JP5677768B2 - ビタミン類を含有する皮膚外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、高いヒアルロン酸産生作用を有することにより、皮膚の弾力、ハリ、潤いを持たせ、ひいては、肌荒れ防止・改善作用を奏し、皮膚の老化を予防することのできる皮膚外用組成物等に関する。

最近、皮膚化粧料や皮膚外用剤の分野において、皮膚細胞を賦活し、皮膚の機能そのものを活性化して、皮膚症状の改善や抗炎症効果又は創傷治癒効果を発揮させるための研究が多くなされている。老化した皮膚では、角層ターン・オーバー速度の低下、皮膚におけるヒアルロン酸の減少により、乾燥しやすくなることで、肌荒れ・かさつき・しわ・たるみ等が生じやすくなり、また、皮膚の厚さが薄くなることや、ハリが消失（弾力性の低下）すること等の皮膚老化現象が認められることが知られている。これらの原因としては、加齢の他に、外的要因、すなわち紫外線曝露、乾燥、酸化等による表皮細胞や真皮線維芽細胞の機能低下、ヒアルロン酸の分解等が考えられている。

そのため、老化した皮膚の改善のために、ヒアルロン酸やコラーゲンを配合した化粧料、保湿作用や皮膜形成作用を有する生薬抽出物または化学合成物質を配合した化粧料、等によって皮膚に潤いや柔軟性をもたせていた。しかし、これらの方法では、皮膚表面の乾燥は改善されるものの効果は一過性であり、充分かつ本質的な改善効果を得ることはできなかった。

一方で、皮膚自体の皮膚代謝を向上させ、ヒアルロン酸の産生を高めようとする試みもなされている。例えば、ビタミンＡの代謝物であるレチノイン酸は、ビタミンＡの生理活性体の一つであり、表皮細胞や線維芽細胞の増殖促進作用（例えば、非特許文献１参照）、ヒアルロン酸産生促進作用（非特許文献２参照）、角化改善作用（非特許文献３参照）、抗乾癬作用（非特許文献４参照）、抗にきび作用 (非特許文献５参照)、抗しわ作用（例えば、非特許文献６参照）、光老化皮膚改善作用（非特許文献７参照）等、多様な皮膚生理作用を有することが知られている。そのため、米国では、レチノイン酸配合製剤が光老化皮膚改善剤やしわ改善剤として使用されている。

しかし、レチノイン酸は刺激性が強いという欠点があり、更に、化粧品には配合できない成分でもあるため、レチノイン酸よりは薬理作用は弱いが、刺激性のないレチノールを活用する試みもなされている。例えば、レチノールの生理作用を高めるために、脂肪酸アミド（特許文献１参照）との併用や、ジメチルイミダゾリン（特許文献２参照）との併用による表皮細胞の賦活増強作用が知られている。また、パルミチン酸レチノールとビタミンＤ３の併用、これらに更に、パルミチン酸アスコルビル及び／又はビタミンＥを併用したものが開示され、皮膚の弾性およびしわ改善効果があることが示されている（特許文献３の表３参照）。

ビタミンＡ類以外でも、ビタミンＣ（特許文献４参照）またはビタミンＥ（特許文献５参照）の単独投与で皮膚ヒアルロン酸の産生促進作用が知られている。また、ビタミンＤ３の単独投与で皮膚の弾性およびしわの改善効果が開示されている（特許文献３の表３比較例２参照）。

なお、ビタミンＢ群については、ヒアルロン酸産生、皮膚弾性又はシワに対する作用は不明であるが、ニコチン酸アミド化合物を含有する皮膚外用組成物に皮膚バリアー機能を有すること（特許文献６参照）、ビタミンＡ酸（レチノイン酸）と水溶性のビタミンＢ６塩酸塩を含有する美白用皮膚外用剤（特許文献７参照）、等が開示されている。

しかしながら、これまでのビタミン類の単剤及び併用技術では、表皮細胞の賦活作用やヒアルロン酸産生促進作用は充分とは言い難いのが現状であった。また、皮膚外用組成物においてビタミンの組合せが表皮細胞のヒアルロン酸産生促進作用を高めるかどうかについては全く知られていない。更に、これまでのビタミン単剤及び併用剤の皮膚外用組成物の抗老化作用は不充分であった。

すなわち、ビタミンＡ、Ｂ６、Ｃ、Ｄ及びＥ類すべてを配合した皮膚外用組成物は知られておらず、かかるビタミンの組み合わせのヒアルロン酸産生、皮膚弾性又はしわ改善効果、すなわち皮膚老化防止効果についても不明であった。更に、脂溶性のビタミンＢ６とＣ、並びに、ビタミンＡ、Ｄ及びＥ類を配合した皮膚外用組成物については記載も示唆もないのが現状であった。

特開平８−３０１７４８号公報 特開平９−１００２１１号公報 特開２００４−１７５７３１号公報 特開２００８−１０５９８５号公報 特開２００４−３５９５７３号公報 特表２００６−５２６５７０号公報 特開２００２−１４５７５９号公報

J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.3,57-60,1998） J.Invest.Dermatol.92,326-332,1989） Arch.Dermatol.Res.291,346-353,1999） Br.J.Dermatol.88,167-182,1973） J.Am.Acad.Dermatol.17,251-254,1987) Tohoku J.Exp.Med.169,131-139,1993） J.Am.Acad.Dermatol.15,836-859,1986）

本発明の目的は、ヒアルロン酸の産生を促進することにより、皮膚の弾力、ハリ、潤いを持たせ、ひいては、肌荒れ防止・改善作用を奏し、皮膚の老化を予防することのできる皮膚外用組成物等を提供することである。

本発明者らは、上述の課題を解決するためにビタミンＡの有する表皮細胞のヒアルロン酸産生作用を向上させる手段について鋭意研究した結果、ビタミンＡと、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥを併用することにより、又は、ビタミンＡと、ビタミンＢ６を併用することにより、ビタミンＡのヒアルロン酸産生が著しく促進されること、更にこれらを組み合わせた皮膚のヒアルロン酸産生促進剤を用いて製造した皮膚外用組成物は、皮膚の乾燥、肌荒れ、しわ、はりの消失を改善し、皮膚の老化を予防できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）
ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
さらに、本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
（２）
ビタミンＢ６及びビタミンＣが脂溶性ビタミンである、上記（１）に記載の皮膚外用組成物。
（３）
ビタミンＡ及びビタミンＢ６を有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
（４）
ビタミンＢ６が脂溶性ビタミンである、上記（３）に記載の皮膚外用組成物。
（５）
上記（１）乃至（４）のいずれかに記載の組成物が、老化防止用である皮膚外用組成物。
（６）
ビタミンＡ、脂溶性ビタミンＢ６、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥからなることを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
（７）
ビタミンＡ、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥからなる皮膚のヒアルロン酸産生促進剤に、更に、脂溶性のビタミンＢ６を含有することにより、ビタミンＡ、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥの効果を増強することを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
（８）
ビタミンＡがパルミチン酸レチノールであり、ビタミンＢ６がトリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシンであり、脂溶性ビタミンＣがテトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビルであり、ビタミンＤがコレカルシフェロールであり、ビタミンＥが酢酸トコフェロールである、上記（６）又は（７）に記載の皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
（９）
ビタミンＡからなる皮膚のヒアルロン酸産生促進剤に、更に、脂溶性のビタミンＢ６を含有することにより、ビタミンＡの効果を増強することを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
（１０）
ビタミンＡがパルミチン酸レチノールであり、ビタミンＢ６がトリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシンである、上記（９）に記載の皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
（１１）
上記（６）乃至（１０）のいずれかに記載の組成物が、老化防止用である皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。

本発明により、これまでのビタミンＡ単剤製剤等に較べて、著しく優れた皮膚ヒアルロン酸産生促進作用を有する皮膚外用組成物又は化粧料が得られた。これにより、皮膚に弾性、シワ、ハリ、潤いを持たせ、ひいては、皮膚の老化が予防できるため有用である。

パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ、以下略してＶＡと称することがある）、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル（ビタミンＣ（ＩＰ）、以下略してＶＣと称することがある）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ、以下略してＶＤと称することがある）及び酢酸トコフェロール（ビタミンＥ、以下略してＶＥと称することがある）を含有する組成物と比較して、実施例１，３、又は４［ビタミンＡ、トリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシン（ビタミンＢ６（ＩＰ）、以下略してＶＢ６と称することがある）、ビタミンＣ（ＩＰ）、ビタミンＤ及びビタミンＥを含有する組成物］の方が、ヒアルロン酸濃度が高く、優れたヒアルロン酸産生促進効果を有することを示す。ここで、縦軸のＨＡ Ｃｏｎｃは、ヒアルロン酸濃度を示す。

各群の成分は、１）無処置（Humedia-KB2）、２）コントロール（0.1% 2プロパノール含有Humedia-KB2）、３）ＶＢ６（100倍希釈）、４）ＶＢ６（10倍希釈）、５）ＶＢ６、６）ＶＡ＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥ（100倍希釈）、７）ＶＡ＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥ（10倍希釈）、８）ＶＡ＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥ、９）ＶＡ＋ＶＢ６＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥ（100倍希釈）、１０）ＶＡ＋ＶＢ６＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥ（10倍希釈）、１１）ＶＡ＋ＶＢ６＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥである。

パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ、以下略してＶＡと称することがある）のみの場合と比較して、実施例２［パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ）、及びトリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシン（ビタミンＢ６（ＩＰ））を含有］の方が、ヒアルロン酸濃度が高く、優れたヒアルロン酸産生促進効果を有することを示す。ここで、縦軸のＨＡ Ｃｏｎｃは、ヒアルロン酸濃度を示す。

各群の成分は、１）無処置（Humedia-KB2）、２）コントロール（0.1% 2プロパノール含有Humedia-KB2）、３）ＶＡ（100倍希釈）、４）ＶＡ（10倍希釈）、５）ＶＡ、６）ＶＢ６（100倍希釈）、７）ＶＢ６（10倍希釈）、８）ＶＢ６、９）ＶＡ＋ＶＢ６（100倍希釈）、１３）ＶＡ＋ＶＢ６（10倍希釈）、１４）ＶＡ＋ＶＢ６である。

本発明に用いられる「ビタミンＡ」は、例えば、レチノール；レチノールのパルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、酢酸エステル等の各種脂肪酸エステル；レチノールの乳酸エステル、グリコール酸エステル等の各種有機酸エステル；レチノールのリン酸、ピロリン酸、硫酸等の各種無機酸ジエステル複合体等が挙げられる。好適には、オール−ｔｒａｎｓ−レチノールおよびその異性体、オール−ｔｒａｎｓ―レチノイン酸およびその異性体、オール−ｔｒａｎｓ―レチナールおよびその異性体、それらの３デヒドロ体、３，４ジデヒドロ体、さらには、広く市販されており、安定性が比較的良好なパルミチン酸レチノールが挙げられる。特に好適には、パルミチン酸レチノールである。これらのビタミンＡは、合成によって得られたものであっても、天然抽出物より得られたものであっても、それを精製したものであっても良い。

本発明に用いられる「ビタミンＢ６」は、例えば、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン、トリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシン等が挙げられるが、本発明における「ビタミンＢ６」としては、「脂溶性ビタミンＢ６」が、角質浸透性ひいてはヒアルロン酸産生促進の効果の面から好ましい。本発明に用いられる「脂溶性ビタミンＢ６」は、脂溶性のビタミンＢ６であれば特に限定されないが、例えば、トリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシンが好適に挙げられる。これらのビタミンＢ６は、合成により得られたものであっても、天然抽出物より得られたものであっても、それを精製したものであっても良い。

本発明に用いられる「ビタミンＣ」は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル等が挙げられるが、本発明における「ビタミンＣ」としては、「脂溶性ビタミンＣ」の方が、角質浸透性ひいてはヒアルロン酸産生促進の効果の面から好ましい。本発明に用いられる「脂溶性ビタミンＣ」は、脂溶性のビタミンＣであれば特に限定されないが、例えば、パルミチン酸アスコルビル、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル等が好適に挙げられる。これらのビタミンＣは、合成により得られたものであっても、天然抽出物より得られたものであっても、それを精製したものであっても良い。

本発明に用いられる「ビタミンＤ」及び「ビタミンＥ」は、例えば、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール；トコフェロール、コハク酸トコフェロール、酢酸トコフェロール等が挙げられ、コレカルシフェロール及び酢酸トコフェロールが好適に挙げられる。

本発明の「皮膚のヒアルロン酸産生促進剤」とは、ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥからなることによって皮膚のヒアルロン酸産生を促進させる剤である。本剤を皮膚外用組成物（医療用のみではなく、化粧用組成物も含む）に含有させることによって、本剤の効果を有する皮膚外用組成物を製造することができる。

本発明の「皮膚外用組成物」は、皮膚に塗布して用いられる組成物であれば特に限定はないが、例えば、医療用の皮膚外用組成物又は化粧料組成物である。本組成物には、ビタミンＡ、脂溶性ビタミンＢ６、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥ等の有効成分以外に、通常、医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用医療用組成物に用いられる成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、美白剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、香料、色素などを適宜必要に応じて配合することができる。そのような配合の方法は、日局製剤総則に記載の方法に従って行うことができる。

本発明の皮膚外用組成物の「剤型」としては、皮膚に適用できる剤型であれば特に限定されないが、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ゲル剤、ローション剤などの塗布剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤などの貼付剤などが好適である。 本発明の皮膚外用組成物はまた、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして利用することができ、これを1日1〜数回皮膚に塗布すればよい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。

（実施例１）美容液
表１に記載の成分を、混合し美容液を製造した。

（実施例２）美容液
表２に記載の成分を、混合し美容液を製造した。

（実施例３）クリーム
表３に記載の成分を、混合しクリームを製造した。

（実施例４）乳液
表４に記載の成分を、混合し乳液を製造した。

（試験例１）ヒト表皮角化細胞におけるヒアルロン酸量測定１
ビタミン類は、２−プロパノールで１０００倍濃度に調製した後、培地中に０．１％添加した。すなわち、９６穴プレートに正常ヒト表皮角化細胞（クラボウ）をHuMedia KG-2培地（クラボウ）にて１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、１日後、ビタミンＢ６のみ、ＶＡ＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥおよびＶＡ＋ＶＢ６＋ＶＣ＋ＶＤ＋ＶＥを表５に記載の濃度及びそれらの１０倍希釈液及び１００倍希釈液を添加したHuMedia KB-2培地（クラボウ）と交換した。なお、コントロールは媒体の０．１％２−プロパノールとした。被験物質添加より２日後に培地を採取し、培地中に分泌されたヒアルロン酸濃度を、ヒアルロン酸測定キット（生化学バイオビジネス株式会社）を用いて定量した。結果を表６及び図１に示した。なお、データは各群４例の平均値である。

表６及び図１の結果より、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥの組み合わせの場合と比較して、これにビタミンＢ６を加えた方が、ヒアルロン酸濃度が高く、優れたヒアルロン酸産生促進効果を有することが明らかとなった。

（試験例２）ヒト表皮角化細胞におけるヒアルロン酸量測定２
ビタミン類は、２−プロパノールで１０００倍濃度に調製した後、培地中に０．１％添加した。すなわち、９６穴プレートに正常ヒト表皮角化細胞（クラボウ）をHuMedia KG-2培地（クラボウ）にて１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、１日後、ビタミンＡのみ、ビタミンＢ６のみ、およびＶＡ＋ＶＢ６を表５に記載の濃度及びそれらの１０倍希釈液及び１００倍希釈液を添加したHuMedia KB-2培地（クラボウ）と交換した。なお、コントロールは媒体の０．１％２−プロパノールとした。被験物質添加より２日後に培地を採取し、培地中に分泌されたヒアルロン酸濃度を、ヒアルロン酸測定キット（生化学バイオビジネス株式会社）を用いて定量した。これらの結果を表７及び図２に示した。なお、データは各群４例の平均値である。

表７及び図２の結果より、ビタミンＡ単独の場合と比較して、それにビタミンＢ６を添加した方が優れたヒアルロン酸産生促進効果を有することが明らかとなった。

Claims (6)

1. ビタミンＡ；脂溶性ビタミンＢ６；脂溶性ビタミンＣ；ビタミンＤ及びビタミンＥからなることを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
2. ビタミンＡ；脂溶性ビタミンＣ；ビタミンＤ及びビタミンＥからなる皮膚のヒアルロン酸産生促進剤に、更に、脂溶性のビタミンＢ６を含有することにより、ビタミンＡ；脂溶性ビタミンＣ；ビタミンＤ及びビタミンＥの効果を増強することを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
3. ビタミンＡがパルミチン酸レチノールであり、ビタミンＢ６がトリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシンであり、脂溶性ビタミンＣがテトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビルであり、ビタミンＤがコレカルシフェロールであり、ビタミンＥが酢酸トコフェロールである、請求項１又は請求項２に記載の皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
4. ビタミンＡからなる皮膚のヒアルロン酸産生促進剤に、更に、脂溶性のビタミンＢ６を含有することにより、ビタミンＡの効果を増強することを特徴とする皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
5. ビタミンＡがパルミチン酸レチノールであり、ビタミンＢ６がトリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシンである、請求項４に記載の皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。
6. 請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の組成物が、老化防止用である皮膚のヒアルロン酸産生促進剤。