结果也表明，将海藻酸丙二醇酯和异丙基甲基苯酚并用时，不仅能提高牙周病原菌附着抑制效果，也使其对生物膜的杀菌效果增强。由此可知将两者并用时，其具有优异的口腔生物膜的形成抑制效果。与海藻酸钠和异丙基甲基苯酚的组合相比，本发明对牙周病原菌附着抑制效果以及对生物膜的杀菌作用显著提高。此外，通过加入月桂酰肌氨酸钠和/或月桂基磺酸钠可以增强对生物膜杀菌效果。
下面，采用常用的方法配制下列处方例。使用的原料与上述同样，海藻酸丙二醇酯(株)KIMICA公司制造、商品名称：KimiloidBF。将所得的口腔用组成物采用上述所提到的相同的方法进行评价，可知他们均具有牙周病原菌附着抑制效果和对生物膜杀菌效果，可以有效地抑制口腔生物膜的形成。
处方例1牙膏
处方例2牙膏
处方例3软膏剂
处方例4胶凝剂
处方例5漱口剂
处方例6口香糖

Claims (3)

1.一种口腔生物膜形成抑制剂，其特征在于，该口腔生物膜形成抑制剂由海藻酸丙二醇酯(A)和异丙基甲基苯酚(B)构成，(A)/(B)的质量比为1～10，
所述海藻酸丙二醇酯(A)中，羧基的酯化度为40％～95％，且1质量％水溶液在20℃下使用BL型粘度计测定的粘度为10～1300mPa·s。
2.一种口腔生物膜形成抑制用口腔用组合物，其特征在于，包含0.05～0.5质量％的海藻酸丙二醇酯(A)和0.01～0.1质量％的异丙基甲基苯酚(B)，(A)/(B)的质量比为1～10，
所述海藻酸丙二醇酯(A)的羧基的酯化度为40％～95％，且1质量％水溶液在20℃下使用BL型粘度计测定的粘度为10～200mPa·s。
3.根据权利要求2所述的口腔生物膜形成抑制用口腔用组合物，其特征在于，该口腔组合物还含有0.1～2质量％的(C)选自烷基硫酸盐和酰基肌氨酸盐中的至少一种的阴离子表面活性剂。
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