WO2014002232A1 - ローズマリーエキス及び酢酸レチノールを含むヒアルロン酸分解抑制剤 - Google Patents

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Definitions

  • Hyaluronidase is an enzyme that is widely distributed in the living body and is also present in the skin. As its name suggests, it degrades hyaluronic acid.
  • hyaluronidase that promotes the degradation of hyaluronic acid is effective for the stability of hyaluronic acid used in the formulation, the hyaluronic acid in the formulation after application to the skin, and the hyaluronic acid present in the skin. It is thought to contribute to stability.
  • Hyaluronidase is also known as an inflammatory enzyme, and suppressing this activity is known to suppress inflammation and to suppress allergies.
  • hyaluronidase a hyaluronic acid-degrading enzyme, is used to maintain skin elasticity and moisture retention, to prevent wrinkles, wrinkles and bulkiness, and to maintain a moist and youthful skin condition. There has been a need to develop effective inhibitors.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a hyaluronidase inhibitor having a hyaluronidase inhibitory action in humans that can be used safely and easily.
  • the present inventors have conducted extensive studies on hyaluronidase inhibitory action on a wide variety of substances to solve the above problems.
  • rosemary extract which is known to inhibit hyaluronidase, and hyaluronidase inhibitory action are not known. It has been surprisingly found that the hyaluronidase inhibitory action is greatly enhanced when used in combination with vitamin A, and the present invention has been completed based on this.
  • a cosmetic or therapeutic method for improving or preventing a decrease in hyaluronic acid comprising administering rosemary extract and vitamin A in a subject having decreased hyaluronic acid.
  • Vitamin A contained in the hyaluronidase inhibitor of the present invention when used alone, exhibits little or no hyaluronidase inhibitory action, but when used in combination with rosemary extract, rosemary It is possible to significantly enhance the hyaluronidase inhibitory action of the extract, aging of human skin, wrinkles, rough skin, dry skin, skin roughness, skin troubles such as acne and atopic dermatitis, or arthritis, gingivitis, rheumatism and It exhibits any of the effects of improving or preventing hyaluronic acid reduction related diseases such as osteoarthritis and burns.
  • the hyaluronidase inhibitor refers to a drug that inhibits the hyaluronic acid decomposing activity of hyaluronidase, thereby increasing the hyaluronic acid content in the body, particularly in joint fluid and skin.
  • the hyaluronidase inhibitor particularly comprises rosemary extract and vitamins A.
  • Hyaluronic acid is involved in elasticity, moisture retention, and lubricity in the body, and the hyaluronic acid content decreases with aging, and symptoms such as wrinkles, rough skin, dry skin and roughness occur due to a decrease in hyaluronic acid in the skin. It has been known.
  • Hyaluronidase is also known to be involved in inflammation, and it is also known that hyaluronidase activation is associated with atopic dermatitis and acne.
  • the extract obtained by extraction with the above solvent is adsorbed as it is, or the concentrated extract is adsorbed by an adsorption method, for example, an ion exchange resin is used to remove impurities, or a porous polymer (for example, Amberlite XAD-2) column. Thereafter, a product eluted with methanol or ethanol and concentrated can also be used. Furthermore, the dried one can also be used.
  • a partition method for example, an extract extracted with water / ethyl acetate can be used.
  • the above plants or extracts thereof thus obtained have an excellent hyaluronidase inhibitory action.
  • an extract extracted with a mild agent such as water, 1,3-butylene glycol, glycerin and the like is preferable.
  • a 50% by weight aqueous solution of 1,3-butylene glycol is preferably used.
  • the hyaluronidase inhibitor of the present invention may be administered by transdermal administration, oral administration, and other parenteral administration (for example, transmucosal, sublingual, intramuscular, intraarticular or subcutaneous administration). Therefore, the hyaluronidase inhibitor of the present invention is not only a cosmetic or pharmaceutical used for external use to prevent skin troubles such as wrinkles, rough skin, dry skin, roughness, acne and atopic dermatitis due to a decrease in the amount of hyaluronic acid, but also aging.
  • Subjects with reduced hyaluronic acid include those with reduced hyaluronic acid with age, as well as atopic dermatitis, dry skin, arthritis, gingivitis, rheumatism, osteoarthritis, and burns. This refers to a subject suffering from a hyaluronic acid reduction related disease.
  • rosemary extract alone has a hyaluronidase inhibitory action, while retinol acetate does not exhibit a hyaluronidase inhibitory action, but rosemary extract and hyaluronidase inhibitory action when rosemary extract and retinol acetate are used in combination. It was shown that can be enhanced.
  • Formulation example (lotion) (mass%) Ethanol 5.0 Glycerin 0.5 Dipropylene glycol 2.0 1,3-butylene glycol 6.0 Sage oil 0.01 Citric acid 0.02 Sodium citrate 0.08 Sodium hexametaphosphate 0.03 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin 0.1 Retinol acetate 0.00005 Rosemary extract (dry weight) 0.001 Ages extract (dry weight) 0.001 Oat extract (dry weight) 0.001 Togenashi extract (dry weight) 0.001 Lavender oil 0.1 Tonin extract (dry weight) 0.1 Sodium alginate 0.001 Purified water residue

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Abstract

　本発明は、優れたヒアルロニダーゼ阻害作用を有するヒアルロニダーゼ阻害剤の提供に関する。より具体的には、ヒアルロニダーゼ阻害作用を有するローズマリーエキスと、ローズマリーエキスのヒアルロニダーゼ阻害作用を増強する酢酸レチノールとを含むヒアルロニダーゼ阻害剤を提供する。

Description

ローズマリーエキス及び酢酸レチノールを含むヒアルロン酸分解抑制剤
　本発明は、優れたヒアルロニダーゼ阻害作用を有するヒアルロニダーゼ阻害剤に関する。
　近年、老化に関する研究が進められている。皮膚老化の原因は、マクロ的にみれば加齢が重要な因子であるが、それに加えて乾燥、酸化、太陽光（紫外線）等による影響も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられる。皮膚老化の具体的な現象としては、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、コラーゲンの架橋反応、紫外線による細胞の損傷などが知られている。
　なかでも、β－Ｄ－Ｎ－アセチルグルコサミンとβ－Ｄ－グルクロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖で、コンドロイチン硫酸などともに哺乳動物の結合組織に広く存在するグリコサミノグルカンの一種であるヒアルロン酸は、細胞間隙への水分の保持、組織内にジェリー状のマトリックスを形成することに基づく細胞の保持、組織の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害等の外力に対する抵抗、および細菌感染の防止など、多くの機能を有している（非特許文献１参照）。また、皮膚のヒアルロン酸量は加齢とともに減少し、それに伴い、小じわやかさつき等の皮膚老化が現れるといわれている。そのため、このような老化した皮膚の改善剤として、ヒアルロン酸を配合した化粧料が数多く提案されている。しかしながらこれら従来の化粧料は、皮膚表面における保湿効果を発揮するだけであり、本質的に老化肌を改善し得るものではない。また、皮膚中のヒアルロン酸量を上昇させる薬剤を配合した化粧料も最近多く提案されるようになってきた（特許文献１参照）が、これらも老化肌を明瞭に改善し、治療し得るまでには至っていないのが現状である。ヒアルロン酸の外用もしくはヒアルロン酸の産生促進剤の外用によって、必ずしも老化肌を明瞭に改善できないのは、皮膚中でのヒアルロン酸の分解速度が速いからだと考えられている。皮膚中のヒアルロン酸は、生体内で合成されると同時にその分解酵素であるヒアルロニダーゼによる酵素分解を受けている為に速く、皮膚中のヒアルロン酸の半減期はおよそ１日であるとの報告がある(非特許文献２参照)。ヒアルロニダーゼは、生体中に広く分布し、皮膚にも存在する酵素で、その名の通りヒアルロン酸を分解する。従って、ヒアルロン酸分解を促進するヒアルロニダーゼの活性を抑制することは、製剤に使用されているヒアルロン酸の安定性や、皮膚に塗布した後の製剤のヒアルロン酸及び皮膚に存在していたヒアルロン酸の安定性に寄与すると考えられる。また、ヒアルロニダーゼは炎症酵素としても知られ、この活性を抑制することは炎症を抑え、また、アレルギーにも抑制的に働くことが知られている。以上のような理由から、皮膚の弾力性及び保湿性を維持し、しわ、小皺、かさつきを防ぎ、うるおいのある若々しい肌の状態を維持する為に、ヒアルロン酸分解酵素であるヒアルロニダーゼの有効な抑制剤を開発することが求められてきた。
　ローズマリー、タイム、及びメリッサといったシソ科植物の抽出物が、ヒアルロニダーゼの阻害活性や血小板凝集抑制作用、さらにはヘキソサミニダーゼ遊離抑制作用を示し、抗炎症作用を有することが示されている（特許文献２）。この文献において、ローズマリー、タイム、又はメリッサのいずれかから抽出されたヒアルロニダーゼ阻害物質、それらの混合物、さらには他の抗アレルギー剤との混合物について記載はあるものの、相加効果を超える相乗効果を発揮するような混合物については何ら記載がない。
特開平１１－２０９２６１号公報 特開平８－３３３２６７号公報
"BioIndustry"、vol.8、p.346(1991) TammiR.etal,.J.Invest.Dermatol.,97,126～130（1991）
　本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、安全で、かつ簡便に用いることができる、ヒトにおけるヒアルロニダーゼ阻害作用を有するヒアルロニダーゼ阻害剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題の解決に向けて広く種々の物質についてヒアルロニダーゼ阻害作用について鋭意研究を行ったところ、ヒアルロニダーゼ阻害作用が知られているローズマリーのエキスと、ヒアルロニダーゼ阻害作用が知られていないビタミンＡ類とを併用した場合に、ヒアルロニダーゼ阻害作用が大幅に増強されることを驚くべきことに見出し、これに基づいて本発明を完成するに至った。
　したがって、本発明は、以下の発明に関する：
［１］ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを含む、ヒアルロニダーゼ阻害剤。
［２］前記ビタミンＡ類が、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールからなる群から選ばれる、［１］に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤。
［３］前記ビタミンＡ類が、酢酸レチノールである、［１］又は［２］に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤。
［４］［１］～［３］のいずれか一項に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤を含む、皮膚老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビ及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれる皮膚トラブルの改善又は予防用の皮膚外用剤。
［５］［１］～［３］のいずれか一項に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤を含む、アトピー性皮膚炎、乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチ、変形性関節症、及び熱傷からなる群から選ばれるヒアルロン酸減少関連疾患の治療のための皮膚外用剤。
［６］ヒアルロン酸の減少を改善又は予防するためのローズマリーエキス及びビタミンＡ類の使用。
［７］皮膚老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブルを予防又は改善するため、又は乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチ、変形性関節症、熱傷といったヒアルロン酸減少関連疾患の治療のためのローズマリーエキス及びビタミンＡ類の使用。
［８］ヒアルロン酸の減少を患う対象において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを投与することを含む、ヒアルロニダーゼ阻害方法。
［９］ヒアルロン酸が減少している対象において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを投与することを含む、ヒアルロン酸減少を改善又は予防するための美容方法又は治療方法。
［１０］前記美容方法又は治療方法が、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブルの改善又は予防のためである、［９］に記載の美容方法又は治療方法。
［１１］ヒアルロン酸減少を患う対象において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを投与することを含む、アトピー性皮膚炎、乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチ、変形性関節症、熱傷といったヒアルロン酸減少関連疾患の治療方法。
［１２］ヒアルロニダーゼ阻害剤の製造のための、ローズマリーエキス及びビタミンＡ類の使用。
［１３］老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブルの改善又は予防のための化粧料又は医薬品の製造のための、ローズマリーエキス及びビタミンＡ類の使用。
［１４］アトピー性皮膚炎、乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチ、変形性関節症、熱傷といったヒアルロン酸減少関連疾患の治療のための医薬品の製造のための、ローズマリーエキス及びビタミンＡ類の使用。
　本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤に含まれるビタミンＡ類は、単独で用いられた場合には、ヒアルロニダーゼ阻害作用を発揮しないか、ほとんど発揮しないものの、ローズマリーエキスと併せて用いられた場合に、ローズマリーエキスの有するヒアルロニダーゼ阻害作用を有意に増強することが可能であり、ヒト皮膚の老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブル、あるいは関節炎、歯肉炎、リウマチおよび変形性関節症、熱傷などのヒアルロン酸減少関連疾患の改善又は予防のうちのいずれかの効果を発揮する。
図１は、ローズマリーエキスが、ヒアルロニダーゼ阻害作用を有するが、酢酸レチノールはヒアルロニダーゼ阻害作用を有さない一方で、ローズマリーエキスと酢酸レチノールの併用により、ローズマリーエキスのヒアルロニダーゼ阻害作用が有意に増強したことを示す図である。
　本発明において、ヒアルロニダーゼとは、グリコシド結合を切断することによりヒアルロン酸を分解する酵素の総称である。ヒアルロニダーゼは、動物組織に広く分布しており、その活性を阻害することにより、体内、特に皮膚や関節液などでヒアルロン酸含量を高めることが期待される。切断されるグリコシド結合はグルクロニド結合又はＮ－アセチルグルコサミニド結合の場合がある。
　本発明においてヒアルロニダーゼ阻害剤とは、ヒアルロニダーゼのヒアルロン酸分解活性を阻害する薬剤をいい、それにより、体内、特に関節液や皮膚におけるヒアルロン酸含量を増加することが可能である。本発明の好ましい態様では、ヒアルロニダーゼ阻害剤は、特にローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを含む。
　ヒアルロン酸は、体内において弾力性、保湿性、潤滑性に関わっており、老化と共にヒアルロン酸含量が低下すること、そして皮膚におけるヒアルロン酸の低下によりしわ、肌荒れ、乾燥肌やかさつきといった症状が起こることが知られている。また、ヒアルロニダーゼは炎症に関わることが知られており、ヒアルロニダーゼの活性化が、アトピー性皮膚炎やニキビと関連していることも知られている。したがって、本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤により、老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブル、さらにはヒアルロン酸減少関連疾患、例えば乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチおよび変形性関節症、熱傷の治療、改善又は予防することが可能になる。
　本発明において、ローズマリーエキスとは、地中海沿岸地方を原産とするシソ科ロスマリヌス属のローズマリー（Rosmarinus officinalis）に由来する抽出物であり、該植物の植物全体、特に全草、葉及び花が原材料として用いられる。ローズマリーエキスは、抗菌性、抗酸化効果、抗炎症効果を有することが知られており、皮膚改善剤等のアンチエイジング剤、免疫賦活剤、抗糖尿病剤、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、睡眠促進剤、抗中枢神経剤等の医薬品として使用できることが報告されている。
　本発明のローズマリーエキスは、常法により得ることができ、例えば植物を抽出溶媒とともに浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得ることができる。抽出溶媒としては、通常抽出に用いられる溶媒であれば任意に用いることができ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、含水アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒等を、それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることができる。上記溶媒で抽出した得た抽出液をそのまま、あるいは濃縮したエキスを吸着法、例えばイオン交換樹脂を用いて不純物を除去したものや、ポーラスポリマー（例えばアンバーライトＸＡＤ－２）のカラムにて吸着させた後、メタノールまたはエタノールで溶出し、濃縮したものも使用することができる。更には、乾燥したものも使用することができる。また、分配法、例えば水／酢酸エチルで抽出した抽出物等も用いられる。
　このようにして得た上記植物またはその抽出物は、いずれも優れたヒアルロニダーゼ阻害作用を有する。皮膚に直接適用する化粧料又は医薬品、例えば皮膚外用剤などに用いる観点から、低刺激性の溶媒、例えば水、１，３－ブチレングリコール、グリセリンなどを用いて抽出された抽出物が好ましく、例えば１，３－ブチレングリコールの５０質量％水溶液が用いられることが好ましい。
　上記植物またはその抽出物を化粧料又は医薬品に配合して用いる場合、化粧料又は医薬品全量中に乾燥重量として０．００００１～０．１質量％で配合するのが好ましく、より好ましくは０．００００５～０．０１質量％、さらに好ましくは０．０００１～０．００１質量％で配合される。
　ビタミンＡ類は、欠乏すると夜盲症やくる病を発生することが知られており、皮膚においては、皮膚や粘膜の角質化、皮膚の異常乾燥、色素沈着などが生じることが知られており、皮膚に対してはニキビの治療、皮膚ターンオーバーの促進のために用いられていたが、ヒアルロニダーゼ阻害作用を増強しうることについては何ら記載も示唆もされていない。ビタミンＡ類としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸といったビタミンＡ群及びそれらの前駆体や誘導体、例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、トレチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノールなどのうちの１種類、又は２種類以上の成分が含まれるものとする。皮膚への適用の観点から、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましく、特に酢酸レチノールが好ましい。
　本発明で用いるビタミンＡ類の配合量は、ローズマリーエキスのヒアルロニダーゼ阻害効果を増強することができれば特に制限されず、例えば化粧料又は医薬品全体として、通常０．０００００１～０．０１質量％、好ましくは０．０００００５～０．００１質量％、特に好ましくは０．００００１～０．０００１質量％であれば良い。
　ローズマリーエキスとビタミンＡ類の配合比は、ローズマリーエキスのヒアルロニダーゼ阻害効果を増強することができる範囲であればよく、例えばローズマリーエキス１質量部に対し、ビタミンＡ類０．０１質量部～５質量部で用いることができ、より好ましくは０．０５～１質量部、さらに好ましくは０．１～０．５質量部で用いることができる。
　ビタミンＡ類は、通常、ヒアルロニダーゼ阻害作用を有することはないため、ローズマリーエキスと併用された場合に、ローズマリーエキスの有するヒアルロニダーゼ阻害作用を増強しさせすれば、相加を超える相乗効果を発揮しているといえる。例え、ビタミンＡ類が、ヒアルロニダーゼ阻害作用を有していたとしても、その作用は弱い一方で、ローズマリーエキスと併用された場合に、ローズマリーエキスの有するヒアルロニダーゼ阻害作用を大きく増強するため、相加を超える相乗効果が発揮されている。
　本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤は、さらに化粧料や医薬品に配合されてもよい。したがって、ローズマリーエキスとビタミンＡ類に加えて、さらに必要により、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等に用いられる有効成分及び／又は賦形剤、例えば保湿剤、酸化防止剤、油分、紫外線防御剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、グリセリン、ヒアルロン酸などの基剤、ｐＨ調整剤粉末成分、紫外線吸収剤、安定剤、抗菌剤、香料、色材、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
　さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
　また、本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤を配合した化粧料又は医薬品は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等の皮膚外用剤であってもよく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、軟膏、化粧水、ゲル、エアゾール等、任意の剤型が適用される。
　本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤が配合された化粧料として、例えば化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、口紅、アイシャドウ等のメーキャップ化粧料、日焼け止め剤、芳香化粧料、毛髪用化粧料、浴用剤等を挙げることができるが、これらに限られるものではない。
　また、本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤は、経皮投与の他、経口投与、他の非経口投与（例えば、経粘膜、舌下、筋肉内、関節内又は皮下投与）によって投与されてもよい。したがって、本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤は、ヒアルロン酸量低下によるしわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビやアトピー性皮膚炎といった皮膚トラブルを防止する皮膚外用に用いる化粧料又は医薬品の他に、老化による人体のヒアルロン酸量の低下を防ぐ食品、ヒアルロン酸分解が異常に亢進した症状、特に歯肉炎、リウマチおよび変形性関節症や、関節炎の予防治療、熱傷の初期治療などに対するヒアルロン酸異常分解疾患治療剤等の医薬組成物に配合することができる。本発明のヒアルロニダーダーゼ阻害剤を医薬組成物として用いる場合、その剤型は特に制限されず、投与経路等に応じて適宜選択することができる。例えば、経口投与に適した製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、関節内注射、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用いるものであってもよい。
　本発明は、ヒアルロン酸が減少している対象において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類と塗布をすることを含む、ヒアルロン酸減少を改善又は予防するための美容方法又は治療方法にも関する。本発明の美容方法又は治療方法において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とは、同時に塗布されてもよいし、時間をあけて別々に塗布されてもよい。美容方法とは、単に個人的に行われる方法のみならず、美容に関わる商品の提供の際に、顧客にあわせた化粧料の処方として提供され、医師以外の化粧料販売員やエステティシャンにより提供される。
　ヒアルロン酸が減少している対象とは、加齢に伴いヒアルロン酸が減少している対象の他、アトピー性皮膚炎、乾燥肌、関節炎、歯肉炎、リウマチ、変形性関節症、や熱傷などのヒアルロン酸減少関連疾患を患っている対象のことをいう。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによってなんら限定されるものでない。なお、配合量はすべて質量％である。
製造例：ローズマリー抽出液の製造
　ローズマリーの葉１０ｋｇを細切りにした物に対し、５０質量％の１，３－ブチレングリコール水溶液を添加し、室温で７～１０日間浸漬した。浸漬後、ろ過して不要物を取り除き、濾液をさらに冷所で７～１０日間インキュベートした。インキュベート後にろ過して不要物を取り除き、ローズマリーエキス　ＢＧを取得した。
実施例：ヒアルロン酸分解抑制試験
　５０μＬのヒアルロニダーゼ溶液（１ｍｇ／ｍＬ）（シグマアルドリッチジャパン株式会社）をマイクロチューブに入れ、評価薬剤を５０μＬ加えて３７℃で１０分間インキュベートした。評価薬剤として、ローズマリーエキスＢＧ（丸善製薬（株））、酢酸レチノール（ビーエーエスエフジャパン（株））、ローズマリーエキスＢＧ及び酢酸レチノールを用い、対照では評価薬剤の代わりに水を加えた。ローズマリーエキスＢＧは、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液添加後における終濃度が乾燥重量で０．０００１６５質量％となるように添加し、酢酸レチノールは同終濃度が０．００００５１６質量％となるように添加した。インキュベート後、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸ナトリウム溶液（株式会社資生堂、分子量１１０～１６０万）を４００μＬ加えて、さらに３７℃で１０分間インキュベートした後、５０μｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ）を加えて反応を止めた。この溶液を３分間煮沸した後、流水で冷却し、１０％ｐ－ＤＭＡＢ（ジメチルアミノベンズアルデヒド）溶液（ナカライテスク株式会社）を３００μＬ加えて３７℃で２０分間インキュベートした。室温に戻した後、１００μＬずつ９６ウェルプレートに移して、ＰＯＷＥＲＳＣＡＮ　ＨＴ（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社）を用いてＯＤ５８５ｎｍを測定した。対照の吸光度を１００とした結果を図１に示す。図１から、ローズマリーエキスは、単独でヒアルロニダーゼ阻害作用を有する一方で、酢酸レチノールはヒアルロニダーゼ阻害作用を発揮しないものの、ローズマリーエキスと酢酸レチノールを併用した場合に、ローズマリーエキスの有するヒアルロニダーゼ阻害作用を増強することができることが示された。
処方例（化粧水）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　２．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　６．０
セージ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０３
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン　　　　　０．１
酢酸レチノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００００５
ローズマリーエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　０．００１
エイジツエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　　　０．００１
オウバクエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　　　０．００１
トゲナシエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　　　０．００１
ラベンダー油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
トウニンエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　　　０．１
アルギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．００１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例（乳液）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　７．０
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　　　　１．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　　１．０
酢酸レチノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０００１
ローズマリーエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　０．００１
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０５
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例（クリーム）　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．０
トレハロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　　２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　　１．０
親油型モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　２．０
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５
油溶性甘草エキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　　０．１
酢酸レチノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０００１
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ローズマリーエキス（乾燥重量）　　　　　　　　　　　０．０００２
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　０．０１
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　０．１
β－カロチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　　０．５
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．０５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量

Claims (5)

  1. 　ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを含む、ヒアルロニダーゼ阻害剤。
  2. 　前記ビタミンＡ類が、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールからなる群から選ばれる、請求項１に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤。
  3. 　前記ビタミンＡ類が、酢酸レチノールである、請求項１又は２に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項に記載のヒアルロニダーゼ阻害剤を含む、皮膚老化、しわ、肌荒れ、乾燥肌、かさつき、ニキビ及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれる皮膚トラブルの改善又は予防用の皮膚外用剤。
  5. 　ヒアルロン酸が減少する対象において、ローズマリーエキスと、ビタミンＡ類とを塗布することを含む、美容方法。
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