WO2012105632A1 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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眞岡　孝至
卓 石橋
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation for skin such as cosmetics corresponding to wrinkle improvement and wrinkle prevention, for example.
  • Skin aging such as wrinkles, blemishes, dullness, sagging, and reduction of beam caused by factors such as aging, drying, sunlight (ultraviolet rays), decrease of collagen and elastin in skin dermis, decrease of mucopolysaccharide, cells due to ultraviolet rays It is caused by damages.
  • wrinkles carved into diamonds caused by ultraviolet rays are called photoaging.
  • steroid agents that suppress the release of histamine, indomethacin, and the like have been applied externally.
  • these pharmaceuticals have side effects such as hair growth and darkening, skin atrophy, capillary dilation, and purpura.
  • Patent Document 1 inhibition of histamine release (Patent Document 1), reconstruction of the dermal collagen fiber bundle structure (Patent Document 2) and prevention of wrinkles due to fructosyl dipeptide or a salt thereof (Patent Document 3) are known.
  • Astaxanthin, Adonirubin and Adonixanthin are types of carotenoids and are widely distributed in animals, plants and microorganisms. Astaxanthin is known to have effects such as singlet oxygen scavenging, anti-fatigue, anti-inflammatory, immune enhancement, endurance enhancement, melanin production inhibition, and wrinkle formation inhibition (Non-Patent Document 1). In addition, wrinkle formation due to photoaging is known to be prevented by external application of antioxidants, anti-inflammatory agents, chelating agents, and the like (Non-patent Documents 2 and 3). Wrinkle formation due to photoaging is one of the causes that dermal collagen is crosslinked by singlet oxygen. Astaxanthin is known to prevent cross-linking of dermal collagen by singlet oxygen by the singlet oxygen scavenging ability of astaxanthin and to prevent wrinkle formation due to photoaging (Non-patent Document 1).
  • adonilvin and adonixanthin have a singlet oxygen scavenging ability that is important for prevention of photoaging, and that singlet oxygen scavenging ability is stronger than astaxanthin.
  • an object of the present invention is to provide a skin external preparation having a high safety and scavenging ability for singlet oxygen.
  • the present invention includes the following.
  • a highly safe carotenoid-containing skin external preparation is provided.
  • FIG. 2 is a graph showing the singlet oxygen scavenging ability of each carotenoid (adonirubin, adonixanthin and astaxanthin) in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the singlet oxygen scavenging ability of each carotenoid (adonirubin, adonixanthin and astaxanthin) in Example 1.
  • the external preparation for skin according to the present invention contains carotenoid as an active ingredient.
  • carotenoid is used as an active ingredient.
  • carotenoids include adonilbin, adonixanthin, and a mixture of these two carotenoids.
  • the carotenoid may be a commercially available product, or a product produced by a conventional chemical synthesis method, a fermentation method using microorganisms, or an extraction and purification method from animals or plants (naturally-derived) can be used.
  • dry cells of Paracoccus carotinifaciens are subjected to room temperature extraction using acetone, the extract is concentrated with an evaporator, and the concentrate is separated into two layers.
  • an organic solvent layer is obtained by a liquid separation operation.
  • the organic solvent layer is concentrated to dryness with an evaporator.
  • the concentrated dried product is dissolved in chloroform, and each carotenoid is separated with a silica gel column.
  • the fraction eluting with 300 mL of acetone: hexane (3: 7) can be further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, acetone: hexane (3: 7)) to obtain adenylvin educt. Further, the fraction eluted with acetone: hexane (5: 5) is concentrated and allowed to stand at 4 ° C., whereby the astaxanthin educt can be obtained as crystals. Furthermore, the fraction that elutes with acetone is further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, acetone: hexane (4: 6)), whereby adonixanthin educt can be obtained.
  • HPLC Shi-pack PRC-SIL, acetone: hexane (4: 6)
  • a carotenoid mixture containing astaxanthin (Non-patent Document 1) known to have singlet oxygen scavenging ability in addition to adonilvin and adonixanthin can also be used as carotenoids.
  • Non-patent Document 1 carotenoid mixtures extracted from dry cells of Paracoccus carotinifaciens according to the methods described in JP 2007-261972 A and JP 2009-50237 A are shown in Tables 1 and 2 below.
  • Each carotenoid (astaxanthin, adonilvin, and adonixanthin) is included in the composition ratio.
  • Table 1 shows the composition ratio of the extracted carotenoid mixture.
  • the composition ratio of each carotenoid can be arbitrarily adjusted according to the culture conditions of Paracoccus carotinifaciens.
  • Table 2 shows the carotenoid composition ratio per dry cell of Paracoccus carotinifaciens.
  • a carotenoid mixture containing adonilbin, adonixanthin and astaxanthin those extracted from the dry cells of Paracoccus carotinifaciens described above can be used.
  • the external preparation for skin according to the present invention can be produced.
  • the skin external preparation according to the present invention can be used, for example, as a lotion, milky lotion, cleansing cream, nutritional cream, makeup base cream, foundation, body lotion, hand cream, leg cream, face wash, body shampoo and the like.
  • the form is not specifically limited, It can use in forms, such as a lotion form, liquid form, cream form, gel form, emulsion, solid form.
  • the external preparation for skin according to the present invention includes, for example, hydrocarbons such as liquid paraffin and petrolatum, waxes such as carnauba wax and mole, oils and fats such as olive oil and jojoba oil, octadecyl palmitate, Esters such as neopentyl glycol diisooctanoate, higher fatty acids such as stearic acid and palmitic acid, higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol, nonions, anions, cations, amphoteric surfactants, natural or synthetic Arbitrary components such as fragrances, pigments, parabens, higher alcohols such as chlorhexidine gluconate, pH regulators such as citrate and acetate, and medicinal components according to various purposes can be appropriately blended. Moreover, various components usually contained in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals can be appropriately blended. Furthermore, the external preparation for skin according to the present invention can be applied to patients in combination with or in
  • the dose of carotenoid contained in the external preparation for skin according to the present invention varies depending on factors such as the age, weight, sex, condition and severity of the patient.
  • carotenoids are blended in the range of 0.00001 to 5% by weight, preferably 0.0001 to 1% by weight of the external preparation.
  • Wrinkle formation due to photoaging is one of the causes that dermal collagen is cross-linked by singlet oxygen (Non-patent Document 1). That is, if the external preparation for skin according to the present invention can eliminate singlet oxygen, it can be said that the change of collagen as seen in photoaged skin is suppressed and an anti-aging effect is exhibited. Therefore, the pharmacological evaluation relating to the improvement and prevention of wrinkle formation by the external preparation for skin according to the present invention can be performed using singlet oxygen scavenging ability as an index.
  • the pharmacological evaluation of the external preparation for skin according to the present invention is carried out by the electron spin resonance (Electron Spin Resonance; ESR) method used as an evaluation test for singlet oxygen scavenging activity. This can be done by determining whether or not it has a term oxygen scavenging ability. In the ESR method, the lower the ESR signal intensity, the more the singlet oxygen is eliminated.
  • ESR Electron Spin Resonance
  • the external preparation for skin according to the present invention described above can be used as cosmetics or pharmaceuticals for improving and preventing wrinkles without side effects.
  • the present invention relates to the use of carotenoids in the manufacture of a pharmaceutical composition (for example, an external preparation for skin) for improving and / or preventing wrinkles, and Or carotenoids for use in prevention.
  • a pharmaceutical composition for example, an external preparation for skin
  • carotenoids for use in prevention.
  • the present invention provides an external application (application) of a carotenoid or a pharmaceutical composition containing carotenoid as an active ingredient (for example, an external preparation for skin) to the skin of a human or non-human animal.
  • the present invention relates to a method for improving and / or preventing wrinkles, and the use of a carotenoid or a pharmaceutical composition containing carotenoid as an active ingredient in improving and / or preventing wrinkles.
  • the obtained organic solvent layer was concentrated to dryness with an evaporator.
  • the concentrated dried product was dissolved in chloroform, and each carotenoid was separated with a silica gel column.
  • the fraction eluted with 300 mL of acetone: hexane (3: 7) was further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, acetone: hexane (3: 7)) to obtain adenylvin educt.
  • the fraction eluted with acetone: hexane (5: 5) was concentrated and allowed to stand at 4 ° C. to obtain an astaxanthin educt as crystals.
  • the fraction eluted with acetone was further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, acetone: hexane (4: 6)) to obtain adonixanthin educt.
  • the preparations were used as adonirubin educt, adonixanthin educt and astaxanthin educt.
  • Example 1 Evaluation of singlet oxygen scavenging activity of each carotenoid The singlet oxygen scavenging activity of each carotenoid (adonirubin educt, adonixanthin educt and astaxanthin educt) was examined as follows.
  • TMPD 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidione
  • 10 mM carotenoid acetone solution 50 ⁇ L of 100 mM phosphate buffer (pH 7.4), mix well.
  • 50 ⁇ L of a 0.25 mM hematoporphyrin aqueous solution was added, and singlet oxygen was generated by irradiation with ultraviolet A waves (UVA).
  • UVA ultraviolet A waves

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Abstract

　本発明は、しわ改善及びしわ予防に対応した安全性の高い皮膚外用剤を提供することを目的とし、具体的には、カロテノイドを有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。

Description

皮膚外用剤
　本発明は、例えばしわ改善及びしわ予防に対応した化粧料等の皮膚外用剤に関する。
　加齢、乾燥、太陽光(紫外線)等の要因により生じるしわ、しみ、くすみ、たるみ、はりの減少等の皮膚老化は、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ムコ多糖類の減少、紫外線による細胞の損傷等により引き起こされる。特に、紫外線が原因となって引き起こされる深く菱形に刻まれたしわは光老化と呼ばれる。
　従来において、光老化の治療には、ヒスタミンの遊離を抑制するステロイド剤やインドメタシン等を外用する処置が行われてきた。しかしながら、これらの医薬品は、毛が伸びて濃くなる、皮膚の萎縮、毛細血管の拡張、紫斑を引き起こすといった副作用を有する。
　また、例えばヒスタミンの遊離抑制(特許文献１)、真皮コラーゲン線維束構造の再構築(特許文献２）及びフルクトシルジペプチド又はその塩(特許文献３)によるしわ発生等の予防が知られている。
　ところで、Astaxanthin(アスタキサンチン)、Adonirubin(アドニルビン)及びAdonixanthin(アドニキサンチン)はカロテノイドの一種であり、動物、植物、微生物に広く分布している。アスタキサンチンには一重項酸素の消去、抗疲労、抗炎症、免疫強化、持久力強化、メラニン生成抑制、しわ形成抑制等の効果があることが知られている(非特許文献１）。また、光老化によるしわ形成は、抗酸化剤、抗炎症剤、キレート剤等の外用により予防されることが知られている(非特許文献２及び３）。光老化によるしわ形成は、真皮コラーゲンが一重項酸素により架橋されることが原因の一つである。アスタキサンチンは真皮コラーゲンが一重項酸素により架橋することをアスタキサンチンの一重項酸素消去能により防ぎ、光老化によるしわ形成を予防することが知られている(非特許文献１）。
　しかしながら、従来において、アドニルビン及びアドニキサンチンが光老化の予防に重要となる一重項酸素の消去能を有し、且つアスタキサンチンよりも一重項酸素の消去能が強いことは知られていなかった。
特開2002-241300号公報 特開2002-255781号公報 特開2010-180240号公報
矢澤一良編著,「アスタキサンチンの科学」, 成山堂書店, 2009年11月 Bissett D.L.ら, 「Photodermatol. Photoimmunol. Photomed.」, 1990年, 第7巻, pp. 56-62 Bissett D.L.ら, 「J. Soc. Cosmet. Chem.」, 1992年, 第43巻, pp. 85-92
　上述した実情に鑑み、本発明は、安全性の高い一重項酸素の消去能を有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、アドニルビン及びアドニキサンチンがアスタキサンチンよりも強い一重項酸素の消去能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下を包含する。
　（１）カロテノイドを有効成分として含有する皮膚外用剤。
　（２）前記カロテノイドがアドニルビン及び/又はアドニキサンチンである、（１）記載の皮膚外用剤。
　（３）前記カロテノイドがアドニルビンである、（１）又は（２）記載の皮膚外用剤。
　（４）前記アドニルビンが遊離体である、（２）又は（３）記載の皮膚外用剤。
　（５）前記カロテノイドがアドニキサンチンである、（１）又は（２）記載の皮膚外用剤。
　（６）前記アドニキサンチンが遊離体である、（２）又は（５）記載の皮膚外用剤。
　（７）前記カロテノイドがアドニルビン、アドニキサンチン及びアスタキサンチンを含む混合物である、（１）記載の皮膚外用剤。
　（８）前記カロテノイドがパラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)に由来するものである、（１）～（７）のいずれか１記載の皮膚外用剤。
　（９）しわ改善及び/又はしわ予防用である、（１）～（８）のいずれか１記載の皮膚外用剤。
　（１０）（１）～（９）のいずれか１記載の皮膚外用剤を含有する化粧料。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2011-020971号の明細書及び/又は図面に記載される内容を包含する。
　本発明によれば、安全性の高いカロテノイド含有皮膚外用剤が提供される。
実施例１における各カロテノイド(アドニルビン、アドニキサンチン及びアスタキサンチン)の一重項酸素消去能を示すグラフである。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明に係る皮膚外用剤は、カロテノイドを有効成分として含有するものである。本発明に係る皮膚外用剤をヒトに外用することにより、副作用なく光老化によるしわを改善及び予防することができる。
　本発明においては、有効成分としてカロテノイドを用いる。カロテノイドとしては、例えばアドニルビン、アドニキサンチン並びにこれら2種のカロテノイド混合物が挙げられる。また、カロテノイドとして遊離体を使用することが好ましい。
　カロテノイドは、市販品であってもよく、あるいは従来の化学合成法、微生物による発酵法又は動物や植物等からの抽出及び精製方法等により製造されたもの(天然由来)を使用することができる。例えば、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)の乾燥菌体を、アセトンを使用する室温抽出に供し、抽出液をエバポレーターで濃縮し、濃縮液が二層に分離したところで濃縮物にヘキサン-クロロホルム(1：1)混合液を加えて良く混和した後、分液操作により有機溶媒層を得る。当該有機溶媒層をエバポレーターで濃縮乾固する。濃縮乾固物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムにて各カロテノイドを分離する。例えばアセトン:ヘキサン(3：7)300mLで溶出する画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、アセトン：ヘキサン(3：7))で精製することでアドニルビン遊離体を得ることができる。また、アセトン：ヘキサン(5：5)で溶出する画分を濃縮し、4℃で放置することで、アスタキサンチン遊離体を結晶として得ることができる。さらに、アセトンで溶出する画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、アセトン：ヘキサン(4：6))で精製することで、アドニキサンチン遊離体を得ることができる。
　さらに、カロテノイドとしてアドニルビン及びアドニキサンチンに加えて一重項酸素消去能を有することが知られているアスタキサンチン(非特許文献１)を含むカロテノイド混合物を使用することもできる。例えば、特開2007-261972号公報、特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて、パラコッカス・カロティニファシエンスの乾燥菌体から抽出したカロテノイド混合物は、以下の表１及び２に示す組成比で各カロテノイド(アスタキサンチン、アドニルビン及びアドニキサンチン)を含む。表１は、抽出したカロテノイド混合物の組成比を示す。各カロテノイドの組成比は、パラコッカス・カロティニファシエンスの培養条件により任意に調整できる。表２は、パラコッカス・カロティニファシエンスの乾燥菌体当たりのカロテノイド組成比を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　従って、アドニルビン、アドニキサンチン及びアスタキサンチンを含むカロテノイド混合物として、上述のパラコッカス・カロティニファシエンスの乾燥菌体から抽出したものを使用することができる。
　以上に説明したカロテノイドを有効成分として用いることで、本発明に係る皮膚外用剤を製造することができる。
　本発明に係る皮膚外用剤は、例えばローション、乳液、クレンジングクリーム、栄養クリーム、メイクアップベースクリーム、ファンデーション、ボディローション、ハンドクリーム、レッグクリーム、洗顔料、ボディシャンプー等として用いることができる。また、その形態も特に限定されず、ローション状、液状、クリーム状、ジェル状、乳液状、固形状等の形態で用いることができる。
　また、本発明に係る皮膚外用剤には、カロテノイド以外に、例えば、流動パラフィン、ワセリン等の炭化水素類、カルナバワックス、モクロウ等のロウ類、オリーブ油、ホホバ油等の油脂類、オクタデシルパルミテート、ネオペンチルグリコールジイソオクタネート等のエステル類、ステアリン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、ノニオン、アニオン、カチオン、両性の界面活性剤、天然又は合成の香料や色素、パラベン類、グルコン酸クロルヘキシジン等の高級アルコール類、クエン酸塩、酢酸塩等のpH調節剤、及び各種目的に応じた薬効成分等の任意成分を適宜配合できる。また、通常化粧品及び医薬品等の皮膚外用剤に含まれる各種の成分を適宜配合することができる。さらに、本発明に係る皮膚外用剤を他の皮膚外用剤と併用して又は配合して患者に適用することもできる。
　本発明に係る皮膚外用剤に含まれるカロテノイドの用量は、患者の年齢、体重、性別、状態、重篤度等の要因によって変化する。例えば、カロテノイドを外用剤全体の0.00001～5重量％、好ましくは0.0001～1重量％の範囲で配合する。
　光老化によるしわ形成は、真皮コラーゲンが一重項酸素により架橋されることが原因の一つである(非特許文献１）。すなわち、本発明に係る皮膚外用剤が一重項酸素を消去できれば、光老化皮膚に見られるようなコラーゲンの変化を抑制し、抗老化効果を示すということができる。従って、本発明に係る皮膚外用剤によるしわ形成の改善及び予防に関する薬理評価は、一重項酸素消去能を指標として行うことができる。例えば、本発明に係る皮膚外用剤の薬理評価は、一重項酸素消去活性の評価試験として使用される電子スピン共鳴(Electron Spin Resonance; ESR)法により、本発明に係る皮膚外用剤が良好に一重項酸素消去能を有する否かを判断することにより行うことができる。ESR法においては、ESRシグナル強度が低いほど一重項酸素を消去していることを示す。
　以上に説明する本発明に係る皮膚外用剤は、化粧料又は医薬品として副作用なくしわの改善及び予防等に使用することができる。
　また、本発明に係る皮膚外用剤に準じて、本発明は、しわの改善及び/又は予防のための医薬組成物(例えば、皮膚外用剤)の製造におけるカロテノイドの使用、並びにしわの改善及び/又は予防における使用のためのカロテノイドに関する。
　さらに、本発明に係る皮膚外用剤に準じて、本発明は、カロテノイド又はカロテノイドを有効成分として含有する医薬組成物(例えば、皮膚外用剤)をヒト又は非ヒト動物の皮膚等に外用(塗布)することを含む、しわの改善及び/又は予防方法、並びにしわの改善及び/又は予防におけるカロテノイド又はカロテノイドを有効成分として含有する医薬組成物(例えば、皮膚外用剤)の使用に関する。
　以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
〔調製例１〕アドニルビン遊離体、アドニキサンチン遊離体及びアスタキサンチン遊離体の調製
　パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)の乾燥菌体を、アセトンを使用する室温抽出に供した。得られた抽出液をエバポレーターで濃縮し、濃縮液が二層に分離したところで濃縮物にヘキサン-クロロホルム(1：1)混合液を加えて良く混和した後、分液操作により有機溶媒層を得た。
　得られた有機溶媒層をエバポレーターで濃縮乾固した。濃縮乾固物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムにて各カロテノイドを分離した。具体的には、アセトン：ヘキサン(3：7)300mLで溶出する画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、アセトン：ヘキサン(3：7))で精製し、アドニルビン遊離体を得た。アセトン：ヘキサン(5：5)で溶出する画分を濃縮し、4℃で放置することで、アスタキサンチン遊離体を結晶として得た。アセトンで溶出する画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、アセトン：ヘキサン(4：6))で精製し、アドニキサンチン遊離体を得た。
　以下の実施例では、当該各調製品を、アドニルビン遊離体、アドニキサンチン遊離体及びアスタキサンチン遊離体として使用した。
〔実施例１〕各カロテノイドの一重項酸素消去活性の評価
　各カロテノイド(アドニルビン遊離体、アドニキサンチン遊離体及びアスタキサンチン遊離体)の一重項酸素消去活性を以下のように検討した。
１－１．実験方法
　測定は、ESR法を使用した。ESR装置は、日本電子JEOLJES-FR30を使用した。以下、測定方法を説明する。
　250mMスピントラップ剤50μL、2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidione(TMPD)水溶液50μL及び10mMカロテノイドのアセトン溶液50μLを100mMリン酸緩衝液(pH7.4）50μLに加え良く混合した後、一重項酸素発生剤として0.25mMヘマトポルフィリン水溶液50μLを加え、紫外線A波(UVA)を照射して一重項酸素を発生させた。
　次いで、反応液において、一重項酸素とTMPDが反応して生じる安定なニトロキシラジカル(4-oxo-TEMPO)に基づくESRシグナルを測定した。ESRシグナル強度が低いほど一重項酸素を消去している。
１－２．実験結果
　結果を以下の表３及び図１に示す。なお、対照は、抗酸化剤の無添加区である。また、各結果は、独立して行った3回の実験の平均値及び標準偏差である。
　表３及び図１に示すように、アドニルビン及びアドニキサンチンは、アスタキサンチンよりも一重項酸素の消去活性が有意に高いことが判った。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (10)

  1. 　カロテノイドを有効成分として含有する皮膚外用剤。
  2. 　前記カロテノイドがアドニルビン及び/又はアドニキサンチンである、請求項１記載の皮膚外用剤。
  3. 　前記カロテノイドがアドニルビンである、請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
  4. 　前記アドニルビンが遊離体である、請求項２又は３記載の皮膚外用剤。
  5. 　前記カロテノイドがアドニキサンチンである、請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
  6. 　前記アドニキサンチンが遊離体である、請求項２又は５記載の皮膚外用剤。
  7. 　前記カロテノイドがアドニルビン、アドニキサンチン及びアスタキサンチンを含む混合物である、請求項１記載の皮膚外用剤。
  8. 　前記カロテノイドがパラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)に由来するものである、請求項１～７のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
  9. 　しわ改善及び/又はしわ予防用である、請求項１～８のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項記載の皮膚外用剤を含有する化粧料。
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