JPWO2012073601A1

JPWO2012073601A1 - 歯周病原因菌の歯面付着抑制剤、口腔バイオフィルム形成抑制剤及び口腔用組成物

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Publication number: JPWO2012073601A1
Application number: JP2012546732A
Authority: JP
Inventors: 丸山　真達; 真達丸山; 森嶋　清二; 清二森嶋
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Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2014-05-19
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Abstract

歯周病原因菌の歯面付着抑制効果に優れた歯周病原因菌の歯面付着抑制、及び歯周病原因菌の歯面付着抑制効果に優れ、かつ高いバイオフィルム殺菌効果を発揮する口腔バイオフィルム形成抑制剤及び口腔用組成物を提供する。（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルからなる歯周病原因菌の歯面付着抑制剤。（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとからなる口腔バイオフィルム形成抑制剤。（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。

Description

本発明は、歯周病原因菌の口腔内への付着抑制効果に優れた歯周病原因菌の歯面付着抑制剤、及び歯周病原因菌の口腔内への付着抑制効果とバイオフィルムに対する高い殺菌効果を有する、歯周病の予防及び改善に有効な口腔バイオフィルム形成抑制剤及び口腔用組成物に関する。

歯周病は、口腔内への病原菌定着により発症する感染症と考えられ、歯周病の予防及び改善には感染した病原菌を排除することが重要である。そのため、各種殺菌剤や抗生剤が用いられているが、歯周病の原因となる病原菌は、バイオフィルムを形成しており、殺菌剤や抗生剤に抵抗性を示すことが知られている。そこで、歯周病の原因となるバイオフィルム抑制効果の高い技術として、バイオフィルムの内部に浸透し殺菌を行う非イオン性殺菌剤であるイソプロピルメチルフェノールが開発されているが、その効果は更に改善の余地があった。

更に、歯周病の予防には、既に形成したバイオフィルムの殺菌だけでなく、歯周病の原因となる病原菌の口腔内への定着を抑制し、新たなバイオフィルム形成を抑制することも重要である。そのため、より高い効果を有する歯周病用口腔用組成物として、バイオフィルムの殺菌効果を向上するだけではなく、歯周病原因菌の口腔内への付着抑制効果を有する技術の開発が望まれていた。

一方、アルギン酸プロピレングリコールエステルは、口腔用組成物の粘結剤として知られており、歯磨剤の液分離改善効果（特許文献１）や経時粘度調整効果を有することが開示されている（特許文献２、３）。また、イソプロピルメチルフェノールを用いたバイオフィルム殺菌効果を有する口腔用組成物に、粘結剤として配合できることが開示されている（例えば特許文献４、５、６）。

また、アルギン酸を構成するβ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の構成割合（Ｍ／Ｇ比）が１以下であるアルギン酸塩が、殺菌剤であるトリクロサンの滞留性を高め、歯垢形成を抑制する効果が開示され（特許文献７）、特許文献１には、アルギン酸プロピレングリコールとトリクロサンの組み合わせが開示されているが、バイオフィルム殺菌効果は十分ではなく、改善の余地があった。
更に、アルギン酸プロピレングリコールが、精油由来の味覚をマスキングする効果、具体的には抗菌作用のあるチモールのマスキング作用を有することが開示されている（特許文献８）。

特開平１１−７１２５０号公報特開平１１−７１２５１号公報特開２００６−１７６４７９号公報特開２００９−１５５２７１号公報特開２００９−１４９５３５号公報特開２００８−１５６３０９号公報特開平４−１３９１１８号公報特表２００９−５２０８０２号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、歯周病原因菌の歯面付着抑制効果に優れた歯周病原因菌の歯面付着抑制剤、及び歯周病原因菌の歯面付着抑制効果に優れ、かつ高いバイオフィルム殺菌効果を発揮する口腔バイオフィルム形成抑制剤及び口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、アルギン酸プロピレングリコールエステルが、歯周病原因菌の歯面付着抑制剤として有効であることを知見した。また本発明者らは、アルギン酸プロピレングリコールエステルとイソプロピルメチルフェノールとを併用すること、また、これら両成分を口腔用組成物に配合することにより、歯周病原因菌の歯面付着抑制効果に優れ、かつ口腔バイオフィルムに対する高い殺菌効果が発揮され、口腔バイオフィルムの形成抑制効果に優れる製剤が得られることを知見した。更に、上記併用系に、アルキル硫酸塩及びアシルサルコシン酸塩から選ばれる少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を配合することで、上記口腔バイオフィルムに対する殺菌効果をより増強できることを知見した。

イソプロピルメチルフェノール等の難水溶性殺菌剤を含有する歯磨剤組成物は、口腔内バイオフィルムに対する殺菌効果を有しているものの、その効果は未だ十分なレベルとは言い難く改善の余地があり、また、歯磨き後にも口腔内には細菌が残存しており、この細菌が再び口腔内に付着、増殖することで歯周組織に悪影響を及ぼすことがあった。
これに対して、本発明者らは、非殺菌的なプラークコントロール手段を検討した中で、アルギン酸プロピレングリコールエステルに、歯周病原因菌、特にポルフィロモナスジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）の歯面への付着を抑制する従来知られていない効果があり、プラークコントロールに有用であることを見出した。更に、このアルギン酸プロピレングリコールエステルを、難水溶性殺菌剤のイソプロピルメチルフェノールと組み合わせて配合した場合、これら両成分が相乗的に作用し、口腔内細菌の歯面付着抑制効果に優れると共に歯周病原性バイオフィルムへの高い殺菌効果が発揮され、よって、歯周病原性バイオフィルムの形成を抑制する高い効果を奏することを見出した。

本発明では、その作用機序は明確ではないが、両成分が相乗的に作用し、歯周病原性バイオフィルムの形成初期段階となる歯周病原性細菌の歯面初期付着を抑制できる上、歯面上に製剤がコートしてイソプロピルメチルフェノールが十分に滞留し、更にイソプロピルメチルフェノールのバイオフィルム浸透性が向上し、これにより清掃が行き届かない歯間部や歯肉辺縁部に残存する対薬剤バリアー性能の高い歯周病原性バイオフィルムに対しても優れた殺菌効果を発揮すると推測される。
なお、従来の技術から、アルギン酸プロピレングリコールエステルに歯周病原因菌の歯面付着抑制効果がありバイオフィルム殺菌効果の亢進作用を奏することは予測できない。

従って、本発明は、下記の製剤及び口腔用組成物を提供する。
〔１〕
（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとからなる口腔バイオフィルム形成抑制剤。
〔２〕
（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率が、（Ａ）／（Ｂ）の質量比として０．４〜２０である〔１〕記載の口腔バイオフィルム形成抑制剤。
〔３〕
（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
〔４〕
（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率が、（Ａ）／（Ｂ）の質量比として０．４〜２０である〔３〕記載の口腔用組成物。
〔５〕
（Ａ）成分を０．０２〜１質量％、（Ｂ）成分を０．００５〜０．１質量％含有する〔３〕又は〔４〕記載の口腔用組成物。
〔６〕
更に、（Ｃ）アルキル硫酸塩、アシルサルコシン酸塩から選ばれる少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含有する〔３〕、〔４〕又は〔５〕記載の口腔用組成物。
〔７〕
（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルからなる歯周病原因菌の歯面付着抑制剤。
〔８〕
口腔バイオフィルム形成抑制剤を製造するための（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールの使用。

本発明によれば、歯周病原因菌の歯面への付着を効果的に抑制する歯周病原因菌の歯面付着抑制剤を提供できる。また、本発明によれば、歯周病原因菌の口腔内への付着抑制効果及びバイオフィルム殺菌効果に優れ、バイオフィルムの形成を抑制し得る口腔バイオフィルム形成抑制剤及び口腔用組成物を提供できる。これら製剤は、歯周病の予防や改善に有効である。

以下、本発明につき更に詳細に説明する。本発明は、（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルを有効成分とする歯周病原因菌の歯面付着抑制剤、（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとを有効成分とする口腔バイオフィルム形成抑制剤、及びこれを含有する口腔用組成物である。

（Ａ）成分のアルギン酸プロピレングリコールエステルは、歯周病原因菌の歯面付着抑制剤である。
アルギン酸プロピレングリコールエステルは、アルギン酸の耐酸性、耐塩性を高めるためアルギン酸を構成するカルボキシル基にプロピレングリコールをエステル化したもので、（株）フードケミファ製のダックロイド、（株）キミカ製のキミロイド、昆布酸などの商品名で商品化されているもの等を使用できる。

アルギン酸プロピレングリコールエステルは、アルギン酸を構成するβ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の量的比率（Ｍ／Ｇ比モル比以下、同様。）、配列順序、数（分子量）、及び、カルボキシル基のエステル化度等が異なる分子構造をとり、更に、これら分子構造の違いにより水溶液としたときの粘度も各種値をとり得る。本発明で用いるアルギン酸プロピレングリコールエステルは、これら分子構造、及び粘度に制限されるものではないが、β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の構成割合（Ｍ／Ｇ比）が１．０より大きいもの、特に１．０を超え２以下が好ましい。

カルボキシル基のエステル化度は４０％以上、特に７０〜９５％であることが好ましい。エステル化度が高いほど効果が高いもので、エステル化度が４０％より小さいと、十分な歯周病原因菌の付着抑制効果及びバイオフィルム殺菌効果の亢進作用が得られない可能性がある。９５％を超えるものは市販品にはない。

また、後述するＢＬ型粘度計による測定法による１％（質量％。以下、同様。）水溶液の２０℃での粘度（以下、同様。）が１０〜１，３００ｍＰａ・ｓ、特には１０〜２００ｍＰａ・ｓの範囲であることが好ましい。粘度が１０ｍＰａ・ｓ未満のものは市販されておらず、１，３００ｍＰａ・ｓを超えると歯周病原因菌の付着抑制効果及びバイオフィルム殺菌効果の亢進作用が十分に得られない可能性がある。

（Ａ）成分としては、例えば下記の市販品を使用できる。
アルギン酸プロピレングリコールエステル
商品名昆布酸５０３：
１％水溶液粘度１８ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名キミロイドＢＦ：
１％水溶液粘度２０ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名キミロイドＬＬＶ：
１％水溶液粘度２４ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名キミロイドＮＬＳ−Ｋ：
１％水溶液粘度５５ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名キミロイドＬＶ：
１％水溶液粘度９０ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、３０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名キミロイドＭＶ：
１％水溶液粘度１４８ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、３０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝１．３、エステル化度＝８０％／（株）キミカ製
商品名昆布酸５４２：
１％水溶液粘度１，２８０ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．３、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度＝４０％（株）キミカ製
商品名ダックロイドＬＦ：
１％水溶液粘度２１ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝０．８、エステル化度＝７５％／（株）フードケミファ製
商品名ダックロイドＰＦ：
１％水溶液粘度５１ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）、Ｍ／Ｇ比＝０．８、エステル化度＝７５％／（株）フードケミファ製
上記粘度は、ＢＬ型粘度計により測定した値であり、具体的には下記方法による測定値である。
また、アルギン酸プロピレングリコールエステルは、製品の種類に応じて１種又は２種以上併用して使用できる。

粘度測定法（（株）フードケミファ製ダックロイド）
アルギン酸プロピレングリコールを４ｇ採取し６００ｍＬ容量のビーカーに入れ、そこに攪拌棒で攪拌しながら精製水３９６ｇを少しずつ加える。初めに少量の水でよく溶解し、ある程度溶けたら全量の水を入れる。その後１時間膨潤させ、１時間後、高速攪拌機（ホモミキサー）により１２，０００回転／分で１分間攪拌する。この溶液を３００ｍＬトールビーカーに入れて、２０℃水槽に静置させておく。泡が上に上がり、ビーカーの溶液の色が透明になったら、上の泡を薬さじ等で取り除く。温度計をビーカーの中に入れて検液が２０℃に達したことを確認し、粘度測定を行う。
粘度計：東京計器ＢＬ型粘度計
ローター：Ｎｏ．１
回転数：６０ｒｐｍ
測定時間：１分

粘度測定法（（株）キミカ製キミロイド、昆布酸）
３００ｍＬトールビーカーに精製水２９７ｇをとり、スターラー又はスリーワンモーターで攪拌しながらアルギン酸プロピレングリコールエステルを３．０ｇ加えて完全に溶解する。次に、２０℃恒温水槽に１時間静置後（アルギン酸プロピレングリコールエステル水溶液が２０℃に達したことを確認する）、ＢＬ型粘度計（東京計器社製）を用いて正確に１分後の粘度を測定する。なお、下記に示す粘度範囲に応じて使用するローター、回転数を変えた。
粘度が１０ｍＰａ・ｓを超えて８０ｍＰａ・ｓ以下の場合：ローターＮｏ．１、回転数６０ｒｐｍ
粘度が８０ｍＰａ・ｓを超えて１６０ｍＰａ・ｓ以下の場合：ローターＮｏ．１、回転数３０ｒｐｍ
粘度が１６０ｍＰａ・ｓを超えて４００ｍＰａ・ｓ以下の場合：ローターＮｏ．２、回転数６０ｒｐｍ
粘度が４００ｍＰａ・ｓを超えて８００ｍＰａ・ｓ以下の場合：ローターＮｏ．２、回転数３０ｒｐｍ
粘度が８００ｍＰａ・ｓを超えて１，６００ｍＰａ・ｓ以下の場合：ローターＮｏ．３、回転数６０ｒｐｍ

本発明において、（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルに併用する（Ｂ）成分のイソプロピルメチルフェノールは、抗菌スペクトルの広い非イオン性殺菌剤であり、高砂香料社、小川香料社、大阪化成社、住友製薬社などより商品化されているもの等を使用できる。

本発明製剤において、上記併用系の（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比は、特に制限されるものではないが、０．４〜２０、特に１〜１０とすることが好ましい。（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比が０．４より小さい、あるいは、２０を超えると、歯周病原因菌の付着抑制効果及びバイオフィルム殺菌効果が十分発揮されない可能性がある。

本発明の口腔用組成物は、上述の（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステル及び（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールの併用系を有効成分として含有する。

アルギン酸プロピレングリコールエステルの配合量は特に制限されないが、口腔用組成物全体の０．０２〜１％、特に０．０５〜０．５％が好ましい。配合量が０．０２％未満では、十分な歯周病原因菌の付着抑制効果及びイソプロピルメチルフェノールによるバイオフィルム殺菌の亢進効果が得られない可能性がある。１％を超えると、歯周病原因菌の付着抑制効果は飽和しているため付着抑制効果の向上は望めず、また、イソプロピルメチルフェノールによるバイオフィルム殺菌の亢進効果が低下する可能性がある。

イソプロピルメチルフェノールの配合量は特に制限されるものではないが、組成物全体の０．００５〜０．１％、特に０．０１〜０．１％とすることが好ましい。配合量が０．００５％未満ではバイオフィルムに対する殺菌効果が十分発揮されない可能性がある。０．１％を超えるとイソプロピルメチルフェノール自体の溶解性が悪いため析出によりバイオフィルム殺菌効果が低下する可能性がある。

本発明の口腔用組成物で、（Ａ）成分／（Ｂ）成分の質量比については上記と同様である。

本発明の口腔用組成物には、更に、（Ｃ）成分としてアルキル硫酸塩、アシルサルコシン酸塩から選ばれる少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含有することができる。（Ｃ）成分を配合することで、バイオフィルム殺菌効果をより増強することができる。（Ｃ）成分としては、特に制限されるものではないが、アルキル硫酸塩としては炭素数が８〜１８である高級アルキル硫酸エステルのアルカリ金属塩、アシルサルコシン酸塩としてはアシル基の炭素数が８〜１８のアシルサルコシン酸塩を用いることができ、特にラウリル硫酸ナトリウム及び／又はラウロイルサルコシンナトリウムが好適に用いられる。

アニオン性界面活性剤の配合量は特に制限されるものではないが、組成物全体の０．０５〜３％、特に０．１〜２．０％が好ましい。配合量が０．０５％未満ではバイオフィルム殺菌効果が向上しない可能性があり、３％を超えても、歯周病原性バイオフィルム殺菌効果の増強効果は飽和しており、それ以上のバイオフィルム殺菌効果が得られない可能性があり、また歯周病原因菌の付着表面に影響を与え、歯周病原因菌付着抑制効果が低下する可能性がある。

本発明の口腔用組成物は、液状、ペースト状、ゲル状などの形態で、練歯磨、潤製歯磨、液体歯磨等の歯磨剤、洗口剤、ゲル剤、軟膏剤、口中清涼剤、うがい用錠剤、口腔用パスタ、ガム等の各種剤型に調製でき、剤型に応じて上記成分以外の公知の成分を、本発明の効果を損ねない範囲で配合し、通常の方法で調製することができる。

任意成分としては、例えば歯磨剤の場合には、各種研磨剤、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、香料、ｐＨ調製剤、その他の有効成分などが配合できる。

研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる（配合量；通常、５〜５０％）。

湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、トルナーレ等が挙げられる（配合量；通常、０〜５０％、特に５〜４５％）。

粘結剤としては、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、タラガム、グアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチン、プルラン等が挙げられる（配合量；通常、０．１〜５％）。

界面活性剤としては、（Ｃ）成分以外のアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いてもよい。
アニオン性界面活性剤としては、ラウロイルメチルタウリン、アシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩等が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー型活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライドなどが挙げられる。両性界面活性剤としては、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩などのイミダゾリン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｌ−アルギネート塩等のアミノ酸型界面活性剤が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる（配合量；通常、０．１〜５％）。

甘味剤としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルヒドロカルコン、ペリラルチン、キシリトール、マルチトール、スクラロース、還元パラチノース、エリスリトール、アスパルテーム等が挙げられる。
着色剤としては、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等が挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。

香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及びｌ−メントール、ｌ−カルボン、シンナミックアルデヒド、オレンジオイル、アネトール、１，８−シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール−ｌ−メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなる、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバーの１種又は２種以上が挙げられる（配合量；通常、０．００００１〜３％）。

ｐＨ調製剤としては、フタル酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、炭酸やそれらのカリウム塩、ナトリウム塩又はアンモニウム塩、リボ核酸やその塩類、水酸化ナトリウムなどの１種又は２種以上を用いることができる。

その他有効成分としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ヒノキチオール等の殺菌剤、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、アズレン、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、ジヒドロコレステロール、ヒドロコレステロールなどの抗炎症剤、デキストラナーゼ、塩化リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、溶菌酵素、リテックエンザイム等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、アスコルビン酸塩、酢酸トコフェロール等のビタミン類、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅、カロペプタイド、ポリリン酸ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等を添加することができる。

以下、実験例、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。なお、以下の例において配合量はいずれも質量％である。

また、各例での使用原料の詳細を下記に示す。
アルギン酸プロピレングリコールエステル−１
（株）キミカ製、商品名：キミロイドＢＦ
粘度２０ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）
Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度８０％
アルギン酸プロピレングリコールエステル−２
（株）キミカ製、商品名：キミロイドＮＬＳ−Ｋ
粘度５５ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、６０ｒｐｍ）
Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度８０％
アルギン酸プロピレングリコールエステル−３
（株）キミカ製、商品名：キミロイドＭＶ
粘度１４８ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．１、３０ｒｐｍ）
Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度８０％
アルギン酸プロピレングリコールエステル−４
（株）キミカ製、商品名：昆布酸５０１
粘度１８１ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．２、６０ｒｐｍ）
Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度８０％
アルギン酸プロピレングリコールエステル−５
（株）キミカ製、商品名：昆布酸５４２
粘度１，２８０ｍＰａ・ｓ（ローターＮｏ．３、６０ｒｐｍ）
Ｍ／Ｇ比１．３、エステル化度４０％
アルギン酸ナトリウム：フードケミファ社製
イソプロピルメチルフェノール：大阪化成社製
ラウリル硫酸ナトリウム：東邦化学工業社製
ラウロイルサルコシンナトリウム：川研ファインケミカル社製
なお、アルギン酸プロピレングリコールエステルの粘度は、上述の製造メーカ毎に指定された方法で測定した値を示した（ＢＬ型粘度計、２０℃、１％水溶液、測定時間１分、ローター及び回転数は個別に記載）。

［実験例１］歯周病原因菌の付着抑制効果
表１に示す組成の試験組成物について、下記方法で歯周病原因菌の付着抑制効果を評価した。結果を表１に示す。
歯周病原因菌は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）より購入したポルフィロモナスジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）ＡＴＣＣ３３２７７株を用い、ヘミン及びメナジオンを含むトッドへーウィットブロース培養液（ＴＨＢＨＭ^*1）により３７℃で嫌気的条件下（８０ｖｏｌ％窒素、１０ｖｏｌ％二酸化炭素、１０ｖｏｌ％水素）で定常状態まで培養し、５５０ｎｍにおける吸光度が１．０になるようＰＢＳ（和光純薬工業社製）に懸濁した液を試験に供した。
付着担体は、直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（旭光学社製）を用い、０．４５μｍのフィルターでろ過したヒト無刺激唾液に１時間（３７℃）浸漬し、ＨＡ表面を唾液成分でコートし試験に供した。
唾液コートしたＨＡ板をＰＢＳ（和光純薬工業社製）で１回洗浄した後、表１〜３に示す組成の試験組成物２ｍＬに５分間浸漬した。処置後、ＰＢＳで１回洗浄後、ＨＡ板を前述したポルフィロモナスジンジバリス菌液に３０分間（３７℃）浸漬した。その後、ＨＡ板はＰＢＳ１ｍＬで３回洗浄した後、ＰＢＳ４ｍＬ中で超音波処理（２００μＡ、１０秒間）により付着した細菌を分散し、ＰＢＳを用いて１０倍段階希釈を施した。このものを１０％綿羊脱繊血含有血液寒天平板^*2に５０μＬ塗沫し、嫌気性条件下で約２週間培養した。生育したコロニー数よりＨＡ板に付着したポルフィロモナスジンジバリスの菌数を求め、付着菌数をｃｆｕ（ｃｏｌｏｎｙｆｏｒｍｉｎｇｕｎｉｔ）／ＨＡ板として算出した。コントロールの付着菌数に対する試験組成物の付着抑制率を下記式により求め、下記基準に則り、歯周病原因菌付着抑制効果を判定した。
付着抑制率（％）＝（（コントロールの付着菌数−試験組成物の付着菌数）／（コントロールの付着菌数））×１００

歯周病原因菌の付着抑制効果の判定基準
◎：付着抑制率が８０％以上１００％以下
○：付着抑制率が６０％以上８０％未満
△：付着抑制率が４０％以上６０％未満
×：付着抑制率が０％以上４０％未満

^*1 ＴＨＢＨＭの組成：１リットル中の質量で表す。
トッドへーウィットブロース
（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：３０ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマアルドリッチ社製）：５ｍｇ／Ｌ
メナジオン（和光純薬工業社製）：１ｍｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）

^*2 血液寒天平板培地の組成：１リットル中の質量で表す。
トッドへーウィットブロース
（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：３０ｇ／Ｌ
寒天（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：１５ｇ／Ｌ
ヘミン（シグマアルドリッチ社製）：５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（和光純薬工業社製）：１ｍｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）
綿羊脱繊血（日本バイオテスト研究所製）１００ｍＬ

表１の結果から、アルギン酸プロピレングリコールエステルが優れた歯周病原因菌付着抑制効果を発揮することがわかった。

［実験例２］バイオフィルムの殺菌効果試験
表２、３に示す組成の試験組成物について、上記方法で歯周病原因菌の付着抑制効果を評価し、また、下記方法でモデルバイオフィルムに対する浸透殺菌効果を評価した。結果を表２，３に示す。

（１）モデルバイオフィルムの作製方法
直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（旭光学社製）を０．４５μｍのフィルターでろ過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデルバイオフィルム作製の担体に用い、培養液には、ベイサルメディウムムチン培養液（ＢＭＭ）^*3を用いた。モデルバイオフィルムを作製するために使用した菌株は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入したアクチノマイセスヴィスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓｖｉｓｃｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ４３１４６、ベイヨネラパルビュラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｐａｒｖｕｌａ）ＡＴＣＣ１７７４５、フゾバクテリウムヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｕｃｌｅａｔｕｍ）ＡＴＣＣ１０９５３、ポルフィロモナスジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）ＡＴＣＣ３３２７７を用いた。これら４菌株は予めＢＭＭ３，０００ｍＬを入れたＲｏｔａｔｉｎｇＤｉｓｋＲｅｃｔｏｒ（培養槽）にそれぞれ１×１０⁷ｃｆｕ／ｍＬ（ｃｆｕ：ｃｏｌｏｎｙｆｏｒｍｉｎｇｕｎｉｔｓ）になるように接種し、唾液処理したＨＡ担体と共に３７℃、嫌気的条件下（５ｖｏｌ％炭酸ガス、９５ｖｏｌ％窒素）で２４時間培養した。その後、同条件でＢＭＭ培地を置換率５ｖｏｌ％／時間の割合で連続的に供給し１０日間培養を行い、ＨＡ表面に４菌種混合のモデルバイオフィルムを形成させた。

（２）モデルバイオフィルムに対する殺菌効果
形成させたモデルバイオフィルムは２４穴マルチプレート（住友ベークライト社製）に移し、表２、３に示した試験組成物２ｍＬを加え３分間浸漬し、ＰＢＳ（和光純薬工業社製）１ｍＬで６回洗浄した後、同バッファー４ｍＬを添加した試験管（直径１３ｍｍ×１００ｍｍ）内で超音波処理（２００μＡ、１０秒間）により分散した。この分散液をＰＢＳで１０倍段階希釈を施し、硫酸カナマイシン含有血液寒天平板^*4に５０μＬ塗沫し、嫌気的条件下で培養した。生育したコロニー数を計測し、モデルバイオフィルムあたりの歯周病細菌（ポルフィロモナスジンジバリス）の生菌数（ｃｆｕ／Ｂｉｏｆｉｌｍ）を求めた。
試験組成物のバイオフィルム殺菌効果は、下式によりコントロールに対する歯周病細菌の殺菌率を求め、この殺菌率から、下記基準に則りバイオフィルム殺菌効果を判定した。
歯周病細菌の殺菌率＝コントロールの歯周病細菌数（ｃｆｕ／Ｂｉｏｆｉｌｍ）／試験製剤の歯周病細菌数（ｃｆｕ／Ｂｉｏｆｉｌｍ）

バイオフィルム殺菌効果の判定基準
☆：歯周病細菌の殺菌率が１，０００以上
◎：歯周病細菌の殺菌率が１００以上１，０００未満
○：歯周病細菌の殺菌率が１０以上１００未満
△：歯周病細菌の殺菌率が１以上１０未満
×：歯周病細菌の殺菌率が１未満

^*3 ＢＭＭの組成：１リットル中の質量で表す。
プロテオースペプトン
（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：４ｇ／Ｌ
トリプトン（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：
２ｇ／Ｌ
イーストエキス（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：
２ｇ／Ｌ
ムチン（Ｓｉｇｍａ社製）：５ｇ／Ｌ
ヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）：２．５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（和光純薬工業社製）：０．５ｍｇ／Ｌ
ＫＣｌ（和光純薬工業社製）：１ｇ／Ｌ
システイン（和光純薬工業社製）：０．２ｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）

^*4 硫酸カナマイシン含有血液寒天平板の組成：１リットル中の質量で表す。
トリプチケースソイ寒天培地
（ＢｅｃｔｏｎａｎｄＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：
４０ｇ／Ｌ
ヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）：５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（和光純薬工業社製）：１ｍｇ／Ｌ
硫酸カナマイシン（明治製菓社製）：２００ｍｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）
綿羊脱繊血（日本バイオテスト研究所製）１００ｍＬ

表２，３の結果より、アルギン酸プロピレングリコールエステルが優れた歯周病原因菌付着抑制効果を発揮することがわかった。また、アルギン酸プロピレングリコールエステルとイソプロピルメチルフェノールとを併用することで、歯周病原因菌付着抑制効果に優れる上、バイオフィルム殺菌効果が向上することがわかった。このことから、上記併用系は、口腔バイオフィルムの形成を抑制する優れた効果を奏することが確認された。アルギン酸ナトリウムとイソプロピルメチルフェノールとの併用では、歯周病原因菌付着抑制効果に劣る上、バイオフィルム殺菌効果が満足に向上しないのに対して、アルギン酸プロピレングリコールエステルとイソプロピルメチルフェノールとを組み合わせて配合することにより特異的に向上することが確認された。更に、ラウリル硫酸ナトリウム及び／又はラウロイルサルコシンナトリウムを添加することで、バイオフィルム殺菌効果がより増強された。

次に、下記処方例の口腔用組成物を常法により調製した。なお、使用原料は上記と同様であり、アルギン酸プロピレングリコールエステルは（株）キミカ製、商品名：キミロイドＢＦを用いた。これら口腔用組成物を上記と同様に評価したところ、いずれも高い歯周病原因菌付着抑制効果及びバイオフィルム殺菌効果を奏するものであり、口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れることがわかった。

［処方例１］練歯磨
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．１％
イソプロピルメチルフェノール０．０５％
ラウリル硫酸ナトリウム１．５％
ラウロイルサルコシンナトリウム０．１％
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル
０．６％
７０％ソルビット液４０％
プロピレングリコール３％
カルボキシビニルポリマー０．６％
キサンタンガム０．６％
サッカリンナトリウム０．２％
フッ化ナトリウム０．２１％
水酸化ナトリウム０．１５％
無水ケイ酸２２％
香料１．２％
水バランス
計１００％

［処方例２］練歯磨
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．１％
イソプロピルメチルフェノール０．０５％
ラウリル硫酸ナトリウム１．３％
ラウロイルサルコシンナトリウム０．１％
トリクロサン０．０２％
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル
０．６％
７０％ソルビット液４０％
プロピレングリコール３％
カルボキシメチルセルロースナトリウム１．１％
ポリアクリル酸ナトリウム０．５％
サッカリンナトリウム０．２％
フッ化ナトリウム０．２１％
リン酸カルシウム２５％
無水ケイ酸５．０％
香料１．２％
水バランス
計１００％

［処方例３］軟膏剤
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．３％
イソプロピルメチルフェノール０．１％
モノステアリン酸ソルビタン１．０%
グリセリン１０％
流動パラフィン１５％
香料１．０％
白色ワセリンバランス
計１００％

［処方例４］ゲル剤
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．１５％
イソプロピルメチルフェノール０．０５％
ラウロイルサルコシンナトリウム０．１％
ショ糖ラウリン酸エステル０．５％
キサンタンガム１．５％
ポリエチレングリコール４０００１５％
香料０．９％
水バランス
計１００％

［処方例５］洗口剤
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．１％
イソプロピルメチルフェノール０．０５％
ラウロイルサルコシンナトリウム０．１％
エタノール１０％
７０％ソルビトール５％
キシリトール５％
ショ糖ラウリン酸エステル０．５％
サッカリンナトリウム０．２％
香料０．８％
水バランス
計１００％

［処方例６］ガム
アルギン酸プロピレングリコールエステル０．２％
イソプロピルメチルフェノール０．０２％
ガムベース２０％
香料１％
水飴２０％
粉糖１０％
７０％ソルビトール１５％
キシリトール１０％
水バランス
計１００％

Claims

（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとからなる口腔バイオフィルム形成抑制剤。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率が、（Ａ）／（Ｂ）の質量比として０．４〜２０である請求項１記載の口腔バイオフィルム形成抑制剤。
（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールとを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率が、（Ａ）／（Ｂ）の質量比として０．４〜２０である請求項３記載の口腔用組成物。
（Ａ）成分を０．０２〜１質量％、（Ｂ）成分を０．００５〜０．１質量％含有する請求項３又は４記載の口腔用組成物。
更に、（Ｃ）アルキル硫酸塩、アシルサルコシン酸塩から選ばれる少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含有する請求項３、４又は５記載の口腔用組成物。
（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルからなる歯周病原因菌の歯面付着抑制剤。
口腔バイオフィルム形成抑制剤を製造するための（Ａ）アルギン酸プロピレングリコールエステルと（Ｂ）イソプロピルメチルフェノールの使用。