WO2012078018A1 - Obtención de extractos estandarizados de la planta conocida como cuachalalate (amphipteryngium adstringens) y sus aplicaciones en el campo de la protección solar - Google Patents

Obtención de extractos estandarizados de la planta conocida como cuachalalate (amphipteryngium adstringens) y sus aplicaciones en el campo de la protección solar Download PDF

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WO2012078018A1
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extract
adstringens
pharmaceutical composition
radiation
amphipteryngium
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Jaime Mas Oliva
Ma. Dolores Hurtado Bocanegra
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Bioextracto S.A. De C.V.
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    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
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    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material

Definitions

  • CAUSAHABIENTE BIOEXTRACTO S.A. de C.V., a Mexican company domiciled in Benjamin Franklin No. 200, Col. Escandón, CP 1 1800; Mexico DF.
  • the present invention relates to obtaining plant extracts for use in the field of sun protection, specifically for obtaining standardized extracts of the Mexican plant known as Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) and more particularly for obtaining standardized extracts of the bark and leaves of Amphipteryngium adstringens in order to obtain a useful phytocomplex, both for the prevention and for the treatment of skin lesions induced by overexposure to solar radiation, as well as for the protection of hair and scalp against the effects harmful from the sun's ultraviolet radiation.
  • Cuachalalate Amphipteryngium adstringens
  • UV radiation is a part of the non-ionizing energy of the electromagnetic spectrum whose wavelength fluctuates between 100 and 400 nm and constitutes the most energetic portion of the electromagnetic spectrum that affects the earth's surface.
  • UV radiation is conventionally divided into three different regions: UVA (> 315 ⁇ * 00 nm), UVB (> 280-3 5 nm) and UVC (> 100-280 nm); of these, UVC radiation is mostly absorbed by atmospheric ozone, while most of the UVA radiation and approximately 10% of the UVB reach the Earth's surface. Therefore, UVA and UVB radiation are of greater importance in human health and are clinically relevant as they contribute to various pathological alterations of the skin (WHO, 2009; IARC, 2005).
  • UVB region The main observable short-term effect of overexposure to UV radiation is induced by wavelengths between 280 and 315 nm (UVB region) of sufficient intensity; that induce a series of pathological changes in the skin that range from the appearance of erythema (characteristic burn distinguishable by redness of the skin), edema, blistering or other skin rashes.
  • Photoaging or premature aging of the skin is characterized by wrinkling and yellowing of the skin, along with other physical changes such as cracking, loss of elasticity, the appearance of teleangiectasis (arachnoid vessels), schimosis (subcutaneous hemorrhagic lesions) and growths malignant on the surface of the skin.
  • UV radiation of wavelengths above 315 nm (UVA region) and its effects on human skin, as studies show that it is not only harmful to the skin, but also has negative effects in eyes and even on the immune system (Law R, 1997).
  • UVA region UVA region
  • UVA region UVA region
  • solar UV radiation represents the most important environmental risk factor for the development of skin cancer.
  • WHO World Health Organization
  • WHO World Health Organization
  • SCC squamous cell carcinoma
  • BCC basal cell carcinoma
  • the CCE and the CCB are the two most important manifestations of non-melanoma skin cancer.
  • BCC is the most common form of skin cancer; About one million cases are diagnosed annually, and although they are rarely fatal, they can be very disfiguring. On the other hand, although the incidence of SCC is lower, the death rate is higher, and of the 250,000 cases that are diagnosed annually, approximately 2,500 associated deaths are recorded (NCI, 2007).
  • UVB radiation is absorbed by 7- dehydrocholesterol in the epidermis and dermis and is converted into previtamin D 3 , once formed, its isomerization is rapidly induced thanks to body temperature, and is converted into vitamin D 3 (WHO, 2009; Holick MF, 2008).
  • sun exposure is adequate to promote the right balance between the positive and negative effects of UV radiation, such as the induction of skin cancer and the status of vitamin D in the body (Reichrath J, 2009 ).
  • UV radiation Although the immediate effects of UV radiation can be justified cosmetically and socially, and even for reasons of physical well-being, the long-term effects are cumulative and potentially serious; For this reason and because it is considered the main etiological agent in most types of skin cancer and a key factor in photoaging, UV protection is critical to avoid these and other harmful effects.
  • Photoprotection encompasses all those methods used to prevent damage caused by UV radiation on the skin; It includes sunscreens, physical barriers between skin and solar radiation such as clothing, hats and lenses, shade search and time of day and duration of exposure (Kaminester LH, 1996; Wang SQ, et al., 2009). Sunscreens are among the best photoprotection measures against UV radiation and thanks to the awareness of the risks associated with sun exposure, the growth of the sunscreen product area has been exponential.
  • sunscreens Since its inception, the development of sunscreens was carried out in parallel with the tendency to tan the skin in the thirties, when they were designed to block UVB rays in order to prevent sunburn. In the 80s, many epidemiological studies demonstrated a strong association between sun-induced burns and skin cancer, while multiple animal studies showed that in addition to delaying the erythemal reaction, sunscreens can also reduce a wide variety of skin lesions induced by UV radiation, such as solar keratosis and CCE (Autier P, 2009; Autier P, et., 2007).
  • Topical sunscreens are made up of chemical or physical agents that, when applied to the skin, provide protection against UV radiation. They are designed to block and / or absorb UV radiation from the sun, their use has the potential to decrease the risk of skin cancer and delay the process of photoaging (Wang SQ, et al., 2009).
  • cuachalalate (Amphipteryngium adstringens), a plant of very old use, which has confirmed a wide spectrum of biological activities such as: anticancer, antimalarial, astringent and for typhoid fever, as well as marked hypocholesterolemic and antiulcergenic effects; It is also used very frequently for the treatment of ulcers and skin lesions.
  • cuachalalate In the case of its use on skin lesions (including acne), cuachalalate is usually still used in a rudimentary way by means of spreading the wound derived from the crust, or washing locally with cooking it. ; It does not allow the proper use of its active ingredients, properties, or an appropriate dose of assets.
  • cuachalalate in the field of skin care is very common, when applied on grains, ulcers and sores, in man and animals, in addition to its use for the relief of baby chafing; It is also used in blows, bites or stings and as a healing.
  • compositions that use or contain extracts of Amphipteryngium adstringens have shown favorable effects in the treatment of skin lesions
  • one of its main lines of use in Commercial preparations refers to the treatment of acne and other dermatoses in humans.
  • compounds that have been associated with hormonal regulation, specifically on enzymes that act on testosterone their commercial use is mainly in preparations for the treatment of human baldness.
  • the important photoabsorbent capacity of the cuachalalate extract foresees its potential use in cosmetic hair compositions that, in addition to exploiting its proven activity in the treatment of hair loss and scalp conditions, Provide protection against unwanted changes in hair quality induced by prolonged exposure to solar radiation.
  • UV radiation not only affects the skin, but also the hair and can result in important physical and chemical changes.
  • Human hair is made up of keratin, an insoluble protein that forms between 65 and 95% by weight of the hair.
  • the largest amount of hair mass is formed by the cortex, where the melanin granules that color the hair are deposited. Depending on the type, size and quantity of these, the color of a person's hair is established.
  • melanin the brown-black pigment
  • red the less prevalent, red (pheomelanin).
  • cuticle Surrounding the cortex is a layer called cuticle, which is formed by overlapping keratin scales, whose function is to protect the cells of the cortex from environmental aggression, for example from ultraviolet radiation, chemical agents and mechanical stress (Santos Nogueira AC, et al., 2004.)
  • the photodegradation of the hair is due to the loss of the proteins and the melanins that compose it, due to solar radiation.
  • the degradation of hair proteins is induced by the photooxidation of amino acids at wavelengths from 245 to 400 nm.
  • the amino acids of the cuticle are more affected than those in the cortex, as the outer layers receive greater intensity of radiation. This exposure can induce rupture and detachment of the outer layers, which causes the hair ends to open giving an unpleasant appearance.
  • the presence of certain amino acids depends on the type of hair, but regardless of the type of hair, cystine, methionine, tryptophan, tyrosine and histidine are the amino acids most susceptible to photochemical degradation.
  • Extracts from many plants have been used in the field of photoprotection in the production of palliative sunburn products (aftersun products) such as: marigold, lettuce, apricot, cucumber, chamomile, to name a few; as sunscreens, walnut, rosemary, valerian, aloe vera extracts are used, which is the formulators' favorite; among others.
  • aller products such as: marigold, lettuce, apricot, cucumber, chamomile, to name a few
  • sunscreens walnut, rosemary, valerian, aloe vera extracts are used, which is the formulators' favorite; among others.
  • the skin is the largest and most exposed tissue in the human body due to its direct interaction with the environment. Consequently, skin lesions are the events most commonly experienced by humans, such that, at least once in their life, a person has suffered injuries and / or wounds on the skin and undergone the healing process. In spite of the The appearance of wounds and their healing are relatively daily events, there are countless factors that facilitate healing or worsening.
  • Wound healing involves a complex and orderly sequence of cellular events that end in the restoration of the structural integrity of damaged tissue.
  • the presence of cells that stimulate the inflammatory process and the production of cell growth factors, the in situ development of blood vessels and the production of an extracellular matrix are important factors for rapid and effective wound healing.
  • these cell repair events allow the normal restoration of damaged tissues, as well as their functioning, there are multiple factors that hinder an adequate restoration of wounds, causing, for example, the rupture of the continuity of the external epidermal layer and the loss of tissue with the consequent exposure of the internal tissue generating chronic lesions that do not allow the healing process or the regeneration of the epidermal tissue to be completed.
  • Cuachalalate is frequently used, mainly cooking, for the treatment of ulcers and certain skin lesions; and in many states of the Mexican Republic, the treatment of ulcers is accompanied by the ingestion of the aqueous macerate of the cortex.
  • the treatment of ulcers is accompanied by the ingestion of the aqueous macerate of the cortex.
  • the wounds in addition to drinking the cooking it is applied in powder on them, or washed locally with the aqueous macerate of the bark.
  • its use on grains and sores is carried out with the ingestion of cooking and / or the application of white gum or bark resin.
  • wounds and sores, in humans and animals are treated with washes once a day and with the application sprayed on the affected part, three times a day.
  • the present invention presents a natural product that meets efficacy characteristics as a sunscreen, in addition to others that make it interesting for use in formulations for sun protection, prevention and treatment of sunburn and other skin lesions and for the protection of hair and leather scalp of the harmful effects of sun exposure.
  • the present invention corresponds to a standardized extract of the plant or a part of the Mexican plant known as CUACHALALATE and the method for obtaining it.
  • sunscreen agents applied to the skin to give protection against the erythema caused by radiation, and to provide the desired degree of exposure that the tan provides safely.
  • Such agents are very varied and are mostly chemical synthesis compounds, which include para-aminobenzoates, benzophenones, cinnamates, salicylates, gallates and mixtures thereof.
  • the present invention presents a natural product that has efficacy characteristics to be used as a sunscreen, in addition to other beneficial properties on the skin, hair and scalp, which make it interesting to be used in formulations for the prevention and / or treatment of sunburn and for the protection of hair from the harmful effects of sun exposure, the following documents referred to, are considered relevant as they can be included in the field of care and protection of skin, hair and scalp.
  • preparations that include CUACHALALATE in their composition are often used in cosmetic hair preparations because it contains triterpenes with proven inhibitory activity on testosterone 5-alpha reductase that is considered relevant for its applications in baldness.
  • human as implied in JP10245393, JP10245394, JP1 1246413, JP1 1246415, JP2000103765, US20040022758.
  • FIG. 1 Infrared (IR) spectrum of the crude extract of Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens).
  • Figure 2. UV absorption spectrum of the Cuachalalate hydroalcoholic extract (Amphipteryngium adstringens): scan in the range of 190-1 100 nm on a 0.0625% sample.
  • Figure 3. Viability percentage of CHO cells treated with Amphipteryngium adstringens extract (Dilutions 1: 10, 1: 100, 1: 1000, 1: 10000 and 1: 100000) for 12 hours. Each bar represents the mean ⁇ SE of an experiment in quadruplicate. Normalized with control without exposure. ANOVA followed by Bonferroni.
  • Figure 4 Viability percentage of CHO cells treated with Amphipteryngium adstringens extract (Dilutions 1: 10, 1: 100, 1: 1000, 1: 10000 and 1: 100000) for 24 hours. Each bar represents the mean ⁇ E.E. of an experiment in quadruplicate. Normalized with control without exposure. ANOVA followed by Bonferroni.
  • Figure 5 Percentage of viability of CHO cells treated with Amphipteryngium adstringens extract (Dilutions 1: 5, 1: 25, 1: 125, 1: 625 and 1: 3125) for 24 hours. Each bar represents the mean ⁇ SE of an experiment in quadruplicate. Normalized with control without exposure. ANOVA followed by Bonferroni, * * p ⁇ 0.001. , "
  • the present invention is directed to the use of plant extracts of the Julianaceae family, for photoprotection of the skin, hair and scalp and a potential application is also proposed as part of formulations directed to the treatment of skin lesions of different etiology.
  • Preferred methods and preparations are directed only to topical use of the extracts.
  • the extracts of cuachalalate in the prior art and the present invention are water-soluble or hydrophilic extracts that can be obtained by standard extractions of alcohol or polar solvents from the leaves, bark or rhizomes. Polar extraction can be followed by a filtration and concentrate process. Additional steps can be used to add or remove components.
  • An example of the general protocols for producing polar extracts of Amphipteryngium adstringens can be found in US5843421.
  • EC Cuachalalate Extract
  • the object of the present invention is to provide natural agents, from the Mexican plant called Cuachalalate
  • sunscreen compositions for the protection of human skin and hair, as well as their inclusion in phytomedication compositions intended for the treatment of skin lesions of different etiology.
  • Amphipterygium adstringens Schiede ex Schiecht is a medicinal tree known as "cuachalalate” (Standley, 1961; Rzedowski, 1978;
  • Amphipterygium adstringens is a tree of approximately 8 m high, whose wood has been used since pre-Hispanic times to treat cancer, gastric ulcer, purify blood, heal wounds, hemorrhages, sores and anemia.
  • This species of trunk generally crooked with few branches, smooth bark with large thickened and suberified scales; male flowers in agglomerated panicles up to 15 cm long; lonely female flowers in the armpits of the leaves; it blooms from May to July in warm-dry weather and loses the leaves between October and June; The fruit is a dry, fibrous brown-reddish samara.
  • Cuachalalate (Amphipterygium adstringens) is generally used for the treatment of colitis, fevers, fresh wounds, hypercholesterolemia, gastritis, gastric ulcers, gastrointestinal cancer and various inflammatory diseases (Olivera et al., 1999). Pharmacological studies in this species have shown that methanolic and hexanolic extracts have activity against ulcers and hypocholesterolemic activity, respectively (Navarro et al, 1998; Mata et al, 1991.).
  • the mixture of compounds that make up the present invention and which are defined as the active principles responsible for the activity is mainly composed of polyphenols and condensed tannins, whose activity as protective agents of specimens of plant origin against the environment, has been previously reported. (Kitamura et al, 2004; Hinneburg et al, 2005).
  • tannins, flavonoids and other polyphenolic compounds have been shown to be used as sunscreens for their UV radiation absorption, antioxidant, anti-inflammatory and even anti-proliferative properties; making them ideal to prevent and even relieve burns caused by overexposure to the sun.
  • the main object of the present invention is to provide a natural composition in the form of a standardized extract, as a new method for protecting human skin, hair and scalp, from the harmful effects of ultraviolet radiation.
  • the invention comprises a hydroalcoholic extract of Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) which, given its proven safety, is expected to be incorporated into cosmetic formulations for the protection of the skin, hair and scalp against excessive exposure to the sun's ultraviolet radiation and form part of therapeutic preparations for the treatment of lesions on human skin.
  • Phenolic compounds are secondary metabolites that comprise a wide variety of molecules of varied structures such as cinnamic, benzoic, protoanthocyanidin, coumarin or flavonoid acids. (Sies H, et al., 2004) Most polyphenols can absorb UV radiation. Thus, applied topically, they can prevent the penetration of radiation into the skin by acting as natural sunscreens, helping to reduce the damage induced by UV radiation on the skin (Garc ⁇ a-Bores A, et al., 2010).
  • polyphenols A wide variety of polyphenols, most of them included in the diet, have shown photoprotective effects on the skin.
  • the polyphenolic fraction isolated from green tea has been observed to have multiple activities associated with prevention in animal models and in vitro systems.
  • polyphenols may favorably supplement sunscreen products and may be very useful for preventing skin diseases associated with inflammation and oxidative stress induced by radiation overexposure Solar UV.
  • the present invention relates, in general, to an extract of natural origin comprising a mixture of agents that have the ability to absorb ultraviolet radiation and which confer said photoprotective activity on said extract; as well as the procedure for obtaining it.
  • Said mixture comprises an extract of natural origin that, in addition to being able to absorb UV radiation, has moisturizing and emollient properties that contribute to the relief of injuries induced by events of overexposure to the sun.
  • Another objective of the present invention is to provide a standardized extract of the Amphipteryngium adstringens plant for the preparation of sunscreen-capable preparations; thus providing an alternative to the use of chemical synthesis sunscreens in photo-protective products.
  • UV radiation not only affects the skin, but also the hair and can result in physical and chemical changes such as weakening, dryness and fragility, making the hair more rough and dry to the touch and with a tendency to lose its appearance sparkly.
  • Cuachalalate In the use of Cuachalalate on skin lesions of different etiology (including acne), it is carried out in a rudimentary way spreading on the wound of the dust derived from the crust, or by local washing with cooking it; which does not allow the proper use of its active ingredients, properties, or an adequate dose of active ingredients. Therefore, we believe that it would be important to carry out the chemical control and standardization of the active ingredients present in the plant extract that this invention presents, since it facilitates its commercialization as a therapeutic agent and opens the possibility of establishing its dosage in a therapeutic regimen.
  • another objective of the present invention is to provide efficient and low-cost methods for obtaining standardized extracts of the Amphipteryngium adstringens plant that retain its therapeutic activity.
  • Another objective of the present invention is to provide a standardized extract of the Amphipteryngium adstringens plant by normalizing its tannin content for the treatment of skin lesions caused by overexposure to solar radiation.
  • Another objective of the present invention is to provide a standardized extract of the Amphipteryngium adstringens plant to obtain preparations that can be used to prevent the harmful effects of the sun thanks to its UV radiation absorption properties; besides being able to be used as an "aftersun" product to refresh the skin.
  • Another objective of the present invention is to provide a standardized extract of the Amphipteryngium adstringens plant that serves as the basis for the preparation of herbal medicines for the treatment of skin lesions related to the harmful effects of UV radiation, which contain a Standardized extract of the Amphipteryngium adstringens plant, as a therapeutic agent.
  • the extract of Amphipteryngium adstringens that characterizes the present invention is useful to be integrated in preparations for the treatment of skin lesions of different etiology, including those associated with events of overexposure to solar radiation.
  • the combined effects produced by the extract of Amphipteryngium adstringens present it as a good option to be used as an adjunct to traditional treatments for skin lesions, such as with the application of common methods and hygiene, ointments or ointments, and in more cases severe, compressions in the affected area with bandages.
  • the extract described in this document represents a product of natural origin that, given its UV absorption characteristics, its properties described in the traditional medicine of our country and the absence of toxic effects, can be used as the basis for the design of preventive treatments and / or palliative or adjuvant in the treatment of skin lesions associated with solar overexposure events.
  • the conception of the extract as a standardized extract envisages possible therapeutic applications within a controlled dosage regimen.
  • Another objective of the present invention is to provide efficient methods that allow the normalization of the concentration of active ingredient contained in the extract of Amphipteryngium adstringens by means of the normalization of its concentration of tannins.
  • the extract contains pre-established amounts of its active ingredients (tannins), is standardized as tannic acid equivalents, with the quantitative determination of the tannic acid molecule in the extract for this purpose, such as by means of UV-Visible spectroscopy.
  • the natural preparation of the present invention can be formulated in many ways.
  • the components of the present invention can be dissolved in aqueous solutions and for the formulation of a finished product, they can be combined with any compatible cosmetic or pharmaceutical carrier, for example, solutions, colloidal dispersions, emulsions, suspensions, creams, lotions, gels, foams , etc.
  • Amphipteryngium adstringens Although the multiple compositions that use or contain extracts of Amphipteryngium adstringens have shown favorable effects in the treatment of "wounds" and skin lesions, Amphipteryngium adstringens is generally still used rudimentary by means of spreading on the wound of the powder derived from the crust, or from the cooking thereof; It does not allow the proper use of its active ingredients, properties, or its proper dose.
  • a pharmacological preparation using the extract of the invention as a therapeutic agent can be prepared according to any of the conventional methods and procedures. Any formulation suitable for local administration can be used according to the invention. Pharmaceutical compositions including the present 'invention may be formulated to provide rapid, sustained or prolonged release of active ingredients after administration, using any of the methods and / or procedures well known in the state of the art.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be applied topically for a localized effect on skin lesions.
  • the active ingredients contained in the standardized extract of the invention can also be administered appropriately for topical use.
  • These pharmaceutical forms include solutions, colloidal dispersions, emulsions (oil / water or water / oil), suspensions, powders, creams, lotions, gels, foams, mousses, aerosols and similar presentations.
  • compositions for local use include solutions, liposome suspensions, and water / oil or oil / water emulsions, gels, ointments, creams, ointments and others.
  • compositions for topical use may be liquid or semi-solid.
  • the liquid forms include preferably aqueous solutions or lotions and which is obtained by solubilization of the extract of the invention.
  • emulsions and suspensions that include the composition, they may contain non-ionic, zwitterion, anionic or cationic surfactants, commonly used in the formulation of medicaments.
  • lipophilic water / oil emulsions are preferred for topical use.
  • the solutions containing the extract of the invention can also be formulated in gel form by the addition of the gelling agents.
  • said pharmaceutical form has great advantages as an adjuvant in the treatment of skin lesions, since it provides a moist environment suitable for the wound.
  • the propitiated humidity conditions make the phytomedication of the invention, isolate the lesion from the outside, limit the entry of pathogenic microorganisms and allow contact with the extract's assets, creating an ideal environment for epithelial restoration.
  • the extract of the present invention lacks toxicity, it can be safely administered in humans, in particular skin ulcers. It can also be used in combination with other traditional treatments, increasing the effectiveness of the treatment.
  • the extract of the invention has in common with the phyto products that are normally used in the treatment of skin lesions for their antimicrobial, analgesic and healing effects, but differs from many of them for their lack of toxicity, while maintaining the aforementioned effects, that together they confer efficacy and therapeutic safety; In addition to simplifying treatment by reducing the application of various medications.
  • the method used to obtain the extract of the invention allows obtaining hydroalcoholic extracts of Amphipteryngium adstringens useful for the treatment of skin lesions due to their recognized antimicrobial, moisturizing and healing properties.
  • the active ingredients used in the present invention are of varied chemical nature, come from nature and have not been chemically modified.
  • a new formulation consisting of an extract of Amphipteryngium adstringens obtained by extraction with a hydroalcoholic solvent mixture is provided.
  • the extracted mixture is obtained by maceration and contains active ingredients in an effective concentration.
  • the mixture of these extracts exhibits a UV absorption range between 280 and 315 nm, with a maximum absorption peak at 297 nm.
  • EC can be obtained by hydroalcoholic extraction of leaves, bark and / or rhizome of Amphipteryngium adstringens.
  • EC can be obtained by hydroalcoholic extraction of leaves, bark and / or rhizome of Amphipteryngium adstringens.
  • Other hydrophilic solvents can be used instead of ethanol (for example methanol, water or other alcohols).
  • ethanol for example methanol, water or other alcohols.
  • a variety of fractionation or separation techniques eg chromatography, dialysis, filtration, etc.
  • the extract is typically syrup-like and brown in consistency. Both characteristics of consistency and color may vary depending on whether or not the extract is diluted with water or other solvents.
  • Stage 1 It consists in obtaining the raw material from which the extracts are obtained.
  • the plant material obtained is dehydrated and corresponds to the bark.
  • Stage 2 It consists of manual and visual selection of dehydrated bark, cleaning and removal of foreign and heavy material from vegetative material.
  • Stage 3. It consists of the maceration of the vegetative materials. The maceration process consists of placing the plant material, cut into fragments of between 3 and 5 cm, in a container with a 50:50 solution of alcohol: demineralized water. Once the mixture is homogenized, maceration is allowed for a period of 12 to 15 days.
  • Stage 4 It consists of the filtration of the maceration by decantation with mesh and fabric filter, in order to remove all the plant material.
  • Stage 5. It consists of the separation of the bagasse from the filter once all the liquid has been removed.
  • Stage 6 It consists of the concentration of the macerated. Once you have the solution extracted from all the components of the mixture, proceed to empty the solution resulting from the filtration of the maceration in a rotary evaporator that operates under the following conditions: Water bath at a temperature of 60 ° C and a vacuum pressure of 6 InHg.
  • Stage 7 It consists of obtaining and storing the concentrate obtained in containers protected from the sun and at room temperature.
  • the composition of cuachalalate comprises the following ingredients: Cuachalalate whose scientific name is Amphipterygium adstringens in the amount of 200-300 g per Kilogram.
  • Example 2 is intended to illustrate the physicochemical characterization of the Amphipteryngium adstringens extract obtained with the method described above.
  • the hydroalcoholic extract of Amphipteryngium adstringens (Cuachalalate has an intense brown color with a characteristic sweet smell.
  • the extract has excellent solubility in methanol; it is partially soluble in ethanol and water; slightly soluble in isopropanol and practically insoluble in acetone and non-polar solvents. In alcohol / water solutions, at least 50% alcohol, the solubility is markedly increased.
  • Figure 1 corresponds to an Infrared (IR) spectrum, where it is observed that the band profile of the region, known as "fingerprint", is typical of polyphenolic compounds such as lignins, flavonoids and concentrated tannins.
  • UVA Ultraviolet radiation is subdivided into three wavelength regions. These regions are commonly referred to as UVA, UVB and UVC.
  • the UVA region extends from approximately 315 to 400 nm, the UVB from 280 to 315 nm and the UVC from 100 to 280 nm.
  • UVC radiation is absorbed mostly by atmospheric ozone, while most of the UVA radiation and approximately 10% of the UVB reach the Earth's surface. Therefore, UVA and UVB radiation are of greater clinical importance in human health, as they contribute to various pathological changes in the skin.
  • Example 3 illustrates the ability of the extract of Amphipteryngium adstringens, obtained with the method described above, to absorb radiation in the range
  • composition can be considered as a photoprotector against sunburn, or erythema, which is usually induced by lengths of solar radiation wave between 290 and 320 nm.
  • the analysis carried out consisted of conducting scans from 190 to 1 00 nm to determine the ability of Amphipteryngium adstringens hydroalcoholic extract to absorb radiation in the UV spectrum, in 3 different concentrations, using dilutions of the extract (0.25%, 0.125% and 0.0625%). It was shown that the extract used absorbs radiation in the range of 190 and 300 nm, corresponding to UVB. Therefore, said composition can be included in preparations for the prevention and management of the harmful effects of sun overexposure.
  • This example illustrates the safety of the extract of Amphipteryngium adstringens, obtained with the method described above, assessing its toxicity in vitro.
  • the cytotoxic effect of the extract prepared from the Amphipteryngium adstringens plant on CHO cells was determined in 96-well plates, using the MTT colorimetric method.
  • This method is used as an indicator of mitochondrial function in living cells, therefore, it can be used to measure cytotoxicity, viability and cell proliferation.
  • the method is based on the ability of mitochondrial succinate dehydrogenase, of metabolically active cells, to reduce the yellow MTT, to a dark blue compound (formazan). The presence of blue coloration allows to determine the mitochondrial functionality of the treated cells as a viability parameter.
  • the viability was quantified according to the intensity of the blue color proportional to the amount of cells that survive the treatment.
  • the values of the treated groups were normalized with the control conditions without exposure (100% viability) and from this value the% of living cells is obtained under experimental conditions.
  • Figure 3 shows the cell viability results of the CHO cell line exposed for 12 hours at five different dilutions of the Amphipteryngium adstringens extract (1: 10, 1: 100, 1: 1000, 1: 10000, 1: 100000), as You can see none of the dilutions tested was toxic because they did not reduce the viability significantly. It can also be observed that both the treatment with the vehicle (Ethanol) and the concentration of DMSO used as a positive control (5%) did not affect the viability of the CHO line after a 12 h exposure period. Since the positive control failed to reduce cell viability, it is difficult to make inferences about the results, since the sensitivity of the cellular model was not demonstrated; Therefore, the exposure period was increased to 24 hours under the same conditions.
  • Figure 4 shows the result observed by exposing the CHO cell line to serial dilutions of the Amphipteryngium adstringens extract for 24 hours.
  • Figures 5 and 6 represent the medium and high curve respectively, and show the results of cell viability of the CHO cell line exposed for 24 hours at five different dilutions of the Amphipteryngium adstringens extract. In Figures 5 and 6 it is observed that none of the dilutions evaluated significantly decreases the viability of the CHO cell line after 24 hours of exposure. With what we demonstrate that the Cuachalalate extract that this invention provides is not toxic. V. Quantification of active ingredients.
  • the concentration of active ingredients (tannins) in the concentrated extract was quantified using the following methodology:
  • a convenient amount of the hydroalcoholic extract was weighed and placed in an Erlenmeyer flask with 100 ml of distilled water and stirred until dissolved by magnetic stirring.
  • the solution obtained was filtered and brought to a volume of 250 ml.
  • a 250 ⁇ aliquot of the above solution was transferred in a 25 ml flask, and 20 ml of water and 1.25 ml of Folin-Denis reagent were added; they mixed perfectly and after 5 minutes 2.5 ml of Na 2 C0 3 (35% w / w) were added.
  • the previous mixture was brought to the final volume with the water, mixed and let stand, sheltered from the light for 1 hour.
  • Ct concentration of tannins in pg / ml, interpolated in the standard curve.
  • the standard curve behaved linearly to a concentration of 8 pg / ml with a linear correlation coefficient R 2 > 0.9.
  • the content of tannins in the concentrated hydroalcoholic extract of the invention obtained from the bark and leaves of Cuachalalate, was 36% w / w. SAW.
  • Preferred embodiment of the invention Method to provide a topical formulation with EC.
  • a topical formulation is provided with the Cuachalalate hydroalcoholic extract of the present invention that is useful for the purposes of photoprotection and treatment of skin lesions.
  • a preparation with EC is formulated with a solution, emulsion, gel, ointment, lotion, balm, cream, paste or dispersible solid that can be applied to the skin and form a thin layer on it.
  • Such preparation may also include other sunscreen agents (physical or chemical) that cover a wide range of protection (minimum SPF of 2), various additives such as isotonic agents such as sugars or polyalcohols, buffers, chelating agents, antioxidants and preservatives; In addition to emollients, humectants, lubricants and thickeners.
  • sunscreen agents physical or chemical
  • isotonic agents such as sugars or polyalcohols, buffers, chelating agents, antioxidants and preservatives
  • emollients emollients, humectants, lubricants and thickeners.
  • solutions containing the extract of the invention can also be formulated in gel form by the addition of the gelling agents.
  • An example of the use of the extract of the invention is its formulation as hydrogels using crosslinked polymers of high molecular weight of acrylic acid, such as Carbopol, due to its good bio-adhesive capacity.
  • Carbopol polymers are synthetic hydrophilic colloids, easily dispersible in water and available in the form of a white powder, of low oral toxicity, non-irritating or allergenic, and with a molecular weight of 450,000 to 5,000,000.
  • carbopol polymers that can be used to obtain hydrogels must provide a suitable viscosity compatible with the extract described in this invention.
  • cabopol 940 is preferred.
  • the gelling agent is added to the hydrogel composition with the extract of the present invention previously dissolved in water at a concentration of 0.2 to 1% w / w, preferably between 0.5 and 1% w / w and in particular at a concentration of 0.75% w / w.
  • polymer solvents such as polyethylene glycols of different molecular weights, such as polyethylene glycol 200, are used to mix with the extract of the invention and the polymer in a ratio that allows complete dilution of the extract, preferably in a 1: 1 w / w ratio.
  • an alkaline neutralizing agent of the group comprising triethanolamine, isopropylamine and diisopropylamine, preferably triethanolamine, is added to the hydrogel composition in an amount that allows adequate adjustment of pH to physiological pH, for example at pH 7.
  • Garc ⁇ a-Bores A Bello C, Campos Y, Benitez JC, Flores S, Canales M, Hernández T, Avila Acevedo JG, Photoprotective activity of Yucca periculosa polyphenols, Latin American and Caribbean Bulletin of Medicinal and Aromatic Plants, Vol. 9, No. 2, 2010, pp. 100-108 Latin American Society of Phytochemistry, Chile.

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Abstract

La presente invención se refiere, en general, a la obtención de extractos de plantas para su uso en el campo de la protección solar, específicamente para la obtención de extractos estandarizados de la planta mexicana conocida como Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) y más particularmente para la obtención de extractos estandarizados de la corteza y hojas de Amphipteryngium adstringens, con el fin de obtener un fitocomplejo fotoabsorbente capaz de absorber radiación en un rango de 190 a 300 nm, que comprende la región del ultravioleta, particularmente la región del UVB y UVC; y que dada su comprobada inocuidad, puede ser empleada como parte de formulaciones tanto para la prevención como para el tratamiento de lesiones cutáneas inducidas de diferente etiología, incluidas aquellas causadas por la sobreexposición a la radiación solar, así como para la protección del cabello y cuero cabelludo contra los efectos dañinos de las radiaciones ultravioleta del sol.

Description

OBTENCIÓN DE EXTRACTOS ESTANDARIZADOS DE LA PLANTA CONOCIDA COMO CUACHALALATE (Amphipteryngium adstringens) Y SUS APLICACIONES EN EL CAMPO DE LA PROTECCIÓN SOLAR INVENTORES: Jaime Mas Oliva ciudadano mexicano con domicilio en Calle Laja No. 103, Col. Jardines del Pedregal, CP 01900 en México, D.F. y Ma. Dolores Hurtado Bocanegra ciudadana mexicana, con domicilio en Calle José Justo Álvarez No. 97, Col. Constitución de la República, CP 07469; México, D.F.
CAUSAHABIENTE: BIOEXTRACTO S.A. de C.V., una empresa mexicana con domicilio en Benjamín Franklin No. 200, Col. Escandón, CP 1 1800; México, D.F.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la obtención de extractos de plantas para su uso en el campo de la protección solar, específicamente para la obtención de extractos estandarizados de la planta mexicana conocida como Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) y más particularmente para la obtención de extractos estandarizados de la corteza y hojas de Amphipteryngium adstringens con el fin de obtener un fitocomplejo útil, tanto para la prevención como para el tratamiento de lesiones cutáneas inducidas por la sobreexposición a la radiación solar, así como para la protección del cabello y cuero cabelludo contra los efectos dañinos de la radiación ultravioleta del sol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El sol es la principal fuente de exposición a la radiación ultravioleta (UV) para la mayoría de los individuos. La luz solar se compone de luz visible, radiación infrarroja y ultravioleta. La radiación UV es una parte de la energía no-ionizante del espectro electromagnético cuya longitud de onda fluctúa entre 100 y 400 nm y constituye la porción más energética del espectro electromagnético que incide sobre la superficie terrestre. La radiación UV se divide de manera convencional en tres diferentes regiones: UVA (>315^*00 nm), UVB (>280-3 5 nm) y UVC (>100-280 nm); de estas, la radiación UVC es absorbida en su mayoría por el ozono atmosférico, mientras que la mayoría de la radiación UVA y aproximadamente el 10% de la UVB alcanzan la superficie terrestre. Por ello la radiación UVA y UVB son de mayor importancia en la salud humana y son clínicamente relevantes pues contribuyen a diversas alteraciones patológicas de la piel (WHO, 2009; IARC, 2005).
Los efectos dañinos de la luz solar sobre la piel están bien documentados. A pesar de esto, la gente se ve forzada a permanecer en el sol durante periodos prolongados debido a su ocupación. Otros se sobreexponen al sol durante sus actividades de tiempo libre y/o por el deseo de una apariencia bronceada, la cual se observa después de la exposición a la radiación solar y/o a la luz artificial que tiene longitudes de onda entre aproximadamente 290 y 400 nm.
El principal efecto observable a corto plazo de la sobreexposición a la radiación UV se induce por longitudes de onda entre 280 y 315 nm (región UVB) de suficiente intensidad; que inducen una serie de cambios patológicos en la piel que van desde la aparición de eritema (quemadura característica distinguible por el enrojecimiento de la piel), edema, formación de ampollas u otras erupciones en la piel.
Además del peligro a corto plazo de eritema provocado por la luz solar, existen otros efectos a largo plazo que se atribuyen a la exposición excesiva o crónica a la radiación en estas longitudes de onda, como el fotoenvejecimiento y el cáncer de piel. El fotoenvejecimiento o envejecimiento prematuro de la piel está caracterizado por el arrugamiento y amarillamiento de la piel, junto con otros cambios físicos como el agrietamiento, la pérdida de elasticidad, la aparición de teleangiectasis (vasos aracnóideos), esquimosis (lesiones hemorrágicas subcutáneas) y crecimientos malignos en la superficie de la piel.
Recientemente ha crecido la preocupación con respecto a la radiación UV de longitudes de onda por encima de los 315nm (región UVA) y sus efectos sobre la piel humana, pues estudios demuestran que no solo es dañina para la piel, sino que también presenta efectos negativos en ojos e incluso sobre el sistema inmunológico (Ley R, 1997). En la actualidad, es científicamente aceptado que la exposición a la radiación UV solar representa el factor ambiental de riesgo más importante para el desarrollo de cáncer de piel. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés), entre el 50% y el 90% de los casos de cáncer de piel son causados por la exposición a radiación UV, ya sea radiación solar o de fuentes artificiales como las camas de bronceado (WHO, 2009). En el año 2000, se diagnosticaron más de 200,000 casos de melanoma en el mundo y se reportaron 65,000 muertes asociadas a melanoma. Por otro lado, existen aproximadamente 2.8 millones de casos de carcinoma de células escamosas (CCE) y 10 millones de casos de carcinoma de células básales (CCB); estos son los dos tipos de cáncer con mayor incidencia en el mundo, y que se denominan colectivamente como cáncer de piel tipo no-melanoma (WHO, 2009; AAD, 2008).
El CCE y el CCB son las dos manifestaciones más importantes de cáncer de piel de tipo no-melanoma. El CCB es la forma más común de cáncer de piel; cerca de un millón de casos son diagnosticados anualmente, y a pesar de que raramente son fatales pueden ser muy desfigurantes. Por otro lado, aunque la incidencia de CCE es menor, el índice de mortalidad es mayor, y de los 250,000 casos que se diagnostican anualmente se registran aproximadamente 2,500 muertes asociadas (NCI, 2007).
Sin embargo, y a pesar de los daños inducidos por la exposición solar, el ser humano necesita de ciertas cantidades. Es bien sabido que pequeñas cantidades de radiación UV son esenciales para la producción de vitamina D. Cuando la piel se expone a la luz solar, la radiación UVB es absorbida por el 7- dehidrocolesterol en la epidermis y la dermis y es convertido en previtamina D3, una vez formada, rápidamente se induce su isomerización gracias a la temperatura corporal, y se convierte en vitamina D3 (WHO, 2009; Holick MF, 2008). Hasta la fecha se debate acerca de que tanta exposición solar es adecuada para propiciar el balance adecuado entre los efectos positivos y negativos de la radiación UV, como la inducción de cáncer de piel y el estatus de vitamina D en el organismo (Reichrath J, 2009). Aunque los efectos inmediatos de la radiación UV se puedan justificar cosmética y socialmente, e incluso por motivos de bienestar físico, los efectos a largo plazo son acumulativos y potencialmente serios; por esto y porque se le considera el principal agente etiológico en la mayoría de los tipos de cáncer de piel y un factor clave en el fotoenvejecimiento, la protección contra la radiación UV es crítica para evitar estos y otros efectos dañinos.
La fotoprotección engloba todos aquellos métodos empleados para prevenir el daño ocasionado por la radiación UV en la piel; incluye filtros solares, barreras físicas entre la piel y la radiación solar como la ropa, sombreros y lentes, búsqueda de sombra y la hora del día y duración de la exposición (Kaminester LH, 1996; Wang SQ, et al., 2009). Los filtros solares se encuentran dentro de las mejores medidas de fotoprotección contra la radiación UV y gracias a la conciencia de los riesgos asociados con la exposición solar, el crecimiento del área de productos de filtro solar ha sido exponencial.
Desde sus inicios, el desarrollo de los filtros solares se llevó a cabo de manera paralela con la tendencia al bronceado de la piel en los años treinta, cuando se diseñaron para bloquear los rayos UVB con la finalidad de prevenir las quemaduras del sol. En los años 80s, muchos estudios epidemiológicos demostraron una fuerte asociación entre las quemaduras inducidas por el sol, y el cáncer de piel, al mismo tiempo que múltiples estudios en animales demostraron que además de además de retrasar la reacción eritemal, los filtros solares también pueden reducir una gran variedad de lesiones en la piel inducidas por radiación UV, como la queratosis solar y el CCE (Autier P, 2009; Autier P, et., 2007).
En los últimos años un gran número de agentes protectores con capacidad de filtrar los rayos UV han sido desarrollados y se emplean en formulaciones comerciales. Existen materiales opacos como el oxido de zinc y el dióxido de titanio, que literalmente proveen de una barrera física para los rayos del sol. Por otro lado existen agentes químicos que absorben la radiación UV, como los cinamatos, los derivados del ácido aminobenzóico, benzofenonas, antranilatos y el homomentil salicilato. Los filtros solarás tópicos se componen de agentes químicos o físicos que, cuando son aplicados sobre la piel, proporcionan protección contra la radiación UV. Están diseñados para bloquear y/o absorber la radiación UV del sol, su uso tiene el potencial de disminuir el riesgo de cáncer de piel y retrasar el proceso de fotoenvejecimiento (Wang SQ, et al., 2009).
Se ha observado que una serie de extractos o productos derivados de plantas estimulan la restauración epitelial y afecciones diversas, tales como heridas o úlceras de diferente etiología; entre ellas las lesiones comúnmente asociadas a la sobreexposición solar. Debido a esto se han desarrollado múltiples opciones de tratamiento derivados de las plantas, tal es el caso del uso de polisacáridos biológicamente activos del Aloe, materiales pulverizados de hierbas para el tratamiento del eczema o soriasis, como los obtenidos de la corteza del árbol del nim, neem en inglés, (Melia azadirachta) y del Tepescohuite (Mimosa tenuiflora). En este sentido, el cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) una planta de uso muy antiguo, de la cual se ha confirmado un amplio espectro de actividades biológicas como: anticancerosa, antipalúdica, astringente y para la fiebre tifoidea, así como marcados efectos hipocolesterolémicos y antiulcerígenos; también se emplea con mucha frecuencia para el tratamiento de úlceras y lesiones cutáneas.
En el caso de su uso sobre lesiones cutáneas (incluido el acné), por lo general el cuachalalate todavía se utiliza en forma rudimentaria por medio de propagación sobre la herida del polvo derivado de la corteza molida, o lavando localmente con la cocción de la misma; que no permite el uso adecuado de sus ingredientes activos, propiedades, ni una dosis de activos adecuada.
En este sentido, es muy común el uso del cuachalalate en el campo del cuidado de la piel, al aplicarse sobre granos, ulceras y llagas, en el hombre y animales, además de su uso para el alivio de las rozaduras de bebés; asimismo se usa en golpes, mordeduras o picaduras y como cicatrizante.
Por otro lado, debido a que las múltiples composiciones que usan o contienen extractos de Amphipteryngium adstringens han mostrado efectos favorables en el tratamiento de lesiones cutáneas, una de sus principales línea de uso en preparaciones comerciales se refiere al tratamiento del acné y otras dermatosis en humanos. De igual manera y gracias a la presencia de compuestos que han sido asociados con regulación hormonal, específicamente sobre enzimas que actúan sobre la testosterona, su uso comercial se da principalmente en preparaciones para el tratamiento de la calvicie humana.
Sin embargo la importante capacidad fotoabsorbente del extracto de cuachalalate, que refiere la presente invención, prevé su uso potencial en composiciones cosméticas para el cabello que, además de explotar su probada actividad en el tratamiento de la pérdida del cabello y las afecciones del cuero cabelludo, proporcionen protección contra los cambios indeseados en la calidad del cabello inducidos por una prolongada exposición a la radiación solar.
Es bien sabido que la radiación UV no solamente afecta la piel, sino también el cabello y puede dar por resultado cambios físicos y químicos importantes.
El cabello humano se compone de queratina, una proteína insoluble que forma entre el 65 y el 95% en peso del cabello. La mayor cantidad de masa del cabello esta formada por el córtex, en donde se depositan los gránulos de melanina que le dan el color al cabello. Dependiendo del tipo, tamaño y cantidad de estos, se establece el color del cabello de una persona. Existen dos tipos de melanina, el pigmento café-negro (eumelanina) y el, menos prevalente, rojo (feomelanina). Rodeando al córtex se encuentra una capa denominada cutícula, que esta formada por escamas de queratina sobrelapadas, cuya función es proteger de la agresión del ambiente a las células de la corteza, por ejemplo de la radiación ultravioleta, agentes químicos y stress mecánico (Santos Nogueira AC, et al., 2004.)
La fotodegradación del cabello se debe a la perdida de las proteínas y las melaninas que lo componen, a causa de la radiación solar. La degradación de las proteínas del cabello es inducida por la fotooxidación de los aminoácidos a longitudes de onda de 245 a 400 nm. Los aminoácidos de la cutícula resultan más afectados que aquellos en el córtex, pues las capas exteriores reciben mayor intensidad de radiación. Esta exposición puede inducir la ruptura y desprendimiento de las capas externas, lo que induce que las puntas del cabello se abran dando una apariencia desagradable. La presencia de ciertos aminoácidos depende del tipo de cabello, pero independientemente del tipo de cabello, la cistina, metionina, triptófano, tirosina e histidina son los aminoácidos más susceptibles a la degradación fotoquímica. El cabello oscuro y el cabello negro tienen una mayor cantidad de aminoácidos fotosensibles (como la cistina) que el cabello rubio, por ello el cabello oscuro y el cabello negro tienen la mayor perdida de proteína en el área de la cutícula. La sobreexposición a la luz del sol también induce la perdida de lípidos y capas cuticulares que contribuyen a cambios en el cabello (Nogueira AC, et al., 2006; Sebetic K, et al., 2008).
Los cambios químicos causados por la oxidación de las moléculas sulfuradas presentes en el cabello, es un proceso que ha sido muy bien estudiado en la lana, donde es conocido como "fotoamarillamiento". Este "fotoamarillamiento" es un fenómeno muy parecido al observado en el cabello humano, donde el cabello oscuro expuesto a la luz solar se decolora y el cabello rubio tiene tendencia a volverse amarillo, especialmente en los meses de verano (Sebetic K, et al., 2008).
En términos generales, la sobreexposición solar es la causa más frecuente de los cambios en la estructura del cabello, tales como el debilitamiento, sequedad, fragilidad y pérdida del color; el cabello se vuelve más áspero y seco al tacto y tiende a perder su aspecto brillante. Aún así, la gran mayoría de los productos para tratar el cabello como champús, acondicionadores, enjuagues, lociones, tratamientos estilizantes y fijadores no dan protección contra los daños de la radiación UV, por ello, la presente invención también enfoca este problema al proveer novedosos agentes filtradores que al aplicar al cabello, bloquean o reducen sustancialmente la cantidad de radiación que llega al cabello e inhiben de esta manera el "aclaramiento" del mismo, además de proporcionar características adicionales que mejoran la condición del cabello y cuero cabelludo.
A pesar de la gran cantidad de agentes disponibles, existe un campo de aplicación en la búsqueda de nuevos y mejores agentes con capacidad de filtrar radiación ultravioleta. Uno de los principales motivos que impulsan esta búsqueda es la demanda continua de productos "naturales". Muchos agentes que se encuentran en la naturaleza son capaces de llevar a cabo la misma función, o una muy similar, que la de compuestos de síntesis química; sin embargo se ha observado que el nivel de protección que proporcionan no permite una exposición prolongada al sol.
Entonces, existe una continua demanda por agentes naturales en filtros solares que sean tan efectivos como los agentes de sintéticos que existen en la actualidad. En el área de la protección solar, se han encontrado extractos vegetales que cuentan con compuestos capaces de absorber selectivamente ciertas longitudes de onda del espectro UV, particularmente en la zona entre los 280 y 400 nm que corresponden a la radiación UVA y UVB. Estas complejas mezclas naturales son cada vez más empleadas en el mundo gracias a que dichos extractos son capaces de otras numerosas funciones cosméticas, en gran parte por la diversidad de moléculas presentes en ellos, que además de proporcionar las mencionadas características actúan de manera sinérgica dando mejores resultados.
En el campo de la fotoprotección han sido empleados extractos de muchas plantas en la elaboración de productos paliativos de las quemaduras solares (productos aftersun) como: caléndula, lechuga, albaricoque, pepino, manzanilla, por nombrar algunos; como filtros solares son empleados los extractos de nogal, romero, valeriana, aloe vera, que es el favorito de los formuladores; entre otros.
Por otro lado y como parte del alcance que pretende la presente invención deseamos hacer referencia a uno de los usos tradicionales más importantes y más empleados del Cuachalalate, y presentamos los siguientes antecedentes para proponer otra modalidad de la presente invención.
La piel es el tejido más extenso y más expuesto del cuerpo humano debido a su interacción directa con el medio ambiente. En consecuencia las lesiones en la piel son los eventos más comúnmente experimentados por los seres humanos, de tal forma que, al menos una vez en su vida, una persona ha sufrido lesiones y/o heridas en la piel y experimentado su proceso de curación. A pesar de la aparición de heridas y su curación son hechos relativamente cotidianos, hay una infinidad de factores que facilitan su curación o su empeoramiento.
La curación de las heridas implica una secuencia compleja y ordenada de eventos celulares que terminan en la restauración de la integridad estructural del tejido dañado. La presencia de células que estimulan el proceso inflamatorio y la producción de factores de crecimiento celular, el desarrollo in situ de los vasos sanguíneos y la producción de una matriz extracelular son factores importantes para una rápida y eficaz de curación de la herida. A pesar de que estos eventos de reparación celular permiten la restauración normal de los tejidos dañados, así como su funcionamiento, existen múltiples factores que dificultan una restauración adecuada de las heridas, causando por ejemplo, la ruptura de la continuidad de la capa epidérmica externa y la pérdida de tejido con la consecuente exposición del tejido interno generando lesiones crónicas que no permiten que se complete el proceso de cicatrización ni la regeneración del tejido epidérmico.
El Cuachalalate se emplea con frecuencia, principalmente el cocimiento, para el tratamiento de úlceras y ciertas lesiones cutáneas; y en muchos estados de la República Mexicana, el tratamiento de úlceras se acompaña de la ingestión del macerado acuoso de la corteza. Para el alivio de las heridas, además de beber el cocimiento se aplica en polvo sobre ellas, o se lava localmente con el macerado acuoso de la corteza. Por otro lado su uso sobre granos y llagas se lleva a cabo con la ingestión del cocimiento y/o la aplicación de la goma blanca o la resina de la corteza. De igual manera las heridas y llagas, en el humano y animales, se tratan con lavados una vez al día y con la aplicación pulverizada en la parte afectada, tres veces al día. Otros usos tradicionales conocidos y recomendados incluyen las rozaduras de bebés, golpes, postemas, mordeduras y piquetes de animales venenosos, por sus propiedades antisépticas, antiinflamatorias y cicatrizantes. Como se observa el empleo del Cuachalalate, de la manera tradicional, sobre lesiones cutáneas de diferente etiología se lleva a cabo de forma rudimentaria, lo que no permite el completo un aprovechamiento de sus activos; por ello esta invención también presenta un método para obtener una formulación que facilite el uso de una preparación de Cuachalalate como agente terapéutico para el tratamiento de lesiones cutáneas humanas.
La presente invención presenta un producto natural que reúne características de eficacia como filtro solar, además de otras que lo hacen interesante para emplearse en formulaciones para la protección solar, prevención y tratamiento de quemaduras solares y otras lesiones cutáneas y para la protección del cabello y cuero cabelludo de los dañinos efectos de la exposición solar. La presente invención corresponde a un extracto estandarizado de la planta o una parte de la planta mexicana conocida como CUACHALALATE y el método para su obtención.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La técnica anterior utiliza agentes de filtro solar aplicados a la piel para dar protección contra el eritema provocado por la radiación, y para proveer el grado deseado de exposición que proporcione el bronceado con seguridad. Dichos agentes son muy variados y en su mayoría son compuestos de síntesis química, que incluyen para-aminobenzoatos, benzofenonas, cinamatos, salicilatos, galatos y mezclas de los mismos.
Dado que la presente invención presenta un producto natural que reúne características de eficacia para emplearse como filtro solar, además de otras propiedades benéficas sobre la piel, cabello y cuero cabelludo, que lo hacen interesante para emplearse en formulaciones para la prevención y/o tratamiento de quemaduras solares y para la protección del cabello de los dañinos efectos de la exposición solar, los siguientes documentos a los que se hace referencia, se consideran relevantes pues pueden ser incluidos en el campo de cuidado y protección de piel, cabello y cuero cabelludo.
En la actualidad las preparaciones que incluyen CUACHALALATE en su composición suelen emplearse en preparaciones cosméticas capilares pues contiene triterpenos con demostrada actividad inhibitoria sobre la testosterona 5- alfa reductasa que se considera relevante por sus aplicaciones en la calvicie humana, como se implica en los documentos JP10245393, JP10245394, JP1 1246413, JP1 1246415, JP2000103765, US20040022758. En otros documentos se mencionan desarrollos que incluyen al CUACHALALATE en su composición y que, aunque no mencionan la actividad sobre la testosterona 5- alfa reductasa, se patentan como tónicos capilares auxiliares en el tratamiento de afecciones del cuero cabelludo y como agente estimulante del crecimiento del cabello, tal es el caso de los documentos JP1 1302128, JP1 1302131 , JP 1302133, JP1 349449, JP1 1349452, JP2004231553, JP2005206537, US20060153794, US20070172444 y US5843421 que se consideran relevantes. Por otro lado, otra de las actividades más patentadas en preparaciones que incluyen al CUACHALALATE como el, o uno de los, ingredientes principales se refiere al campo del cuidado de la piel, como agente en el tratamiento del acné y otras dermatosis JP10245393, JP10245394, JP1 1209236, JP1 1209298, JP1 1246413, JP2000169497. En el mismo campo del cuidado de la piel se le atribuyen propiedades humectantes y estimulantes, de tal manera que los documentos JP1 1209261 , JP1 1209298 y JP2000247862 se consideran relevantes en este campo.
Como se puede observar de la búsqueda anterior, se observa que el CUACHALALATE se encuentra presente en desarrollos tecnológicos que son patentes o bien solicitudes de patentes, que indican el interés en la comercialización de productos obtenidos a base de ingredientes naturales y en particular del CUACHALALATE.
Con fundamento en este análisis damos soporte a que en el estado de la al técnica no se encuentra descrita una preparación que contenga Cuachalalate y que describa sus propiedades de absorción UV, objetivo principal de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Espectro de Infrarrojo (IR), del extracto crudo de Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens). Figura 2. Espectro de absorción UV del extracto hidroalcohólico de Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens): barrido en el intervalo de 190-1 100 nm sobre una muestra al 0.0625%. Figura 3. Porcentaje de viabilidad de células CHO tratadas con extracto de Amphipteryngium adstringens (Diluciones 1 :10, 1 :100, 1 :1000, 1 : 10000 y 1 :100000) durante 12 horas. Cada barra representa la media ± E.E. de un experimento por cuadruplicado. Normalizado con control sin exposición. ANOVA seguido por Bonferroni.
Figura 4. Porcentaje de viabilidad de células CHO tratadas con extracto de Amphipteryngium adstringens (Diluciones 1 :10, 1 :100, 1 :1000, 1 : 10000 y 1 :100000) durante 24 horas. Cada barra representa la media ± E.E. de un experimento por cuadruplicado. Normalizado con control sin exposición. ANOVA seguido por Bonferroni.
Figura 5. Porcentaje de viabilidad de células CHO tratadas con extracto de Amphipteryngium adstringens (Diluciones 1 :5, 1 :25, 1 :125, 1 :625 y 1 :3125) durante 24 horas. Cada barra representa la media ± E.E. de un experimento por cuadruplicado. Normalizado con control sin exposición. ANOVA seguido por Bonferroni,** p < 0.001. , "
Figura 6. Porcentaje de viabilidad de células CHO tratadas con extracto de Amphipteryngium adstringens (Diluciones 1 :2, 1 :4, 1 :8, 1 :16 y 1 :32) durante 24 horas. Cada barra representa la media ± E.E. de un experimento por cuadruplicado. Normalizado con control sin exposición. ANOVA seguido por Bonferroni,** p < 0.001.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige al uso de extractos de plantas de la familia Julianaceae, para fotoprotección de la piel, cabello y cuero cabelludo y se propone además una aplicación potencial como parte de formulaciones dirigidas al tratamiento de lesiones cutáneas de diferente etiología. En una modalidad preferida los métodos y preparaciones se dirigen solo a uso tópico de los extractos.
I. Extractos de cuachalalate.
Los extractos de cuachalalate en la técnica previa y la presente invención son extractos hidrosolubles o hidrofílicos que pueden obtenerse por extracciones estándar de alcohol o disolventes polares de las hojas, corteza o rizomas. La extracción polar puede ser seguida por un proceso de filtración y concentrado. Etapas adicionales pueden emplearse para agregar o retirar componentes. Un ejemplo de los protocolos generales para producir extractos polares de Amphipteryngium adstringens puede encontrarse en US5843421.
Como se emplea a continuación, la abreviatura "EC" significa "Extracto de Cuachalalate" que se extrae de la corteza y las hojas del cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) y que posee propiedades fotoprotectoras, antioxidantes y sobre la regeneración de la piel.
En el caso de la fotoprotección, principalmente para cuidados paliativos "aftersun", es posible emplear remedios naturales gracias a que en la naturaleza existen muchas plantas cuyo perfil fitoquímico incluye compuestos con actividad analgésica, antiséptica, antioxidante, humectante, emoliente y entre estas, marcada actividad de absorción de radiación ultravioleta.
Dentro de este marco, el objeto de la presente invención es proveer agentes naturales, provenientes de la planta mexicana llamada Cuachalalate
(Amphipteryngium adstringens), que puedan incluirse en composiciones de filtro solar para la protección de la piel y cabello humanos, así como su inclusión en composiciones fitomedicamentosas destinadas al tratamiento de lesiones cutáneas de diferente etiología.
Amphipterygium adstringens Schiede ex Schiecht (Familia Julianaceae) es un árbol medicinal conocido como "cuachalalate" (Standley, 1961 ; Rzedowski, 1978;
Penníngton y Sarukhán, 1968) de amplio uso en la medicina tradicional en todo
México. Esta especie nativa de México pertenece a la familia de las Julianáceas y también es conocida con otros nombres comunes como: palo de rosa, cuachalala, maxiterán y volador. El vocablo Cuachalalate proviene del término náhuatl "cuauchachalatli", que significa árbol de la chachalaca (Rojas Alba M, 2006)
Amphipterygium adstringens, es un árbol de aproximadamente 8 m de altura, cuya madera se emplea desde la época prehispánica para tratar el cáncer, úlcera gástrica, purificar la sangre, curar heridas, hemorragias, llagas y la anemia. Esta especie de tronco generalmente torcido con pocas ramas, de corteza lisa con grandes escamas engrosadas y suberificadas; flores masculinas en panículas aglomeradas de hasta 15 cm de largo; flores femeninas solitarias en las axilas de las hojas; florece de mayo a julio en clima cálido-seco y pierde las hojas entre octubre y junio; el fruto es una sámara seca, fibrosa de color café- rojizo. Por lo general crece en selvas bajas caducifolias en los estados de Jalisco, Colima, Guerrero, México, Puebla, Nayarit, Morelos, Michoacán, distribuyéndose principalmente en la cuenca del Balsas y en el sureste de Oaxaca. Regularmente la especie existe en la tierra caliente, en los climas semitropicales y templados (CONAFOR, 2010). El cuachalalate (Amphipterygium adstringens) se utiliza generalmente para el tratamiento de la colitis, fiebres, heridas frescas, hipercolesterolemia, gastritis, úlceras gástricas, cáncer gastrointestinal y diversas enfermedades inflamatorias (Olivera et al., 1999). Los estudios farmacológicos en esta especie han demostrado que extractos metanólicos y hexanólicos presentan actividad contra úlceras y actividad hipocolesterolémica, respectivamente (Navarro et al, 1998; Mata et al, 1991.).
Toda la investigación química sobre esta planta se ha hecho en México. En la corteza del tallo se ha identificado la presencia de ácido masticadienónico (Soriano-García et al., 1987), instipolinácico (Domínguez et al., 1983), cuachalálico (Watson et al., 1987), 3-epi-masticadienóico, 3-alfa-hidroxi- masticadienónico, isomasticadienóico y epi-oleanólico; [beta]-sitosterol y tres ácidos alquil anacárdicos (Navarro et al., 1989). También se han aislado los compuestos benzílicos ácidos 6-heptadecil-, 6-nonadecil-, y 6-pentadecil- salicílico; y una mezcla de aldehidos fenólicos.
A pesar de que es virtualmente imposible establecer de manera precisa una relación directa entre los efectos biológicos de un extracto vegetal con una sola molécula o un grupo de moléculas presentes en una mezcla tan compleja como lo es un extracto vegetal, es posible relacionar, con las reservas correspondientes, a aquellos componentes que se encuentre en una mayor proporción y después establecer estudios que permitan establecer dicha correlación.
La mezcla de compuestos que componen la presente invención y que se definen como los principios activos responsables de la actividad, está compuesta principalmente de polifenoles y taninos condensados, cuya actividad como agentes protectores de especímenes de origen vegetal contra el medio ambiente, se ha reportado previamente (Kitamura et al, 2004; Hinneburg et al, 2005).
Algunos de los compuestos individuales preferidos que forman parte de la presente invención, como son taninos, flavonoides y otros compuestos polifenólicos han demostrado que pueden ser utilizados como protectores solares por sus propiedades de absorción de radiación UV, antioxidantes, antiinflamatorias e incluso antiproliferativas; haciéndolos ideales para prevenir e incluso aliviar quemaduras causadas por la sobreexposición al sol.
En general el principal objeto de la presente invención proveer una composición natural en forma de un extracto estandarizado, como un nuevo método para proteger la piel, cabello y cuero cabelludo humanos, de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta.
De la misma manera y gracias a que existe una base científica del uso tradicional de Amphipteryngium adstringens justificamos el uso de este extracto de origen vegetal para el desarrollo de fitomedicamentos para el tratamiento de lesiones cutáneas de diferente etiología incluidas aquellas inducidas por sobreexposición a radiación UV. La invención comprende un extracto hidroalcóholico de Cuachalalate (Amphipteryngium adstringens) que dada su comprobada inocuidad, se prevé puede ser incorporada en formulaciones cosméticas para la protección de la piel, cabello y cuero cabelludo contra la exposición excesiva a la radiación ultravioleta del sol y formar parte de preparaciones terapéuticas para el tratamiento de lesiones en la piel humana.
Los compuestos fenólicos son metabolitos secundarios que comprenden una gran variedad de moléculas de estructuras variadas como los ácidos cinnamicos, benzoicos, protoantocianidinas, cumarinas o flavonoides. (Sies H, et al., 2004) La mayoría de los polifenoles pueden absorber radiación UV. De tal manera que, aplicados tópicamente, pueden prevenir la penetración de la radiación en la piel actuando como filtros solares naturales, ayudando a reducir el daño inducido por la radiación UV en la piel (García-Bores A, et al., 2010).
Una gran variedad de polifenoles, la mayoría incluidos en la dieta, han mostrado efectos fotoprotectores en la piel. Existen estudios en animales que han demostrado que la aplicación, oral o tópica, de compuestos polifenólicos, mejora las reacciones adversas en la piel que sobrevienen a la sobreexposición a radiación UV, incluido el eritema, lesiones cutáneas y la peroxidación de lípidos. (Nichols JA, et al., 2010; Sies H, et al., 2004). Por ejemplo, se ha observado la fracción polifenólica aislada a partir del te verde posee múltiples actividades asociadas a la prevención en modelos animales y en sistemas in vitro. Estudios previos en ratones han mostrado que la aplicación tópica de los polifenoles, previo a la exposición UV, proveen una protección significativa contra el eritema, lesiones en la piel, inmunosupresión y cáncer de piel provocados por la radiación UVB (280-315nm). (Elmets CA, et al., 2001 )
Gracias a la evidencia proporcionada por estos y otros estudios, se ha sugerido que los polifenoles pueden suplementar favorablemente productos de protección solar y pueden resultar de gran utilidad para prevenir enfermedades de la piel asociadas a la inflamación y estrés oxidativo inducidos por la sobreexposición a la radiación UV solar. (Nichols JA, et al., 20 0) Fundamentados en lo anterior, presentamos la siguiente invención.
La presente invención se refiere, en general, a un extracto de origen natural que comprende una mezcla de agentes que tienen la capacidad de absorber radiación ultravioleta y que le confieren a dicho extracto actividad fotoprotectora; así como el procedimiento para su obtención. Dicha mezcla comprende un extracto de origen natural que además de ser capaz de absorber radiación UV, posee propiedades humectantes y emolientes que coadyuvan al alivio de lesiones inducidas por eventos de sobreexposición al sol.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens para la obtención de preparaciones con capacidad de filtro solar; proporcionando de esta manera, una alternativa al uso de filtros solares de síntesis química en productos foto-protectores.
Por otro lado, y como otro objetivo importante de la presente invención, se prevé su uso potencial en composiciones cosméticas para la protección del cabello contra los cambios indeseados en la calidad del cabello. Es bien sabido que la radiación UV no solamente afecta la piel, sino también el cabello y puede dar por resultado cambios físicos y químicos tales como debilitamiento, sequedad y fragilidad, volviendo el cabello más áspero y seco al tacto y con tendencia a perder su aspecto brillante.
En uso del Cuachalalate sobre lesiones cutáneas de diferente etiología (incluido el acné), se lleva a cabo de forma rudimentaria propagando sobre la herida del polvo derivado de la corteza molida, o mediante lavados locales con la cocción de la misma; lo que no permite el uso adecuado de sus ingredientes activos, propiedades, ni una dosis de activos adecuada. Por ello consideramos que resultaría importante llevar a cabo el control y estandarización química de los ingredientes activos presentes en el extracto vegetal que esta invención presenta, pues facilita su comercialización como agente terapéutico y abre la posibilidad de establecer su dosificación en un régimen terapéutico.
Consideramos importante puntualizar que al estandarizar los ingredientes activos que contiene la presente invención, no solo se mantienen las propiedades farmacológicas de los mismos, sino que es posible proporcionar un tratamiento efectivo en el área de la lesión gracias a una mayor biodisponibilidad de los activos en comparación con los métodos tradicionales para el tratamiento de heridas con Amphipteryngium adstringens.
En este sentido, otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar métodos eficaces y de bajo costo para la obtención de extractos estandarizados de la planta Amphipteryngium adstringens que conserven su actividad terapéutica.
Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens para el manejo de lesiones en la piel humana. Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens sin toxicidad que permita aliviar diversos síntomas que acompañan lesiones causadas por sobreexposición a la radiación solar.
Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens por medio de la normalización de su contenido de taninos para el tratamiento de las lesiones cutáneas causadas por sobreexposición a la radiación solar.
Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens para la obtención de preparaciones que puedan emplearse para prevenir los efectos dañinos del sol gracias a sus propiedades de absorción de radiación UV; además de poder emplearse como un producto "aftersun" para refrescar la piel. Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens que sirva como base para la elaboración de fitomedicamentos para el tratamiento de lesiones en la piel relacionadas a los efectos dañinos de la radiación UV, que contengan un extracto estandarizado de la planta Amphipteryngium adstringens, como agente terapéutico.
El extracto de Amphipteryngium adstringens que caracteriza la presente invención es útil para ser integrado en preparaciones para el tratamiento de lesiones cutáneas de diferente etiología, entre ellas las asociadas con eventos de sobreexposición a la radiación solar.
Los efectos combinados producidos por el extracto de Amphipteryngium adstringens, lo presentan como una buena opción para utilizarse como coadyuvante de tratamientos tradicionales para lesiones cutáneas, como por ejemplo, con la aplicación de métodos comunes y la higiene, ungüentos o pomadas, y en casos más severos, las compresiones en el área afectada con vendajes.
El extracto descrito en este documento, representa un producto de origen natural que dadas sus características de absorción de radiación UV, sus propiedades descritas en la medicina tradicional de nuestro país y la ausencia de efectos tóxicos, puede usarse como base para el diseño de tratamientos preventivos y/o paliativos o coadyuvantes en el tratamiento de lesiones en piel asociadas a eventos de sobreexposición solar. Por otra parte, la concepción del extracto como un extracto estandarizado vislumbra posibles aplicaciones terapéuticas dentro de un régimen de dosificación controlado.
Por ello, otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar métodos eficientes que permitan la normalización de la concentración de principio activo contenido en el extracto de Amphipteryngium adstringens por medio de la normalización de su concentración de taninos.
El extracto contiene cantidades preestablecidas de sus ingredientes activos (taninos), está estandarizado como equivalentes de ácido tánico, con la determinación cuantitativa de la molécula de ácido tánico en el extracto para este fin, como por ejemplo por medio de espectroscopia UV-Visible. La preparación natural de la presente invención se puede formular en muchas formas. Los componentes de la presente invención pueden disolverse en soluciones acuosas y para la formulación de un producto terminado, pueden ser combinados con cualquier carrier cosmético o farmacéutico compatible, por ejemplo, soluciones, dispersiones coloidales, emulsiones, suspensiones, cremas, lociones, geles, espumas, etc. En este sentido, cualquiera que sea la presentación, se recomiendan como formulaciones particularmente útiles, lociones bloqueadoras, lociones after-sun, acondicionadores y lociones para el cuidado del cabello, para uso después del baño y especialmente para cuidar al cabello teñido de los daños del sol. Gracias a que la mezcla sinérgica de compuestos tiene una gran capacidad de mezclado, resulta apta para formar la base de cualquiera de estas presentaciones.
A pesar de que las múltiples composiciones que usan o contienen extractos de Amphipteryngium adstringens han mostrado efectos favorables en el tratamiento de "heridas", y lesiones cutáneas, por lo general Amphipteryngium adstringens todavía se utiliza en forma rudimentaria por medio de propagación sobre la herida del polvo derivado de la corteza molida, o de la cocción de la misma; que no permite el uso adecuado de sus ingredientes activos, propiedades, ni su dosis adecuada.
De tal manera que una vez estandarizada la concentración de activos dentro de la preparación es de suma importancia su adecuación e incorporación dentro de formulaciones de fitomedicamentos, pues la estandarización del extracto permite controlar su concentración de ingredientes activos para obtener diferentes formas farmacéuticas que las contengan.
Una preparación farmacológica utilizando el extracto de la invención como un agente terapéutico puede ser preparada de acuerdo con cualquiera de los métodos y procedimientos convencionales. Cualquier formulación conveniente para la administración local, puede ser utilizada de acuerdo con la invención. Las composiciones farmacéuticas que incluyan la presente' invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida y sostenida o prolongada de los ingredientes activos después de su administración, utilizando cualquiera de los métodos y/o procedimientos bien conocidos en el estado del arte.
En particular, la composición farmacéutica de la invención puede ser aplicada por vía tópica para un efecto localizado en lesiones de la piel. Los ingredientes activos contenidos en el extracto estandarizado de la invención también pueden ser administrados de manera apropiada para su uso tópico. Estas formas farmacéuticas incluyen soluciones, dispersiones coloidales, las emulsiones (aceite / agua o agua / aceite), suspensiones, polvos, cremas, lociones, geles, espumas, mousses, aerosoles y presentaciones similares.
También incluyen composiciones para uso local que incluyen soluciones, suspensiones de liposomas, y emulsiones agua/aceite o aceite/agua, geles, ungüentos, cremas, pomadas y otros.
Las composiciones para uso tópico pueden ser líquidas o semisólidas. Las formas líquidas incluyen soluciones o lociones preferentemente acuosas y que se obtiene mediante la solubilización del extracto de la invención. En el caso de las emulsiones y las suspensiones que incluyan la composición, pueden contener tensioactivos del tipo no iónico, zwitterion, aniónico o catiónico, comúnmente utilizados en la formulación de los medicamentos. Aunque se prefieren emulsiones lipofílicas agua/aceite para uso tópico.
Por otra parte las soluciones que contienen el extracto de la invención también puede ser formuladas en forma de gel por la adición de los agentes gelificantes. En el caso particular de la obtención de hidrogeles que contengan el fitomedicamento de la invención, deseamos puntualizar que dicha forma farmacéutica tiene grandes ventajas como coadyuvante en el tratamiento de lesiones cutáneas, pues proporciona un ambiente húmedo adecuado para la herida. En este caso, las condiciones de humedad propiciadas logran que el fitomedicamento de la invención, aisle la lesión del exterior, limite la entrada de microorganismos patógenos y permite el contacto con los activos del extracto, creando un ambiente ideal para la restauración epitelial. Dado que el extracto de la presente invención carece de toxicidad, se puede administrar de manera segura en humanos, en particular úlceras en la piel. También se puede utilizar en combinación con otros tratamientos tradicionales, aumentando la eficacia del tratamiento.
El extracto de la invención tiene en común con los fitoproductos que normalmente se utiliza en el tratamiento de las lesiones de la piel de sus efectos antimicrobianos, analgésicos y cicatrizante, pero difiere de muchos de ellos por su falta de toxicidad, manteniendo los efectos mencionados, que en conjunto, le confieren eficacia y seguridad terapéutica; además de simplificar el tratamiento al reducir la aplicación de varios medicamentos.
El método empleado para obtener el extracto de la invención permite la obtención de extractos hidroalcohólicos de Amphipteryngium adstringens útiles para el tratamiento de lesiones cutáneas por sus reconocidas propiedades antimicrobianas, humectantes y cicatrizantes.
Los principios activos que se utilizan en la presente invención son de naturaleza química variada, provienen de la naturaleza y no han sido modificados químicamente.
Se proporciona una formulación nueva compuesta por un extracto de Amphipteryngium adstringens obtenido por extracción con una mezcla hidroalcóholica de solventes. La mezcla extractada se obtiene por maceración y contiene principios activos en una concentración eficaz. La mezcla de estos extractos exhibe un rango de absorción UV entre 280 y 315 nm, con un pico máximo de absorción a 297 nm.
Consideramos importante puntualizar que en el estado de la técnica no se encuentra descrita una preparación que contenga Amphipteryngium adstringens y que describa sus propiedades de absorción UV y su capacidad sobre el tratamiento de lesiones cutáneas. Con el método empleado en la presente la invención, la concentración de los componentes en el extracto resultan adecuados; sin embargo es posible ajustar su concentración mediante el ajuste de volumen y la manipulación de las proporciones de peso, tanto en el extracto concentrado como en las composiciones obtenidas.
Para ilustrar esta invención, presentamos los siguientes ejemplos que representan, pero no limitan el alcance de la misma. Como se describe en el Ejemplo 1 , y solo como un ejemplo, el EC puede obtenerse por extracción hidroalcohólica de hojas, corteza y/o rizoma de Amphipteryngium adstringens. En modalidades preferidas, solo hojas y corteza de la planta se emplean. Otros solventes hidrofílicos pueden emplearse en sustitución del etanol (por ejemplo metanol, agua u otros alcoholes). Posterior a la extracción es posible realizar múltiples extracciones para retinar la fracción polar o hidrofílica; pueden emplearse una variedad de técnicas de fraccionamiento o separación (por ejemplo cromatografía, diálisis, filtración, etc.) en diversos órdenes y multiplicidades para retinar el extracto y aislar el o los compuestos activos. Después de la evaporación de los solventes volátiles, el extracto es típicamente de consistencia tipo jarabe y de color café. Ambas características de consistencia y color pueden variar dependiendo de si se diluye o no el extracto con agua u otros solventes.
EJEMPLO 1
A continuación se describen las etapas que constituyen el procedimiento para la obtención del extracto de Amphipteryngium adstringens.
Etapa 1. Consiste en la obtención de la materia prima a partir de la cual se obtienen los extractos. El material vegetal que se obtiene es deshidratado y corresponde a la corteza.
Etapa 2. Consiste en la selección manual y visual de la corteza deshidratada, limpieza y retiro de material extraño y pesado del material vegetativo. Etapa 3. Consiste en la maceración de los materiales vegetativos. El proceso de maceración consiste en colocar el material vegetal, cortado en fragmentos de entre 3 y 5 cm, en un recipiente con una solución 50:50 de alcohol: agua desmineralizada. Una vez homogenizada la mezcla, se permite la maceración por un periodo de 12 a 15 días.
Etapa 4. Consiste en la filtración de la maceración por decantación con filtro de malla y tela, con el fin de retirar todo el material vegetal. Etapa 5. Consiste en la separación del bagazo del filtro una vez que se ha extraído todo el líquido.
Etapa 6. Consiste en la concentración del macerado. Una vez que se tienen la solución extractada de todos los componentes de la mezcla, se procede a vaciar la solución resultado de la filtración de la maceración en un rotaevaporador que opera bajo las siguientes condiciones: Baño de agua a una temperatura de 60°C y una presión de vacio de 6 InHg.
Etapa 7. Consiste en la obtención y almacenamiento del concentrado obtenido en contenedores protegidos del sol y a temperatura ambiente.
Haciendo referencia al método de obtención del concentrado de Cuachalalate se describe la composición. La composición de cuachalalate comprende los siguientes ingredientes: Cuachalalate cuyo nombre científico es Amphipterygium adstringens en cantidad de 200-300 g por Kilogramo.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención de acuerdo con las modalidades específicas de la presente invención; sin embargo, será entendido que la invención no esta confinada a las limitaciones específicas establecidas en los ejemplos individuales, pero sí al alcance de las reivindicaciones anexas. II. Caracterización del EC obtenido.
El ejemplo 2 pretende ¡lustrar la caracterización fisicoquímica del extracto de Amphipteryngium adstringens obtenido con el método anteriormente descrito. EJEMPLO 2
El extracto hidroalcóholico de Amphipteryngium adstringens (Cuachalalate presenta una coloración café intensa con un olor dulce característico.
El extracto presenta una excelente solubilidad en metanol; es parcialmente soluble en etanol y agua; ligeramente soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en acetona y solventes no polares. En soluciones alcohol/agua, cuando menos 50% de alcohol, la solubilidad se incrementa notablemente.
En solución hidroalcóholica al 50% (P/P) presenta una gravedad específica de 1.034 y un pH de 5.2.
Por otro lado y continuando con la caracterización del extracto, incluimos la Figura 1 que corresponde a un espectro de Infrarrojo (IR), en donde se observa que el perfil de bandas de la región, conocida como de "huella digital", es típico de compuestos polifenólicos como las ligninas, flavonoides y taninos concentrados.
III. Determinación del espectro de absorción de EC.
La radiación ultravioleta se subdivide en tres regiones de longitud de onda. Estas regiones se refieren comúnmente como UVA, UVB Y UVC. La región UVA se extiende desde aproximadamente 315 a 400 nm, la UVB de 280 a 315 nm y la UVC de 100 a 280 nm. De estas la radiación UVC es absorbida en su mayoría por el ozono atmosférico, mientras que la mayoría de la radiación UVA y aproximadamente el 10% de la UVB alcanzan la superficie terrestre. Por ello la radiación UVA y UVB son de mayor importancia clínicamente relevantes en salud humana, pues contribuyen a diversas alteraciones patológicas de la piel. El ejemplo 3 ilustra la capacidad del extracto de Amphipteryngium adstringens, obtenido con el método anteriormente descrito, de absorber radiación en el rango
UV.
EJEMPLO 3
Si el espectro de absorción de una composición muestra absorción específica en la región ultravioleta y particularmente con picos de absorción entre 290 y 320 nm, dicha composición puede considerarse como un fotoprotector contra las quemaduras del sol, o eritema, que usualmente se inducen por longitudes de onda de radicación solar de entre 290 y 320 nm.
El análisis llevado a cabo consistió en la realización de barridos desde los 190 hasta los 1 00 nm para determinar la capacidad del extracto hidroalcohólico de Amphipteryngium adstringens de absorber radiación en el espectro UV, en 3 diferentes concentraciones, empleando diluciones del extracto (0.25%, 0.125% y 0.0625%). Se demostró que el extracto empleado absorbe radiación en el rango de 190 y 300 nm, correspondiente al UVB. Por ello, dicha composición puede ser incluida en preparaciones para la prevención y el manejo de los efectos dañinos de la sobreexposición solar.
En la Figura 2 mostramos el espectro de absorción del extracto hidroalcohólico que se obtuvo al realizar un barrido en el intervalo de 190-1 100 nm. Este extracto representa la capacidad de absorción de la mezcla de compuestos que componen el extracto de Amphipteryngium adstringens, en una concentración de 0.0625%, descrito en la presente invención.
IV. Determinación de la toxicidad de EC.
EJEMPLO 4
Este ejemplo ilustra la inocuidad del extracto de Amphipteryngium adstringens, obtenido con el método anteriormente descrito, evaluando su toxicidad in vitro. La determinación del efecto citotóxico del extracto preparado a partir de la planta Amphipteryngium adstringens en células CHO se llevó a cabo en placas de 96 pozos, empleando el método colorimétrico MTT. Este método se usa como indicador de la función mitocondrial en células vivas, por lo tanto, se puede usar para medir la citotoxicidad, viabilidad y proliferación celular. El método se basa en la capacidad de la succinato-deshidrogenasa mitocondrial, de las células metabólicamente activas, de reducir el MTT de color amarillo, a un compuesto de color azul oscuro (formazán). La presencia de coloración azul permite determinar la funcionalidad mitocondrial de las células tratadas como parámetro de viabilidad.
Se sembraron 10,000 células/pozo en 100 pL de medio. Después de 24 h de incubación a 37° C en atmósfera húmeda con 5% de CO2 y con la monocapa celular en confluencia, las células se expusieron durante 12 y 24 horas a cinco diluciones del extracto. El protocolo de tratamiento se llevo a cabo por cuadruplicado empleando tres diferentes controles: control expuesto al vehículo (etanol), control negativo (sin vehículo ni extracto vegetal) y un control positivo con DMSO al 5%. Transcurrido el periodo de tratamiento se determinó la viabilidad celular a través de la reducción metabólica del MTT (Bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-ilo)-2,5-difeniltetrazol).
La viabilidad se cuantificó en función a la intensidad del color azul proporcional a la cantidad de células que sobreviven al tratamiento. Los valores de los grupos tratados se normalizaron con los valores las condiciones control sin exposición (100 % de viabilidad) y a partir de este valor se obtiene el % de células vivas en condiciones experimentales.
De los experimentos de toxicidad in vitro se obtuvieron los resultados que se presentan a continuación.
La Figura 3 muestra los resultados de viabilidad celular de la línea celular CHO expuesta durante 12 horas a cinco diferentes diluciones del extracto de Amphipteryngium adstringens (1 :10, 1 :100, 1 : 1000, 1 :10000, 1 :100000), como se puede observar ninguna de las diluciones probadas resultó tóxica pues no redujeron la viabilidad de manera significativa. También se puede observar que, tanto el tratamiento con el vehículo (Etanol) como la concentración de DMSO empleada como control positivo (5%) no afectaron la viabilidad de la línea CHO después de un periodo de exposición de 12 h. Dado que el control positivo no logró reducir la viabilidad celular, resulta complicado hacer inferencias acerca de los resultados, al no demostrarse la sensibilidad del modelo celular; por ello, se incremento el periodo de exposición a 24 horas bajo las mismas condiciones.
La Figura 4 muestra el resultado observado al exponer a la línea celular CHO a diluciones seriadas del extracto de Amphipteryngium adstringens durante 24 horas.
En la Figura 4 se demuestra la sensibilidad del modelo celular empleado. Después de un periodo de exposición de 24 horas se observa que la concentración de DMSO redujo significativamente la viabilidad celular. Por otro lado los datos muestran que la concentración de Etanol empleada no afecta la viabilidad de la línea celular CHO; por lo que los efectos observados en las diluciones probadas, se deben solo a la exposición al Amphipteryngium adstringens. Una vez obtenido este resultado se decidió trabajar dos niveles de concentración más alta para tener curvas de diluciones baja, media y alta.
Las Figuras 5 y 6 representan la curva media y alta respectivamente, y muestran los resultados de viabilidad celular de la línea celular CHO expuestas durante 24 horas a cinco diferentes diluciones del extracto de Amphipteryngium adstringens. En las figuras 5 y 6 se observa como ninguna de las diluciones evaluadas disminuye significativamente la viabilidad de la línea celular CHO después de 24 horas de exposición. Con lo que demostramos que el extracto de Cuachalalate que esta invención provee no es tóxico. V. Cuantificación de principios activos.
La concentración de ingredientes activos (taninos) en el extracto concentrado se cuantificó con la siguiente metodología:
Una cantidad conveniente del extracto hidroalcohólico se pesó y se introdujo en un matraz Erlenmeyer con 100 mi de agua destilada y se agitó hasta disolución por medio de agitación magnética. La solución obtenida se filtró y se llevó a un volumen de 250 mi. Después, se transfirió una alícuota de 250 μΙ de la solución anterior en un matraz de 25 mi, y se adicionaron 20 mi de agua y 1.25 mi de reactivo de Folin-Denis; se mezclaron perfectamente y después de 5 minutos se adicionaron 2.5 mi de Na2C03 (35% w/w). La mezcla anterior se llevó al volumen final con el agua, se mezclo y dejo reposar, al abrigo de la luz durante 1 hora. Una vez finalizado este periodo, una muestra de la solución anterior se tomó para leer su absorbancia a 700 nm utilizando como control una solución preparada según el procedimiento descrito, pero que no contenía el la muestra a determinar. El contenido de taninos (% w/w) se calculó usando la siguiente ecuación:
((Ct x 250 mi x 100 ng) x 100) / Pm
Donde:
Ct = concentración de taninos en pg/ml, interpolados en la curva estándar.
Pm = Peso de la muestra en μg.
Para esta determinación se emplearon 200 mg del extracto hidroalcohólico concentrado que se describe en los ejemplos 1 y 2. Las muestras se cuantificaron mediante espectrometría UV-Visible a 700 nm, empleando ácido tánico como patrón de referencia.
La curva patrón, preparada con el mismo método, se comportó de manera lineal hasta una concentración de 8 pg/ml con un coeficiente de correlación lineal R2 > 0.9. De acuerdo con el procedimiento descrito aquí, el contenido de taninos en el extracto' hidroalcohólico concentrado de la invención, obtenida de la corteza y hojas del Cuachalalate, fue de 36 % w/w. VI. Realización preferente de la invención. Método para proporcionar una formulación tópica con EC.
En una modalidad de la presente invención, se proporciona una formulación tópica con el extracto hidroalcohólico de Cuachalalate de la presente invención que sea útil para los fines de fotoprotección y tratamiento de lesiones cutáneas. En una modalidad preferida, una preparación con EC se formula con una solución, emulsión, gel, ungüento, loción, bálsamo, crema, pasta o sólido dispersable que pueda aplicarse sobre la piel y formar una capa delgada sobre ella. Dicha preparación también puede incluir otros agentes de filtro solar (físicos o químicos) que cubran un amplio rango de protección (FPS mínimo de 2), diversos aditivos como agentes isotónicos como azúcares o polialcoholes, buffers, agentes quelantes, antioxidantes y conservandores; además de emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes.
Por otra parte las soluciones que contienen el extracto de la invención también puede ser formuladas en forma de gel por la adición de los agentes gelificantes.
Un ejemplo del uso del extracto de la invención, es su formulación como hidrogeles utilizando polímeros entrecruzados de alto peso molecular del ácido acrílico, como el Carbopol, debido a su buena capacidad de bio-adhesiva.
EJEMPLO 5
Los polímeros de carbopol son coloides hidrófilos sintéticos, fácilmente dispesables en agua y disponibles en forma de un polvo blanco, de baja toxicidad oral, no irritantes o alergénicos, y con un peso molecular de 450.000 a 5.000.000. A efectos de la presente invención, los polímeros de carbopol que pueden usarse para obtener hidrogeles, deben proveer una adecuada viscosidad compatible con el extracto que se describe en esta invención. De los diferentes tipos de carbopoL que existen, se prefiere al cabopol 940. El agente gelificante se adiciona a la composición del hidrogel con el extracto de la presente invención previamente disuelto en agua a una concentración del 0,2 al 1 % w/w, de preferencia entre 0,5 y 1 % w/w y en particular a una concentración del 0,75% w/w.
Para que la disolución del extracto de la invención sea adecuada y permita su incorporación posterior al hidrogel, se emplean disolventes de polímeros como glicoles de polietileno de diferentes pesos moleculares, como el polietilenglicol 200, para mezclarse con el extracto de la invención y el polímero en una proporción que permita la completa dilución del extracto, preferentemente en una proporción 1 :1 w/w. Entonces, se adiciona un agente neutralizante alcalino del grupo que conforman la trietanolamina, isopropilamina y diisopropilamina, preferentemente trietanolamina, se añade a la composición del hidrogel en una cantidad que permite el adecuado ajuste de pH hasta el pH fisiológico, por ejemplo a pH 7.
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición sinérgica natural con capacidad de absorción de radiación UV y propiedades efectivas para el tratamiento de lesiones cutáneas humanas de diferente etiología.
2. De acuerdo con la reivindicación número 1 , dicha composición comprende un extracto hidroalcohólico concentrado obtenido de la corteza y hojas de Amphipteryngium adstringens.
3. De acuerdo con la reivindicación número 2, el extracto hidroalcohólico comprende 200-300 g - de Amphipteryngium adstringens por kilogramo de extracto.
4. El extracto de la reivindicación 2 caracterizado porque está en forma coloidal.
5. De acuerdo con la reivindicación número 2, dicha composición se caracteriza porque los activos presentes en el extracto de Amphipteryngium adstringens son fotoabsorbentes.
6. De acuerdo con la reivindicación número 5, dicha composición se caracteriza porque los activos presentes en el extracto de Amphipteryngium adstringens son fotoabsorbentes en la región del UV pues son capaces de absorber radiación en el rango de 280 y 315 nm, con un pico máximo de absorción a 297 nm; correspondiente a la radiación UVB.
7. Un método para proporcionar fotoproteccion a la piel humana, caracterizado porque comprende una mezcla inocua de compuestos de natural que puede formularse en una cantidad efectiva para fotoproteccion junto con un portador farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica.
8. Procedimiento para la obtención de una composición sinérgica natural con capacidad de absorber radiación UV en el rango de 280 a 315 nm correspondiente a la radiación UVB. Dicho procedimiento comprende las etapas de obtención de las diversas fuentes de los materiales vegetales, su selección, limpieza y pesado, obtención del extracto por maceración en una solución 50:50 de alcohol: agua desmineralizada durante un periodo de 12 a 15 días, su filtración por decantación con filtro de malla y tela, la separación de todo el material vegetal del líquido extractado, la eliminación de disolventes en un equipo concentrador con un baño de agua a una temperatura de 60°C y una presión de vacío de 6 InHg, para finalizar con el acondicionamiento en condiciones de temperatura ambiente en contenedores protegidos del sol. El método de la reivindicación (anterior), caracterizado porque en la etapa de maceración, el etanol se encuentra en una proporción
50% w/w.
9. La obtención de un extracto estandarizado de la corteza y hojas de Amphipteryngium adstringens, que se caracteriza porque puede contener entre un 12 y un 36% w/w de taninos, medida como concentración de ácido tánico.
10. Una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones en la piel humana, que se caracteriza porque comprende una cantidad considerada terapéuticamente efectiva del extracto de la reivindicación 9 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
1 1. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizado porque está en una presentación farmacéutica seleccionado del grupo que incluyen geles y cremas.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada porque es en forma de gel.
13. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque contiene una concentración de taninos de 5 a 10 mg medida como concentración de ácido tánico, en cada 500 mg de la composición farmacéutica.
14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones en la piel humana, caracterizado porque comprende: a) una cantidad considerada terapéuticamente efectiva del extracto de las reivindicaciones 2 a 9, b) un polímero del ácido acrílico de alto peso molecular como gelificante agente, c)
Un polímero disolvente del extracto, d) Un agente de neutralización alcalina, y e) agua.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, caracterizado porque el polímero del ácido acrílico es seleccionado del grupo que comprende a los carbopoles con una viscosidad de 1.000 a 50.000 cP.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero de ácido acrílico es carbopol 940.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero de ácido acrílico es de 0,2 y la concentración de 1 % en peso respecto del peso total de la composición.
18. La composición farmacéutica de la demanda 14, caracterizado porque el polímero disolvente del extracto es Polietilenglicol 200.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, caracterizado porque el polímero disolvente de los extractos se encuentra en una proporción de peso de 1 :1 con respecto al extracto.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 caracterizado porque el agente neutralizador alcalino se selecciono del grupo que comprende a la Trietanolamina, Isopropilamina, Diisopropilamina y Morfolina.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizada porque el agente de neutralización alcalina es trietanolamina.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 , caracterizada porque el agente alcalino neutralizando se encuentra en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición a un pH fisiológico.
23. El uso del extracto de la reivindicación 2 a 9, para la fabricación de una fitomedicamento para el tratamiento de lesiones cutáneas en humanos.
24. El uso de las reivindicaciones 14 a 21 , caracterizada porque el extracto se administra de forma tópica en una preparación farmacéutica adecuada.
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