WO2014096369A1

WO2014096369A1 - Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique

Info

Publication number: WO2014096369A1
Application number: PCT/EP2013/077706
Authority: WO
Inventors: Nicolas Willand; Benoit Deprez; Alain Baulard; Priscille Brodin; Matthieu Frédérik DESROSES; Laurence AGOURIDAS-DUTOT
Original assignee: Universite De Droit Et De La Sante De Lille 2
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2014-06-26
Also published as: EP2935281B1; ZA201503956B; US20150344498A1; AU2013366494B2; EA201590876A1; JP6487333B2; CN104936964B; CN104936964A; JP2016503777A; FR3000064A1; HK1215251A1; AU2013366494A1; BR112015014737A2; US10174050B2; KR20150138153A; CA2895590A1; EP2935281A1; IL239554A0

Abstract

La présente invention concerne un composé spiroisoxazoline de formule générale (I): dans laquellem et n sont 0 ou 1, R1 représente, entre autres, une chaîne alkyle éventuellement substituée, en particulier substituée par fluor ou par un groupement cyclique, et R2 est choisi parmi phényleet benzyle éventuellement substitué,cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, et les hétérocycles à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome choisi parmi S, N et O. La présente invention concerne également l'utilisation de ce composé en tant que médicament, en particulier dans le traitement des infections bactériennes et mycobactériennes comme la tuberculose en combinaison avec un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, ledit composé potentialisant l'activité dudit antibiotique.

Description

COMPOSES DE TYPE SPIROISOXAZOLINE AYANT UNE ACTIVITE

POTENTIALISATRICE DE L'ACTIVITE D'UN ANTIBIOTIQUE

La présente invention concerne des composés de type spiroisoxazoline pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes et mycobactériennes comme, par exemple, la tuberculose, la lèpre et les infections mycobactériennes atypiques.

La présente invention concerne également de nouveaux composés utilisables en tant que médicament en particulier en tant que médicament pour le traitement d'infections bactériennes et mycobactériennes comme, par exemple, la tuberculose, la lèpre et les infections mycobactériennes atypiques.

La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un des composés précités et éventuellement un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, notamment un antibiotique activable par la voie de l'EthA.

La présente invention concerne également des produits (kits) contenant au moins un des composés précités et au moins un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, notamment un antibiotique activable selon la voie de l'EthA comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale.

La tuberculose tue 2 millions de personnes chaque année dans le monde.

L'épidémie de sida et l'émergence de souches multi résistantes aux antibiotiques contribue à aggraver l'impact de cette maladie, considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme responsable d'une épidémie mondiale de plus en plus dangereuse et comme une urgence sanitaire au niveau planétaire.

Un nombre croissant de souches de Mycobacterium tuberculosis est aujourd'hui caractérisé par une multi résistance aux antibiotiques de première ligne que sont l'isoniazide (INH) et la rifampicine (RIF). Ces antibiotiques doivent alors être remplacés par des antibiotiques de seconde ligne comme l'éthionamide (ETH) auxquels les souches ne sont pas résistantes mais qui ont le désavantage de présenter un indice thérapeutique faible (l'indice thérapeutique d'un principe actif est le rapport de la dose thérapeutique à la dose toxique).

Une stratégie consistant à augmenter l'activité de l'éthionamide (ETH) en l'associant à un composé particulier a déjà été envisagée. En effet ΙΈΤΗ est une prodrogue qui est transformée in vivo en une forme thérapeutiquement active par l'enzyme EthA (voir l'article "Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria", A.R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331 ). Les résistances observées à ΙΈΤΗ viennent du fait que le répresseur transcriptionnel EthR de M. tuberculosis contrôle l'expression de l'enzyme EthA et limite la transformation de ΙΈΤΉ en substance thérapeutiquement active.

Un but de la présente invention est de proposer de nouveaux composés susceptibles de potentialiser l'activité des antibiotiques actifs notamment contre les mycobactéries, en particulier les antibiotiques actifs contre les mycobactéries et activables par la voie EthA, comme, par exemple, tous les antibiotiques de la famille des thioamides et en particulier, l'éthionamide et le prothionamide.

Un autre but de la présente invention est de proposer des composés tels que précités qui permettent en combinaison avec un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, notamment un antibiotique actif contre les mycobactéries et activable par la voie de l'EthA, d'obtenir à dose d'antibiotique égale une meilleure efficacité ou qui permettent de réduire la dose d'antibiotique précitée pour obtenir une efficacité donnée.

autre but de la présente invention est de proposer des composés tels que précités qui soient simples et peu coûteux à produire.

Un autre but de la présente invention est de proposer des composés tels que précités qui soient solubles de manière satisfaisante dans un fluide biologique.

Un autre but de la présente invention est de proposer des composés tels que précités qui sont susceptibles d'être actifs en particulier par voie orale et/ou qui engendrent moins d'effets secondaires.

Pour atteindre au moins un des objectifs précités, la présente invention propose donc des composés de formule générale (I) :

(I)

dans laquelle :

m = 0 ou 1 ;

n = 0 ou 1 ;

R1 représente un groupement choisi parmi les groupements suivants :

les chaînes alkyles en C1 -C5, linéaires ou ramifiées ;

les chaînes alkyles en C1 -C5 linéaires ou ramifiées et substituées,

en particulier substituées par au moins un atome de fluor (F), en particulier les chaînes alkyles en C1 -C3 linéaires ou ramifiées et substituées par au moins un atome de fluor (F) ou par un groupement cyclique saturé ou insaturé en C3-C6 ;

les groupements cycliques saturés ou insaturés en C3-C6 ; et

les groupements CN, CH₂CN, CH₂N₃ ;

R2 est choisi parmi les groupements suivants :

phényle ;

benzyle éventuellement substitué, en particulier benzyle substitué par un atome Cl ou F ; naphatalènyle ;

phényle substitué, en particulier phényle substitué par au moins une chaîne alkyle en C1 - C4, linéaire ou ramifiée ;

phényle substitué par au moins une chaîne alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifiée et substituée, en particulier substituée par au moins un atome de fluor (F) ;

phényle substitué par au moins un groupement choisi parmi OCH₃, OCF₃, Cl, F, CH₃S0₂ et CF₃ ;

un groupement phényle dont deux atomes de carbone consécutifs sont substitués par un même groupement 0-CH₂-0 ;

un groupement cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle ; et

les hétérocycles à 5 ou 6 sommets saturés ou insaturés comportant au moins un atome dans le cycle choisi parmi S, N et O, en particulier les hétérocyles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome dans le cycle choisi parmi S, N et O.

Selon l'invention m et n peuvent être égaux ou différents l'un de l'autre. Avantageusement, m = n = 1. De tels composés s'avèrent être particulièrement actifs en combinaison avec l'éthionamide sur les mycobactéries, en particulier sur M. tuberculosis.

R1 peut représenter un groupement choisi parmi les groupements suivants :

-CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂-isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentènyle, -CH₂-cyclopropyle, -CH₂-cyclobutyle, -CH₂-cyclopentyle, phényle éventuellement substitué, en particulier phényle substitué par un atome de chlore (Cl) ou de fluor (F), benzyle éventuellement substitué, en particulier benzyle substitué par un atome Cl ou F, -O-phényle et thiophènyle.

Les groupements R1 substitués précités peuvent être monosubstitués ou pluri- substitués. Selon un mode de réalisation, les groupements précités sont monosubstitués ; le groupe phényle ou benzyle est alors substitué uniquement par un atome Cl ou un atome F. La position de cet atome Cl ou F n'est pas limitée selon l'invention, que le groupement phényle ou benzyle soit monosubstitué ou pluri-substitué. Ainsi, l'atome Cl ou F peut être en position ortho, méta ou para par rapport au carbone du cycle benzénique lié au reste de la molécule de formule générale (I) ou par rapport au carbone du cycle benzénique lié au groupement CH₂ lié au reste de la molécule de formule générale (I), dans le cas d'un groupement benzyle.

Avantageusement, R1 est choisi parmi -CH₂CF₃ et -(CH₂)₂CF_3. Ces deux radicaux procurent aux composés de l'invention une efficacité améliorée. Il semble que, en particulier lorsque R1 = CH₂CF₃, le composé de l'invention est particulièrement efficace pour augmenter l'activité de l'éthionamide sur les mycobactéries et en particulier sur M. tuberculosis.

Selon un mode de réalisation, R2 est choisi parmi les groupements suivants : phényle, les groupements phényles substitués en ortho par OCH₃, OCF₃, Cl, F ou CF₃, en particulier substitué en ortho par OCH₃ ou Cl. Avantageusement, les groupements phényles sont monosubstitués en ortho par un radical choisi parmi OCH₃, OCF₃, Cl, F ou CF₃, en particulier monosubstitué en ortho par OCH₃ ou Cl. De tels radicaux améliorent l'activité potentialisatrice de l'éthionamide des composés de l'invention. La position en ortho du substituant améliore l'activité potentialisatrice de l'éthionamide des composés de l'invention.

Selon un autre mode de réalisation, R2 est choisi parmi les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 atomes dont au moins un atome adjacent à l'atome de l'hétérocycle

N

lié en position alpha par rapport à l'azote du cycle — ' du composé de formule générale (I) de l'invention est un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un atome d'azote. Selon l'invention, les hétérocycles à 5 ou 6 atomes peuvent donc comporter deux atomes choisis parmi les atomes S, N et O. Dans ce cas, les deux atomes choisis parmi S, N et O peuvent être situés de part et d'autre de l'atome de l'hétérocycle lié au cycle au

^N\°)

carbone en alpha de l'azote du cycle — dans la formule (I) et directement adjacent à ce dernier.

L'atome de l'hétérocycle lié au cycle précité est avantageusement un atome de carbone.

Avantageusement, R2 est choisi parmi les groupements suivants

l'éthionamide pour lutter contre les mycobactéries, en particulier M. tuberculosis. Selon un autre mode de réalisation, R2 est choisi parmi les groupements suivants :

Le composé de l'invention est avantageusement choisi parmi les composés suivants :



La présente invention concerne également les composés précités pour leur utilisation en tant que médicament, en particulier, pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes et mycobactériennes, notamment dans le traitement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule générale (I) telle que précitée et un excipient pharmaceuticalement acceptable.

Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, le ou les composés utilisés en tant qu'ingrédient(s) actif(s) peuvent être utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires comprises entre 0,3 mg et 1 g environ. Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention et lorsqu'il(s) est(sont) présent(s), le ou les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA sont avantageusement utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires égales ou inférieures aux doses habituellement recommandées par l'OMS (WHO, Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2003; WHO/CDS/ TB2003.313.), les organisations sanitaires nationales ou non gouvernementales, ou les laboratoires pharmaceutiques compétents. L'Homme du Métier est à même de choisir un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables en fonction de la voie d'administration de la composition pharmaceutique. Bien entendu, l'Homme du Métier veillera à cette occasion à ce que le ou les excipients utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition conforme à la présente invention. En outre, la forme du médicament ou de la composition pharmaceutique (par exemple, une solution, une suspension, une émulsion, des comprimés, des gélules, des suppositoires, etc..) dépendra de la voie d'administration choisie.

Ainsi, au sens de la présente Invention, le médicament ou la composition pharmaceutique peut être administré(e) par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, anale, locale (topique, par exemple), systémique, intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, associée à des nanoparticules et analogues. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les anti-oxydants, les agents mouillants, les anti-agglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation, etc.... Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'Homme du Métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition.

La présente Invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes, et tout particulièrement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.

Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend en outre, en tant que principe actif, au moins un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, choisi notamment parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, en particulier parmi Héthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone qui sont des exemples d'antibiotiques activables par la voie EthA. La présente invention n'est néanmoins pas limitée à ces antibiotiques.

La présente invention concerne également un kit ou produit contenant au moins un composé de formule (I) et au moins un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries choisi, notamment, parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, anti-lépromateuse ou anti- mycobactérienne générale.

DEFINITIONS

On définit au sens de la présente invention le groupement thiophènyle comme un groupement cyclique comportant 4 atomes de carbone et un atome de soufre.

Lorsqu'il n'est pas précisé qu'un groupement est substitué, celui-ci n'est pas substitué, au sens de la présente invention.

Lorsque la position du substituant n'est pas précisée, le terme phényle substitué concerne tout groupement phényle dont au moins un atome d'hydrogène est remplacé par un groupement ou un atome tel qu'indiqué. De préférence, pour R2, le groupement phényle est monosubstitué, de préférence monosubstitué par un groupement OCH₃, un atome de chlore ou un atome de fluor. Il peut néanmoins comprendre au moins deux substituants.

La position ortho du substituant porté par le phényle fait référence à l'atome de carbone du groupement phényle qui est lié à l'atome de carbone en position alpha par rapport à l'azote du cycle — des composés de l'invention.

Les hétérocycles à 5 ou 6 atomes peuvent saturés ou insaturés. Ils peuvent comprendre une ou plusieurs double-liaison. Ils peuvent également être des cycles aromatiques. Ainsi, au sens de la présente invention, les termes hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome choisi parmi N, O et S dans le cycle englobent, notamment, les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome d'azote dans le cycle et uniquement un ou des atomes N en tant qu'hétéroatome dans le cycle, les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets, en particulier à 5 sommets, comportant au moins un atome O dans le cycle et uniquement un ou des atomes O en tant qu'hétéroatome(s) dans le cycle, les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome S dans le cycle et uniquement un ou des atomes S en tant qu'hétéroatome(s) dans le cycle, les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets, en particulier à 5 sommets, comportant au moins un atome d'azote dans le cycle et/ou au moins un atome O ou S dans le cycle en tant qu'hétéroatomes, En particulier, les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant deux hétéroatomes différents ou identiques choisis parmi S, N et O font partie des hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets selon l'invention.

On définit ici les mycobactérioses atypiques comme étant les mycobactérioses causées par au moins une mycobactérie autre que M. Tuberculinum et en particulier les mycobactérioses impliquant M. Kansasii.

Au sens de la présente invention, le terme « traitement » désigne le traitement curatif et/ou le traitement prophylactique des infections précitées. Le terme « traitement » englobe toute amélioration de l'état du patient, en particulier toute diminution de la quantité de bactéries présentes dans un moins un site d'infection du patient.

On définit au sens de la présente invention, un antibiotique activable par la voie de l'EthA, toute substance qui, au moins in vitro réagit avec l'enzyme EthA pour produire une substance ayant des propriétés antibiotiques. L'Homme du métier est à même de déterminer si un antibiotique est activable par la voie de l'EthA, par exemple, en appliquant la méthode décrite dans la publication suivante : "Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria", A.R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331 .

On définit au sens de la présente invention, un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries, tout agent susceptible de limiter ou de réduire au moins in vitro la prolifération d'une bactérie et/ou d'une mycobactérie, en particulier M. tuberculosis. Un agent susceptible de détruire, au moins in vitro une mycobactérie, notamment M. tuberculosis est également un antibiotique actif contre les mycobactéries, au sens de la présente invention. Parmi les antibiotiques actifs contre les mycobactéries et activables par la voie de l'EthA, on peut citer l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl, le thiacétazone et les mélanges d'au moins deux de ces antibiotiques.

L'antibiotique au sens la présente invention peut aussi être un antibiotique activable par une autre voie de bioactivation que celle précitée.

PARTIE EXPERIMENTALE SYNTHESES

Les spectres RMN ¹H et ¹³C ont été réalisés â température ambiante sur un appareil Bruker™ DPX 300 à 300 MHz. Les déplacements chimiques sont indiqués en partie par million (ppm). Les assignements ont été réalisés en utilisant les expériences à une dimension (1 D) ¹H et ¹³C ou à deux dimensions (2D) HSQC et COSY. Les spectres de masse ont été réalisés sur une LCMS-MS équipée d'un système triple quadripole (Varian 1200ws) ou sur une LCMS Waters Alliance Micromass ZQ 2000. Les réactifs et solvants commerciaux ont été utilisés sans purification ultérieure.

Schéma de synthèse des intermédiaires 1 à 3

a) <BuOK, Et₂0, PhJCHJP+ - Synthèse des intermédiaires 1 , 2 et 3. Le ie/f-butoxyde de potassium (1 .5 mmoles) est additionné à la suspension sous argon, d'iodure de triphénylméthylphosphonium (1 .5 mmoles) dans l'éther anhydre (2.0 mL). Le mélange est porté à reflux durant 1 h et vire alors au jaune. Le composé cétonique est ensuite additionné par portions. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, l'analyse par CCM indique que la réaction est achevée. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé à l'aide d'eau distillée (1 mL), et extrait par deux fois à l'aide d'éther. Les phases organiques jointes sont séchées sur MgS0₄ et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle) pour donner le produit attendu sous forme d'huile incolore. 1 -N-Boc-4-methylenepiperidine (1 ). NMR ¹H (CDCI₃, 300 MHz) ô(ppm) 1 .47 (s, 9H, CH₃ Boc), 2.18 (t, 4H, J=5.9 Hz, CH₂), 3.42 (t, 4H, J=5.8 Hz, CH₂N), 4.74 (s, 2H, =CH₂). 70% rendement. [(M-tBu),H]⁺ 142.1 . Pureté >95%.

1 -N-Boc-3-methylenepyrrolidine (2). NMR ¹H (CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm) 1 .48 (s, 9H, CH₃ Boc), 2.55 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH₂), 3.48 (m, 2H, CH₂), 3.93 (m, 2H, CH₂), 4.98 (m, 2H, =CH₂). 83% rendement. [(M-tBu),H]⁺ 128.1. Pureté >95%.

1 -N-Boc-3-methyleneazetidine (3). NMR ¹H (CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm) 1 .46 (s, 9H CH₃ Boc), 4.49 (t, 4H, J=2.7 Hz, CH₂), 4.99 (q, 2H, J=2.4 Hz, CH₂). 69% rendement. [(M- tBu),H]⁺ 1 14.3. Pureté >95%. Schéma de synthèse des composés 4, 5 et 10

Schéma de synthèse des composés 6 à 9

Schéma de synthèse des composés 11 à 59

Conditions opératoires: (a) NH₂OH.HCI, CH₂CI₂, pyridine, RT; (b) NaOCI 13%, CH₂CI₂, 0°C to RT; (c) (i) HCI (4M) in 1 ,4-dioxane, (H) R'-C0₂H, HOBt, EDCI.HCI, DIEA, DMF;

(d) NCS, DMF, RT, (e) 1 -N-Boc-4-methylene piperidine, Et₃N, THF, RT; (f)(i) HCI (4M) in 1 ,4-dioxane, (H) CF₃(CH₂)₂-C0₂H, HOBt, EDCI.HCI, DIEA, DMF.

Etape 1 : synthèse des oximes: Le chlorhydrate d'hydroxylamine (1 mmole) est additionné à la solution d'aldéhyde (1 mmole) dans le dichlorométhane (860 μί) et la pyridine (80 μί). Le mélange est ensuite agité à température ambiante. L'avancement et la fin de la réaction sont suivis par chromatographie sur couche mince (CCM). Du dichlorométhane est ajouté puis la phase organique est lavée à l'aide d'eau distillée, séchée sur MgS0₄ et concentrée à sec. L'oxime ainsi obtenue est utilisée sans nécessité de purification ultérieure. Etape 2: Procédure pour la synthèse des intermédiaires 8c à 29c. La solution d'hypochlorite de sodium (solution 13% en chlore, 3.4 mL) est additionnée à la solution d'oxime (1 mmole) et d'alcène 1 , 2 ou 3 (0.8 mmoles) dans le CH₂CI₂ abaissée à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit achevée. Les deux phases sont séparées et la phase organique est alors successivement lavée à l'aide d'HCI 1 N (2 fois), d'une solution saturée en NaHC0₃ et de saumure avant d'être évaporée sous pression réduite. Si nécessaire, le dérivé spiroisoxazoline obtenu est purifié par HPLC préparative ou sur chromatographie flash (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle). Etape 2' et 2": Procédure pour la synthèse des dérivés 6b-6c et 7b-7c. Le N-chloro- succinimide (1 mmole) est ajouté à la solution d'oxime (1 mmole) dans le DMF (1 .9 mL). Après 1 h d'agitation à température ambiante, (le contrôle LC/MS indiquant la fin de la reaction), le DMF est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le CH₂CI₂, puis est lavé par 2 fois à l'aide de saumure. La phase organique est séchée sur MgS0₄ et concentrée à sec. La solution de triéthylamine (2 mmoles) dans le THF (32 mL) est additionnée goutte à goutte, durant 4h, à la solution de chloro-oxime et de 1 -N-Boc-4- méthylène-pipéridine (1 .3 mmoles) dans le THF (32 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Le chlorhydrate de triéthylamine ainsi formé est éliminé par filtration et le THF est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et est lavé successivement à l'aide d'une solution d'HCI 1 N et de saumure. La phase organique est ensuite séchée sur MgS0₄ et concentrée à sec. Le résidu recueilli est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH₂CI₂/EtOAc).

Etape 3: déprotection du groupement N-Boc. La solution d'HCI 4N dans le dioxane (2.2 mL) est additionnée à la solution de N-Boc-amine (1 mmole) dans le dioxane (4.4 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Une fois la réaction terminée (suivi par CCM), le précipité formé est essoré sur verre fritté et utilisé sans purification ultérieure dans l'étape de couplage.

Couplage avec les acides carboxyliques: La solution d'acide carboxylique (1.5 mmoles), d'EDCI.HCI (1 .5 mmoles), d'HOBt (0.5 mmoles) et de diisopropyléthylamine (4 mmoles) dans le DMF est agitée à température ambiante durant 15 minutes. Le chlorhydrate de spiroisoxazoline (1 mmole) y est ensuite ajouté. La réaction étant achevée au bout de 2h de d'agitation (suivi par LC/MS), le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et est lavé successivement à l'aide d'HCI 1 N (2 fois), d'une solution saturée en NaHC0₃ et de saumure. La phase organique est ensuite séchée sur MgS0₄ et concentrée à sec. Le composé est alors purifié par HPLC préparative. Evaluation de l'activité des composés

Le test cellulaire de potentialisation de l'éthionamide

Le test utilisé permet de vérifier que ces composés sont capables de potentialiser l'activité bactéricide de l'éthionamide sur des macrophages infectés par M. tuberculosis. Ce test est un test de « High Content Screening » (HCS) ou criblage à contenu dense. Les tests HCS sont réalisés sur des cultures cellulaires qui permettent d'étudier certains caractères phénotypiques d'un microorganisme (bactérie par exemple) dans un environnement donné. Les changements phénotypiques observés peuvent aller de l'augmentation (ou la diminution) de la production de certaines protéines marquées à la modification de la morphologie du microorganisme étudié. La méthode est décrite dans la publication suivante : "Ethionamide Boosters: Synthesis, Biological Activity, and Structure-Activity Relationships of a Séries of 1 ,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors", M. Flipo et al., Journal of Médicinal Chemistry, 201 1 , 54(8), 2994-3010.

Ce test a pour but de déterminer la concentration en ligand nécessaire pour potentialiser dix fois l'activité de l'éthionamide (ETH).

Pour mesurer la concentration de ligand nécessaire pour potentialiser dix fois l'activité de ΙΈΤΉ, on se place à une concentration constante en éthionamide (0.1 μg mL ce qui correspond au 1/10^eme de sa CMI₉₉). En faisant varier la concentration en ligand on peut déterminer la concentration nécessaire pour inhiber 50% de la pousse bactérienne, c'est-à-dire la concentration nécessaire pour potentialiser dix fois l'activité de l'éthionamide. Cette concentration sera notée EC₅₀.

Mesure de la solubilité

40 L d'une solution à 10 mM dans le DMSO de l'échantillon est ajoutée à 1.96 mL de MeOH ou de PBS à pH 7.4. Les échantillons sont alors agités pendant 24h à TA, centrifugés pendant 5 min puis filtrés sur des filtres de taille 0.45 μηη. 20 μί de chaque solution est alors ajoutée à 180 μί de MeOH puis analysée par LC-MS. La solubilité est déterminée comme le ratio des aires des signaux de masses PBS/MeOH. ACTIVITES BIOLOGIQUES MESUREES

Le tableau I suivant regroupe les formules des composés de l'invention testés ainsi que les valeurs des EC₅₀ mesurées expérimentalement selon le protocole précité. TABLEAU I

Composé RMN [MH]⁺ EC50 (μΜ)

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): b(ppm) 2.22

(m, 1 H), 2.52 (m, 5H), 3.48 (m,

2H), 3.61 -3.98 (m, 4H), 7.47 (m,

3H), 7.70 (m, 2H).

BDM_44636

¹³C (CD₂CI₂, 75 MHz): δ(ρριν) 26.6

26.32 g/mol and 27.1 (q, J=2.9Hz), 29.0 (q,

J=29.5Hz), 35.6, 37.2, 41.2 and 327 0.53 41.6, 44.9, 45.5, 55.7, 56.5, 89.7

and 91.2, 126.5, 128.7, 129.1 ,

130.3, 127.6 (q, J=271 .1 Hz), 156.5

and 156.6, 167.9 and 168.2.

¹⁹F (CD₂CI₂, 282 MHz): 5(ppm)

-67.00, -66.98.

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): b(ppm)

2.26-2.56 (m, 4H), 3.65 (s, 2H),

4.21 and 4.34 (2d, 2H, J=^ ^ .^ and

10.5Hz), 4.32 and 4.50 (2d, 2H,

BDM 44635

J=9.3 and 9.3Hz), 7.46 (m, 3H),

7.68 (m, 2H).

¹³C (CD₂CI₂, 75 MHz): 5(ppm) 24.3 313 0.1 1 (q, J=3.1 Hz), 28.8 (q, J=28.4Hz),

44.5, 61.5, 63.7, 80.2, 126.6,

128.8, 130.5, 127.1 (q, J=279.5

Hz), 156.8, 169.1.

¹⁹F (CD₂CI₂, 282 MHz): δ(ρριν)

-37.12. ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ (ppm) 1.69

BDM_41774

(m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.46 (m,

346.37 g/mol

4H), 3.12 (s, 2H), 3.24 (m, 1H),

3.52 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.04 347 0.03 (q, 1H, J=5.1 and 3.6Hz), 7.16 (dd,

1H, J=3.6 and 1.1 Hz), 7.38 (dd,

1H, J=5.1 and 1.1 Hz).

¹H (CDCIs, 300 MHz): δ (ppm) 1.72

(m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m,

4H), 3.29 (s, 2H), 3.33 (m, 1H),

BDM_41776

3.58 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.41

347.36 g/mol

(d, 1H, J=3.2Hz), 7.86 (d, 1H,

37.9, 39.0, 45.2, 85.7, 121.3,

127.1 (q, J=274.0Hz), 143.5,

153.8, 157.7, 168.0.

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): 5(ppm)

0.91 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.40-1.58

BDM_44783

(m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m,

2H), 3.12 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 321 0.13

3.58 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.07

(m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (m,

2H).

BDM 44780 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ (ppm) 1.79

(m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.16 (m,

2H), 2.42 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.29 (s,

2H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 362 0.07

4.03 (m, 1H), 7.45 (d, 1H,

J=3.2Hz), 7.86 (d, 1H, J=3.2Hz). ¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): δ (ppm)

1 .36-1 .88 (m, 2H), 1.90-2.04 (m,

2H), 2.45-2.61 (m, 4H), 3.16 (s,

BDM_41420

2H), 3.42 (m, 1 H), 3.56 (m, 2H),

340.35 g/mol 4.18 (m, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.70

36.2, 39.4 and 42.6, 45.3, 84.1 ,

126.5, 128.7 and 130.0, 127.6 (q,

J=275.3 Hz), 156.4, 167.8.

BDM_41781 ¹H (CDCIs, 300 MHz): δ(ρριν) 1.69

(m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H),

354.38 g/mol

¹H (CDCI₃, 300 MHz): 5(ppm) 1.25

BDM_41789 (d, 6H, J=6.9Hz), 1.69 (m, 2H),

382.43 g/mol 1 .94 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.89

N-0 _o (qp, 1 H, J=13.8 and 6.9Hz), 3.1 1

ND

t (s, 2H), 3.26 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H),

F 4.26 (m, 1 H), 7.26 (d, 2H,

J=8.2Hz), 7.56 (dt, 2H, J=8.3 and

1 .9 Hz).

BDM_41793 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.30

396.46 g/mol (s, 9H), 1 .66 (m, 2H), 1 .92 (m, 2H),

371 0.02

BDM_43097 ¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): b(ppm)

370.37 g/mol 1.71 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.55

BDM_41935 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.68

370.37 g/mol (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.46 (m,

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): δ(ρριν)

BDM_43116

1.82 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.55

400.40 g/mol

(m,4H),3.13(s,2H),3.43 (m, 1H),

f 3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 4.15 401 ND

(m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.4Hz),

7.07 (dd, 1H, J=8.3 and 2.0Hz),

7.35 (d, 1H, J=1.9Hz).

¹H (CDCIs, 300 MHz): b(ppm) 1.69

BDM_41797

(m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.48 (m,

384.36 g/mol 4H), 3.08 (s, 2H), 3.25 (m, 1H),

3.54 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.02 385 1.30 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J=8.1Hz),

6.99 (dd, 1H, J=8.1 and 1.7Hz),

7.27 (d, 1H, J=1.5Hz). BDM_41791 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.70

24.35 g/mol (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.45 (m,

BDM_41931 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.71

74.79 g/mol (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.42 (m,

¹H (CDCIs, 300 MHz): b(ppm) 1.69

BDM_41779 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.46 (m,

74.79 g/mol 4H), 3.09 (s, 2H), 3.24 (m, 1 H),

), 4.26 (m, 1 H), 7.35 375 5.80 3.2Hz), 7.53 (d, 2H,

BDM_41783 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): 8(ppm) 1 .69

58.34 g/mol (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.43 (m,

BDM_41775 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): 8(ppm) 1.72

08.35 g/mol (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.47 (m,

4H), 3.15 (s, 2H), 3.27 (m, 1 H),

3.55 (m, 2H), 4.28 (m, 1 H), 7.52 (t,

1 H, J=7.7Hz), 7.66 (d, 1 H,

J=7.8Hz), 7.85 (m, 1 H). BDM_41933 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): b(ppm) 1.72 408.35 g/mol (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.47 (m,

3.27 (m, 1 H),

(m, 1 H), 7.66

7.75 (d, 1 H,

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): b(ppm)

BDM_431 17

1 .74 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 2.45

418.44 g/mol

(m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 2H),

3.34 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 4.15 419 ND

(m, 1 H), 7.84 (ddt, 2H, J=8.7 and

2.0Hz), 7.96 (ddt, 2H, J=8.6 and

1 .8Hz).

BDM_41785 ¹H (CDCIs, 300 MHz): δ(ρριν) 1.73

390.41 g/mol (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.47 (m,

BDM_41795 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.16

346.40 g/mol (m, 5H), 1.54 (m, 3H), 1 .76 (m,

BDM_41787 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): b(ppm) 1.54

332.37 g/mol (m, 8H), 1.72 (m, 4H), 2.44 (m,

BDM_43100 ¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): δ(ρριν)

354.38 g/mol 1.54 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.44

BDM_41777 ¹H (CDCI₃, 300 MHz): δ(ρριν) 1.68

330.31 g/mol (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.44 (m,

¹H (CDCIs, 300 MHz): b(ppm) 1.72

BDM_41778

(m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.40 (m,

341.34 g/mol 4H), 3.29 (s, 2H), 3.38 (m, 1H),

3.48 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 7.28 342 0.15 (m, 1H), 7.70 (td, 1H, J=7.6 and

1.8Hz), 8.00 (dt, 1H, J=8.0 and

1.1Hz), 8.58 (m, 1H).

¹H (CD₂CI₂, 300 MHz): δ(ρριν)

0.82 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.36-1.45

BDM_41418 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.71 (m,

1.87 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 315 5.00 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.95

1H), 7.33 (m, 3H), 7.55 (m,

BDM 41796 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.90 (d, 6H, J

= 6.28Hz), 1.24 (m, 3H), 1.43 (m,

5H), 1.70 (m, 5H), 1.91 (m, 2H),

2.02 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.71 334 ND

(m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.10 (m,

2H), 3.87 (m, 1H), 4.47 (m, 1H). BDM 41788 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.90 (d, 6H, J

(m, 1H), 4.48 (m, 1H).

BDM_43118 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 0.93 (d, 6H,J

= 6.40Hz), 1.48 (m, 3H), 1.66 (m,

2H), 1.84 (m, 2H), 2.33 (m, 2H),

3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.35 (m,

1H), 3.55 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 393 ND 7.84 (ddt, 2H, J = 8.64Hz, J =

1.98Hz), 7.96 (ddt, 2H, J = 8.63Hz,

J = 1.81Hz).

BDM 41780 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.89 (d, 6H, J

(m, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.33 (m,

2H), 7.53 (m, 2H).

BDM_ _41782 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.93 (d, 6H, J

1.51 (m, 3H), 1.25 (m,

(m, 2H), 2.31 (m, 2H),

), 3.11 (s, 2H), 3.29 (m, 329 ND

1H), 3.54 (m, 2H), 4.21 (m, 1H),

7.21 (d, 2H, J = 7.97Hz), 7.54 (d,

2H, J = 8.14Hz).

BDM_ _41784 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.90 (d, 6H, J

(m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.06 (m,

2H), 7.60 (m, 2H). BDM 41786 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.91 (d, 6H, J

(m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.47 (m,

2H), 7.82 (m, 4H), 7.94 (m, 1H).

BDM 41790 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.93 (d, 6H, J

= 6.28Hz), 1.26 (d, 6H, J =

6.91Hz), 1.49 (m, 3H), 1.66 (m,

2H), 1.94 (m, 2H), 2.34 (m, 2H),

2.90 (qp, 1H, J = 13.79Hz, J = 357 ND 6.90Hz), 3.11 (s, 2H), 3.29 (m,

1H), 3.54 (m, 2H), 4.23 (m, 1H),

7.27 (d, 2H, J = 8.21Hz), 7.58 (d,

2H, J = 8.32Hz).

BDM 41792 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.93 (d, 6H, J

= 6.28Hz), 1.51 (m, 3H), 1.66 (m,

2H), 1.95 (m, 2H), 2.34 (m, 2H),

3.11 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.54 399 ND (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.28 (d, 2H,

J = 7.98Hz), 7.67 (dt, 2H, J =

6.85Hz, J = 2.02Hz).

BDM 41794 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.91 (d, 6H, J

= 6.27Hz), 1.32 (s, 9H), 1.48 (m,

3H), 1.62 (m, 2H), 1.92 (m, 2H),

2.32 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.26 371 ND

(m, 1H), 3.53 (m, 2H), 4.21 (m,

1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.48Hz), 7.57

(d,2H,J = 8.40Hz).

BDM 41796 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.88 (d, 6H, J

= 6.30Hz), 1.23 (m, 5H), 1.45 (m,

6H), 1.69 (m, 6H), 2.28 (m, 3H), 321 ND

2.64 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.43

(m, 2H), 4.13 (m, 1H). BDM 41798 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.93 (d, 6H, J

= 6.30Hz), 1.49 (m, 2H), 1.66 (m,

2H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H),

2.34 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.27

(m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.22 (m,

359 ND 1H), 6.02 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J =

8.30Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.06Hz,

J = 1.70Hz), 7.28 (d, 1H, J =

1.64Hz).

BDM 41799 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.91 (d, 6H, J

(m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.27 (m,

1H), 7.70 (td, 1H, J = 7.67Hz, J =

1.77Hz), 8.00 (dt, 1H, J = 7.99Hz,

J = 1.03Hz), 8.58 (m, 1H).

BDM 41932 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.92 (d, 6H, J

3H), 7.61 (dd, 1 H, J = 7.29Hz, J =

1.81Hz).

BDM 41934 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.90 (d, 6H, J

J = 8.29Hz), 7.73 (d, 1 H, J =

8.24Hz). BDM 41936 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.90 (d, 6H, J

(01,21-1), 3.82 (s, 3H), 4.19 (m, 1H),

6.89 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).

BDM 41939 ¹H (CDCI₃): δ (ppm) 0.91 (d, 6H, J

6.92 (m, 2H), 7.35 (td, 1H, J =

7.46Hz, J = 1.74Hz), 7.70 (dd, 1H,

J = 7.68Hz, J = 1.72Hz).

BDM 43103 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.72 (m, 2H),

1.86 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.43

(m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.34 (m, 1H),

3.52 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 7.33 389 0.77

(m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m,

1H).

BDM 41941 ¹H (MeOD): δ (ppm) 1.74 (m, 6H),

3.99 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.65

(m,2H).

BDM_43119 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.75 (m, 2H),

1.86 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.42

(m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 2H),

3.34 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.11 433 <20

(m, 1H), 7.85 (ddt, 2H, J = 8.65Hz,

J = 1.94Hz), 7.97 (ddt, 2H, J =

8.65Hz, J = 1.72Hz). ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.72 (m, 2H),

2H), 7.42 (m, 3H), 7.46 (m, 2H).

BDM 43113 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.76 (m, 1H),

(m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.64 (m,

2H).

¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.49 (m, 1H),

1.69 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.03

(d, 2H, J = 3.90Hz), 3.36 (m, 1H),

3.52 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 7.25 335 <20

(m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (m,

3H), 7.63 (m, 2H).

BDM_43095 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.09 (m, 3H),

1.52 (m, 10H), 2.18 (m, 1H), 2.37

(m,2H), 3.14 (s, 2H), 3.35 (m, 1H),

3.54 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.41

(m, 3H), 7.64 (m, 2H).

BDM 43102 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.42 (m, 1H),

1.72 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.11

(m, 1 H), 2.23 (m, 5H), 3.15 (s, 2H),

3.37 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H), 4.09

(m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.78 (m,

1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (m, 2H). BDM 43259 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.59 (m, 2H),

1.87 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.35

(m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.94 (d, 2H,

J = 2.40Hz), 4.13 (m, 1H), 6.92 (m,

58 341 <20

1H), 6.97 (dd, 1H, J = 5.12Hz, J =

3.47Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 5.20Hz,

J = 1.14Hz), 7.41 (m, 3H), 7.64 (m,

2H).

BDM 43104 ¹H (CD₂CI₂): δ (ppm) 1.54 (m, 1H),

2H).

A titre d'exemple de solubilité mesurée, le composé 10 (BDM41420) présente une solubilité égale à 150 μΜ mesurée selon le protocole précité.

Claims

Revendications:

1 . Composés de type spiroisoxazoline de formule générale (I) :

(I)

dans laquelle :

m = 0 ou 1 ;

n = 0 ou 1 ;

R1 représente un groupement choisi parmi les groupements suivants :

les chaînes alkyles en C1 -C5, linéaires ou ramifiées ;

les chaînes alkyles en C1 -C5 linéaires ou ramifiées et substituées par au moins un atome de fluor (F) ;

les chaînes alkyles en C1 -C3 linéaires ou ramifiées et substituées par au moins par un groupement cyclique saturé ou insaturé en C3-C6 ;

les groupements cycliques saturés ou insaturés en C3-C6 ; et

les groupements CN, CH₂CN, CH₂N₃ ;

R2 est choisi parmi les groupements suivants :

phényle ;

benzyle éventuellement substitué par un atome Cl ou F ;

naphatalènyle ;

phényle substitué par au moins une chaîne alkyle en C1 -C4, linéaire ou ramifiée ;

phényle substitué par au moins une chaîne alkyle en C1 -C4 linéaire ou ramifiée et substituée par au moins un atome de fluor (F) ;

un groupement cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle ; et

les hétérocyles aromatiques à 5 ou 6 sommets comportant au moins un atome dans le cycle choisi parmi S, N et O.

2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que m = n = 1.

3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 est choisi parmi les groupements suivants : -CH₂CF₃, -CF₂CF_3, -(CH₂)2CF₃, -CH₂-isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, -cyclopentyle, cyclopentènyle, -CH₂-cyclopropyle, -CH₂- cyclobutyle, -CH₂-cyclopentyle, phényle substitué par un atome Cl ou F, benzyle, benzyle substitué par un atome Cl ou F, -O-phényle, et thiophènyle.

4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 est choisi parmi -CH₂CF₃ et -(CH₂)₂CF_3.

5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 est phényle ou phényle substitués en ortho par OCH₃, OCF₃, Cl, F ou CF₃.

6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R2 est choisi parmi les hétérocycles aromatiques à 5 ou 6 sommets qui comportent au moins un atome choisi parmi les atomes S, N et O adjacent à l'atome de l'hétérocycle

N

lié au carbone en alpha de l'azote du cycle — ' de la formule (I).

7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R2 est choisi parmi les groupements suivants :

8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés que R2 est choisi parmi les groupements suivants :

9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis pa composés suivants :

30

31

10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour leur utilisation en tant que médicament.

1 1 . Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes et mycobactériennes.

12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour leur utilisation dans le traitement de la tuberculose, de la lèpre ou des mycobactérioses atypiques.

13. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et un excipient pharmaceuticalement acceptable.

14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, en tant que principe actif, au moins un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries.

15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, en tant que principe actif, au moins un antibiotique actif choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA.

16. Produit contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et au moins un antibiotique actif contre les bactéries et/ou mycobactéries.

17. Produit contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et au moins un antibiotique choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone.

18. Produit contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et au moins un antibiotique choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone, comme produits de combinaison en thérapie antituberculeuse, anti-lépromateuse ou anti-mycobactérienne générale.