WO2013104703A1 - Substituierte annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung - Google Patents

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Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Nils Griebenow
Dieter Lang
Frank Wunder
Walter Hübsch
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel substituted fused pyrimidines and triazines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the dual principle is met for the purposes of the present invention, when the compounds of the invention show an effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell lines according to the investigation under B-2 as a minimal effective concentration (MEC) of ⁇ 3 ⁇ and inhibition of human phosphodiesterase 5 (PDE5 ) according to the study under B-6 as IC50 ⁇ 100 nM.
  • MEC minimal effective concentration
  • PDE5 human phosphodiesterase 5
  • Phosphodiesterase-5 is the name given to one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP).
  • phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries.
  • Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • WO 2004/009590 describes Pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • the sGC stimulators described in WO 2012/004259 are fused aminopyrimidines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 fused pyrimidines and triazines.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Pv 5 is hydrogen, deuterium, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (G-C4) -alkyl,
  • # l is the point of attachment to the carbonyl group, the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring is, m is a number 0, 1 or 2,
  • R 6A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl or amino, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4) Alkoxy, Ffydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 6B represents hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -MR 12 , where (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C3-C7) -cycloalkyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, and wherein
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R 8 and R 9 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents 10 from the group cyano, trifluoromethyl, (G-C6) -alkyl,
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, 20 hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (GG) -
  • Alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted
  • R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 8 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group cyano, trifluoromethyl, (G-C6) -alkyl, 30 hydroxy, oxo, (GG) -alkoxy, trifluoromethoxy, (GG) - Alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di- (C 1 -C 6) -alkylamino, and wherein 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy
  • R 6A and R 6B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 7A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or hydroxyl,
  • R is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, represents hydrogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, (C 3 -C 6) - Cycloalkyl or halogen, is benzyl, where benzyl is substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4) -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • R 4 is hydrogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is nitrogen or CR 5 ,
  • (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by a group -NR 13 R 14 , in which
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which
  • (Ci-C4) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein
  • R 15 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl
  • R 16 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, or
  • Form 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, hydroxy and oxo, wherein
  • R 21 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may in each case in each case be substituted by hydroxyl or fluorine, or
  • R 21 and R 22 together with the atom to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, for a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2; in which
  • # l is the point of attachment to the carbonyl group, the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring is, m is a number 0, 1 or 2,
  • R 6A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl or amino, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4) Alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 6B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, cyano, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -MR 12 , wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group (Ci-C4) alkoxy, fluoro, cyano, trifluoromethyl, (C3-C7) cycloalkyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted in which (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted by phenyl, and in which
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen
  • R 8 and R 9 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group consisting of cyano, trifluoromethyl, (Ci-Ce) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) alkylamino and Di (Ci-C6) alkylamino may be substituted, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents from the group consisting of cyano, trifluoromethyl, (Ci-Ce) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) alkylamino and Di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted,
  • R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 8 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group cyano, trifluoromethyl, (G-CeJ-alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) alkoxy, trifluoromethoxy, (G-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di- (Ci-C6) -alkylamino, and wherein 4-7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn with 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • R TM is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen, fluorine, cyano, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl or halogen
  • R 2 is benzyl, 3,3,3 Trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl, wherein benzyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine , Chlorine, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4) -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • R 4 is hydrogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound according to the invention such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be of use, for example for the investigation of the active compound.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylene, ethane-1,2-diyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane 2,2-diyl, butane-1,4-diyl, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having the particular number of carbon atoms indicated. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl in the context of the invention represents an alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms with a triple bond. Examples which may be mentioned are ethynyl, propynyl and butynyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy , 3-methylbutoxy and n-hexoxy.
  • Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. Examples which may be mentioned by way of example include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N - methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Heterocyclyl or heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom , Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and Dioxidothiomorpholinyl.
  • C-linked 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S. contains and is linked via a ring carbon atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Preference is given to pyrazol-3-yl, pyrazol-5-yl, pyrazol-5-yl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S. a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl. Preference is given to pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded to a carbon atom via a double bond.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • the end point of the line where the symbol # 1 , or * stands is not a carbon atom or a CH 2 group, but is part of the bond to the respectively designated atom to which L or R 2 is bonded.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 is hydrogen, deuterium, fluorine, iodine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, phenyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazole -5-yl or pyridyl, wherein (Ci-C4) alkyl, vinyl, allyl, ethynyl, phenyl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl and pyridyl with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl and cyclobutyl,
  • L is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where # l is the point of attachment to the carbonyl group,
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number 0 or 1
  • R 6A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R represents hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 12 , where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy may be substituted, and wherein
  • M is a bond, methylene, ethane-1, 2-diyl or propane-1, 3-diyl,
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, methyl
  • Ethyl iso -propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl or pyridyl, wherein methyl, ethyl and iso-propyl are further independently 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 11 is methyl, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and wherein oxadiazolonyl, oxadiazolethionyl, phenyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl are themselves independent with 1 or 2 substituents from one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, cyclobutylmethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R TM is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, where benzyl is substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, methyl or methoxy,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which
  • (C 1 -C 4 ) -Alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein
  • R 15 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl
  • R 16 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, or together with the Nitrogen atom to which they are attached, a
  • 4- to 6-membered heterocycle form wherein the 4- to 6-membered heterocycle in turn may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl and oxo, and wherein 2 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may in each case in each case be substituted by hydroxyl or fluorine, or
  • R 21 and R 22 together with the atom to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, for a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2; in which
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group, the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring is, m is a number 0 or 1,
  • R 6A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 6B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -
  • -NR 8 - (C O) -OR n , -NR ⁇ C ⁇ -NR ⁇ 10 , oxadiazolonyl, oxadiazolothionyl, phenyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, wherein r the number 0 or 1 means
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen
  • R 11 is methyl, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and wherein oxadiazolonyl, oxadiazolethionyl, phenyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl are themselves independent with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopropylmetyl, cyclobutylmethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, or
  • R 6A and R 6B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Form pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl ring in which the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl and tetrahydropyranyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl,
  • R 7A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy
  • R TM is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl yl, where benzyl is substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, methyl or methoxy,
  • R 3 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number
  • R 6A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 6B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 12 , wherein methyl and ethyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl , Cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy, and wherein
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl, in turn, having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, or
  • R 13 is fluorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 21 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or a group -CH 2 -NR 13 R 14 or -CH 2 -CH 2 - NR 13 R 14 is in which
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl
  • Ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and in which
  • R 15 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 16 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • Form a 5- or 6-membered heterocycle, wherein the 5- or 6-membered heterocycle in turn may be substituted with oxo, is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B ) m - # 2 , wherein
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group, the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring is, m is a number 0,
  • R 6A is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 6B represents hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroeth-1-yl, methyl, ethyl, allyl, but-3-en-1-yl, or a group of the formula -MR 12 , wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy, wherein methoxy and ethoxy may be substituted with phenyl, and wherein
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl, and wherein l, 3,4-thiadiazol-5-yl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl or ethyl, or
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 independently represent hydrogen, fluorine, methyl or
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl
  • R 3 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen, and theirs Salts, solvates and solvates of salts.
  • R 13 is hydrogen or methyl
  • Ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents fluorine, wherein
  • R 15 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 16 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 6A is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 6B is hydrogen, trifluoromethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroeth-1-yl, methyl, ethyl, allyl, but-3-en-1-yl or a group of the formula -MR 12 wherein methyl and ethyl having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy and ethoxy, in which methoxy and ethoxy may be substituted with phenyl, and wherein
  • M is a bond
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or
  • Cyclobutyl or cyclopentyl ring form represents hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, with the proviso that at least one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is different from hydrogen, with the In that at least one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is hydrogen, and with the proviso that only one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is methyl or methoxy, or
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl,
  • R 3 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 is methyl or pyrazol-5-yl, wherein methyl is substituted with a group -NR R, wherein
  • R ] 13 is hydrogen
  • R ] 14 is hydrogen, methyl, ethyl or -S (O) 2 -R 16 wherein Ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents fluorine, and wherein
  • R 16 is methyl or cyclopropyl
  • 5-membered heterocycle form in which the 5-membered heterocycle may in turn be substituted with oxo
  • L is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • R 6A is methyl
  • R 6B is methyl, R 1 is hydrogen or fluorine, R 2 is a group of the formula
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, with the proviso that at least one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is different from hydrogen, with the In that at least one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is hydrogen, and with the proviso that in each case only one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is methyl or methoxy,
  • R 3 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 L stands for hydrogen, for a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • # 1 represents the point of attachment to the carbonyl group, the point of attachment being to the pyrimidine or triazine ring, m is a number 0, R 6A is amino,
  • R 6B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 12 , wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy, and wherein
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl, is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • R 13 is fluorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 L stands for hydrogen, for a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • # ! represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number 0
  • R 6A is methyl or hydroxy
  • R 6B is pentafluoroethyl or cyclopropylmethyl, R 1 is hydrogen or fluorine, R 2 is a group of the formula stands, where
  • Pv 14 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • Pv 15 is hydrogen or fluorine
  • P 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 L stands for hydrogen, for a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number
  • R 6A stands for amino, R is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 12 , where methyl and ethyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, cyano, trifluoromethyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy may be substituted, and wherein
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl, is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • Pv 17 , R 18 , R 19 and R 20 are independently hydrogen, fluoro, methyl or
  • R 20 are different from hydrogen, with the proviso that at least one of R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is hydrogen, and with the proviso that in each case only one of R 17 , R 18 , R 19 or
  • R 20 is methyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 5 , where
  • R 5 L is hydrogen, a group -CR 6A R 6B # I - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • # ! is the point of attachment to the carbonyl group, for the attachment point to the to the pyrimidine or triazine ring, m is a number 0, R 6A is hydroxy,
  • R 6B is 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 substituent selected from the group consisting of (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy, R 1 is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • R 13 is fluorine
  • R 14 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 5 , where R 5 is hydrogen
  • L is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, in which
  • # is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number
  • R 6A is hydroxyl
  • R 6B is 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 substituent selected from the group consisting of (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy is substituted,
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is a group of the formula
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are independently hydrogen, fluoro, methyl or
  • radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 are different from hydrogen, with the proviso that at least one of R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is hydrogen , and with the proviso that in each case only one of the radicals R 17 , R 18 , R 19 or R 20 is methyl or methoxy,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CR 5 , where
  • R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, phenyl or C-linked 5- or 6-membered heteroaryl, wherein (Ci-C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group with fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (GC 4 ) alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci-C 4 ) alkoxy, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl, cyclopropyl and cyclobutyl are substituted, and their salts, solvates and solvates of salts.
  • A is nitrogen
  • L is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, which is the point of attachment to the carbonyl group is the point of attachment to the triazine ring, represents a number 0, represents amino , is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -MR 12 , wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C3-C7) -cycloalkyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted, and wherein
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen
  • R 8 and R 9 together with the AtonV (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle is in turn selected from 1 or 2 substituents independently the group cyano, trifluoromethyl, (G-C6) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) alkoxy, trifluoromethoxy, (CI-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di - (Ci-C6) -alkylamino, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the 4- to 7-membered heterocycle in turn contains 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group cyano, trifluoromethyl, (G-CeJ-alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) -alkoxy, trifluoromethoxy, (GC ⁇ ) Alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di- (C 1 -C 6) -alkylamino may be substituted,
  • R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 8 and R 11 together with the AtonV (s) to which they are respectively attached, form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle is in turn selected from 1 or 2 substituents independently the group cyano, trifluoromethyl, (G-CeJ-alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-Ce) alkoxy, trifluoromethoxy, (GC ⁇ ) - alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) alkylamino and di- (Ci -C6) -alkylamino, and wherein 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, hydroxy, ox
  • L is a group # 1 -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B) m - # 2, where
  • # ' represents the point of attachment to the carbonyl group, for the attachment site to the triazine ring, m is a number 0,
  • R 6A stands for amino
  • R 6B is difluoromethyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is 2-fluoro-3-methylbenzyl, 2-fluoro-4-methylbenzyl, 2-fluoro-3-methoxybenzyl or 4-methoxybenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L represents a group * -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B ) p - #, where
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 6A stands for amino
  • R 6B is pentafluoroethyl, ethoxyethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, (benzyloxy) methyl or cyclopropylmethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • * represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 6A is methyl
  • R 6B is pentafluoroethyl, ethoxyethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxy) methyl or cyclopropylmethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 6B is pentafluoroethyl, ethoxyethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxy) methyl or cyclopropylmethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • T formula (T) in which
  • L represents a group * -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B ) p - #, where
  • * represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • p stands for a number
  • R 6A is methyl
  • R 6B is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 6B is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • A is nitrogen
  • L represents a group * -CR 6A R 6B - (CR 7A R 7B ) p - #, in which
  • # represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • R ⁇ 6A is methyl
  • R 6B is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 21 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, and wherein methyl and ethyl may be substituted with a group -NR 13 R 14 , wherein
  • R 13 is hydrogen or methyl
  • Ethyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein
  • R 15 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 16 is methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered heterocycle in which the 5-membered heterocycle may in turn be substituted by oxo, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CR 5 , where
  • R 5 is methyl or pyrazol-5-yl, wherein methyl is substituted with a group -NR 13 R 14 , wherein
  • R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen, methyl, ethyl or -S (O) 2 -R 16 , wherein
  • Ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents fluorine, and wherein
  • R ] 16 is methyl or cyclopropyl, or
  • R 13 and R] 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered heterocycle wherein 5-membered heterocycle can in turn be substituted with oxo, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (IV)
  • T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • T 4 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5A in (XV-A) is (C 2 -C 4 ) -alkenyl or (C 2 -C 4 ) -alkynyl,
  • X 3 is bromine or iodine, to give a compound of formula (ID)
  • n, L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5A each have the meanings given above,
  • Y is chlorine, in an inert solvent in the presence of a suitable base to give a compound of the formula (XVII)
  • R 5A in (XV-A) is (C 2 -C 4 ) -alkenyl or (C 2 -C 4 ) -alkynyl,
  • R and R independently of one another represent cyano or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, and in the following the protective group R is split off as described in [E], whereby compound (1-E) is formed by hydrolysis and decarboxylation,
  • Inert solvents for process step (II) + (III) - (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), pyridine, Acetonitrile, sulfolane or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to
  • Suitable bases for process step (II) + (III) - (IV) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium hydrogen carbonate, Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide or sodium methoxide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium
  • the reaction (II) + (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the Reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • halogen sources in the reaction (IV) - (V) are diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
  • the process step (IV) - (V) is carried out in the case of diiodomethane as the halogen source with a molar ratio of 10 to 30 moles of isopentyl nitrite and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (IV).
  • the process step (IV) - (V) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V) - (IA) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • the reduction (V) - (I-A) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reaction (V) - (I-A) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (II) + (VI) - (VII) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol or ethanol.
  • Suitable bases for process step (II) + (VI) - (VII) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • Alkali alcoholates such as sodium or potassium meth
  • reaction (II) + (VI) - (VII) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reactions (VII) - (VTII) and (XII) - (XIII) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or without solvent.
  • Preferred solvent is sulfolane.
  • the reactions (VII) - (VIII) and (XII) - ( ⁇ ) are generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 150 ° C, preferably from + 80 ° C to + 130 ° C, optionally in a microwave ,
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction takes place (XII) - (XIII) without solvent in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C at atmospheric pressure.
  • the process step (VIII) - (IX) is carried out by reaction with sodium azide with intermediate formation of the azide derivatives, which are further reduced directly to the corresponding amines.
  • Inert solvents for the azide formation are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN '-Dimethylpropylen- urea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxye
  • the azide is generally formed in a temperature range from + 50 ° C to + 100 ° C, preferably from + 60 ° C to + 80 ° C, at atmospheric pressure.
  • the reduction is carried out in an inert solvent such as, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether. or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanedi
  • the reduction takes place at + 10 ° C to + 30 ° C with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), platinum dioxide or palladium hydroxide, or without hydrogen with stannous chloride and hydrochloric acid.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), platinum dioxide or palladium hydroxide, or without hydrogen with stannous chloride and hydrochloric acid.
  • reaction (VIII) - (IX) can also be carried out in a step analogous to process step (XIII) - (XIV).
  • Process (XIII) - (XIV) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • the reaction (XIII) - (XIV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably from + 40 ° C to + 70 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclizations ( ⁇ ) - (IB) and (XIV) - (IC) are carried out in a reaction inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as Diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea ( DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane.
  • a reaction inert solvent such
  • Suitable bases for process steps (IX) - (IB) and (XIV) - (IC) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or Potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • the reactions (DQ - (IB) and (XIV) - (IC) are generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C, optionally in a microwave Reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar) . Generally, one works at atmospheric pressure.
  • the cyclization to (I-B) or (I-C) directly in the reduction of the azide to the corresponding amine (IX) or in the reaction ( ⁇ ) - (XIV) without addition of other reagents.
  • Inert solvents for process step (X) + (XI) - (XII) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol or ethanol.
  • the reaction (X) + (XI) - (XII) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (II) - (X) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is ethanol.
  • Suitable bases for process step (II) - (X) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-en (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-en
  • triethylamine Preferably triethylamine.
  • the reaction (II) - (X) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (V) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (I-D) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile, dioxane and tetrahydrofuran.
  • the reaction (V) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (ID) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium and / or copper catalyst is, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphospliin) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) - palladium (II ) -chloride, [l, l'-bis (diphenylphospliino) ferrocene] dichloropalladium (n) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphane ligands such as (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, dicyclohexyl [
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) oxide, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • DBN 1,5-diazabicyclo
  • the reaction (V) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (ID) is generally in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably carried out at + 10 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • radical R 5A is unsaturated, this can then be completely or partially saturated.
  • the reduction is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 1 to 150 bar). In general, it works at 1 to 3 bar.
  • the process step (V) + (R 25 -Y) - (XVII) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Inert solvents for process step (V) + (R 25 -Y) - (XVII) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene , Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacet
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or cesium carbonate, Alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine , l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO)
  • the reaction (V) + (R 25 -Y) - (XVII) is generally carried out in a temperature range of -20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (XVII) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (XVIII) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), toluene , Acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are dioxane and tetrahydrofuran.
  • reaction (XVII) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (XVTII) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • Suitable palladium catalysts are palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II ) -chloride, [l, l'-bis (diphenylphospliino) ferrocene] dichloropalladium (n) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphane ligands such as (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, dicyclohexyl [2 ' , 4 ', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (dipheny
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) oxide, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • the reaction (XVII) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (XVIII) takes place in the presence of a suitable base.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • triethylamine or sodium bicarbonate is used.
  • the reaction (XVII) + (XV-A) or (XV-B) or (XV-C) or (XV-D) - (XVIII) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably carried out at + 10 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (XVIII) - (ID) is carried out in the case of PMB by reaction with a mixture of trifluoromethanesulfonic anhydride and trifluoroacetic acid or trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid or cerium (IV) ammonium nitrate in suitable solvents such as acetonitrile, DMF or NMP and in the case of SEM as a protective group by reaction first with trifluoroacetic acid in suitable solvents we dichloromethane and then with aqueous mineral acid in suitable solvents such as ethanol, THF or dioxane.
  • suitable solvents such as acetonitrile, DMF or NMP
  • SEM as a protective group
  • the reaction (XVIII) - (I-D) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 150 ° C, optionally in the microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 20 bar). In general, it works at 0.5 to 10 bar.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate
  • the reaction (XVIII) + (XIX) - (XX) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (V) + copper cyanide - (XXI) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glyco
  • reaction (V) + Kupfercaynid- (XXI) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 40 ° C to + 180 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reduction (XXI) - (I-F) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reaction (XXI) - (IF) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 100 bar). In general, it works at 1 to 3 bar.
  • Process step (IF) + (XXII) - (IG) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as Diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU ), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF or a mixture of DMF and dichloromethane
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium , Amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, $ -dimethylamino-pyridine, 1.5 - diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • the reaction (I-F) + (XXII) - (I-G) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
  • the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out by reversing the reaction steps using protective group chemistry, as shown by way of example in the following synthesis scheme (Scheme 9):
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, Grignard reactions, eliminations, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, Ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, Grignard reactions, eliminations, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, Ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, Grignard reactions, eliminations
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 2011/147809, WO 03/095451, Example 6A) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the formula (VI), (XI), (XV-A), (XV-B), (XV-C), (XV-D), (XVI), (XIX) and (XXII) are commercially available , known from the literature or can be prepared in analogy to known literature.
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and inhibitors of phosphodiesterase-5, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior and / or metabolic profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aor
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Cardiac insufficiency in cardiac valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, dystolic heart failure and systolic heart failure and acute phase n worsening of existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as the muscular dystrophy Becker-Kiener (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD).
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the Urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urgency, stress, or overflow incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hyperten
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, pleasure and addiction.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds according to the invention have antiinflammatory activity and can therefore be used as antiinflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's Disease, UC). , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • UC chronic intestinal inflammation
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and / or ⁇ fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors, as exemplified and preferably HMG co-eductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and Eplerenone and thiazide diuretics, such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide administered.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene
  • aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and Eplerenone and thiazide diuretics, such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide administered.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA eduktase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA eduktase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA eduktase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPA-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds according to the invention quickly and / or modified donating application forms, the Compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention) in the oral cavity quickly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers For example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min 300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 9 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A 7.5 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 10 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 mx 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 mx 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Example 1A Example 1A
  • Example 3A 55.00 g (135 mmol) of Example 3A were initially charged in sulfolane (220 ml) and admixed with 41.40 g (270 mmol) of phosphoryl chloride. Thereafter, it was heated to 120 ° C for 1 h. After cooling, it was added to warm water (1500 ml) and then neutralized with solid sodium bicarbonate. The precipitate which formed was filtered off with suction and washed with water. Thereafter, it was further purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3: 2). After drying under high vacuum, 43.0 g of the title compound were obtained (73% of theory).
  • Example 4A 10.00 g (23,482 mmol) of Example 4A were initially charged in DMF (200 ml) and treated with 2,290 g (35,223 mmol) of sodium azide. Thereafter, it was heated to 60 ° C for 1 h. After cooling, the reaction mixture was added to water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was used without further purification in the next step.
  • Example 6A Ethyl ⁇ 4-amino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrirnidin-5-yl ⁇ acetate
  • Example 7A 2.00 g (5.550 mmol) of Example 7A were initially charged in dioxane (200 ml) and treated with 3.079 g (27.751 mmol) of selenium dioxide and heated to reflux for 2 h. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). 890 mg of the title compound were obtained (42% of theory).
  • Example 12A 1.45 g (about 4.950 mmol) of Example 12A were initially charged in ethanol (20 ml), treated dropwise with a suspension of 1.37 g (about 3.300 mmol) Example 11 A in 20 ml of ethanol and then heated to reflux overnight. After cooling, it was filtered from a precipitate and washed with ethanol. The filtrate was concentrated and the residue treated with diethyl ether. It was again filtered from a precipitate and the filtrate was concentrated and then purified by preparative HPLC (methanol: water gradient). There were obtained 297 mg of the title compound (18% of theory).
  • Example 3 337 mg (0.682 mmol) of Example 3 were reacted in analogy to Example 10A. There were obtained 236 mg of the title compound (67% of theory).
  • the diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT.
  • the reaction mixture was added to ice water (1.8 L) and extracted twice with ethyl acetate (487 mL each).
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. 12.1 g (86% purity, 60% of theory) of the title compound were obtained as a solid.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • Example 21A 1.00 g (3.152 mmol) of Example 21A were stirred in 10 ml of a 7N solution of ammonia in methanol at RT for three days. It was then concentrated in vacuo. 908 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was separated and extracted twice more with ethyl acetate (200 ml each time).
  • the combined organic Phases were washed twice with 10% aqueous sodium chloride solution (100 ml each), dried and concentrated in vacuo.
  • the crude product was reacted without further purification.
  • Variant B 900 mg (3.122 mmol) of the compound obtained under Example 22A were dissolved in THF (14 ml) and treated with 0.646 ml (7.993 mmol) of pyridine. Then, with stirring, 1.129 ml (7.993 mmol) of trifluoroacetic anhydride were slowly added dropwise and then stirred at RT overnight. Thereafter, the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 1N hydrochloric acid and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 850 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 24A 23,000 g (66.22 mmol) of Example 24A were dissolved in 322 ml of ethanol and treated at 0 ° C with 26,804 g (264.88 mmol) of triethylamine and 6.027 g (66.22 mmol) hydrazine hydrate (55% solution in water). The mixture was stirred overnight at rt and then added to 1.715 l of a 10% aqueous sodium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 10% aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol, 95: 5). There were obtained 15,000 g (75% of theory) of the title compound.
  • Example 26A 1.272 g (about 4.962 mmol) of Example 26A were initially charged in 10 ml of ethanol and heated to reflux. For this purpose, a suspension of 1.00 g (3.308 mmol) of Example 25 A in 40 ml of ethanol was added dropwise. After heating overnight, an additional 2.24 g of Example 26A was added and refluxed for a further night. After cooling, a solid was filtered off with suction, washed with a little ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC purified (acetonitrile: water gradient). 270 mg (16% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 30A 1,143 g (4,962 mmol) of Example 30A were reacted in analogy to Example 27A. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 1% trifluoroacetic acid) gradient). There were obtained 334 mg (21% of theory) of the title compound.
  • Example 19A 10.00 g (38.021 mmol) of Example 19A were reacted with 4-methoxybenzyl chloride in analogy to the procedure of Example 20A. Chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixture) gave 8.94 g (61% of theory) of the title compound.
  • Example 32A 8.94 g (23.332 mmol) of Example 32A were reacted in analogy to the procedure under Example 23A, variant A. The resulting crude product was reacted without further purification.
  • Example 33A 6.52 g (23,098 mmol) of Example 33A were reacted in analogy to the procedure in Example 24A. Yield: 6.16 g (74% of theory)
  • Example 34 A 6.16 g (17.141 mmol) of Example 34 A were reacted in analogy to the procedure under Example 25A. A purification on silica gel was not carried out. There were obtained 4.90 g (90% of theory) of the title compound, which was reacted without further purification.
  • Example 40A 0.150 g (0.349 mmol) of the compound from Example 40A were reacted in analogy to the procedure of Example 41A with 1- (bromomethyl) -2-fluoro-3-methylbenzene. After filtration, it was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 83 mg of the title compound (44% of theory) were obtained.
  • Example 44A 0.50 g (1.654 mmol) of the compound from Example 44A were reacted with 907 mg (3.308 mmol) of Example 25A in analogy to the procedure of Example 27A. 42 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 2A 5,887 g (19,256 mmol) of Example 2A were initially charged in tert-butanol (50 ml) and treated with 2,593 g (23.107 mmol) of potassium tert-butoxide. Subsequently, 3.2 g (19.256 mmol) of Example 1A in tert-butanol (25 ml) were added dropwise and the mixture heated to reflux overnight. The next day another 0.64 g (3.851 mmol) of Example 1 A was added and it was heated to reflux for a further day. After cooling, a precipitate was filtered off, which was washed with diethyl ether. It was then slurried in water and filtered once more and washed with diethyl ether. After drying under high vacuum, 6.65 g of the title compound were obtained (85% of theory).
  • Example 46A 5.00 g (12.394 mmol) of Example 46A were initially charged in iso-pentyl nitrite (35.87 ml) and diiodomethane (1.16 mol, 93.71 ml) and heated to 85 ° C. for 12 h. After cooling, it was filtered off from solids, concentrated and then purified by chromatography on silica gel (mobile phase: first cyclohexane-dichloromethane gradient, then dichloromethane-methanol gradient). There were obtained 5.50 g of the title compound (67% of theory).
  • Example 48A 28 g (168,513 mmol) of Example 48A were reacted in analogy to the procedure of Example 19A. After chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 9: 1), 14.9 g (31% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 49A 13 g (46,925 mmol) of Example 49A were reacted in analogy to the procedure under Example 20A. Chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate gradient) gave 8.4 g (43% of theory) of the title compound.
  • Example 50A 9.3 g (24,146 mmol) of Example 50A were reacted in analogy to the procedure under Example 23A, variant A. After chromatography on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate gradient), 5.7 g (80% of theory, 95% strength by weight) of the title compound were obtained.
  • Example 51A were reacted in analogy to the procedure under Example 24A. This gave 6.6 g (96% of theory) of the title compound.
  • Example 52A 500 mg (1.384 mmol) of Example 52A were reacted in analogy to the procedure under Example 25A. 365 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 53A 365 mg (1154 mmol) of Example 53A were reacted analogously to the procedure of Example 13A with 325 mg (1.731 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate. 589 mg (92% of theory, 82% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 52A 1g (2.767 mmol) of Example 52A were reacted in analogy to the procedure under Example 46A. 971 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 55A 960 mg (2,205 mmol) of Example 55A were reacted in analogy to the procedure under Example 47A. 749 mg (62% of theory, 84% strength) of the title compound were obtained.
  • the filtrate was concentrated in vacuo.
  • the residue was admixed with ethanol and the insoluble solid was filtered off and washed with ethanol. After drying under high vacuum, 0.61 g (9% of theory) of the title compound were obtained.
  • the filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dried under high vacuum. 3.14 g (43% of theory, 43% strength by weight) of the title compound were obtained.
  • Example 63 A 100 mg (0.27 mmol) of Example 63 A in 3 ml of THF were initially taken under argon. At 0 ° C., 56 ⁇ l (0.32 mmol) of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine were added, and 0.16 ml (0.32 mmol) of ammonia (2M in ethanol) were added dropwise. The mixture was then stirred at RT overnight. Now was partitioned between dichloromethane and IN aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase with dichloromethane extracted, the combined organic phases dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Example 65A 84.37 g (348.23 mmol) of Example 65A were initially charged in 1.10 l of ethanol. Under reflux, 55 g (0.174 mol, purity 90%) of Example I IA were added in portions and it was heated further at reflux overnight. Then, with a test batch starting from 11.1 g (35.1 mmol), Example 65 A was combined. It was then cooled to 5 ° C, the precipitated solid was filtered off and washed with tert-butyl methyl ether. The solid was discarded. The filtrate was concentrated in vacuo, the residue treated with 500 ml of tert-butyl methyl ether and stirred for 1 h at room temperature.
  • Example 69A 100 mg (0.16 mmol) of Example 69A in 3.3 ml of a mixture of DMF, water and triethylamine (25: 4: 4) were initially charged under argon, with 170 ⁇ (1.55 mmol) of ethyl acrylate, 25 mg (0.03 mmol) of palladium (II). acetate and 115 mg (0.31 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide and stirred at 60 ° C for 9 h.
  • Example 2A Under an argon atmosphere, 4.69 g (15.32 mmol) of Example 2A in 120 ml of tert-butanol were initially charged and 3.07 g (30.66 mmol) of potassium bicarbonate and 4.2 g (17.63 mmol) of Example 74A were added at room temperature. It was stirred for 5 h at 85 ° C bath temperature. After cooling, water was added and stirred for 30 min at room temperature. The precipitated solid was filtered off and washed with water and diethyl ether. After drying under high vacuum, 6.2 g (88% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 33 Under an argon atmosphere, 600 mg (0.77 mmol, purity 57%) of Example 33 were initially charged and 2.50 ml (64.12 mmol) of 80% hydrazine hydrate were added. It was stirred for 30 min at 80 ° C, cooled, concentrated by rotary evaporation and dried under high vacuum. 566 mg of the title compound were obtained as crude product.
  • Example 76A To 55 mg (0.13 mmol) of Example 76A in 1 ml of acetonitrile was added 1 ml (26.88 mmol) of formic acid. It was stirred for 1.5 h at 80 ° C bath temperature, cooled and concentrated. The residue was combined with ethyl acetate and washed once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate and concentrated. 29.7 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 78A Under argon atmosphere, 500 mg (1.36 mmol) of Example 78A in 10 ml of t-butanol were initially charged and treated with 272.6 mg (2.72 mmol) of potassium bicarbonate and 373 mg (1.57 mmol) Example 74A. After 5h stirring at 85 ° C was cooled and treated with water. After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitated solid was filtered off and washed with water and a little ether. After drying under high vacuum, 458 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 25A 4.12 g (13.62 mmol) of Example 25A were reacted in analogy to Example 66A. There were obtained 2.03 g (22% of theory, purity 70%) of the title compound.
  • Etyl-5-amino-1- (2-fluorobenzyl) -4-formyl-1H-pyrazole-3-carboxylate was prepared analogously to compounds known from the literature from 2-fluorobenzyl bromide and sodium 1,4-diethoxy-1,4-dioxobutyl 2-en-2-olate (see Kelley et al J. Med Chem 1995, 38, 3884-3888, Toche et al J. Het Chem 2010, 47, 287-291 and Patent US4833246 , Column 24. a) Preparation of (2-fluorobenzyl) hydrazine:
  • Example 90 A Emyl-3 2- [l 2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrene
  • Example 69A Under argon were added 500 mg (0.78 mmol) of Example 69A, 14.8 mg (0.08 mmol) of copper (T) iodide, 127 mg (1.51 mmol) of sodium bicarbonate, 0.31 ml (304.4 mg, 3.1 mmol) of ethyl propiolate and 54.6 mg (0.08 mmol) of dichlorobistriphenylphosphine Palladium (II) in 7 ml of DMF overnight at 60 ° C stirred. Aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture extracted with ethyl acetate. The organic phases were dried, concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- hing und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41-2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) (siehe z.B. Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al, ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273). Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zusätzlich zur direkten Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE5-inhibibitorische Wirkung. Um den cGMP-pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft (s. z.B. Oudout et al, Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026.).
Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μΜ zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-6 als IC50 < 100 nM zeigen.
Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP-Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP spaltende Phosphodiesterasen (Stasch J.-P. et al. Circulation 2011). Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyrido- pyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
Pv5 für Wasserstoff, Deuterium, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl,
(C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Phenyl oder
C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, ( Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, für eine Gruppe #1-C 6A 6B-(C 7A 7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Ffydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R12 für -(C=OyOR8, -(C=OVNR8R9, -C(=S)-NR8R9, -NR8-(C=0)-Rn, -NR8-(C=0)-ORn, -NR^C ^-NR^10, -NR^SCh-NR^10, -NR8-S02-Rn, -S(0)s-Rn, -S02-NR8R9, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Ffeteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen,
5 oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt 10 aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
15 R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, 20 Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-G)-
Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
25 R8 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-C6)-Alkyl, 30 Hydroxy, Oxo, (G-G)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-G)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R6A und R6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C3- C6)-Cycloalkyl oder Halogen steht, für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000008_0001
in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht,
für Wasserstoff, Deuterium, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder C- gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Cyano, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und - (C=0)-NR21R22 substituiert sein können, worin
(Ci-C6)-Alkyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert sein kann, worin
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
(Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R16 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, worin
R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits jeweils substituiert sein kann mit Hydroxy oder Fluor, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Atom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit Phenyl substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R12 für -(C=OyOR8, -(C=OVNR8R9, -C(=S)-NR8R9, -NR8-(C=0)-Rn, -NR8-(C=0)-ORn, -N '-COO^N 'R10, -NR^SCh-NR^10, -NR8-S02-Rn, -S(0)s-Rn, -S02-NR8R9, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R8 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-CeJ-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-CÖ)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl- Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (G-G)- Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (G-C4)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, R7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C3-Ce)-Cycloalkyl oder Halogen steht, R2 für Benzyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditions- salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirk- mechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1,2- diyl, Ethan-l,l-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4- diyl, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Cvcloalkyl bzw. Carbocvclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1- Ethylpropoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy,
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N- Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyrazol-3-yl, Pyrazol-5-yl, Pyrazol-5-yl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Brom und lod.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppel- bindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In der Formel der Gruppe, für die L bzw. R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #l, bzw. * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L bzw. R2 gebunden ist.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Phenyl, Pyrazol-3- yl, Pyrazol-4-yl, Pyrazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Phenyl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Pyrazol-5-yl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 ,2-diyl oder Propan- 1 ,3-diyl steht,
Figure imgf000019_0001
-N ^OO^N ^10, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können,
R11 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl steht, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder
Pv6A und Pv6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydro- furanyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei R5 für Wasserstoff, Deuterium, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CI-CÖ)-
Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Phenyl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor,
Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und
Figure imgf000021_0001
worin (Ci-C6)-Alkyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert sein kann, worin
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
(Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R16 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und worin 21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits jeweils substituiert sein kann mit Hydroxy oder Fluor, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Atom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit Phenyl substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht, fiir -(C=0)rOR8, -(C=0)rNR8R9, -C(=S)-NR8R9,
-NR8-(C=0)-ORn, -NR^C ^-NR^10, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydro- furanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können,
R11 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl steht, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder
R6A und R6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für Benzyl 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Hydroxy, Pyrazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin Methyl, Ethyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Cyclopropyl substituiert sind, und worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung steht,
R12 für -(C=0)r-NR8R9, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei
* die Anknüpfunsstelle an das Pyrazolopyridin steht, R13 für Fluor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Vinyl, Ethinyl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, 1,3- Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl oder - (C=0)-NR21R22 substituiert sein können, worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, worin l,3-Thiazol-5-yl und l,3,4-Thiadiazol-5-yl unabhängig voneinander mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Pyrrol-5-yl mit Methyl und Cyano substituiert sein kann, und worin
R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder für eine Gruppe -CH2-NR13 R14oder -CH2-CH2-NR13 R14 steht, worin
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R16 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluoreth-l-yl, Methyl, Ethyl, Allyl, But-3-en-l-yl, oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Methoxy und Ethoxy mit Phenyl substituiert sein können, und worin
M für eine Bindung steht,
R12 für -(C=OVNR8R9 oder 1 ,3,4-Thiadiazol-5-yl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin l,3,4-Thiadiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und
R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder
Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R , R , R oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R , R , R oder R20 Wasserstoff ist, oder
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl oder -(C=0)-NR21R22 substituiert können, worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, worin l,3-Thiazol-5-yl und l,3,4-Thiadiazol-5-yl unabhängig voneinander mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Pyrrol-5-yl mit Methyl und Cyano substituiert sein kann, und worin R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder für eine Gruppe -CH2-NR13 R14oder -CH2-CH2-NR13 R14 steht, worin
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin
R15 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R16 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R6B für Wasserstoff, Trifluormethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluoreth-l-yl, Methyl, Ethyl, Allyl, But-3-en-l-yl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Methoxy und Ethoxy mit Phenyl substituiert sein können, und worin
M für eine Bindung steht, R12 für -(C=OVNR8R9 oder Thiadiazolyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, oder R6A und R6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 für Methyl oder Methoxy steht, oder
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Methyl oder Pyrazol-5-yl steht, worin Methyl mit einer Gruppe -NR R substituiert ist, worin
R] 13 für Wasserstoff steht,
R] 14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder -S(0)2-R16 steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R16 für Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, einen
5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#*■ für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Methyl steht,
R6B für Methyl steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0001
steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R6A für Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung steht,
R12 für -(C=0)r-NR8R9, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, R13 für Fluor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Methyl oder Hydroxy steht,
R6B für Pentafluorethyl oder Cyclopropylmethyl steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, Pv13 für Fluor steht,
Pv14 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
Pv15 für Wasserstoff oder Fluor steht, P3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Amino steht, R für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung steht,
R12 für -(C=0)r-NR8R9, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000039_0001
steht, wobei * die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und
Pv17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder
Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder
R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder
R20 für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #I-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R6A für Hydroxy steht,
R6B für 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, R13 für Fluor steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei R5 für Wasserstoff steht,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#λ für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R6A für Hydroxy steht,
R6B für 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder
Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen gemäß der folgenden Strukturformeln:
Figure imgf000043_0001
-43-
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen gemäß der folgenden Strukturformeln:
Figure imgf000045_0002
-45-
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Ganz besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen gemäß der folgenden Strukturformeln:
Figure imgf000048_0001
Ganz besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen gemäß der folgenden Strukturformeln:
Figure imgf000049_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CR5 steht, wobei
R5 für (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sind, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, für eine Zahl 0 steht, für Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R12 für -(C=OyOR8, -(C=OVNR8R9, -C(=S)-NR8R9, -NR8-(C=0)-Rn, -NR8-(C=0)-ORn, -N ^OO^N 'R10, -NR^SCh-NR9^0, -NR8-S02-Rn, -S(0)s-Rn, -S02-NR8R9, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-CeJ-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R8 und R11 bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (G-CeJ-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (G-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (G-C4)- Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (G-C8)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, R1, R2, R3 und R4 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#' für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Amino steht,
R6B für Difluormethyl, Trifluormethyl oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R1, R2, R3 und R4 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 2-Fluor-3-methylbenzyl, 2-Fluor-4-methylbenzyl, 2-Fluor-3-methoyxybenzyl oder 4- Methoxybenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (T), in welcher
L für eine Gruppe *-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R6A für Amino steht,
R6B für Pentafluorethyl, Ethoxyethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, (Benzyloxy)methyl oder Cyclopropylmethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (T), in welcher L für eine Gruppe *-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
* für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R6A für Methyl steht,
R6B für Pentafluorethyl, Ethoxyethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxy)methyl oder Cyclopropylmethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (T), in welcher
L für eine Gruppe *-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,
R6A für Methyl steht,
R6B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe *-CR6AR6B-(CR7AR7B)p-# steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
P für eine Zahl 0 steht,
R< 6A für Methyl steht,
R6B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl oder -(C=0)-NR21R22 substituiert können, worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, worin l,3-Thiazol-5-yl und l,3,4-Thiadiazol-5-yl unabhängig voneinander mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Pyrrol-5-yl mit Methyl und Cyano substituiert ist, worin
R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, und worin Methyl und Ethyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert sein können, worin
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R16 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (T), in welcher
A für CR5 steht, wobei
R5 für Methyl oder Pyrazol-5-yl steht, worin Methyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert ist, worin
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder -S(0)2-R16 stehen, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R] 16 für Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R] 14 zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs- bereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000058_0001
(Π), in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000059_0001
in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000059_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und R4jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000060_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000060_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und R4jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000061_0001
in welcher L und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000061_0002
in welcher L, R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000061_0003
in welcher L, R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in eine entsprechende Azid- Verbindung überführt und diese direkt zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000062_0001
in welcher L, R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000062_0002
in welcher L, R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000063_0001
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000063_0002
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und
T4 fiir (Ci-C4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000063_0003
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000064_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000064_0002
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000065_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (V) in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (XV-A), (XV-B), (XV-C) bzw. (XV-D)
Figure imgf000065_0002
(XV-A) (XV-B) (XV-C) (XV-D), in welchen
R 5A in (XV-A) für (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht,
R 5A in (XV-B), (XV-C) und (XV-D) für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, T2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und
X3 für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000066_0001
in welcher n, L, R1, R2, R3, R4 und R5A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder [E] eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVT)
25
R (XVI), in welcher R für 4-Methoxy-benzyl (PMB) oder Trimethylsilyl-ethyl-oxy-methyl (SEM) steht, und
Y für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000067_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4, X1 und R25 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (XV-A), (XV-B), (XV-C) bzw. (XV-D)
Figure imgf000067_0002
(XV-A) (XV-B) (XV-C) (XV-D), in welchen
R 5A in (XV-A) für (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht,
R 5A in (XV-B), (XV-C) und (XV-D) für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Cyano, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroyx, Hydroxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (XVIII)
Figure imgf000068_0001
(XVIII) in welcher n, L, R1, R2, R3, R4, R5A und R25 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und von dieser die PMB Schutzgruppe durch Umsetzung mit einer Mischung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure oder Cer(IV)ammoniumnitrat sowie die SEM Schutzgruppe durch Umsetzung zunächst mit Trifluoressigsäure und anschließend mit wäßriger Mineralsäure in geeigneten Lösungsmitteln abspaltet, oder [F] eine Verbindung der Formel (XVII) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
(XIX)
Figure imgf000068_0002
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (XX)
Figure imgf000069_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und R25 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R und R unabhängig voneinander für Cyano oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl stehen, umsetzt, und im Folgenden die Schutzgruppe R wie in [E] beschrieben abspaltet, wobei durch Hydrolyse und Decarboxylierung Verbindung (1-E) gebildet wird,
Figure imgf000069_0002
oder eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung mit CuCN in einem inerten Lösungsmittel in eine Verbindung (XXI) überführt, in welcher L, R1, R2, R3, R4 und die oben genannten Bedeutungen haben
Figure imgf000070_0001
umsetzt, und diese durch Hydrierung nach üblichen bekannten Methoden in ein Amin der Formel (1-F)
Figure imgf000070_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, überführt, und dieses schließlich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XXII)
R — X1 (XXII), in welcher R14' die oben für R14 genannten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass R1 nicht für Wasserstoff stehen kann, für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (1-G)
Figure imgf000071_0001
umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) I-D), (I-E), (I-D) und (I-G) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) und (I-G) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)— (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) — (IV) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat.
Die Reaktion (II) + (III)— (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (IV)— (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, lod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid. Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV).
Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Die Reaktion (IV)— (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V)— (I-A) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Reduktion (V)— (I-A) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid.
Die Reaktion (V)— (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (VI)— (VII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (VI) — (VII) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Natriummethanolat oder Natriumethanolat. Die Reaktion (II) + (VI)— (VII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzungen (VII) — (VTII) und (XII) — (XIII) können in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Sulfolan.
Die Reaktionen (VII) — (VIII) und (XII) — (ΧΙΠ) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (XII) — (XIII) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VIII)— (IX) erfolgt durch Reaktion mit Natriumazid unter intermediärer Bildung der Azid-Derivate, die direkt weiter zu den entsprechenden Aminen reduziert werden. Inerte Lösungsmittel für die Azidbildung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF. Die Azidbildung erfolgt erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +100°C, bevorzugt von +60°C bis +80°C, bei Normaldruck.
Die Reduktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Reduktion erfolgt bei +10°C bis +30°C mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetall- katalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Platindioxid oder Palladiumhydroxid, oder ohne Wasserstoff mit Zinn(II)chlorid und Salzsäure.
Alternativ kann die Umsetzung (VIII)— (IX) auch in einer Stufe analog zum Verfahrensschritt (XIII) - (XIV) durchgeführt werden.
Der Verfahrensschritt (XIII)— (XIV) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril. Die Reaktion (XIII)— (XIV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Cyclisierungen (ΓΧ) — (I-B) und (XIV) — (I-C) erfolgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF. Geeignete Basen für die Verfahrensschritte (IX)— (I-B) und (XIV)— (I-C) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.
Die Reaktionen (DQ — (I-B) und (XIV) — (I-C) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung zu (I-B) bzw. (I-C) direkt bei der Reduktion des Azids zum entsprechenden Amin (IX) bzw. bei der Umsetzung (ΧΠΙ) — (XIV) ohne Zugabe weiterer Reagentien. Bevorzugt werden in den Verfahren [B] bzw. [C] die Umwandlungen (VIII)— (IX)— (I-B) bzw. (XIII)— (XIV)— (I-C) ohne Isolierung der Zwischenstufen durchgeführt.
Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (ΧΠΙ)— (XIV)— (XV)— (I-D) ohne Isolierung der Zwischenstufen.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— (XII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Die Reaktion (X) + (XI)— (XII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II)— (X) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II)— (X) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt Triethylamin.
Die Reaktion (II)— (X) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (V) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (I-D) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Acetonitril, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (V) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (I-D) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphospliin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)- palladium(II)-chlorid, [l,l'-Bis(diphenylphospliino)ferrocen]dichlorpalladium(n) und entsprechender Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl- 2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenyl- phospWno)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer-Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)- oxid, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid.
Die Umsetzung (V) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (I-D) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Diisopropylamin verwendet.
Die Reaktion (V) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (I-D) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Ist der Rest R5A ungesättigt, kann dieser anschließend vollständig oder teilweise gesättigt werden. Die Reduktion erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid. Die Reduktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 1 bis 150 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei 1 bis 3 bar.
Der Verfahrensschritt (V) + (R25-Y)— (XVII) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (R25-Y)— (XVII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) verwendet. Die Umsetzung (V) + (R -Y) — (XVII) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Die Reaktion (V) + (R25-Y)— (XVII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrensschritt (XVII) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (XVIII) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Toluol, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dioxan und Tetrahydrofuran.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (XVII) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (XVTII) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)- palladium(II)-chlorid, [l,l'-Bis(diphenylphospliino)ferrocen]dichlorpalladium(n) und entsprechender Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl- 2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenyl- phospliino)-9,9-dimemylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al, Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer-Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)- oxid, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid. Die Umsetzung (XVII) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (XVIII) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat verwendet.
Die Reaktion (XVII) + (XV-A) bzw. (XV-B) bzw. (XV-C) bzw. (XV-D) - (XVIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (XVIII) — (I-D) erfolgt im Fall von PMB durch Umsetzung mit einer Mischung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure oder durch Cer(IV)ammoniumnitrat in geeigneten Lösungsmitteln wie Acetonitril, DMF oder NMP sowie im Fall von SEM als Schutzgruppe durch Umsetzung zunächst mit Trifluoressigsäure in geigneten Lösungsmitteln wir Dichlormethan und anschließend mit wäßriger Mineralsäure in geeigneten Lösungsmitteln wie Ethanol, THF oder Dioxan. Die Reaktion (XVIII)— (I-D) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C, gegebenenfalls in der Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 20 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei 0.5 bis 10 bar.
Der Verfahrensschritt (XVIII) + (XIX)— (XX) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Die Umsetzung (XVIII) + (XIX)— (XX) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat verwendet.
Die Reaktion (XVIII) + (XIX)— (XX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +20°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (V) + Kupfercyanid — (XXI) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO. Die Reaktion (V) + Kupfercaynid— (XXI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +40°C bis +180°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reduktion (XXI) — (I-F) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetall- katalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid.
Die Reaktion (XXI)— (I-F) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 100 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei 1 bis 3 bar. Der Verfahrensschritt (I-F) + (XXII)— (I-G) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF oder eine Mischung von DMF und Dichlormethan
Die Umsetzung (I-F) + (XXII)— (I-G) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, $-Dimethylamino-pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird NN-Diisopropylethylamin verwendet.
Die Reaktion (I-F) + (XXII)— (I-G) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +50°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 8) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1
Figure imgf000082_0001
[a): KOt-Bu, tert.-Butanol; b): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; c): Pd/C, Wasserstoff, DMF].
Schema 2
Figure imgf000083_0001
[a): NaOMe, MeOH; b): POCl3; Sulfolan; c): NaN3, DMF; d): Pd/C, H2, DMF; e) KOt-Bu, THF].
Figure imgf000084_0001
[a): Hydrazinhydrat, NEt3, EtOH b): EtOH c): 1. POCl3; 2. konz. NH3, Acetonitril].
Schema 4
Figure imgf000085_0001
[a): Diisopropylamin, Cul, PdCl2(PPh3)2, THF, Rückfluss; b): PdCPPh3)4, K2C03, H20, Dioxan, 140°C]. Schema 5
Figure imgf000086_0001
[a): Cyanessigsäureethylester, Kaliumtertiärbutylat, DMF; b): Trifluoressigsäure, Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid] . Schema 6
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
[a): Kupfer(I)cyanid, DMSO; b): Wasserstoff, Palladium/Kohle, Essigsäure; c): Cyclopropan- carbonsäurechlorid, Ν,Ν-Diisopropylethylamin, Dichlormethan, DMF; d): Cyclopropansulfonyl- chlorid, Ν,Ν-Diisopropylethylamin, Dichlormethan, DMF; e): 2,2,2-Trifluorethyl-trichlormethan- sulfonat, Ν,Ν-Diisopropylethylamin, DMF; f): 1. 4-Chlorbutanoylchlorid, N,N- Diisopropylethylamin, Dichlormethan, DMF, 2. Natriumhydrid].
Schema 7 -87-
Figure imgf000088_0001
[ a ) : 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, CS2CO3, DMF ; b) : Acrylsäureethylester, Palladium(II)acetat, Tetra-n-butylammoniumiodid, Triethylamin, DMF, Wasser c): 1. Trifluoressigsäure, Dichlormethan, 2. Salzsäure, Dioxan].
In einem alternativen Verfahren kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Umkehrung der Reaktitionsschritte unter Verwendung von Schutzgruppenchemie erfolgen, wie im nachfolgenden Syntheseschema (Schema 9) beispielhaft gezeigt:
Schema 9
Figure imgf000090_0001
[a): 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, CS2CO3, DMF; b): Ammoniumcer(IV)-nitrat, Acetonitril, Wasser; c): Cs2C03,DMF; d): 1) TFA, Dichlormethan, 2) HCl, Ethanol]. Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R5 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I), (V), (VIII) bzw. (XIII). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Grignard-Reaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Anhand der folgenden Syntheseschemata (Schema 10-13) werden bevorzugte Umwandlungen beispielhaft verdeutlicht:
Schema 10
Figure imgf000091_0001
[a): Selendioxid, Dioxan; b): CsF, (Pentafluorethyl)-trimethylsilan, DMF; c): Thionylchlorid, Triethylamin, CH2C12; d): NH3 in Ethanol (2M), Mikrowelle, 100°C]. Schema 11
Figure imgf000092_0001
[a): Propiolsäureethylester, Kupfer(I)iodid, Natriumhydrogencarbonat, Dichlorbistriphenyl- phosphin-palladium(II), DMF; b): Palladium/Kohle, Wasserstoff, Essigsäureethylester c): Methylmagnesiumbromid, THF d): 1. Trifluoressigsäure, Dichlormethan, 2. Salzsäure, Dioxan.
Schema 12
Figure imgf000093_0001
[a): Propiolsäureethylester, Kupfer(I)iodid, Natriumhydrogencarbonat, Dichlorbistriphenyl- phosphin-palladium(II), DMF; b): Palladium/Kohle, Wasserstoff, Essigsäureethylester c): Trifluoressigsäure, Dichlormethan: d): Lithium-triethylborhydrid, THF]. Schema 13
Figure imgf000094_0001
[a): Natriumnitrit, Trifluoressigsäure/Wasser; b): Phosphoroxychlorid; c): 4-Methoxy-benzylchlorid,
Figure imgf000094_0002
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2011/147809, WO 03/095451, Beispiel 6A) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI), (XI), (XV-A), (XV-B), (XV-C), (XV-D), (XVI), (XIX) und (XXII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Inhibitoren von Phosphodiesterase-5, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispiels- weise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, dia- stolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten Verbindungen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaumahme. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankun- gen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA- eduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)- Antagonisten. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- eduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPA -delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure- eabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BAPJ-1741, SC-435 oder SC- 635 , verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungs- gemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszu- kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzunsen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
br s breites Singulett (bei NMR)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. gefunden
h Stunden)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
PdC12(dppf)CH2C12 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-
Palladium(II) dichlorid Dichlormethan Komplex
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofüran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC/MS- und MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS :
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS :
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS :
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS :
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A 3.0 min 10% A 4.0 min 10% A, Ofen: 55°C; Fluss 2ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS :
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 0.1 min 90% A 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (MS):
Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemische Ionisierung; eaktantgas NH3; Quellentemperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70eV. Methode 7 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Methode 8:
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μπι x 0.33 μπι; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min 300°C (3.33 min halten).
Methode 9: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 10: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten). Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
Memyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000110_0001
In THF (91 ml) wurden 1.816 g (45.411 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.411 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl- 2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2- methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4h auf 50°C erhitzt. Eswurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigsäureethylester 4:1) gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H).
Beispiel 2A 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000111_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 , Beispiel 6A. Beispiel 3A
Emyl-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxypyrirnidm
Figure imgf000111_0002
7.519 g (327 mmol) Natrium wurden in Ethanol (660 ml) gegeben und unter Argon vollständig umgesetzt. Danach wurden 50.00 g (163.53 mmol) Beispiel 2A und nach 5 min 40.45 g (188.01 mmol) Diethyl-2-formylbutandioat (Synthese beschrieben in WO 2005/73234, Seite 43) zugegeben. Anschliessend wurde für 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und danach mit IN Salzsäure versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser-Ethanol (1 : 1, 200 ml), Ethanol (100 ml) und abschliessend mit Diethylether gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 58.0 g der Titelverbindung erhalten (83 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m z = 408 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.19 (t, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.15 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 8.10 (s br, IH), 8.71 (dd, IH), 8.74 (d, IH), 12.83 (s br, IH).
Beispiel 4Λ Ethyl- {4-chlor-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000112_0001
55.00 g (135 mmol) Beispiel 3A wurden in Sulfolan (220 ml) vorgelegt und mit 41.40 g (270 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Danach wurde für 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde auf warmes Wasser (1500 ml) gegeben und danach mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Danach wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:2) weiter gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 43.0 g der Titelverbindung erhalten (73 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, IH), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, IH), 7.49 (dd, IH), 8.71 (dd, IH), 8.84 (dd, IH), 8.96 (s, IH).
Beispiel 5A
Ethyl- {4-azido-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} acetat
Figure imgf000113_0001
10.00 g (23.482 mmol) Beispiel 4A wurden in DMF (200 ml) vorgelegt und mit 2.290 g (35.223 mmol) Natriumazid versetzt. Danach wurde für 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
Beispiel 6A Ethyl- {4-amino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrirnidin-5-yl} acetat
Figure imgf000113_0002
10.15 g (23.482 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 5A wurden in DMF (400 ml) mit Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Danach wurde über Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ Beispiel 7A
2-[ 1 -(2-Fluorberizyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridm
Figure imgf000114_0001
9.46 g (23.276 mmol) Beispiel 6A wurden in THF (400 ml) vorgelegt und mit 2.612 g (23.726 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wurde für 1 h bei RT gerührt und anschliessend mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf pH=5 eingestellt und danach 10 min bei RT gerührt. Im Anschluss daran wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Methanol gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 6.61 g der Titelverbindung als Feststoff (78 % d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 3.68 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21- 7.27 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.58 (s, 1H). Beispiel 8A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm
Figure imgf000115_0001
2.00 g (5.550 mmol) Beispiel 7A wurden in Dioxan (200 ml) vorgelegt und mit 3.079 g (27.751 mmol) Selendioxid versetzt und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Es wurden 890 mg der Titelverbindung erhalten (42 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m z = 375 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.91 (s, 2H), 7.17 (ddd, IH), 7.21-7.26 (m, IH), 7.27- 7.31 (ddd, IH), 7.35-7.41 (m, IH), 7.51 (dd, IH), 8.72 (dd, IH), 8.87 (s, IH), 8.89 (dd, IH), 12.21 (s, IH).
Beispiel 9Λ
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000116_0001
405 mg (2.671 mmol) Cäsiumfluorid wurden für 1 h am Hochvakuum getrocknet und anschliessend unter Argon mit einer Lösung von 1.00 g (2.671 mmol) Beispiel 8A in 20 ml DMF versetzt. Danach wurden 3.945 ml (26.714 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch über Celite fitriert, mit DMF nachgewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Acetonitril gelöst (30 ml) und mit 2 ml Wasser versetzt und für 30 min gerührt. Anschliessend wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 290 mg der Titelverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.35 7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.28 (s 1H).
Beispiel 10A
5-CMor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5 trifluorme l)-5
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000117_0001
232 mg (0.522 mmol) Beispiel 9A in Dichlormethan (14 ml) wurden auf 0°C abgekühlt und danach mit 436 μΐ (3.133 mmol) Triethylamin versetzt. Danach wurden 190 μΐ (2.611 mmol) Thionylchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch Ansatz 15 min bei 0°C gerührt. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 120 mg der Titelverbindung erhalten (50% d. TL). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (35C1), 465 (37C1) (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.89 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).
Beispiel IIA
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000117_0002
20.000 g (65.414 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden in 320 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 26.477 g (261.656 mmol) Triethylamin sowie 4.093 g (65.414 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 26.84 g (100 % d. Th., 69%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
Beispiel 12Λ
1 ,2-Diethyl-3-methyl-2-methyl- 1 -oxopropan- 1 ,2,3-tricarboxylat
Figure imgf000118_0001
624 mg (5.564 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in Toluol (40 ml) vorgelegt und langsam mit 0.932 ml (4.945 mmol) Diethyl-2-methyl-3-oxobutandioat versetzt. Anschliessend wurden 3.073 ml (32.457 mmol) Bromessigsäuremethylester und 122 mg (0.465 mmol) 18-Krone-6 zugegeben und für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 5°C abgekühlt und auf Diethylether und 7-%ige Salzsäure gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde noch einmal mit 7-%iger Salzsäure und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde danach mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet und anschliessend ohne weitere Reinigung eingesetzt. Es wurden 1.45 g der Titelverbindung erhalten die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+ Beispiel 13 'A
1 -Ethyl-4-methyl-2- {3-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin- 6-yl} -2-methylbutandioat
Figure imgf000119_0001
1.45 g (ca. 4.950 mmol) Beispiel 12A wurden in Ethanol (20 ml) vorgelegt, mit einer Suspension von 1.37 g (ca. 3.300 mmol) Beispiel 11 A in 20 ml Ethanol tropfenweise versetzt und anschliessend über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde von einem Niederschlag filtriert und mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Es wurde abermals von einem Niederschlag filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und danach mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol:Wasser - Gradient). Es wurden 297 mg der Titelverbindung erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+ Beispiel 14A
5-CMor-2-[l-(2-fluorbenzyl) H-pyrazolo[3,4-b]p^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000120_0001
337 mg (0.682 mmol) Beispiel 3 wurden in Analogie zu Beispiel 10A umgesetzt. Es wurden 236 mg der Titelverbindung erhalten (67% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (35C1), 515 (37C1) (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.89 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).
Beispiel 15Λ
2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000120_0002
Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 24.5 g (90% d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Beispiel 16Λ
2-Chlor-5-fluornicotinamid
Figure imgf000121_0001
Zu einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid gegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung^ 14 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min. ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt.
Ausbeute: 20.2 g (53% d. Theorie)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). Beispiel 17A
2-Chlor-5-fluornicotinonitril
Figure imgf000121_0002
Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 42.1 g (90% d. Theorie).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H). Beispiel 18A
5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000122_0001
Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Trocknung im Hochvakuum über Phosphorpentoxid.
Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H).
Beispiel 19Ä
5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000122_0002
In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.68 min MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
Beispiel 20Λ
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000123_0001
In DMF (217 ml) wurden 12.1 g (ca. 39.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A vorgelegt und anschließend 8.25 g (43.62 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 14.21 g (43.62 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (1.17 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (502 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (335 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt 9.0 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.57 min MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).
Beispiel 21 A
Emyl-5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000124_0001
13.487 g (51.228 mmol) Emyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und es wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min
MS (ESIpos): m z = 318 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).
Beispiel 22A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000125_0001
1.00 g (3.152 mmol) Beispiel 21A wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 23 A 5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000125_0002
Variante A:
Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 20A) und 4.25 g (47.51 mmol) Kupfercyanid wurden in DMSO (120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie)
Variante B: 900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 22A erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Beispiel 24Λ
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat
Figure imgf000126_0001
Zu 2.22 g (41.07 mmol) Natriummethanolat in Methanol (270 ml) wurden 11.1 g (41.07 mmol) 5- Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 23A) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 2.64 g (49.29 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (9.17 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen und mit 2N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Es wurde für ca. 1 h bei RT intensiv gerührt. Die erhaltene Suspension wurde abgesaugt und mit Essigsäureethylester (100 ml), Wasser (100 ml) und nochmals Essigsäureethylester (100 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.6 g (78 % d. Theorie)
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H). Beispiel 25 A
5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxirnidohydrazid
Figure imgf000127_0001
23.000 g (66.22 mmol) Beispiel 24A wurden in 322 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 26.804 g (264.88 mmol) Triethylamin sowie 6.027 g (66.22 mmol) Hydrazinhydrat (55%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend auf 1.715 1 einer 10%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 95:5). Es wurden 15.000 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.38 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H). Beispiel 26Λ
Diethyl-2-(cyclopropylmethyl)-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000128_0001
In Analogie zu Beispiel 12A wurden 2.796 ml (14.836 mmol) Diethyl-2-methyl-3-oxobutandioat mit 9.444 ml (97.370 mmol) (Brommethyl)cyclopropan versetzt. Es wurden 3.62 g der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
MS (Methode 6): MS m/z = 257 (M+H)+
Beispiel 27Λ
Emyl-3-cyclopropyl-2-{3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000128_0002
1.272 g (ca. 4.962 mmol) Beispiel 26A wurden in 10 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Dazu wurde einer Suspension von 1.00 g (3.308 mmol) Beispiel 25 A in 40 ml Ethanol getropft. Nach Erhitzen über Nacht wurden weitere 2.24 g Beispiel 26A zugegeben und es wurde eine weitere Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser - Gradient). Es wurden 270 mg (16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = -0.15 - -0.09 (m, 1H), -0.01-0.02 (m, 1H, von TMS- Signal überlagert), 0.27-0.34 (m, 1H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.56-0.62 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.85 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 3.99-4.09 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 14.55 (br s, 1H).
Beispiel 28A
Diethyl-2-[(benzyloxy)methyl]-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000129_0001
In Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 12A wurden 2.796 ml (14.836 mmol) Diethyl-2-methyl-3- oxobutandioat mit 13.495 ml (97.370 mmol) Benzyl-chlormethylether versetzt. Es wurden nach Filtration über Kieselgel 2.15 g der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in den Folgestufen eingesetzt wurden.
MS (Methode 6): MS m/z = 323 (M+H)+ Beispiel 29 A
Emyl-3-(benzyloxy)-2-{3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy^ 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000130_0001
1.600 g (4.962 mmol) der Rohverbindung aus Beispiel 28A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 27A umgesetzt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser - Gradient). Es wurden 450 mg (24 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+
Beispiel 30A
Diethyl-2-ethyl-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000130_0002
In Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 12A wurden 2.796 ml (14.836 mmol) Diethyl-2-methyl-3- oxobutandioat mit 7.788 ml (97.370 mmol) lodethan versetzt. Es wurden 3.40 g der Titelverbindung erhalten, welches ohne weitere Reinigung in den Folgestufen eingesetzt wurde.
Beispiel 31 Ά
E l-2-{3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,^
yl} -2-methylbutanoat
Figure imgf000131_0001
1.143 g (4.962 mmol) Beispiel 30A wurden in Analogie zu Beispiel 27A umgesetzt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser( +1% Trifluoressigsäure) - Gradient). Es wurden 334 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+
Beispiel 32A
5-Fluor-3-iod-l-(4-methoxybenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000131_0002
10.00 g (38.021 mmol) Beispiel 19A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 20A mit 4- Methoxybenzylchlorid umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan-Essigsäurethylester-Gemisch) 8.94 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.25 min
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+ Beispiel 33A
5-Fluor-l-(4-memoxybenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000132_0001
8.94 g (23.332 mmol) Beispiel 32A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 23A, Variante A umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 6.52 g (99 % d. Theorie)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min
MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+
Beispiel 34Λ 5-Fluor- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat
Figure imgf000132_0002
x CH3COOH
6.52 g (23.098 mmol) Beispiel 33A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 24A umgesetzt. Ausbeute: 6.16 g (74 % d. Theorie)
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.55 min MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H) Beispiel 35A
5-Fluor-l-(4-memoxybenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000133_0001
6.16 g (17.141 mmol) Beispiel 34 A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 25A umgesetzt. Eine Reinigung an Kieselgel wurde nicht durchgeführt. Es wurden 4.90 g (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H)+
Beispiel 36A
Memyl-2-{3-[5-fluor-l-(4-memoxyberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl}-2-methylpropanoat
Figure imgf000133_0002
4.89 g (15.557 mmol) der Rohverbindung aus Beispiel 35A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 27A mit 4.391 g (23.336 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002) umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde ein Feststoff abfiltriert, welcher mit Ethanol nachgewaschen und anschliessend am Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 6.04 g (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
Beispiel 37A Methyl- 1 -[ethoxy(oxo)acetyl]cyclopentancarboxylat
Figure imgf000134_0001
10.00 g (78.020 mmol) Methylcyclopentancarboxylat und 13.683 g (93.624 mmol) Oxalsäurediethylester wurden in 200 ml Tetrahydrofuran bei -78°C vorgelegt und mit 46.812 ml (93.624 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol) versetzt und anschliessend 1 h bei -78°C gerührt. Danach wurde das Kältebad entfernt und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss daran wurde auf 0°C gekühlt und mit IM Salzsäure versetzt. Danach wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt. Es wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Essigasäureethylester Gradient). Es wurden 12.28 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (Methode 6): MS: m/z = 229 (M+H)+
Beispiel 38A Methyl- 1 - {3-[5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6- yl} cyclopentancarboxylat
Figure imgf000135_0001
1.00 g (3.308 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 27A mit 1.510 g (6.616 mmol) Beispiel 37A umgesetzt. Es wurden 0.458 g (29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
Beispiel 39 A
3-[5-Fluor- 1 -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5- { [2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl} -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000135_0002
2.45 g (5.768 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden mit 2.067 g (6.345 mmol) Cäsiumcarbonat in DMF (30 ml) versetzt. Danach wurden 1.221 ml (6.922 mmol) 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid zugegeben und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde von Feststoffen filtriert, mit DMF nachgewaschen, eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.45 g der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min; MS (EIpos): m/z = 550 [M+H]+.
Beispiel 40Λ 3-(5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-7,7-dim
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000136_0001
4.148 g (7.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A wurden in Acetonitril (110 ml) und Wasser (55 ml) aufgenommen und mit 12.411 g (22.638 mmol) Ammoniumcer(TV)-nitrat versetzt und für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit viel Wasser versetzt und von einem Niederschlag filtriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser und anschliessend mit wenig Diethylether gewaschen. Es wurden 1.53 g (47 % d. Theorie) der Titelverbindung nach Trocknung am Hochvakuum erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 41 A
3-[5-Fluor-l-(2-fluor-4-me lbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dime l-5-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl} -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000137_0001
0.150 g (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) mit 136 mg (0.419 mmol) Cäsiumcarbonat und 78 mg (0.384 mmol) 2-Fluor-4-methylbenzylbromid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 112 mg der Titelverbindung als Gemisch von Isomeren (Nl/N2-benzyliert, Verhältnis 2.3:1) erhalten (58% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.45 min (N2) und 1.50 min (Nl); MS (EIpos): m/z = 552 [M+H]+. Beispiel 42Λ 3-[5-Fluor- 1 -(2-fluor-3-memoxybenzyl) H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5- { [2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl} -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000137_0002
0.150 g (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 41A mit 2-Fluor-3-methoxybenzylbromid umgesetzt. Nach Filtration wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 92 mg der Titelverbindung (46% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): t = 1.43 min; MS (EIpos): m/z = 568 [M+H]+.
Beispiel 43 A
3-[5-Fluor-l-(2-fluor-3-memylbenzyl)-lH-pyrazoloP^
(trimethylsilyl)ethoxy]methyl} -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000138_0001
0.150 g (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 41A mit l-(Brommethyl)-2-fluor-3-methylbenzol umgesetzt. Nach Filtration wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 83 mg der Titelverbindung (44% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.50 min; MS (EIpos): m/z = 551 [M+H]+. Beispiel 44Λ
Diethyl-2-(2-ethoxyethyl)-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000139_0001
In Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 12A wurden 2.796 ml (14.836 mmol) Diethyl-2-methyl-3- oxobutandioat mit 10.980 ml (97.370 mmol) 2-Bromethyl-ethylether versetzt. Es wurden 3.38 g der Titelverbindung erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wurde. Beispiel 45 A
E l-4-emoxy-2-{3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,^ triazin-6-yl} -2-methylbutanoat
Figure imgf000139_0002
0.50 g (1.654 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 27A mit 907 mg (3.308 mmol) Beispiel 25 A umgesetzt. Es wurden 42 mg (5 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H) Beispiel 46Λ
4-Ammo-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazo
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000140_0001
5.887 g (19.256 mmol) Beispiel 2A wurden in tert.-Butanol (50 ml) vorgelegt und mit 2.593 g (23.107 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 3.2 g (19.256 mmol) Beispiel 1A in tert.-Butanol (25 ml) zugetropft und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Am nächsten Tag wurden nochmal 0.64 g (3.851 mmol) Beispiel 1 A zugegeben und es wurde für einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit Diethylether nachgewaschen wurde. Anschliessend wurde in Wasser aufgeschlämmt und ein weiteres Mal abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 6.65 g der Titelverbindung erhalten (85 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.82 (s, 2H), 6.82 (br s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 10.98 (s br, 1H).
Beispiel 47 A
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyri^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000141_0001
5.00 g (12.394 mmol) von Beispiel 46A wurden in iso-Pentylnitrit (35.87 ml) und Diiodmethan (1.16 mol, 93.71 ml) vorgelegt und für 12 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde von Feststoffen filtriert, eingeengt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: erst Cyclohexan-Dichlormethan Gradient, dann Dichlormethan-Methanol Gradient). Es wurden 5.50 g der Titelverbindung erhalten (67% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.38 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.78 (s br, 1H). Beispiel 48A
5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000141_0002
58 g (340.027 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-methylnicotinonitril (Darstellung beschrieben in WO2007/41052, Beispiel U-2, Seite 80) wurden in 1,2-Ethandiol (580 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (24.813 ml) und 56.091 ml (340.027 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde unter Rühren für 16 h auf 80°C und danach für 66 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit Wasser (2.5 1) und Essigsäureethylester (2.5 1) versetzt und abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde getrocknet. Man erhielt so 28.4 g (47% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 7): Rt = min; MS (ESIpos): m/z 167 (M+H)
Beispiel 49 A
5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000142_0001
28 g (168.513 mmol) Beispiel 48A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 19A umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester 9:1) 14.9 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H) Beispiel 50A 5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000142_0002
13 g (46.925 mmol) Beispiel 49A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 20A umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester Gradient) 8.4 g (43 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)
Beispiel 51 A
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000143_0001
9.3 g (24.146 mmol) Beispiel 50A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 23A, Variante A, umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigsäurethylester Gradient) 5.7 g (80 % d. TL, ca 95 %ig) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
Beispiel 52Λ
5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-6-memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000143_0002
x CHgCOOH
5.7 g (18.908 mmol, ca 95%ig) Beispiel 51A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 24A umgesetzt. Man erhielt 6.6 g (96 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+
Beispiel 53A
5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-6-memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000144_0001
500 mg (1.384 mmol) Beispiel 52A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 25A umgesetzt. Es wurden 365 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): t = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 317 (M+H)+ Beispiel 54Λ
Memyl-2- {3-[5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-6-me ^
triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000144_0002
365 mg (1.154 mmol) Beispiel 53A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 13A mit 325 mg (1.731 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat umgesetzt. Man erhielt 589 mg (92 % d. Th., 82% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H) Beispiel 55 A
4-Ammo-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-mem^
dihydro-6H-pyn-olo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000145_0001
l g (2.767 mmol) Beispiel 52A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 46A umgesetzt. Man erhielt 971 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+
Beispiel 56A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-me l-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-4-iod-5,5-dm
dihydro-6H-p rrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000145_0002
960 mg (2.205 mmol) Beispiel 55A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 47A umgesetzt. Man erhielt 749 mg (62 % d. Th., 84 %ig) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m z = 547 (M+H)+
Beispiel 57 A (rac) Ethyl-2- {3-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} - 2-methylhex-5-enoat
Figure imgf000146_0001
6.34 g (ca. 24.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A wurden in 80 ml Ethanol vorgelegt. Es wurde zum Rückluß erhitzt und 3.91 g (12.37 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 11 A portionsweise hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht weiter unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (9.2 g) wurde in ca. 40 ml Acetonitril/Methanol gelöst und mittels präp. HPLC (Daiso C18 ΙΟμπι Bio 300x100mm: neutral, Gradient: Wasser/ Acetonitril (60 - 90 %) gereinigt.
Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 704 mg (12 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.10 (t, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.78 - 2.04 (m, 1 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H), 4.05 (m, 2 H) 4.87 - 5.10 (m, 2 H), 5.67 - 5.85 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 7.06 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 8.67 - 8.82 (m, 2 H) 14.53 (br. s, 1H).
Beispiel 58A (rac) Ethyl-2- {5-chlor-3-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2- methylhex-5-enoat
Figure imgf000147_0001
700 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A wurden bei Raumtemperatur mit 10 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde ohne Aufreinigung weiterverarbeitet.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+
Beispiel 59 A
Diethyl-2-(but-3-en- 1 -yl)-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000147_0002
Unter Argon wurden 6.24 g (55.64 mmol) Kalium-tert.-butylat in 400 ml Toluol vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurden langsam 10 g Diethyloxalpropionat zugetropft. Anschließend wurden 32.95 ml (324.57 mmol) 4-Brom-l-buten und 1.23 g (4.65 mmol) 18-Krone-6 zugegeben. Es wurde 4 h refluxiert. Nun wurde auf 5°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein gekühltes Gemisch von Diethylether und 7%iger wässriger Salzsäure gegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit eiskalter 7%iger wässriger Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde eingeengt und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 13.42 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das in den Folgereaktionen eingesetzt wurde. Ή-NMR (400MHz, CDC13): d [ppm]= 1.19 - 1.31 (t, 3H), 1.32 - 1.41 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.42- 2.47 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.10 - 4.24 (q, 2H), 4.26 - 4.41 (q, 2H), 5.09-5.16 (m, 2H), 5.76 - 5.84 (m, 1H).
Beispiel 60A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril
Figure imgf000148_0001
Unter Argon wurden 5 g (8.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A (85%ig) und 814 mg (9.09 mmol) Kupfer(I)cyanid in 87 ml DMSO vorgelegt. Die Suspension wurde 3h bei 150°C gerührt. Eswurde abgekühlt und vorsichtig mit einer Mischung aus gesättigter, wäßriger Ammoniumchlorid- Lösung und 33%iger wäßriger Ammoniaklösung (3:1) und Essigsäureethylester versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde über Celite abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase dreimal mit Ammoniumchlorid- /Ammoniaklösung (3:1) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Kieselgel mit Dichlormethan /Aceton (99:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.44 g (33 % d. TL, Reinheit 77 %) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m z = 414 (M+H)+
Beispiel 61 A
(rac)N-Cyclo ropyl-4-iod-5-memyl-6-oxo-2-[l-(3,3,3-trifluo ropyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000149_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 305 mg (0.66 mmol) 4-Amino-N-cyclopropyl-5-methyl-6-oxo-2-[l- (3,3,3-trifluorpropyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrn^ carboxamid (beschrieben in WO 2011/149921, Expl. 181B) und 0.27 ml (1.99 mmol) Isopentylnitrit in 12 ml Dioxan vorgelegt und es wurden 0.16 ml (1.99 mmol) Diiodmethan zugegeben. Nach 8 h Rühren bei 85°C wurde der abgekühlt, im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0,05% Ameisensäure in Wasser / 20-95% Acetonitril) gereinigt. Es wurden 111.8 mg der Titelverbindung erhalten (18% d. TL, Reinheit 60%).
LC-MS (Methode 9): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+
Beispiel 62A
3-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 1 ,2,4-triazin-5(4H)-on
Figure imgf000150_0001
Es wurden 6.17 ml (31.13 mmol) Glyoxylsäureethylester (50%ig in Toluol) in 50 ml Ethanol vorgelegt. Unter Rückfluss wurden 5.90 g (20.75 mmol) Beispiel I IA, suspendiert in 200 ml Ethanol, zugetropft und es wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.95 g (44% d. Th.,) der Titelvervindung.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol versetzt und der unlöslichen Feststoff abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Nach Trocknen am Hochvakuum wurden 0.61 g (9% d. Th) der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.14 g (43% d. Th., 43%ig) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.91 (s, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 8.69 - 8.79 (m, 2 H) 14.46 (br.s, 1 H). Beispiel 63 'A
3-(5,6-Dic or-l,2,4-triazin-3-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000151_0001
Unter Argon wurden 3.56 g (11.04 mmol) der Verbindung aus Bsp 62A in 28 ml Thionylchlorid vorgelegt. Es wurde 8 h zum ückfluss erhitzt. Dann wurden nochmals 12 ml Thionylchlorid zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol versetzt und dann im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Feststoffes am Hochvakuum wurden 4.19 g (82% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
Beispiel 64Λ 6-Chlor-3-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000151_0002
Unter Argon wurden 100 mg (0.27 mmol) Beispiel 63 A in 3 ml THF vorgelegt. Bei 0°C wurden 56μ1 (0.32 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und 0.16 ml (0.32 mmol) Ammoniak (2M in Ethanol) zugetropft. Anschließend wurde über Nacht bei RT gerührt. Nun wurde zwischen Dichlormethan und IN wässriger Salzsäure verteilt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF, Acetonitril und Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Wasser mit 0.05 % Ameisensäure / Acetonitril, Gradient 20 - 95% Acetonitril) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen am Hochvakuum erhielt man 12.5 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.86 (s, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 8.60 - 8.76 (m, 2 H) 8.85 (dd, 1 H). Beispiel 65 'A
(rac) Diethyl-2-allyl-2-methyl-3-oxobutandioat
Figure imgf000152_0001
Unter Argon wurden 49.94 g (0.445 mol) Kalium-tert.-butylat in 3.20 1 Toluol vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurden 225 ml (2.60 mmol) Allylbromid zugetropft. Anschließend wurden 9.83 g (37.19 mmol) 18-Krone-6 zugegeben und 4 h am Rückfluß gekocht. Nun wurde auf 5°C abgekühlt und die Reaktionsmischung mit 500 ml 7%iger wässriger Salzsäure versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 300 ml eiskalter 7%iger wässriger Salzsäure und zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde eingeengt. Man erhielt 102 g der Titelverbindung, als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS (Methode 8): Rt = 4.23 min; MS (EI): m/z = 242 (M+)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.10 - 1.17 (t, 3H), 1.21 - 1.29 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.44 - 2.68 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 4.04 - 4.17 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 5.01 - 5.17 (m, 2H), 5.54 - 5.66 (m, 1H). Beispiel 66Λ
(rac) Ethyl-2- {3-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} - 2-methylpent-4-enoat
Figure imgf000153_0001
84.37 g (348.23 mmmol) Beispiel 65A wurden in 1.10 1 Ethanol vorgelegt. Unter Rückfluss wurden 55 g (0.174 mol, Reinheit 90%) Beispiel I IA portionsweise zugegeben und es wurde über Nacht weiter am Rückfluss erhitzt. Dann wurde mit einem Testansatz ausgehend von 11.1 g (35.1 mmol) Beispiel 65 A vereinigt. Anschließend wurde auf 5°C abgekühlt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit tert.-Butylmethylether gewaschen. Der Feststoff wurde verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 500 ml tert.-Butylmethylether versetzt und lh bei Raumtemperatur gerührt. Wiederum wurde ein Feststoff abfiltriert, mit Diethylether nachgewaschen und verworfen. Das Filrtat wurde im Vakuum eingeengt und mit Diethylether versetzt. Der Rückstand wurde nun abfilrtiert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 40.40 g (42 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.10 (t, 3H), 1.38 (s, 2H), 2.57 - 2.90 (m, 2H), 3.94 - 4.10 (m, 2H), 4.97 - 5.10 (m, 2H), 5.58 - 5.74 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 1H), 8.68 - 8.78 (m, 2H).
Beispiel 68A 3-Iod-l-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000154_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 10 g (40.81 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (WO 2006/130673, Bsp. 4b) und 14.63 g (44.89 mmol) Caesiumcarbonat in 170 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt und 12.3 g (44.89 mmol) l,l,l,2,2-Pentafluor-4-iodbutan, gelöst in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, wurde zugegeben. Es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals 14.63 g (44.89 mmol) Caesiumcarbonat und 12.3 g (44.89 mmol) 1,1,1,2,2- Pentafluor-4-iodbutan zugegeben. Nach Rühren über das Wochenende bei Raumtemperatur wurden erneut 3.49 g (12.72 mmol) l,l,l,2,2-Pentafluor-4-iodbutan und 4.14 g (12.72 mmol) Caesiumcarbonat zugegeben. Nach einer weiteren Nacht Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 g (18.25 mmol) l,l,l,2,2-Pentafluor-4-iodbutan und 5.95 g (18.25 mmol) Caesiumcarbonat zugegben. Nach 6 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 Tage bei 70°C erhitzt. Dann wurde abgekühlt, abfiltriert und der Rückstand mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0,1% Ameisensäure in Wasser / 60-90% Methanol gereinigt. Man erhielt 5.48 g (34% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m z = 392 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 2.85 - 3.02 (m, 2 H), 4.81 (t, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.65 (dd, 1 H).
Beispiel 69 A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-7-{[2- (trimemylsilyl)emoxy]memyl}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm-6
Figure imgf000155_0001
Unter Argon wurden 4.9 g (9.53 mmol) Beispiel 47A und 3.75 g (11.43 mmol) Caesiumcarbonat in 15 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt. Dann wurde unter Eiskühlung 2 ml (11.4 mmol) 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid zugetropft und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 375 mg (1.14 mmol) Caesiumcarbonat und 0.2 ml (1.14 mmol) 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid wurde eine weitere Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und vom anorganischen Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet (6.9 g). Dieser Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 4.3 g der Titelverbindung erhalten (70 % d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 645 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = - 0.13 (s, 9H), 0.88 (t, 2H), 1.49 (s, 6H), 3.65 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
Beispiel 70A
E l-3-(2-[l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-7-{[2- (trimemylsilyl)emoxy]memyl}-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y ^
Figure imgf000156_0001
H3C CH3
Unter Argon wurden 100 mg (0.16 mmol) Beispiel 69A in 3.3 ml eines Gemisches aus DMF, Wasser und Triethylamin (25:4:4) vorgelegt, mit 170 μΐ (1.55 mmol) Acrylsäureethylester, 25 mg (0.03 mmol) Palladium(II)acetat und 115 mg (0.31 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid versetzt und 9 h bei 60°C gerührt. Es wurden weitere 170 μΐ (1.55 mmol) Acrylsäureethylester, 25 mg (0.03 mmol) Palladium(II)acetat und 115 mg (0.31 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben und 9h bei 90°C gerührt. Die Zugabe dieser Chemikalien wurde noch zweimal wiederholt, wobei erst 2.5 h dann 3 h bei 90°C gerührt wurde. Schließlich wurde mit Acetonitril verdünnt und über die präp. HPLC (Gradienten aus Wasser mit 0.1% Ameisensäure / Acetonitril 10 - 95%) gereinigt. Ausbeute: 37 mg (39% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): t = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
Beispiel 71Λ
E l-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(hydroxyme l)-5,5-dime oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}acrylat
Figure imgf000157_0001
37 mg (0.06 mmol) Beispiel 70A wurden in 0.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 μΐ (1.30 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.50 (s, 6H), 4.28 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.06 - 7.28 (m, 4H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.94 (d, 1H).
Beispiel 72A Iod(4,4,4-trifluorbutyl)zink
Figure imgf000157_0002
1.65 g (25.2 mmol) Zinkpulver wurden in 5.5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Unter Rühren wurden 0.15 ml (1.78 mmol) 1 ,2-Dibromethan zugegeben. Es wurde viermal zum Rückfluss erhitzt und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 0.062 ml (0.49 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben und für 10 min nachgerührt. Eine Lösung von 2 g (8.40 mmol) 4,4,4-Trifluor-l-iodbutan in 5.5 ml Tetrahydrofuran wurde zugetropft, wobei durch Eiswasserkühlung die Mischung bei RT gehalten wurde. Schließlich wurde 15 min bei RT nachgerührt und anschließend wurde die Lösung über eine Spritze mit HPLC-Filter entnommen. Es wurde ein Gehalt von 0.76 M angenommen. Beispiel 73 A
Iod(3 ,3 ,3-trifluorpropyl)zink
Figure imgf000158_0001
1.75 g (26.8 mmol) Zinkpulver wurden in 5.5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Unter Rühren wurden 0.16 ml (1.89 mmol) 1 ,2-Dibromethan zugegeben. Es wurde viermal zum Rückfluss erhitzt und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 0.066 ml (0.52 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben und es wurde 10 min nachgerührt. Eine Lösung von 2 g (8.93 mmol) l,l,l-Trifluor-3- iodpropan 5.5 ml Tetrahydrofuran wurde zugetropft, wobei durch Eiswasserkühlung die Mischung bei RT gehalten wurde. Schließlich wurde 15 min bei RT nachgerührt und anschließend wurde die Lösung über eine Spritze mit HPLC-Filter entnommen. Es wurde ein Gehalt von 0.81 M angenommen.
Beispiel 74A
Diethyl-(dicyanmethyl)(methyl)malonat
Figure imgf000158_0002
Unter Argon wurden 19.16 g (75.69 mmol) 2-Brom-2-methylmalonsäurediethylester in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Zugabe von 5 g (75.69 mmol) Malonsäuredinitril und 8.49 g (75.69 mmol) Kalium-tert.-butylat wurde über Nacht bei 85°C Badtemperatur gerührt. Es wurde abgekühlt und mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 5.94 g der Titelverbindung erhalten (33 % d. Th.).
GC-MS (Methode 8): Rt = 4.29 min; MS (EI): m/z = 210 (M - 28)+ Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.27 - 1.37 (m, 6H), 1.80 (s, 3H), 4.18 - 4.44 (m, 4H), 4.53 (s, 1H).
Beispiel 75A
(rac) Ethyl-4-amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000159_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 4.69 g (15.32 mmol) Beispiel 2A in 120 ml tert.-Butanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.07 g (30.66 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 4.2 g (17.63 mmol) Beispiel 74A versetzt. Es wurde 5 h bei 85°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknen am Hochvakuum wurden 6.2 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.12 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.01 - 4.21 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.76 (br. s, 2H), 7.07 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 8.64 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H), 11.34 (s, 1H).
Beispiel 76Λ
(rac) 2-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbohydrazid
Figure imgf000160_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 600 mg (0.77 mmol, Reinheit 57%) Beispiel 33 vorgelegt und 2.50 ml (64.12 mmol) 80% iges Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Es wurde 30 min bei 80°C gerührt, abgekühlt, einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 566 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
Beispiel 77 A
(rac) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N'-formyl-5-memyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbohydrazid
Figure imgf000161_0001
Zu 55 mg (0.13 mmol) Beispiel 76A in 1 ml Acetonitril wurden 1 ml (26.88 mmol) Ameisensäure gegeben. Es wurde für 1.5 h bei 80°C Badtemperatur gerührt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 29.7 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ Beispiel 78A l-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamidacetat^ : 1)
Figure imgf000161_0002
Unter Argonatmosphäre wurden 668 mg (12.37 mmol) Natriummethylat in 40 ml Methanol vorgelegt und 3.59 g (12.37 mmol) Beispiel l-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carbonitril (WO 2011 / 149921, Expl. 158 D), gelöst in 20 ml Methanol, zugegeben. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wurden 794 mg (14.85 mmol) Ammoniumchlorid und 2.76 ml (48.25 mmol) Essigsäure zugegeben. Eswurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum eingeengt und mit Essigsäureethylester und IM Natronlauge versetzt. Nach lh Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, mit Essigsäureethylester und Wasser nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 507 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.
Die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 2.76 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.84 (s, 3 H), 3.02 (tt, 2 H), 4.85 (t, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 8.59 - 8.70 (m, 2 H).
Beispiel 79A
(rac)Ethyl-4-amino-5-methyl-6-oxo-2-[ 1 -(3 ,3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3- yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000162_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 500 mg (1.36 mmol) Beispiel 78A in 10 ml t-Butanol vorgelegt und mit 272.6 mg (2.72 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 373 mg (1.57 mmol) Beispiel 74A versetzt. Nach 5h Rühren bei 85°C wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und es wurde mit Wasser und wenig Ether nachgewaschen. Nach Trocknen am Hochvakuum wurden 458 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 218 mg (23% d. Th., Reinheit 71%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+ Beispiel 80A
(rac)Emyl-2-{3-[5-fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyra^
6-yl}-2-methylpent-4-enoat
Figure imgf000163_0001
4.12 g (13.62 mmol) Beispiel 25A wurden in Analogie zu Beispiel 66A umgesetzt. Es wurden 2.03 g (22% d.Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode l): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)
Beispiel 81 A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril
Figure imgf000164_0001
Unter Argon wurden 1.53 g (1.90 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (beschrieben in
WO2012/004258, siehe auch Beispiel 56A) in 20 ml DMSO mit 0.19 g (2.09 mmol) Kupfer(I)cyanid versetzt und 3 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid /33%-iger wässriger Ammoniaklösung (3:1) und Essigsäureethylester versetzt, 30 min bei Raumtemperatur gerührt, über Celite abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase dreimal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-/ 33%iger Ammoniaklösung (3:1) und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 1.22 g (89% d. Th., Reinheit 59%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+
Beispiel 82A
(rac) Emyl-4-brom-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000165_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 3 g (6.50 mmol) Beispiel 75A in 100 ml Dichlorethan vorgelegt. Es wurden 1.31 ml (9.75 mmol) Isopentylnitrit und 1.74 g (7.80 mmol) Kupfer(II)bromid hinzugefügt und über Nacht bei 65 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 100:1) gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 2.32 g der Titelverbindung erhalten (68 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+
Beispiel 83A
Ethyl-5-amino- 1 -(2-fluorbenzyl)-4-formyl- lH-pyrazol-3-carboxylat
Figure imgf000166_0001
Etiiyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat wurde in Analogie zu literaturbekannten Verbindungen aus 2-Fluorbenzylbromid und Natrium- 1,4-diethoxy-l, 4-dioxobut- 2-en-2-olat hergestellt (vergl. Kelley et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3884-3888, Toche et al. J. Het. Chem. 2010, 47, 287 - 291 und Patent: US4833246, Spalte 24. a) Darstellung von (2-Fluorbenzyl)hydrazin:
Zu einer Mischung aus 250 g (5.0 mol) Hydrazinhydrat und 137 g (1.0 mol) Kaliumcarbonat in 2 1 Ethanol wurden unter Rühren 190 g (1.0 mol) 2-Fluorbenzylbromid addiert. Es wurde für 2 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wurden 109 g (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. b) Darstellung von Ethyl-l-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-carboxylat:
Eine Lösung aus 160 g (0.76 mol) Natrium- l,4-diethoxy-l,4-dioxobut-2-en-2-olat und 109 g (0.76 mol) (2-Fluorbenzyl)hydrazin in 1 1 Eisessig wurden für 20 h bei 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wurden 80 g (40% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. c) Darstellung von Ethyl-5-chlor-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat: Zu einer gekühlten (10°C) Mischung aus 70 g (0.27 mol) Ethyl-l-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-pyrazol-3-carboxylat und 200 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise 79 g (1.08 mol) Dimethylformamid (DMF) addiert und die Reaktionsmischung für 2 h bei 10°C und anschließend 5 h bei 100°C gerührt. Das Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 78 g (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. d) Darstellung von Ethyl-5-azido-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat:
Zu eine gekühlten (0°C) Mischung aus 31 g (0.1 mol) Ethyl-5-chlor-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH- pyrazol-3-carboxylat und 200 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 9 g (0.14 mol) Natriumazid addiert. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 d gerührt, auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 34 g (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten wurden. e) Darstellung von Emyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat:
Eine Mischung von 33 g (0.11 mol) Ethyl-5-azido-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3- carboxylat und 51 g (0.3 mol) Natriumdithionit in 400 ml Ethanol wurden für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf 2 1 Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 20 g (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 544 (s, 2H), 6.96-7.12 (m, 3H), 7.18-7.27 (m, 1H), 10.38 (s, 1H).
Beispiel 84A
Ethyl- 1 -(2-fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000167_0001
5.00 g (17.17 mmol) Emyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-4-formyl-lH-pyrazol-3-carboxylat wurden in 80 ml Ethanol gelöst und mit 2.31 g (20.60 mmol) 1,1,1-Trifluoraceton und 1.19 g (10.30 mmol) L- Prolin versetzt, auf 4 Mikrowellengefässe verteilt und bei 180°C 5 h in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Ansätze vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 2.20 g der Titelverbindung erhalten (34% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (EIpos): m/z = 368 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 85A
1 -(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000168_0001
2. 19 g (5 .84 mmol) Ethyl-l-(2-fluorbenzyl)-6-(trifluorme l)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carboxylat und 5.26 g (116.86 mmol) Formamid wurden in absolutem Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 1.22 ml 30%iger Natriummethylat-Lösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 120°C gerührt. Die klar gewordene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Filterkuchen wurde drei mal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.19 g der Zielverbindung erhalten (60% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 339 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.85 (d, 1H). Beispiel 86A
1 -(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000169_0001
1.18 g (3.45 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormemyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid (Bsp 85 A) wurden in 10 ml Phosphorylchlorid gelöst und 30 Min. Bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Phosphorylchlorid abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 671 mg der Titelverbindung erhalten (57% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (DCI): m/z = 339 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.91 (s, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
Beispiel 87 A
1 -(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000169_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 660 mg (1.94 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (Bsp 86A) in 6.2 ml absolutem Methanol gelöst, mit 527 mg (1.94 mmol) einer 25%-igen Natriummethylat-Lösung in Methanol versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 107 mg (2.33 mmol) Ammoniumchlorid sowie 453 mg (7.56 mmol) Eisessig addiert und die Reaktionsmischung für 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 20 ml Methanol zugegeben, mit IN wässriger Natronlauge auf pH 10 gestellt und 1 h gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 530 mg der Titelverbindung erhalten (73% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (EIpos): m/z = 338 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.82 (s, 2H), 7.03 (br. s, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.97 (d, 1H).
Beispiel 88A l-(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormemyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydra
Figure imgf000170_0001
5 3 0 m g ( 1 . 5 7 m m o l ) l-(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluormethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carboximidamid (Bsp 87A) wurden in Ethanol gelöst und bei 0°C mit 98 mg einer 80%-igen Hydazinhydrat-Lösung versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und rührte für 16 h. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und drei mal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 495 mg der Titelverbindung erhalten (Reinheit 69%, 62% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (EIpos): m z = 353 [M+H] Beispiel 89 A
Me l-2-{3-[l-(2-fluorbenzyl)-6-(trifluorme l)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000171_0001
490 mg (0.96 mmol, Reinheit 69%) l-(2-Fluorbenzyl)-6-(trifluorme l)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-carboximidohydrazid (Bsp. 88A) wurden in 16 ml Ethanol gelöst, mit 325 mg (1.73 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (siehe Daley J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3680-3691) versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 265 mg der Titelverbindung erhalten (50% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (EIpos): m/z = 491 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 14.64 (s br, 1H).
Beispiel 90 A Emyl-3 2-[l 2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri^
(trimemylsilyl)emoxy]memyl}-6,7-dihydro-5
Figure imgf000172_0001
Unter Argon wurden 500 mg (0.78 mmol) Beispiel 69A, 14.8 mg (0.08 mmol) Kupfer(T)iodid, 127 mg (1.51 mmol) Natriumhydrogencarbonat, 0.31 ml (304.4 mg, 3.1 mmol) Propiolsäureethylester und 54.6 mg (0.08 mmol) Dichlorbistriphenylphosphin-palladium(II) in 7 ml DMF über Nacht bei 60°C gerührt. Wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester gereinigt.
Ausbeute: 141.4 mg (28 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = -0.13 (s, 9H), 0.82 - 0.93 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 3H), 1.51 (s, 6H), 3.61 - 3.71 (m, 2H), 4.26 - 4.40 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.85 - 5.93 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 91 A
E l-3 2-[l 2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-7-{[2- (trimemylsilyl)emoxy]memyl}-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm
Figure imgf000173_0001
140 mg (0.23 mmol) Beipiel 90A wurden in 15 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 50 mg 10%Palladium auf Kohle versetzt und 3 h bei Normaldruck hydriert. Es wurden nochmals 50 mg 10%Palladium auf Kohle zugegeben und über Nacht hydriert. Es wurde über Kieselguhr filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (Gradient DCM / MeOH (0.5 - 1%) gereinigt.
Ausbeute: 118.6 mg (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= -0.14 (s, 9H), 0.82 - 0.91 (m, 2H), 0.98 - 1.11 (m, 5H), 1.46 (s, 6H), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 3.08 - 3.18 (m, 2H), 3.42 - 3.58 (m, 5H), 3.53 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.99 - 7.13 (m, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.62 - 8.68 (m, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 92A 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri^
{[2-(trimemylsilyl)ethoxy]methyl}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrim
Figure imgf000174_0001
Unter Argon wurden 50 mg (0.08 mmol) Beispiel 91A bei 0°C in THF unter Rühren tropfenweise mit 0.28 ml einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in THF versetzt, dann die externe Kühlung entfernt und 2 h bei RT weitergerührt. Danach wurden weitere 0.16 ml der 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in THF zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (42.8 mg (88% d. Th.) wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
Beispiel 93 'A
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyrid^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000175_0001
6.0 g (14.87 mmol) 4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (WO2012/004258, Beispiel 13A) wurden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und im Eisbad gekühlt. Unter Rühren wurden 6.7 ml Wasser und dann in kleinen Portionen innerhalb lh 1.54 g (22.3 mmol) Natriumnitrit zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde in 50 ml Wasser gegeben, mit konz. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6 eingestellt, ausgerührt, wiederum abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5.75 g (94% d.Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m z = 405 [M+H]+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.61 - 8.85 (m, 2H), 11.11 (s, 1H), 12.12 (br. s, 0.2H), 12.44 (br. s, 0.8H).
Beispiel 94Λ 4-CMor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-(4-memoxybenzyl)-5,5-dm
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000176_0001
1.0 g (2.37 mmol) Beispiel 60 wurden in 20 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 847.6 mg (2.60 mmol) Caesiumcarbonat und 0.32 ml (2.37 mmol) 4-Methoxy-benzylchlorid 2 h bei RT gerührt. Es wurden 0.1 ml (0.71 mmol) 4-Methoxy-benzylchlorid zugegebent und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erst mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Gradient DCM/EE 0-20%) und dann durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 936 mg (73% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m z = 543 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): [ppm] = 1.49 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.10 - 7.28 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 8.66 - 8.75 (m, 2H).
Beispiel 95 A
Emylcyan { 2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyri^
6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}acetat
Figure imgf000177_0001
330 mg (0.61 mmol) Beispiel 94A wurden in 4.4 ml DMF mit 0.19 ml Cyanessigsäure-ethylester (1.82 mmol) und 136.4 mg (1.22 mmol) Kaliumtertiärbutylat 5 min bei RT und über Nacht bei 60°C gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt, mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 303 mg (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+
Ausfuhrunssbeispiele Beispiel 1
5-Ammo-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazo
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000178_0001
119 mg (0.257 mmol) Beispiel 10A wurden mit 4 ml einer 2N Lösung von Ammoniak in Ethanol versetzt und anschliessend bei 100°C in einer Mikrowelle für 30 min behandelt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 16 mg der Titelverbindung erhalten (14% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.69-8.71 (m, 2H), 8.87 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.16 (s, 1H).
Beispiel 2 E l-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-8-methyl-6-oxo-5,6,7,8- tetrahydropyrido[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-8-carboxylat
Figure imgf000179_0001
148 mg (0.299 mmol) Beispiel 13A wurden mit Phosphorylchlorid (1.861 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Behandlung in 20 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 13 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT nachgerührt und das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 85 mg der Titelverbindung erhalten (61% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.10 (t, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.07 (q, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 11.80 (s, 1H).
Beispiel 3
2-[ 1 -(2-Fluorberizyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridm^
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000180_0001
290 mg (0.775 mmol) Beispiel 8A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 9A mit (Pentafluoroethyl)trimethylsilan umgesetzt. Es wurden 218 mg der Titelverbindung erhalten (57% d. Th.). LC-MS (Methode 2): t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.29 (s, 1H).
Beispiel 4 5-Amino-2-[l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(pentafluoremyl)-5,7-d^ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000181_0001
233 mg (0.454 mmol) Beispiel 14A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (9% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.88 (s, 2H), 7.16 (t, IH), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, IH), 7.48 (dd, IH), 8.66 (s, IH), 8.71 (dd, IH), 8.87 (dd, IH), 12.22 (s, IH).
Beispiel 5
7-(Cyclopropylmemyl)-3-[5-fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on (Racemat)
Figure imgf000181_0002
270 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurde mit 3 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in 36 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in eine Mischung aus 36 ml konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung (33%-ig) eingerührt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen und die Phasen separiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen wurde. Man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum 158 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (EIpos): m/z = 448 [M+H]+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = -0.19 - -0.13 (m, 1H), 0.02-0.06 (m, 1H), 0.15-0.23 (m, 1H), 0.27-0.32 (m, 1H), 0.42-0.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.84 (dd, 1H), 1.90 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.16-7.32 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 12.32 (s br, 1H). Trennung in Enantiomere:
137 mg des erhaltenen Racemats wurden mittels präparativer SFC (Laufmittel: (CC iEthanol 71/29, Druck 150 bar, Fluss 114g/min, Temperatur Eluent 38°C, Wellenlänge: 210 nM) an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD-H (SFC), 5 μΜ 250 x 20 mm) in die Enantiomere aufgetrennt.
Beispiel 5-1 (Enantiomer 1) Ausbeute: 66 mg ee > 99% (analytische SFC: (Laufmittel: (C02:Ethanol 70/30) an chiraler Phase (Chiralpak AD-H, 5 μΜ 250*4.6 mm)
Rt = 3.050 min.
Beispiel 5-2 (Enantiomer 2) Ausbeute: 57 mg ee > 99% (analytische SFC: (Laufmittel: (C02:Ethanol 70/30) an chiraler Phase (Chiralpak AD-H, 5 μΜ 250*4.6 mm)
Rt = 5.775 min. Beispiel 6
7-[(Benzyloxy)memyl]-3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-^ dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on ( acemat)
Figure imgf000183_0001
450 mg (0.803 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt 204 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.22 min; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.39 (s, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 12.33 (s br, 1H).
Beispiel 7
7-E l-3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-me l-5,7-dihy
pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on (Racemat)
Figure imgf000184_0001
323 mg (0.689 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum 188 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2): t = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.78 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.86-1.99 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 12.27 (s br, 1H).
Trennung in Enantiomere:
185 mg des erhaltenen Racemats wurden mittels präparativer SFC (Laufmittel: (CC iEthanol 70/30, Druck 150 bar, Fluss 114g/min, Temperatur Eluent 38°C, Wellenlänge: 254 nM) an chiraler Phase (Daicel Chiralpak AD-H (SFC), 5 μΜ 250*20 mm) in die Enantiomere aufgetrennt.
Beispiel 7-1 (Enantiomer 1)
Ausbeute: 72 mg ee > 99% (analytische SFC: (Laufmittel: (C02:Methanol 70/30) an chiraler Phase (Chiralpak AD-H, 5 μΜ 250*4.6 mm)
Rt = 5.205 min.
Beispiel 7-2 (Enantiomer 2)
Ausbeute: 74 mg ee 91% (analytische SFC: (Laufmittel: (C02:Methanol 70/30) an chiraler Phase (Chiralpak AD-H, 5 μΜ 250 x 4.6 mm)
Rt = 7.504 min.
Beispiel 8 3-[5-Fluor-l-(4-memoxyberizyl)-lH-pyrazoto^
pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000185_0001
6.04 g (13.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum 1.27 g (22 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): t = 1.02 min; MS (EIpos): m z = 420 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.53 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.18 (s br, 1H).
Beispiel 9 3'-[5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]spko[cyclopentan-l,7'-pyrrolo[2,3- e] [ 1 ,2,4]triazin]-6'(5'H)-on
Figure imgf000186_0001
0.456 g (0.978 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum 0.274 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1 ): t = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 434 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.85-2.20 (m, 8H), 5.88 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.14 (s, 1H).
Beispiel 10
3-[5-Fluor- 1 -(2-fluor-4-memylberizyl)- lH-pyrazo
6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000186_0002
0.111 mg (0.201 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A wurden in Dichlormethan (4 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol/2N Salzsäure (4:1, 10 ml) 3 h bei 45 °C gerührt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol: Wasser (+1 % Trifluoressigsäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (34% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.18 (s br, 1H). Beispiel 11
3-[5-Fluor-l-(2-fluor-3-memoxyberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimemyl-5,7- 6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000187_0001
88 mg (0.156 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 10 umgesetzt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methanol: Wasser - Gradient) wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (42% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 438 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.18 (s br, 1H). Beispiel 12
3-[5-Fluor- 1 -(2-fluor-3-memylbenzyl)- ΙΗ^
6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000188_0001
81 mg (0.148 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A wurden in Analogie zu Beispiel 10 umgesetzt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser (+1 % Trifluoressigsäure) - Gradient) wurden 17 mg der Titelverbindung erhalten (27% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 2.22 (d, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.17 (s br, 1H).
Beispiel 13
7-(2-Emoxye l)-3-[5-fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000189_0001
40 mg (0.078 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) 16 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 466[M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.74 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, IH), 3.29-3.35 (m, IH überlagert von Wasser-Signal), 5.87 (dd, 2H), 7.15- 7.31 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, IH), 8.55 (dd, IH), 8.78 (dd, IH), 12.16 (s, IH).
Beispiel 14 4-(6-Emoxypyridin-3-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dm
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000190_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 150 mg (0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrim (Beispiel 47 A) in 4 ml absolutem Dioxan suspendiert, mit 91 mg (0.54 mmol) 6-Ethoxypyridin-3-yl)boronsäure, 10 mg (0.04 mmol) Tricyclohexylphosphin, sowie 0.72 ml (0.72 mmol) IN wässriger Kaliumcarbonat- Lösung versetzt und 10 min lang im Argonstrom gerührt. Es wurden 20 mg (0.03 mmol) Ι,Γ- Bis(diphenylphospliino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 31 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 30 min bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert, mit Dichlormethan/Methanol (v/v = 2: 1) nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 - 100:0) gereinigt. Es wurden 29 mg der Zielverbindung erhalten (30% d. TL).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m z = 510 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.25 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33- 7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.79 (s, 1H).
Beispiel 15
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime l-4-(lH-pyrazol-5-yl)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000191_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 150 mg (0.18 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrin^ (Beispiel 47 A) in 4 ml absolutem Dioxan suspendiert, mit 105 mg (0.54 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol, sowie 0.72 ml (0.72 mmol) IN wässriger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 min lang im Argonstrom gerührt. Es wurden 42 mg (0.04 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 30 min bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung über eine Extrelut- Kartusche filtriert, mit Dichlormethan/Methanol (v/v = 2: 1) nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— 100:0) gereinigt. Es wurden 66 mg der Zielverbindung erhalten (80% d. TL).
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m z = 455 (M+H)+
Ή-NM (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.61 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H), 11.63 (s, 1H), 13.48 (s, 1H).
Beispiel 16
4-(Cyclopropylethinyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dm
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000192_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 1.000 g (1.23 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridm-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5,7-dihy (Beispiel 47 A) und 243 mg (3.68 mmol) Ethinylcyclopropan in 20 ml absolutem THF vorgelegt. Es wurden 372 mg (3.68 mmol) Diisopropylamin, 70 mg (0.37 mmol) Kupfer(I)iodid und 172 mg (0.25 mmol) Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) addiert und das Gemisch 48h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in DMSO aufgenommen. Es wurde filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— 100:0) gereinigt. Es wurden 198 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 89%, 32% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.89-0.93 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.73-1.80 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 11.68 (s, 1H). Beispiel 17
4-(2-Cyclopropylemyl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000193_0001
Es wurden 140 mg (0.28 mmol) 4-(Cyclopropylethinyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Bsp. 16) in 14 ml absolutem THF gelöst. Die Lösung wurde in einer Durchfluss-Hydrierapparatur (H-Cube der Firma Thaies Nano, Budapest, Modell HC-2-SS), bestückt mit einer 10%-igen Palladium auf Kohle Kartusche, bei 10 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — 100:0) gereinigt. Es wurden 54 mg der Zielverbindung erhalten (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.08-0.12 (m, 2H), 0.40-0.43 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.77 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34- 7.38 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H), 11.54 (s, 1H).
Beispiel 18
4-[(Z)-2-Cyclopropylvinyl]-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000194_0001
Es wurden 140 mg (0.28 mmol) 4-(Cyclopropylethinyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-o^ (Bsp. 16) in 14 ml absolutem THF gelöst. Die Lösung wurde in einer (H-Cube der Firma Thaies Nano, Budapest, Modell HC-2-SS), bestückt mit einer 10%-igen Palladium auf Kohle Kartusche, bei 10 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— 100:0) gereinigt. Es wurden 23 mg der Zielverbindung erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 0.63-0.66 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.13-7.30 (m, 3H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H), 11.55 (s, 1H).
Beispiel 19
3-[l-(2-Fluorberizyl)-6-(trifluormemyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimemy
6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000195_0001
255 mg (0.46 mmol) Memyl-2-{3-[l 2-fluorbenzyl)-6 trifluorme l)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat (Bsp. 89A) wurden m i t 8 m l Phosphorylchlorid versetzt und für 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung in 50 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniak-Lösung (35%-ig) eingerührt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 98 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 5.92 (s, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.34- 7.42 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 9.14 (d, 1H), 12.23 (br. s, 1H).
Beispiel 20
2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorberizyl)-6-memyl- lH-pyraz
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000196_0001
100 mg (0.183 mmol) Beispiel 56A wurden in DMF (10 ml) mit Palladium auf Kohle 10 %ig bei Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung wurde über Celite filtriert, mit DMF gewaschen, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) gereinigt. Es wurden 61 mg der Zielverbindung erhalten (80% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 421(M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 2.63 (d, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34- 7.40 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.54 (s br, 1H).
Beispiel 21 3-[5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-6-memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimemyl-5,7-di^ 6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000196_0002
522 mg (1.150 mmol) Beispiel 54A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 5 umgesetzt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) wurden 90 mg der Zielverbindung erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.35- 7.40 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 12.15 (s br, 1H).
Beispiel 22
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyri^
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000197_0001
Unter Argon wurden 500 mg (0.49 mmol) Beispiel 47 A in Dioxan gelöst. Dann wurden 19.8 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf)CH2Cl2 hinzugefugt und 0.97 ml (1.94 mmol) einer 2M Lösung von Dimethylzink in Toluol innerhalb von 15 min zugetropft. Nach 20 min Rühren unter Argon wurde die Reaktionsmischung in einer Mikrowelle 4 h bei 120°C erhitzt. Anschließend wurde bei 10°C wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Gradient aus 0.1 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 10-95%) gereinigt. Es wurden 270.8 mg der Zielverbindung erhalten (69 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 5.84 (s, 2H), 7.09 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.93 (dd, 1H), 11.51 (br. s, 1H) (CH3-Gruppe unter DMSO-Peak). Beispiel 23
(rac) (7S)-7-(But-3-en- 1 -yl)-3-[ 1 2-fluorbenzyl) H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-methyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000198_0001
Das Rohprodukt der Verbindung aus Beispiel 58A wurde vorsichtig mit 50 ml Acetonitril verdünnt und langsam in eine auf 0°C gekühlte 33%ige, wässrige Ammoniaklösung (80 ml) eingetropft (Temperaturanstieg auf 12°C). Das 2-Phasen-Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC Gradient: Wasser +0.05 % Ameisensäure / Acetonitril 20-95% gereinigt. Erhalten wurden 415.9 mg der Zielverbindung (66% d. Th.).
LC-MS (Methode l) Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H) Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.47 (s, 3 H), 1.85 - 2.10 (m, 4 H), 4.79 - 4.97 (m, 2 H), 5.59 - 5.74 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 7.10 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (dd, 1H), 8.64 - 8.75 (m, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.28 (s, 1H).
Beispiel 24
N-({2-[l-(2-Fluorber^l)-m-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime l-6-oxo-6,7-dih
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}methyl)methansulfonamid
Figure imgf000199_0001
Unter Argon wurden 55 mg (0.091 mmol, 79%ig) Beispiel 45 in 0.564 ml Dichlormethan und 0.564 ml DMF vorgelegt. Anschließend wurden 35 μΐ (0.20 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 8 μΐ (0.1 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Es wurde lh bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: CH/EE, 0-100%). Man erhielt 9.9 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.43 (s, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 4.36 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.68 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H), 11.69 (s, 1H).
Beispiel 25
(rac) Emyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-7-carboxylat
Figure imgf000200_0001
Unter Argon wurden 343 mg (8.58 mmol) 60%iges Natriumhydrid in 10 ml l-Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt. Nun wurden 0.651 ml (4.29 mmol) Malonsäurediethylester langsam zugegeben. Nach 5 min Rühren wurden 290 mg (0.82 mmol) Beispiel 64A zugegeben. Es wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde über Nacht auf 120° C erhitzt. Es wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Gradient: Wasser mit 0.05 % Ameisensäure / Acetonitril, 10-95%) gereinigt. Man erhielt 46.5 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.29 (t, 3 H), 4.19 - 4.33 (m, 2H), 5.85 (s, 2 H), 7.11 - 7.31 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.65 - 8.77 (m, 2H), 11.91 (br.s, 1H), 14.27 (br. s, 1H).
Beispiel 26
(rac){3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-memyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-e][ 1 ,2,4]triazin-7-yl} essigsäure
Figure imgf000201_0001
50 mg (0.12 mmol) Beispiel 28 wurden in 2 ml Acetonitril vorgelegt. Dann wurden 3 ml Dioxan zugegeben. Bei Raumtemperatur wurden 0.70 mg (0.003 mmol) Rutheniumtrichlorid-hydrat und 180 mg (0.842 mmol) Natriumperiodat in 1 ml Wasser gelöst zugegeben. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) gereinigt. Man erhielt 13.1 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.42 (s, 3H), 3.05 - 3.25 (m, 2H), 5.83 - 5.95 (m, 2 H), 7.11 - 7.30 (m, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, 1 H), 8.68 - 8.76 (m, 1H), 8.86 (dd, 1 H), 12.27 (br. s., 1H) 12.70 (br. s., 1H). Beispiel 27
Emyl-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl} acrylat
Figure imgf000202_0001
Das Rohprodukt aus Beispiel 71 A (0.06 mmol) wurde in 1ml Dioxan gelöst. Dann wurden 1 ml 2N wässrige Salzsäure hinzugegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in Acetonitril aufgenommen und mittels präp. HPLC [Gradient aus Wasser mit 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (10 - 95%)] gereinigt. Die Produktfraktionen (Mischung aus Bsp. 71A und Bsp. 27) wurden in 2 ml Acetonitril und 1 ml Ethanol gelöst, mit 1 ml 1 N wääsriger Salzsäure versetzt und nach 5 h bei RT erneut über präparative HPLC [Gradient aus Wasser mit 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (10 - 95%] gereinigt. Man erhielt 9 mg (18% d. TL, Reinheit 70%) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.31 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 4.29 (q, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.06 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 1H), 8.63 - 8.76 (m, 1H), 8.84 - 8.92 (m, 1H), 11.89 (br. s, 1H).
Beispiel 28
(rac) 7-Allyl-3-[l 2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-me l-5,7-dihydro-6H^ pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000203_0001
10 g (21.62 mmol) Beispiel 66A wurden in 180 ml (1.95 mmol) Phosphorylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt, (rac) Ethyl-2-{5-chlor-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpent-4-e n o a t , w u r d e i m L C-MS nachgewiesen:
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
Die Reaktionslösung wurde mit 944 ml wasserfreiem Acetonitril verdünnt und in eine auf 0°C gekühlte 33%ige wäßrige Ammoniaklösung (1.18 1) langsam eingetropft (Temperaturanstieg bis 12°C). Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit je 11 Wasser und Essigsäureethylester versetzt und gut gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase noch einmal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.70 g (33% d. Th., Reinheit 64%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H) Eine Probe wurde mittels präp. HPLC (Wasser mit 0.05 % Ameisensäure / Acetonitril, Gradient 20 - 95% Acetonitril) gereinigt.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.43 (s, 3H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 4.94 - 5.14 (m, 2H), 5.48 - 5.73 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 12.27 (s, 1H).
Beispiel 29
2-[ 1 -(2-Fluorberizyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridm
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000204_0001
Unter Argon wurden 200 mg (0.39 mmol) Beispiel 47A in 8 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden 31.8 mg (0.04 mmol) PdCbidppf) CH2CI2 zugeben und 3.11 ml (1.56 mmol) einer 0.5 M Lösung von Isobutylzinkbromid in Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wurde 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Gradient aus 0.1 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 60-85%) gereinigt. Man erhielt 51.7 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.01 (d, 6H), 1.40 (s, 6H), 2.68 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.10 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 11.59 (s, 1H), (C-H Signal von DMSO-peak überlagert). Beispiel 30
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ^
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-6-on
Figure imgf000205_0001
Unter Argon wurden 200 mg (0.39 mmol) Beispiel 47A in 8 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden 31.8 mg (0.04 mmol) PdCbidppf) CH2CI2 zugeben und 2.05 ml (1.57 mmol) der Lösung aus Beispiel 72A zugetropft. Anschließend wurde 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurden erneut die gleichen Mengen PdCbidppf) CH2CI2 und der Lösung aus Beispiel 72A zugegeben und weitere 3 h in der Mikrowelle erhitzt. Eswurde vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präp. HPLC (Gradient aus 0.1 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 60-85%) gereinigt. Man erhielt 50 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.41 (s, 6H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.61 (br. s, 1H), (CH2-Gruppe unter DMSO-Peak).
Beispiel 31
2-[ 1 -(2-Fluorberizyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridm^
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000206_0001
Unter Argon wurden 200 mg (0.39 mmol) Beispiel 47A in 8 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden 25.4 mg (0.03 mmol) PdCbidppf) CH2CI2 zugeben und 1.92 ml (1.56 mmol) der Lösung aus Beispiel 73 A zugetropft. Anschließend wurde 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präp. HPLC (Gradient aus 0.1 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 60-85%) gereinigt. Man erhielt 54 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1 ) Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 11.69 (br. s, 1H).
Beispiel 32 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime l-4-propyl-5,7-dihydro-6H^ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000207_0001
Unter Argon wurden 200 mg (0.39 mmol) Beispiel 47A in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden 7.9 mg (0.01 mmol) PdChidppf) CH2CI2 zugeben und 3.11 ml (1.56 mmol) einer 0.5 M Lösung von Propylzinkbromid in Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wurde 3 h bei 120°C und 2 h bei 140°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurden weitere 20 mg (0.03 mmol) PdCi2(dppf) CH2CI2 und 1.6 ml (0.80 mmol) 0.5 M Propylzinkbromid-Lösung nachgegeben und 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand (254 mg) wurde durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel DCM/Acetonitril, 3:1) und anschließend mittels präp. HPLC (Gradient aus 0.1 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 60-85%) gereinigt. Man erhielt 46 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.88 (sxt, 2H), 2.78 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 11.58 (s, 1H).
Beispiel 33
(rac) Emyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-memyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000208_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 874.4 mg (1.53 mmol) Beispiel 43 in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 200 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Eswurde über Nacht bei Normaldruck hydriert. Nach Zugabe von weiteren 100 mg 10% Palladium auf Aktivkohle wurde nochmals über Nacht bei Normaldruck hydriert. Es wurden nochmal 50 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und eine weitere Nacht bei Normaldruck hydriert. Eswurde über Celite filtriert und eingeengt. Nach Trocknen am Hochvakuum erhielt man 1.19 g rohe Zielverbindung, die so weiterverarbeitet wurde. Eine Probe wurde mittels präp. HPLC (Gradient aus 0.05 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril, 30-95%) gereinigt. LC-MS (Methode 1) t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.10 (t, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 5.87 (s, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 (dd, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.69 (dd, 1 H) 8.87 (dd, 1 H) 11.92 (br.s, 1 H).
Beispiel 34 (rac) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-me l-5-(l,3,4-tMadiazol-2-yl)-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000209_0001
167.5 mg (0.36 mmol) Beispiel 77A wurden in 5 ml Toluol vorgelegt und mit 154.5 mg (0.38 mmol) 4-Methoxyphenyldithiophosphonsäureanhydrid 3 h bei 100°C Badtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 2 ml Tetrahydrofuran wurde erneut 3 h bei 100° C gerührt. Es wurden 73.6 mg (0.18 mmol) 4-Methoxyphenyldithio- phosphonsäureanhydrid zugegeben und über Nacht bei 100°C gerührt. Nun wurde mittels präp. HPLC (Gradient aus 0.05 % Ameisensäure in Wasser / 20-95% Acetonitril) gereinigt. Man erhielt 84.5 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.95 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 9.65 (s, 1H), 12.18 (br. s, 1H).
Beispiel 35
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyri^
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000210_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A in 5 ml Dioxan suspendiert und mit 162.83 mg (0.72 mmol) 2-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)-l,3-thiazol und 0.96 ml (0.96 mmol) 1 N wässriger Kaliumcarbonatlösung vesetzt. Nach 10 min wurden 55 mg (0.05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und lh lang bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 162.83 mg (0.72 mmol) 2-Methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3-thiazol hinzugefügt und dann 20.28 mg (0.07 mmol) Tricyclohexylphophin und 26.46 mg (0.04 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid zugegeben. Nach 1 h bei 140°C in der Mikrowelle wurde filtriert und zweimal mittels präp. HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.1% Ameisensäure) - Gradient) getrennt. Man erhielt 11 mg (9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.51 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.87 (br s, 1H).
Beispiel 36
4-(2,4-Dimemyl-l,3-tMazol-5-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-5,5 dimemyl-5,7-dmydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000211_0001
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 35 mit 173 mg (0.72 mmol) 2,4-Dimemyl-5-(4,4,5,5-tetramemyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3-thiazol umgesetzt. Es wurden 40 mg der Titelverbindung erhalten (27% d. Th.). LC-MS (Methode 1) Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.26 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 8.66 (dd, IH), 8.74 (dd, IH), 11.83 (s, IH).
Beispiel 37
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(2-isopropyl-4-me l-l,3-tMazol-5-yl)- dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000211_0002
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 35 mit 193 mg (0.72 mmol) 2-Isopropyl-4-memyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3-thiazol umgesetzt. Es wurden 60 mg der Titelverbindung erhalten (44% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.25 (s, 6H), 1.39 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.33 (sept, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 8.67 (dd, 1H) 8.75 (dd, 1H) 11.84 (br s, 1H).
Beispiel 38
4-(l,3-Dimemyl-lH-pyrazol-5-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000212_0001
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 35 mit 101 mg (0.72 mmol) (l,3-Dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)boronsäure umgesetzt. Es wurden 41 mg der Titelverbindung erhalten (33% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.24 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.15 (dt, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.84 (s, 1H).
Beispiel 39
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-5,5- dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000213_0001
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 35 mit 171 mg (0.72 mmol) l-Isopropyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol umgesetzt. Es wurden 58 mg der Titelverbindung erhalten (45% d. Th.). LC-MS (Methode 1 ) Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 1.51 (d, 6H), 4.77 (sept, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 11.66 (s, 1H).
Beispiel 40 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri^
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000213_0002
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 35 mit 150 mg (0.72 mmol) l-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol umgesetzt. Es wurden 45 mg der Titelverbindung erhalten (38% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.23 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.13-7.25 (m, 3 H), 7.34 -7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.65 - 8.67 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1 H), 11.87 (s, 1 H).
Beispiel 41
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4-[l-methyl-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-5-yl]-5,7-dmydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000214_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A in 5 ml Dioxan suspendiert und mit 140 mg (0.72 mmol) [l-Methyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]boronsäure und 0.96 ml (0.96 mmol) 1 N wässriger Kaliumcarbonatlösung vesetzt. Nach 10 min wurden 55 mg (0.05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Nach 1 h bei 140°C in der Mikrowelle wurde filtriert und mittels präp. HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.1% Ameisensäure) - Gradient) getrennt. Man erhielt 70 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.22 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H,) 8.68 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.96 (s, 1H). Beispiel 42
5-{2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-^^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl} - 1 -methyl- lH-pyrrol-2-carbonitril
Figure imgf000215_0001
200 mg (0.24 mmol, Reinheit 62%) Beispiel 47A wurden in Analogie zu Beispiel 41 mit 108 mg (0.72 mmol) (5-Cyan-l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)boronsäure umgesetzt. Es wurden 77 mg der Titelverbindung erhalten (62% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.24 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.86 (s, 1H).
Beispiel 43
(rac) Emyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-memyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000216_0001
Unter Argonatmosphäre wurden lg (2.17 mmol) Beispiel 75A in 6.3 ml Isopentylnitrit und 9.44 ml Diiodmethan vorgelegt und über Nacht bei 85 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und der Rückstand wurde wurde zweimal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, anschließend Cyclohexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 887.5 mg der Titelverbindung erhalten (72 % d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 573 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.14 (t, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 4.05 - 4.27 (m, 2 H), 5.89 - (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.75 - 8.85 (m, 1 H), 12.25 (s, 1 H).
Beispiel 44
4-(Aminomemyl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimem^ dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on Formiat
Figure imgf000217_0001
Unter Argon wurden 23.7 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 1 ml Essigsäure vorgelegt und 1.22 g (1.68 mmol) Rohsubstanz aus Beispiel 81A, gelöst in 10 ml Essigsäure und 6 ml DMF, zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert und dann mit 10 ml DMF und 300 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Nach 4 Tagen Hydrieren bei Raumtemperatur unter Normaldruck wurden nochmals 300 mg 10% Palladium auf Aktivkohle und 10 ml DMF zugegeben. Nach einer Nacht Hydrieren bei Raumtemperatur und 3 bar wurden 10 ml Essigsäure und 300 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Nach einer Nacht Hydrieren bei 3 bar wurden erneut 300 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Nach einer weiteren Nacht Hydrieren bei 3 bar wurde über Celite abfilrtiert, mit DMF nachgewaschen, die Mutterlauge im Vakuum eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Ein Teil des Rückstands wurde mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser /10-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 23.7 mg (3 % d. Th.) der Titelverbindung
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.32 - 1.48 (m, 6 H), 3.96 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 7.10 - 7.29 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.85 (m, 2 H).
Beispiel 45
4-(Aminomemyl)-2-[5-fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on Acetat
Figure imgf000218_0001
Der restliche Rückstand aus der Präparation von Beispiel 44 wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol (3-10%) gereinigt. Erhalten wurden 327 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung als Acetat. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.35 - 1.45 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.19 (m, IH), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, IH), 8.71 - 8.81 (m, 2H).
Beispiel 46
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]^
dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000219_0001
375 mg (0.57 mmol, Reinheit 69%) Beispiel 63 wurden in Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 ml Ethanol verdünnt und mit 120 mg (0.1 lmmol) 10% Palladium auf Aktivkohle über Nacht bei Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abfiltriert, im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser/Acetonitril) getrennt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 130 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.40 (s, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.25 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H), 11.57 (s, 1H).
Beispiel 47 (rac) E l-5-me l-6-oxo-2-[l-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000220_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 76.5 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 1 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt, mit 190 mg (0.30 mmol) (rac) Ethyl-4-brom-5-methyl-6-oxo-2-[l- (3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-carboxylat (WO 2011/14992, Bsp. 187 A), gelöst in 18 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Anschließend wurden nochmals 85 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben und über 4 Tage bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abfilrtiert und mit N,N- Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0,1% Ameisensäure in Wasser / 60-90% Methanol) gereinigt. Erhalten wurden 36 mg (19% d. Th., Reinheit 77%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.11 (t, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 4.09- 4.17 (m, 2H), 4.91-4.97 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 12.01 (br s, 1H).
Beispiel 48
(rac) N-Cyclopropyl-5-memyl-6-oxo-2-[l-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000221_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 34 mg (0.05 mmol, Reinheit 77%) Beispiel 47 in 0.5 ml Methanol mit 30.86 mg (0.54 mmol) Cyclopropylamin einen Tag bei 80°C in der Mikrowelle gerührt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0.1% Ameisensäure in Wasser / 60-90% Methanol) gereinigt. Erhalten wurden 13.5 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.60 (d, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.60- 2.69 (m, IH), 2.95-3.08 (m, 2H), 4.93 (t, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 8.58 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.88 (d, IH), 11.79 (s, IH). Beispiel 49
(rac) N-Cyclopropyl-5-memyl-6-oxo-2-[l-(3,3,3-trifluo ropyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000222_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 30 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle in 2 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt und mit 111 mg (0.12 mmol, Reinheit 60%) Beispiel 61 A, gelöst in 8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur hydriert wurde, wurde über Celite filrtiert und mit N,N-Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser / 20-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 32 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.38 - 0.49 (m, 2 H), 0.60 (d, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 2 H), 4.79 - 4.93 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 - 8.71 (m, 1 H), 8.88 (dd, 1 H), 11.80 (br. s., 1 H).
Beispiel 50 tert-Butyl-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]^
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}prop-2-inoat
Figure imgf000223_0001
Unter Argon wurden 100 mg (0.19 mmol) Beispiel 47A zusammen mit 98 mg (0.78 mmol) Propiolsäure-tert.-butylester, 3.7 mg (0.02 mmol) Kupfer(I)iodid, 32.7 mg (0.39 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 6.8 mg (0.01 mmol) Dichlorbistriphenylphosphinpalladium(II) in 1 ml DMF über Nacht bei 60°C gerührt. Dann wurde mit 98 mg (0.78 mmol) Propiolsäure-tert.- butylester, 3.7 mg (0.02 mmol) Kupfer(I)iodid, 32.7 mg (0.39 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 6.8 mg (0.01 mmol) Dic orbistriphenylphosphinpalladium(II) versetzt und weitere 10 h bei 60°C gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 16 mg (16% d.Th.)
LC-MS (Methode 9): Rt = 4.18 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): d [ppm] = 1.45 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.78 - 8.86 (m, 1H), 11.95 (s, 1H).
Beispiel 51
(rac) 7-Allyl-3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-memyl-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000224_0001
2.03 g (2.96 mmol) Beispiel 88A wurden in Analogie zu Beispiel 28 umgesetzt. Das Zwischenprodukt (rac) Emyl-2-{5-c or-3-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpent-4-enoat wurde im LC-MS nachgewiesen: LC-MS (Methode 1): t = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
Das Zwischenprodukt wurde in Analogie zu Beispiel 28 weiter umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Gradient: 1% Ammoniak in Wasser / Acetonitril, 5-95%) gereinigt. Man erhielt 0.78 g (89 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]=l .46 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 4.95 - 5.11 (m, 2 H), 5.54 - 5.70 (m, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 7.11 - 7.33 (m, 3 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 8.57 (dd, 1 H) 8.79 (s, 1 H), 12.28 (s, 1 H).
Beispiel 52
(>ac^ {3-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo^
5H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl} essigsaure
Figure imgf000225_0001
725 mg (1.67 mmol) Beispiel 51 wurden in 28 ml Acetonitril vorgelegt und mit 42 ml Dioxan, 9.76 mg (0.043 mmol) Rutheniumtrichlorid-hydrat und 2.50 g Natriumperiodat, gelöst in 14 ml Wasser, versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser /10-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 172.6 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 3 H), 3.03 - 3.24 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 7.12 - 7.32 (m, 3 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 8.56 (dd, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H), 12.70 (br. s., 1 H).
Beispiel 53 E l-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime l-6-oxo-6,7-dihy pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}prop-2-inoat
Figure imgf000226_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 50 wurden 100 mg (0.16 mmol, Reinheit 84%) Beispiel 47A mit 96 mg (0.98 mmol) Propiolsäureethylester (in zwei Portionen) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) und Flashchromatographie an Kieselgel (Gradient: CH / EE 25-33%) gereinigt.
Ausbeute: 13.1 mg (17% d.Th.)
LC-MS (Methode 9): Rt = 3.72 min; MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.46 (s, 6H), 4.34 (q, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 11.96 (s, 1H).
Beispiel 54
2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-4-[(2-oxopyrrolidin- 1 - yl)memyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000227_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 80 mg (0.16 mmol) Beispiel 45 in 1 ml Dichlormethan und 1 ml DMF vorgelegt und 62 μΐ (0.36 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 20 μΐ (0.18 mmol) 4- Chlorbutansäurechlorid zugegeben. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingeengt und mit 1 ml DMF und mit 7.8 mg (0.19 mmol) 60%igem Natriumhydrid versetzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wurde 8 h auf 50°C erhitzt. Nach erneuter Zugabe von 7.8 mg (0.19 mmol) 60%igem Natriumhydrid wurde 3 h bei 90°C gerührt. Eswurde abgekühlt, mit 1 M wässriger Salzsäure versetzt, 10 min bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser /20-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 11.3 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.47 (s, 6 H) 1.97 (quin, 2 H), 2.36 (t, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H, überlagert von Wasser Signal), 4.61 (s, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 7.11 - 7.32 (m, 3 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 11.71 (br.s, 1 H).
Beispiel 55
N-({2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-6-oxo-6,7-dihydro 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl}methyl)cyclopropansulfonarnid
Figure imgf000228_0001
Unter Argonatmosphäre wurden 80 mg (0.16 mmol) Beispiel 45 in 1 ml Dichlormethan und 1 ml DMF mit 62 μΐ (0.36 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 18 μΐ (0.180 mmol) Cyclopropansulfonylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser /20-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 52.5 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 540(M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.73 - 0.84 (m, 2 H), 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 4.38 (d, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 7.11 - 7.30 (m, 3 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.97 (dd, 1 H), 11.69 (s, 1 H).
Beispiel 56
N-( {2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorberizyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]p
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}methyl)cyclopropancarboxamid
Figure imgf000229_0001
80 mg (0.16 mmol) Beispiel 44 wurden in Analogie zu Beispiel 55 mit 16 μΐ (0.18 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid umgesetzt. Erhalten wurden 61 .8 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 0.62 - 0.81 (m, 4 H), 1.42 (s, 6 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 4.49 (d, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 7.10 - 7.29 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 8.68 - 8.79 (m, 2 H), 8.86 (t, 1 H), 11.65 (s, 1 H).
Beispiel 57 2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-4- { [(2,2,2- trifluoremyl)amino]memyl}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6^
Figure imgf000229_0002
Unter Argonatmosphäre wurden 50 mg (0.04 mmol) Beispiel 45 in 2 ml DMF vorgelegt und 17 μΐ (0.10 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 9 μΐ (0.06 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethan- sulfonat zugegeben. Nach einer Nacht Rühren bei Raumtemperatur wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur belassen und dann mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser /20-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 15 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.40 (s, 6 H), 3.11 - 3.25 (m, 1 H), 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 4.00 (d, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 8.69 - 8.82 (m, 2 H), 11.65 (s, 1 H). Beispiel 58
2-[5-Fluor-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-4-(3,3,3-trifl^
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000230_0001
Unter Argon wurden zu 153.3 mg (0.29 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimid^ (beschrieben in WO2012/004258, Bsp. 56A) und PdCl2(dppf) CH2C12 in 6 ml Dioxan 2.84 ml (2.30 mmol) der 0.81 molaren Lösung von Beispiel 73A getropft. Nach 3 h Rühren in der Mikrowelle bei 120°C wurden 18.8 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) CH2C12 und 2.84 ml (2.30 mmol) der 0.81 molaren Lösung von Beispiel 73 A nachgegeben. Nach weiteren 3 h Rühren bei 120°C in der Mikrowelle wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurde im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0.1% Ameisensäure in Wasser /5- 95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 32.8 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.41 (s, 6 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 3.01 - 3.12 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 7.10 - 7.29 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H). Beispiel 59
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(3-hydroxy-3-memylbutyl)-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000231_0001
39,9 mg (0.07 mmol) Beispiel 92A wurden in 0.97 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.39 ml TFA versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Zwischenprodukt, 2-[l-(2- Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7-^
dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, wurde im LC-MS nachgewiesen: LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 505 (M+H)+.
Der Rückstand wurde in 2 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml 0.5 M wässriger Salzsäure 1 d bei Raumtemperatur und 5 h unter Rückfluß gerührt. Es wurde mit Acetonitril verdünnt und durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 3.1 mg (9% d. Th.) + 6.8% Mischfraktion (15% d. TL, Reinheit: 80.5%) LC-MS (Methode 9): Rt = min; MS (ESIpos): m/z
Ή-NMR (500MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.22 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.79 - 1.90 (m, 2H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.27 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 11.55 (s, 1H). Beispiel 60
4-CMor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dime l-5,7-di^
pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-6-on
Figure imgf000232_0001
6.4 g (15.83 mmol) Beispiel 93A (2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy- 5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on) wurden in 50 ml Phosphoroxychlond 4 h bei 105°C Badtemperatur gerührt. Dann wurde das Phosphoroxychlond unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter externer Kühlung mit Eiswasser mit festem Eis verrieben. Es wurde bei RT stehen gelassen bis das Eis geschmolzen war, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.57 g (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m z = 423 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 11.97 (br. s, 1H). Beispiel 61
2- {2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl} acetamid
Figure imgf000233_0001
40 mg (0.065 mmol) Beispiel 95A wurde in 2.6 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 35 μΐ (0.207 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt und 15 min bei 120°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden 70 μΐ (0.414 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben und nochmals 15 min bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mittels präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 13.2 mg (46% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): d [ppm] = 1.42 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.27 (m, 4H), 7.31 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 8.61 - 8.71 (m, 1H), 8.97 (dd, 1H), 11.63 (s, 1H).
Beispiel 62 3-{2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimemyl-6-oxo-6,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}prop-2-insäure
Figure imgf000234_0001
12.9 mg (0.025 mmol) Beispiel 62 wurden in 1.3 ml Dichlormethan und 0.3 ml TFA 3 d bei RT gerührt. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 1.3 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): [ppm] = 1.47 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 11.81 (s, 1H).
Beispiel 63
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(3-methoxyprop- 1 -in- 1 -yl)-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000235_0001
Unter Argon wurden 1 g (1.23 mmol, Reinheit 63%) Beispiel 47A und 0.29 ml (3.68 mmol) 3- Methoxyprop-l-in in 19 ml THF vorgelegt und mit 0.52 ml (3.68 mmol) Diisopropylamin, 69.99 mg (0.37 mmo l) Kupfer(I) iodid und 1 7 1 .96 mg (0.25 mmol ) D ichlorobi s (tri- phenylphosphin)palladium(II) versetzt. Nach 2 Tagen Rühren unter Rückfluss wurde im Vakuum eingeengt, in Dimethylsulfoxid gelöst, filtriert und mittels präparativer HPLC (Acetonitril:Wasser mit 0.1% Ameisensäure - Gradient) getrennt. Man erhielt 380 mg (47 % d. Th., Reinheit 69%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+ Beispiel 64
Emyl-3-{2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrid^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}propanoat
Figure imgf000235_0002
Unter Argon wurden 143 mg (0.30 mmol) Beispiel 53 in 8 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 25 mg 10% Palladium auf Kohle bei Normaldruck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgel abfiltriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 39 mg (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.07 - 3.15 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.60 (s, 1H).
Beispiel 65
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000236_0001
Zu einer Lösung von 33 mg (0.07 mmol) Beispiel 64 in 0.7 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C unter Rühren 0.27 ml (0.27 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-triethylborhydrid in THF getropft. Nach 10 min wurde die Kühlung entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Methanol und 5 M Ameisensäure zugesetzt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Gradient: 0.1% Ameisensäure in Wasser / 5-95% Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 14.5 mg (48% d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 1.92 - 2.05 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.28 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H), 11.57 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natrium- hydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert.
Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1:
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 37 5-1 321
3 266 5-2 661
4 215 6 246
5 137 7 41 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
7-1 59 32 244
7-2 185 34 218
9 198 35 496
10 276 36 218
11 237 37 1430
12 677 38 91
13 1590 39 225
14 420 40 227
15 738 41 4210
16 617 42 728
17 2380 43 968
18 836 44 501
20 345 46 71
28 209 51 413
29 779 57 422
30 415 58 9800
31 309
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Beispiel Nr. MEC [nM] Beispiel Nr. MEC [nM]
1 30 15 10
2 300 16 30
3 30 17 100
4 100 18 100
5 100 19 1000
5-1 100 20 100
5-2 300 21 30
6 100 22 100
7 30 23 30
7-1 100 24 30
7-2 100 25 100
8 3000 26 300
9 30 27 300
10 300 28 30
11 300 29 100
12 100 30 100
13 100 31 100
14 300 32 100 Beispiel Nr. MEC [nM] Beispiel Nr. MEC [nM]
33 10 50 300
34 30 51 30
35 30 52 1000
36 100 53 100
37 1000 54 100
38 30 55 30
39 30 56 30
40 30 57 30
41 300 58 300
42 10 59 300
43 100 60 300
44 30 61 30
46 100 62 30
49 300
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
- Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem - Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAI 1 PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP) - Herzfrequenz (HR)
- Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß- adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol- Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten- Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder - flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, tm (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-5. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase Ii- Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1: 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert. Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-6. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)
PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid-Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5- Präparat) und bei -80°C gelagert. Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1:3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΐ. der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate- 96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΐ. einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzs äure pH 7 . 5 , 8 .3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8-3H] cyclisches Guanosin-3',5'- monophosphat (1 iC\J iL; Perin Elmer) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μθΐ/μΐ^ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΐ. (0.025 μθϊ) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μΐ. einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium ScintiUation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt.
Repräsentative Werte ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben:
Tabelle 3:
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 1200 12 580
2 490 13 660
3 2400 14 2000
4 1300 15 40
5 260 16 410
5-1 350 17 260
5-2 250 18 150
6 1100 19 38
7 340 20 920
7-1 200 21 22
7-2 350 22 130
8 150 23 140
9 2000 24 48
10 15 25 1500
11 250 26 3400 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
27 215 42 1300
28 310 43 1750
29 420 44 870
30 130 46 120
31 260 49 4000
32 110 51 140
33 870 52 3900
34 1200 53 41
35 120 54 145
36 1100 55 190
37 500 56 570
38 690 57 320
39 240 58 660
40 250 61 15
41 1600
B-7. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.
Die Organ-protektiven Wirkungen der sGC Stimulatoren wurden in einem therapeutisch relevanten „low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent Stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). Dabei wurden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase-Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit einem sGC Stimualtor oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter wurden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wurde die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre P l a s m a p a r a m e t e r g e z e i g t .
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzunsen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette; Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension;
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-L5sung; Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (T)
Figure imgf000252_0001
für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Deuterium, Chlor, lod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und C- gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Cyano, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und -(C=0)-NR21R22 substituiert sein können, worin
(Ci-C6)-Alkyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert sein kann, worin
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
(Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R16 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, und worin
R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits jeweils substituiert sein kann mit Hydroxy oder Fluor, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Atom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2- Ce)-Alkenyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, worin (C1-C4)- Alkoxy mit Phenyl substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R12 für -(C=OyOR8, -(C=OVNR8R9, -C(=S)-NR8R9,
-NR8-(C=0)-Rn, -NR8-(C=0)-ORn, -N '-COO^N 'R10, -NR^SCh-NR^10, -NR8-S02-Rn, -S(0)s-Rn, -S02-NR8R9, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R8, R9 und R] unabhängig voneinander j eweils für
Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
5 oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus
10 seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und 15 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
20 worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder 8 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, 7A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Halogen steht, für Benzyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Penta- fluorbut-l-yl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist, für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Deuterium, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C6)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl, Pyrazol- 3-yl, Pyrazol-4-yl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, 1,3,4-
Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Phenyl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol- 4-yl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy- carbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und -(C=0)-NR21R22 substituiert sein können, worin
(Ci-C6)-Alkyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert sein kann, worin
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, 10 worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
(Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, 15 und worin
R15 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R16 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden 20 sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und Oxo substituiert sein kann,
25 und worin R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits jeweils substituiert sein kann mit Hydroxy oder Fluor, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Atom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R6A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2- Ce)-Alkenyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine
Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit Phenyl substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht, R12 für -(C=OyOR8, -(C=OyNR8R9, -C(=S)-NR8R9,
-NR8-(C=0)-ORn, -NR^CC^-NR^10, Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydro- furanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können,
R11 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl steht, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder R6A und R6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Pving bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl- ing mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R7A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R™ für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Benzyl 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Penta- fluorbut-l-yl steht, wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Vinyl, Ethinyl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol-5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, Cyclopropyl oder -(C=0)-NR21R22 substituiert sein können, worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, worin l,3-Thiazol-5-yl und l,3,4-Thiadiazol-5-yl unabhängig voneinander mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Pyrrol-5-yl mit Methyl und Cyano substituiert sein kann, und worin
R21 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder für eine Gruppe -CH2-NR13 R14oder -CH2-CH2-NR13 R14 steht, worin
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R16 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann, für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2,2,2-Penta- fluoreth-l-yl, Methyl, Ethyl, Allyl, But-3-en-l-yl, oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Methoxy und Ethoxy mit Phenyl substituiert sein können, und worin
M für eine Bindung steht,
R12 für -(C=OVNR8R9 oder 1 ,3,4-Thiadiazol-5-yl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Cyclopropyl stehen, und worin l,3,4-Thiadiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Fluor steht, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000264_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, oder
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Pyrazol-5-yl, Pyrrol- 5-yl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl oder Pyridyl steht, worin Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl und Ethinyl mit 1 Substituenten Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl oder -(C=0)-NR2IR22 substituiert können, worin Pyridyl mit 1 Subsituenten Methoxy substituiert sein kann, worin l,3-Thiazol-5-yl und l,3,4-Thiadiazol-5-yl unabhängig voneinander mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein können, worin Pyrrol-5-yl mit Methyl und Cyano substituiert sein kann, und worin
R21 für Wasserstoff steht, R22 für Wasserstoff steht, oder für eine Gruppe -CH2-NR13 R14oder -CH2-CH2-NR13 R14 steht, worin
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -(C=0)-R15 oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R15 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R16 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo sub- stituiert sein kann,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Trifluormethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluoreth-l-yl, Methyl, Ethyl, Allyl, But-3-en-l-yl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin Methoxy und Ethoxy mit Phenyl substituiert sein können, und worin
M für eine Bindung steht, R für -(OO N Tl* oder Thiadiazolyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Cyclopropyl stehen, oder
R6A und R6B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden, für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000267_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und
R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R , R , R oder R für Methyl oder Methoxy steht, oder
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Methyl oder Pyrazol-5-yl steht, worin Methyl mit einer Gruppe -NR13 R14 substituiert ist, worin
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder -S(0)2-R16 steht, worin
Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin
R] 16 für Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R] 14 zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit Oxo substituiert sein kann,
L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R6A für Methyl steht, R6B für Methyl steht, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000269_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und
R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R , R , R oder R für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 in welcher
A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R6A für Amino steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R12 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und worin eine Bindung steht, 12 für -(C=0)r-NR8R9, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl , Cyc lopropyl , Cyc lob uty l , Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000271_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 in welcher A für Stickstoff oder CR5 steht, wobei
R5 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #1-CR6AR6B-(CR7AR7B)m-#2 steht, wobei #l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R6A für Hydroxy steht,
R6B für 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
(C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000273_0001
steht, wobei
* die Anknüpfungsstelle an das Pyrazolopyridin steht, und
R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 von Wasserstoff verschieden sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 Wasserstoff ist, und mit der Maßgabe, dass jeweils nur einer der Reste R17, R18, R19 oder R20 für Methyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000274_0002
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000275_0001
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Verbindung der Formel (III) N
Figure imgf000275_0002
(ΠΙ), in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000275_0003
in welcher L, R1, R2, R3 und R4jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000276_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluss in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000276_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und R4jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000277_0001
(VI), in welcher L und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000277_0002
in welcher L, R1, R2, R3, R4, R5 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000277_0003
(vni), in welcher L, R1, R2, R3, R4, R5 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in eine entsprechende Azid- Verbindung überführt und diese direkt zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000278_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4, R5 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000278_0002
in welcher L, R1, R2, R3, R4, R5 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [C] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000279_0001
in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000279_0002
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und
T4 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000279_0003
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000280_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000280_0002
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000281_0001
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (V) in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (XV-A), (XV-B), (XV-C) bzw. (XV-D)
Figure imgf000281_0002
(XV-A) (XV-B) (XV-C) (XV-D), in welchen
R 5A in (XV-A) für (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht,
R 5A i n (XV-B), (XV-C) und (XV-D) für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, ( C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann,
T2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und
X3 für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000282_0001
in welcher n, L, R1, R2, R3, R4 und R5A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVI)
25
R (XVI), für 4-Methoxy-benzyl (PMB) oder Trimethylsilyl-ethyl-oxy-methyl
Y für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base
Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000283_0001
in welcher L, R , R , R , R , X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (XV-A), (XV-B), ( -C) bzw. (XV-D)
Figure imgf000283_0002
(XV-A) (XV-B) (XV-C) (XV-D), in welchen
R in (XV-A) für (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl steht,
R5A i n (XV-B), (XV-C) und (XV-D) für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, ( C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Cyano, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroyx, Hydroxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, T2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und
X3 für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (XVIII)
Figure imgf000284_0001
(XVIII) in welcher n, L, R1, R2, R3, R4, R5A und R25 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und von dieser die PMB Schutzgruppe durch Umsetzung mit einer Mischung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure oder Cer(IV)ammoniumnitrat sowie die SEM Schutzgruppe durch Umsetzung zunächst mit Trifluoressigsäure und anschließend mit wäßriger Mineralsäure in geeigneten Lösungsmitteln abspaltet, oder eine Verbindung der Formel (XVII) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XIX)
Figure imgf000284_0002
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (XX)
Figure imgf000285_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4 und R ,235 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R und R unabhängig voneinander für Cyano oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl stehen, umsetzt, und im Folgenden die Schutzgruppe R25 wie in [E] beschrieben abspaltet, wobei durch Hydrolyse und Decarboxylierung Verbindung (1-E) gebildet wird,
Figure imgf000285_0002
oder eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung mit CuCN in einem inerten Lösungsmittel in eine Verbindung (XXI) überführt, in welcher L, R1, R2, R3, R4 und die oben genannten Bedeutungen haben
Figure imgf000286_0001
umsetzt, und diese durch Hydrierung nach üblichen bekannten Methoden Amin der Formel (1-F)
Figure imgf000286_0002
in welcher L, R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, überführt, und dieses schließlich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XXII)
R — X1 (XXII), in welcher R14' die oben für R14 genannten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass R14' nicht für Wasserstoff stehen kann, für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (1-G)
Figure imgf000287_0001
umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) I-D), (I- E), (I-D) und (I-G) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
10. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäß- erkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter
Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert.
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