JP2017066036A - 液体口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた再石灰化促進効果とう蝕原因菌に対する持続的な殺菌効果とを兼ね備え、う蝕の予防又は抑制に有効な液体口腔用組成物を提供する。
【解決手段】（Ａ）フッ化ナトリウム ０．００５〜０．２１質量％、
（Ｂ）グリセロリン酸カルシウム ０．００５〜１質量％、
（Ｃ）縮合リン酸又はその塩 ０．０５〜０．５質量％、
（Ｄ）カチオン性殺菌剤 ０．００５〜０．１質量％
を含有してなり、｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分が質量比として０．５〜５０であることを特徴とする液体口腔用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れた再石灰化促進効果とう蝕原因菌に対する持続的な殺菌効果とを兼ね備え、う蝕の予防又は抑制に有効な液体口腔用組成物に関する。

歯牙のエナメル質や象牙質は、口腔内細菌によって産生された酸に晒されるとミネラル成分を失い、う蝕が発症、進行する。しかし、う蝕表層に明確な欠損がなく、う蝕内部のミネラルイオンのみが溶出した初期う蝕の状態であれば、適切な口腔ケアによって初期う蝕内部にミネラルイオンが供給され、再石灰化によって元の状態に改善することが知られている。

う蝕を予防する方法として歯牙表面の再石灰化の促進、う蝕原因菌の殺菌が挙げられる。歯牙にカルシウムイオンやリン酸イオンを供給することで再石灰化を促進することができ、また、フッ化物イオンが存在することで酸により脱灰し難いフルオロアパタイトを形成して初期う蝕を修復し、再石灰化を促進する効果があることが知られている。
更に、う蝕予防効果を高めるためには、口腔用殺菌剤によって、う蝕原因菌に対して高い殺菌効果を持続的に与えることが有効であり、再石灰化促進効果と持続的な殺菌効果とを同時に付与することができれば、う蝕の予防又は抑制効果の更なる向上が期待される。

しかしながら、特に、練歯磨剤等と比べて粘性がほとんどない上に、数十秒という短時間で処置する洗口剤等の液体口腔用組成物では、口腔内に有効成分であるフッ化物が残存し難いという問題があり、また、口腔用殺菌剤を配合しても口腔内のう蝕原因菌に対して持続的な殺菌効果を与えることは難しく、再石灰化促進効果と殺菌効果の持続性も両立できていないのが現状であった。

フッ化物の残存性、再石灰化促進効果の改善に関して、特許文献１（特開２００８−１５６２５１号公報）には、洗口液にフッ化ナトリウム、水溶性カルシウム塩及び水溶性マグネシウム塩を適切な配合比率で組み合わせて配合した技術が提案され、特許文献２（特開２０１１−１２６７８８号公報）には、洗口剤等の液体製剤にモノフルオロリン酸塩、グリセロリン酸カルシウム及び特定ポリマーを組み合わせて配合した技術が提案されているが、これらには殺菌効果の持続性について言及されていない。

一方、口腔用殺菌剤としてカチオン性殺菌剤は、う蝕原因菌への殺菌活性が高いだけでなくその殺菌効果は歯牙表面等に吸着することで発現するものであるが、他の配合成分の影響によって殺菌活性が失活し易く、吸着性も低下し易いという問題があった。

カチオン性殺菌剤の歯牙表面への吸着量の改善に関しては、液体口腔用組成物においてカルシウムイオン供給物質、カチオン性殺菌剤及び特定界面活性剤を組み合わせて配合した特許文献３（特開２００９−１５１１号公報）が提案され、特許文献４（特開２０１１−１４０４５４号公報）には、口腔用組成物にカチオン性殺菌剤、グリセロリン酸カルシウムを併用配合した技術が提案されている。しかし、これらは、殺菌効果の持続性の面では十分とは言い難く改善の余地があった。

特開２００８−１５６２５１号公報 特開２０１１−１２６７８８号公報 特開２００９−１５１１号公報 特開２０１１−１４０４５４号公報 特開２０１３−１２９６２０号公報

従って、液体口腔用組成物において、優れた再石灰化促進効果とう蝕原因菌に対する持続的な殺菌効果とを両立させることができる技術の開発が望まれた。

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、優れた再石灰化促進効果とう蝕原因菌に対する持続的な殺菌効果とを兼ね備え、う蝕の予防又は抑制に有効な液体口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、液体口腔用組成物に（Ａ）フッ化ナトリウム、（Ｂ）グリセロリン酸カルシウム、（Ｃ）縮合リン酸又はその塩、（Ｄ）カチオン性殺菌剤を特定量、かつ｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分の質量比が特定割合で組み合わせて配合することによって、優れた再石灰化促進効果とう蝕原因菌に対する持続性の高い殺菌効果とが両立し、また、味が良く低刺激性で使用感も良好となり、う蝕の予防又は抑制に有効な液体製剤を得ることができることを知見し、本発明をなすに至った。

更に詳述すると、液体口腔用組成物にフッ化ナトリウム等のフッ化物、カチオン性殺菌剤を配合しても、十分な再石灰化促進効果及び持続的な殺菌効果を与えることができないが、本発明においては、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）成分を組み合わせると、｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分の質量比が特定範囲内において、（Ｂ）及び（Ｃ）成分によって、（Ａ）成分由来の再石灰化促進効果が高まると同時に（Ｄ）成分の殺菌効果の持続性が格段に向上する。この場合、アニオン性物質の添加はカチオン性殺菌剤の活性低下を招くおそれがあるにもかかわらず、アニオン性物質である（Ｂ）及び（Ｃ）成分を併用すると、両成分が特異的かつ相乗的に作用して、意外にも、（Ｄ）成分のカチオン性殺菌剤の殺菌力が低下することなく高い殺菌効果が持続し、上記格別顕著な作用効果を奏する。
即ち、後述の比較例に示すように、（Ｂ）成分が配合されていないと、（Ａ）、（Ｄ）成分と共に（Ｃ）成分が配合されていても再石灰化促進効果が低い上に殺菌効果が持続せず、また、（Ｃ）成分が配合されていないと、（Ａ）、（Ｄ）成分と共に（Ｂ）成分が配合されていても再石灰化促進効果が低い上に殺菌効果の持続性が劣る。更には、｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分の質量比が不適切であると、（Ａ）、（Ｄ）成分と共に（Ｂ）、（Ｃ）成分が配合されていても殺菌効果の持続性が低くなる。これに対して、後述の実施例に示すように、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）成分を組み合わせて配合し、かつ｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分の質量比が特定範囲内であると、再石灰化促進効果及び殺菌力の持続性が向上し、歯牙の再石灰化を高率で促進し得る再石灰化促進効果と共にう蝕原因菌であるストレプトコッカス ミュータンス菌に対する持続的な殺菌効果を与え、両効果が両立する。
また、本発明によれば、口腔内で不快な味や刺激感が強く発現する洗口剤等の液体口腔用組成物において、渋味、苦味、異味、あるいは刺激を持つ（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）成分が配合されていても良好な使用感を与え、使用感を良好に保って再石灰化促進効果及び持続的な殺菌効果を両立できる。

なお、特許文献５（特開２０１３−１２９６２０号公報）は、グリセロリン酸又はその塩を配合した口腔用組成物の刺激感等を抑制することによる使用感の改善技術であり、処方例９の液体歯磨、洗口液（いずれも油相、水層からなる二層製剤）はフッ化ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、縮合リン酸塩、カチオン性殺菌剤を含有するが、カチオン性殺菌剤に対するグリセロリン酸カルシウム及び縮合リン酸塩の配合比率が３５０と大きい。特許文献５から、本発明の｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分の質量比が５０以下での再石灰化促進効果及び殺菌効果の持続性の向上を想起することはできない。

従って、本発明は、下記の液体口腔用組成物を提供する。
（Ａ）フッ化ナトリウム ０．００５〜０．２１質量％、
（Ｂ）グリセロリン酸カルシウム ０．００５〜１質量％、
（Ｃ）縮合リン酸又はその塩 ０．０５〜０．５質量％、
（Ｄ）カチオン性殺菌剤 ０．００５〜０．１質量％
を含有してなり、｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分が質量比として０．５〜５０であることを特徴とする液体口腔用組成物。

本発明によれば、優れた再石灰化促進効果及びう蝕原因菌に対する持続的な殺菌効果を兼ね備えた、う蝕の予防又は抑制に有効な液体口腔用組成物を提供できる。

以下、本発明につき更に詳述する。本発明の液体口腔用組成物は、（Ａ）フッ化ナトリウム、（Ｂ）グリセロリン酸カルシウム、（Ｃ）縮合リン酸又はその塩、（Ｄ）カチオン性殺菌剤を含有する。

（Ａ）フッ化ナトリウムは、製剤中でフッ化物イオンとして存在することで、歯の再石灰化を促進する。
フッ化ナトリウムの配合量は、組成物全体の０．００５〜０．２１％（質量％、以下同様。）であり、好ましくは０．０１〜０．１％、更に好ましくは０．０１〜０．０５％である。配合量が多いほど再石灰化を促進できるが、０．００５％未満では、（Ｂ）、（Ｃ）成分と組み合わせても再石灰化促進効果が向上しない。０．２１％を超えると、誤飲時のリスクが高まって安全性に劣る。

本発明では、（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムと（Ｃ）縮合リン酸又はその塩とを併用して配合することで、（Ａ）成分の再石灰化促進効果が高まると共に（Ｄ）成分の殺菌力の持続性が格段に向上する。

（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムは、天然物由来でも合成品でも使用でき、例えば岩城製薬（株）製の商品名「グリセロリン酸カルシウム」などの市販品を使用することもできる。
（Ｂ）成分のグリセロリン酸カルシウムの配合量は、組成物全体の０．００５〜１％であり、好ましくは０．０１〜０．２％である。０．００５％未満では、再石灰化促進効果及び殺菌力の持続性が向上しない。１％を超えると、（Ｂ）成分自身の渋味・異味が強く発現して使用感が損なわれる。

（Ｃ）縮合リン酸としては、ピロリン酸、トリポリリン酸、テトラポリリン酸等の直鎖状のポリリン酸、トリメタリン酸、テトラメタリン酸等の環状のポリリン酸が挙げられ、その塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。これらは、１種類を単独で又は２種類以上を併用して使用し得る。中でも、直鎖状ポリリン酸塩が好ましく、とりわけトリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムが好ましい。
これら縮合リン酸又はその塩は、市販品を使用し得る。

（Ｃ）成分の縮合リン酸又はその塩の配合量は、組成物全体の０．０５〜０．５％であり、好ましくは０．１〜０．３％である。０．０５％未満では、再石灰化促進効果及び殺菌効果の持続性が向上しない。０．５％を超えると、（Ｃ）成分由来の口腔粘膜への刺激が強く発現して使用感が損なわれる。

（Ｄ）カチオン性殺菌剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン等が挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。中でも、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、特に塩化セチルピリジニウムが、（Ｂ）成分との相互作用、殺菌力の持続性及び使用性の観点から、好適である。

（Ｄ）カチオン性殺菌剤の配合量は、組成物全体の０．００５〜０．１％であり、好ましくは０．０１〜０．０８％である。配合量が多いほど殺菌力は高まるが、０．００５％未満では、（Ｂ）、（Ｃ）成分と組み合わせても殺菌力の持続性が向上しない。０．１％を超えると、（Ｄ）成分由来の渋味・苦味・刺激が強く発現して使用感が損なわれる。

本発明では、（Ｂ）、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分との配合比率を示す｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分が、質量比として０．５〜５０であり、好ましくは１〜２５である。｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分が０．５未満では、（Ｂ）、（Ｃ）成分を（Ｄ）成分と組み合せても殺菌効果の持続性が十分発揮されず、５０を超えると、（Ｂ）、（Ｃ）成分を（Ｄ）成分に組み合わせることでアニオンとカチオンでコンプレックスを形成することによって殺菌剤の活性を阻害し、殺菌効果の持続性が低くなる。

更に、本発明では、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを適切な割合で併用することが好ましい。この場合、（Ｂ）、（Ｃ）成分の配合比率を示す（Ｃ）成分／（Ｂ）成分は、質量比として０．１〜５０が好ましく、より好ましくは０．５〜３０である。この範囲内であると、再石灰化促進効果及び殺菌効果の持続性がより優れる。０．１に満たないと、再石灰化促進効果及び殺菌効果の持続性が十分に向上しない場合がある。５０を超えると、最早それ以上の効果向上は期待できず経済的に不利になる場合がある。

本発明の液体口腔用組成物には、更に液体媒体を配合し得る。好ましい液体媒体は、水である。水の含有量は、通常、組成物全体の６０％以上であり、好ましくは６０〜９５％である。

更に、液体媒体として、水以外の液体媒体を添加してもよい。水と共に使用可能な液体媒体としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の２０℃で液体である多価アルコール、エタノール等の炭素数２又は３の低級一価アルコールが挙げられる。
前記多価アルコールは、湿潤剤として作用するため添加することが好ましく、その含有量は組成物全体の１〜２０％、特に３〜１５％であることが好ましい。
前記低級一価アルコールは、添加する場合はその含有量が組成物全体の２０％以下、特に１０％以下であることが好ましい。低級一価アルコールは、使用時のすっきり感、清涼感を付与するのに好適であるが、含有量が２０％を超えると刺激が強くなり使用感を低下させる場合がある。また、低級一価アルコールを実質的に含有しない（含有量が組成物全体の０．１％以下）のアルコールフリー製剤は、低刺激タイプの製剤として好適である。

本発明の液体口腔用組成物は、配合成分が可溶化した洗口剤、液体歯磨等の液体口腔用組成物、つまり、液分離や不溶成分の析出等が生じることなく各成分が均一に溶解している製剤として好適に調製される。あるいは、配合成分が均一に分散している製剤でもよく、公知の調製済みエマルジョン（例えば、国際公開第２０１１／０５５８８８号、特開２０１５−８９８７０号公報記載の液体口腔用組成物と同様のエマルジョン、具体的には、日光ケミカルズ（株）製のＮＩＫＫＯＬ ＮＥＴ−ＴＥ−５０等）を添加してエマルジョン製剤として調製することもできる。なお、エマルジョンの添加量は組成物全体の０．１〜４％が好ましい。

本発明組成物は、原液のまま使用するタイプの洗口剤、濃縮タイプで使用時に希釈して用いる洗口剤といった洗口剤、歯ブラシでブラッシングして使用する液体歯磨剤やマウスウォッシュ、口中スプレー等の各種剤型に調製できるが、特に洗口剤として好適である。また、この場合、上記成分に加えて、その形態、剤型などに適したその他の公知成分を、本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じて配合できる。具体的には、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、更に必要により甘味剤、着色剤、香料、有効成分、ｐＨ調整剤等が配合される。なお、液体口腔用組成物には、研磨剤などの可溶化しない固形成分は通常配合されず、研磨剤は含まないことが好ましい。

湿潤剤としては、前記多価アルコールに加えて、ソルビトール、マルチット、ラクチット等の糖アルコールを配合してもよく、その配合量は、多価アルコールを含めた総量で組成物全体の２〜２０％、特に３〜１５％が好ましい。

増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カチオン化セルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。配合量は、通常、組成物全体の０〜５％、特に０．０１〜４％である。

界面活性剤としては、公知のアニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合できる。
アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。
ノニオン性界面活性剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクトール脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノセチル酸ヘキサグリセリル、脂肪酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられ、両性界面活性剤としては、酢酸ベタイン型、イミダゾリン型が挙げられる。

界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤、中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、外観安定性（オリのなさ）の点で好適である。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油はエチレンオキサイド（以下、Ｅ．Ｏ．と略記。）の平均付加モル数６０〜１００モル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルはアルキル基の炭素数１６〜１８、Ｅ．Ｏ．の平均付加モル数２０〜４０モルのものがよい。具体的にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、日光ケミカルズ（株）製のＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ系、日本エマルジョン（株）製のエマレックスＨＣ系、日油（株）製のユニオックスＨＣ系等、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては日光ケミカルズ（株）製のエマレックス１００系、エマレックス６００系等の市販品を使用できる。
これら界面活性剤の配合量は、組成物全体の０．０５〜５％が好ましい。

甘味剤としては、キシリトール、マルチトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、アスパルテーム等が挙げられる。着色剤として、青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など、安全性の高い水溶性色素を添加することができる。

香料としては、例えばペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及びｌ−メントール、ｌ−カルボン、オレンジオイル、アネトール、１，８−シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、オイゲノール、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール−ｌ−メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなる、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバーの１種又は２種以上を、本発明の効果を妨げない範囲で添加することができる。添加量は、通常、組成中０．００００１〜３％である。

有効成分としては、例えばデキストラナーゼ、ムタナーゼ等の酵素、イソプロピルメチルセルロース等の非イオン性殺菌剤、ポリグルタミン酸塩、アラントイン又はその誘導体、アズレン、塩化リゾチーム、アスコルビン酸等のビタミン類、グリチルレチン塩類、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、タイム等の植物抽出物、グルコン酸銅、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等を添加することができる。なお、これらの有効成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で、有効量とすることができる。

ｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、炭酸やそれらのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リボ核酸及びその塩類、更に水酸化ナトリウムなどが挙げられる。本発明では、組成物の２５℃におけるｐＨを５．５〜８．０、特に６．０〜７．５に調整することが好ましく、この付近のｐＨ調整剤としてクエン酸とクエン酸ナトリウムを組み合わせたものが特に好適である。

以下、実施例及び比較例、処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。

［実施例、比較例］
表１〜４に示す組成の液体口腔用組成物（洗口剤）を常法によって調製し、下記方法で評価した。結果を表に併記した。

（１）再石灰化促進効果の評価方法
押野一志他、口腔衛生会誌５４：２−８，２００４の記載に従って、以下の実験を行った。
脱灰試料の調製：
牛歯のエナメル質部分を硬組織切断機（アイソメット２０００，Ｂｕｅｈｌｅｒ社製）で十字に分割して、１歯につき４個のエナメル質ブロックを作製した。これらのブロックのエナメル質表面を鏡面研磨し、約４×４ｍｍのウインドウ（Ｗｉｎｄｏｗ）が露出するようにネイルエナメルを用いて被覆した。エナメル質ブロックを、下記組成の脱灰溶液に浸漬し、３７℃にて３日間静置して、人工的な表層化脱灰病変を形成させた。
脱灰溶液の組成：（ｐＨ４．５）
ＣａＣｌ₂ ３．０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＨ₂ＰＯ₄ １．８ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸 ２０ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸ナトリウム ８０ｍｍｏｌ／Ｌ
ヒドロキシエチルセルロース（和光純薬工業（株）製） ５．０％
（上記濃度になるように蒸留水で１Ｌに調製した。）

再石灰化処理：
脱灰試料（各群５ブロック）を、１日２回（９時及び１８時頃）、表１〜４の試験組成物に５分間浸漬した。浸漬後の脱灰試料は、Ｗｉｎｄｏｗ面を歯ブラシ（ＰＣクリニカライオンハブラシ スタンダード、ライオン（株）製）で約１０ストローク刷掃後、水道水の流水下で約３０秒間洗浄し、その後は１ブロックずつ下記組成の再石灰化溶液１０ｍＬに浸漬して３７℃に保持した。この再石灰化溶液は、スクロース摂取３０分後のプラークフルイド組成に類似させて、ＭＦＰａｓｅ活性を有する酸性フォスファターゼ（Ｐ−３６２７ コムギ由来）を添加したものであり、１日２回調製して交換した。この一連の操作は１４日間継続した。
再石灰化溶液の組成：（ｐＨ６．０）
ＣａＣｌ₂ ２．０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＨ₂ＰＯ₄ １０ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸 ４０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮａＣｌ ３０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＯＨ 適量
酸性フォスファターゼ（シグマアルドリッチジャパン（株）製）
０．０２５ｕｎｉｔｓ／ｍＬ
（上記濃度になるように蒸留水で１Ｌに調製した。）

Ｃｏｎｔａｃｔ ｍｉｃｒｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈ（ＣＭＲ）によるミネラル損失量の測定：
脱灰後及び再石灰化処理後の試料を樹脂包埋（Ｒｉｇｏｌａｃ２００４：パーメックＮ：プロモーターＥ＝１２０：１：１，応研商事（株）製）し固化させた後、硬組織切断機（アイソメット２０００，Ｂｕｅｈｌｅｒ社製）にて厚さ３００μｍに切断し、自動研磨機（スピードラップＭＬ−１５０ＤＣ，マルトー社製）にて、厚さ約１５０μｍの研磨切片試料とした。各切片は、軟Ｘ線発生装置（ＣＭＲ−ＩＩＩ，Ｓｏｆｔｅｘ社製）を用い、電流３ｍＡ、電圧２０ｋＶ、Ｘ線照射時間２０分の条件で、検量線用のアルミステップとともにＣＭＲ撮影（ＳＯ−３４３，Ｋｏｄａｋ社製）を行った。顕微鏡（ＯＰＴＩＰＨＯＴＯ Ｔ２，Ｎｉｋｏｎ社製）下で表層下脱灰部のＣＭＲ像をカメラ撮影（ＨＤ ｃａｍｅｒａ ｍｏｄｅｌ ＨＱ−１３０，（株）Ｎｉｋｏｎ製）し、画像解析ソフト（ＷｉｎＲｏｏｆ Ｖ３．０，Ｍｉｔａｎｉ社製）を用いてエナメル質表層から深層に向かうミネラル濃度を解析した。バックグラウンドと健全エナメル質のミネラル濃度をそれぞれ０及び１００％とし、これらのミネラル濃度プロファイルから、研磨切片試料のミネラル喪失量（ΔＺ；ｖｏｌ％・μｍ）を測定し、算出した。
脱灰サンプルと再石灰化後のミネラル喪失量ΔＺを測定し、各群の再石灰化率を計算し、下記基準に従って再石灰化促進効果を評価した。○以上を合格とした。

再石灰化促進効果の評価基準：
◎：再石灰化率が６０％以上
○：再石灰化率が５０％以上６０％未満
△：再石灰化率が４０％以上５０％未満
×：再石灰化率が４０％未満

（２）殺菌力の持続性の評価方法
菌液の調製：
冷凍ストックされたストレプトコッカス ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ２５１７５）を、白金耳にて培地（ＴＳＢ：Ｔｏｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｌｏｔｈ培地）４ｍＬに分散し、３７℃、嫌気条件下にて２４時間培養後、培養液１ｍＬを別のＴＳＢ培地４ｍＬに分散し、再び３７℃、嫌気条件下にて２４時間培養した。
ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）粉末に対する殺菌力の持続性の評価：
９６ｗｅｌｌプレートの１列目のｗｅｌｌにＨＡＰ粉末を１０ｍｇずつ量り取り、１０ｍＭ、ｐＨ７．０のリン酸バッファー（ＰＢＳ）２００μＬにて洗浄した後、ＰＢＳ２００μＬに一晩浸漬した。
ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の測定：
ＰＢＳ処置したＨＡＰ粉末をＰＢＳ２００μＬで２回洗浄後、滅菌唾液１５０μＬを添加し、ｗｅｌｌを密閉した状態で、室温にて５ｒｐｍ、３０分間回転させた。唾液を取り除き、サンプル１００μＬを添加し、再び３０分間回転させた後、余剰サンプルを除去し、ＰＢＳ２００μＬにて３回洗浄し、ＨＡＰ粉末の入っているｗｅｌｌには２００μＬ、その他のｗｅｌｌには１００μＬのＰＢＳを添加した。１時間後、攪拌しながらＨＡＰ粉末を含めて２倍段階希釈した後、各ｗｅｌｌにＰＢＳ１００μＬを添加、更に前記菌液１０μＬを添加し、軽く攪拌後、３７℃、嫌気条件下にて２４時間培養し、肉眼でＭＩＣ（最小発育阻止濃度）判定を行い、下記基準に従って殺菌力の持続性を評価した。○以上を合格とした。

殺菌力の持続性の評価基準：
◎：ＭＩＣが１００倍以上
○：ＭＩＣが６０倍以上１００倍未満
△：ＭＩＣが３０倍以上６０倍未満
×：ＭＩＣが３０倍未満

（３）使用感（渋味・苦味・異味・刺激のなさ）の評価方法
サンプル（液体口腔用組成物）約１０ｍＬを口に含み、３０秒間すすいだ後、洗口後の渋味・苦味・異味・刺激のなさについて下記の４段階で判定した。１０名の平均点を次の評価基準に従い、◎、○、△、×で示した。○以上を合格とした。
使用感の評点基準：
４点：渋味・苦味・異味・刺激がなかった。
３点：渋味・苦味・異味・刺激がほとんどなかった。
２点：渋味・苦味・異味・刺激のいずれかが、わずかにあった〜ややあった。
１点：渋味・苦味・異味・刺激がかなりあった。
使用感の評価基準：
◎：平均点３．５点以上４．０点以下
○：平均点３．０点以上３．５点未満
△：平均点２．０点以上３．０点未満
×：平均点２．０点未満

使用原料の詳細を下記に示す。
フッ化ナトリウム（ステラケミファ（株）製）
グリセロリン酸カルシウム（岩城製薬（株）製）
トリポリリン酸ナトリウム（太平化学産業（株）製）
ピロリン酸ナトリウム（太平化学産業（株）製）
塩化セチルピリジニウム（和光純薬工業（株）製）
塩化ベンゼトニウム（ハイアミン：ロンザジャパン社製）
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（６０）硬化ヒマシ油（日本エマルジョン（株）製）
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（１００）硬化ヒマシ油（日本エマルジョン（株）製）
プロピレングリコール（旭硝子（株）製）
グリセリン（８５％、阪本薬品工業（株）製）
キシリトール（ロケット・フルーレ社製）
クエン酸（扶桑化学工業（株）製）
クエン酸ナトリウム（扶桑化学工業（株）製）
その他の成分については医薬部外品原料規格２００６に適合したものを用いた。

次に、処方例を表５に示す。使用した香料組成物Ａの組成は表６〜１２に示す通りであり、カチオン化セルロースはレオガードＧＰ（ライオン（株）製）、エマルジョンはＮＩＫＫＯＬ ＮＥＴ−ＴＥ−５０（日光ケミカルズ（株）製）を使用した。
処方例の液体口腔用組成物は、いずれも再石灰化促進効果、殺菌力の持続性が優れ、使用感（渋味・苦味・異味・刺激のなさ）も良好であった。

＊；香料組成物Ａ０．２％中に、ｌ−メントール０．０３％を含む（いずれも組成物全体に対する含有量）。

（表中、部は質量部である（以下同様。）。）

Claims (5)

1. （Ａ）フッ化ナトリウム ０．００５〜０．２１質量％、
   （Ｂ）グリセロリン酸カルシウム ０．００５〜１質量％、
   （Ｃ）縮合リン酸又はその塩 ０．０５〜０．５質量％、
   （Ｄ）カチオン性殺菌剤 ０．００５〜０．１質量％
   を含有してなり、｛（Ｂ）成分＋（Ｃ）成分｝／（Ｄ）成分が質量比として０．５〜５０であることを特徴とする液体口腔用組成物。
2. （Ｄ）成分が、塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンゼトニウムである請求項１記載の液体口腔用組成物。
3. （Ｃ）成分が、トリポリリン酸ナトリウム及び／又はピロリン酸ナトリウムである請求項１又は２記載の液体口腔用組成物。
4. 更に、（Ｃ）成分／（Ｂ）成分が質量比として０．１〜５０である請求項１、２又は３記載の液体口腔用組成物。
5. 洗口剤として調製された請求項１〜４のいずれか１項記載の液体口腔用組成物。