WO2010047302A1 - 総合栄養輸液剤 - Google Patents

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WO2010047302A1
WO2010047302A1 PCT/JP2009/067994 JP2009067994W WO2010047302A1 WO 2010047302 A1 WO2010047302 A1 WO 2010047302A1 JP 2009067994 W JP2009067994 W JP 2009067994W WO 2010047302 A1 WO2010047302 A1 WO 2010047302A1
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vitamin
comprehensive nutritional
nutritional infusion
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利幸 桂
大輔 宮島
和広 安孫子
睦夫 繁田
幸史 國場
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a comprehensive nutritional infusion preparation containing a reducing sugar, an amino acid, an electrolyte, vitamins and trace elements and heat-sterilized.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose an infusion agent containing vitamins.
  • the above-described conventional techniques improve the stability of vitamins, the inclusion of trace elements is an issue, and there is a need for improvement. For example, when the infusion is stored in a deoxygenated state so as not to be affected by oxygen, precipitation occurs when copper ions and iodine ions are stored in the same chamber.
  • Patent Document 3 discloses an infusion agent containing copper ions and iodine ions separately and containing iodine ions in an amino acid solution and / or a sugar solution.
  • Patent Document 4 discloses an infusion agent in which a chemical solution containing copper ions and iodine ions is stored together with an oxygen-containing gas in a gas barrier chamber.
  • the oxygen barrier material is expensive, and since it is housed together with the oxygen-containing gas, the manufacturing process becomes complicated and there is a concern that the cost will increase.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 11-158061 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-55328 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-160501 JP 2006-20657 A
  • the present invention provides a comprehensive nutritional fluid containing a reducing sugar, an amino acid, an electrolyte, vitamins and trace elements, and vitamins and trace elements that are stable for a long period of time.
  • Reducing sugars, amino acids, electrolytes, vitamins, and trace elements have different stable pH ranges and may interact with each other, so it is necessary to set the composition in each chamber in consideration.
  • a trace element when a trace element is blended, it is necessary to suppress a decrease in iodine content in an oxygen-free state during storage. At that time, it is necessary not to make it difficult to measure the iodine content for quality control.
  • the present invention relates to the following comprehensive nutritional infusion. 1.
  • Solution A, Solution B, Solution C, and Solution D are accommodated in each chamber of a four-chamber container separated by a partition wall that can communicate, Solution A contains reducing sugar and vitamin B1, and Solution B contains amino acids.
  • a comprehensive nutritional infusion wherein the solution C contains at least one fat-soluble vitamin and iodine selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, and the solution D contains copper.
  • Solution A, Solution B, Solution C, and Solution D are accommodated in each chamber of a four-chamber container separated by a partition wall that can communicate, Solution A contains reducing sugar and vitamin B1, and Solution B contains amino acids.
  • Solution C contains at least one fat-soluble vitamin and iodine selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, Solution D contains iron and copper, and Solution A and / or Solution B And / or solution C and / or solution D containing an electrolyte and heat-sterilized. 3.
  • Solution A further contains vitamin B6, vitamin B12 and nicotinic acids
  • Solution B further contains vitamin B2 and pantothenic acids
  • Solution C further comprises vitamin C, vitamin H and folic acid.
  • Solution A further contains vitamin B6 and vitamin B12
  • solution B further contains vitamin B2, pantothenic acids and nicotinic acids
  • solution C further contains vitamin C, vitamin H and folic acid, any of 1-6
  • the comprehensive nutritional infusion solution according to any one of 1 to 10 wherein the vitamin B1 is at least one selected from thiamine, thiamine disulfide, fursultiamine, benfotiamine and salts thereof. 12
  • the pH of the solution A is 3 to 6
  • the pH of the solution B, the solution C and the solution D is 5 to 8
  • the pH of the solution obtained by mixing the solution A, the solution B, the solution C and the solution D is 4.5 to 7.5
  • This method can prevent precipitation due to copper ions and iodine ions in a deoxygenated state because copper ions and iodine ions are blended in separate rooms. Further, since iodine ions are accommodated in the chamber of the solution C having a small capacity, there is an advantage that the iodine concentration can be set high and the iodine content can be easily measured. In addition, since it is not necessary to store the chemical with oxygen-containing gas, it is not necessary to use materials with high gas barrier properties such as polyethylene / vinyl alcohol copolymer (EVOH) and polyvinylidene chloride (PVDC). This method can be manufactured at low cost. Since iodine ions and fat-soluble vitamins can be mixed stably, the content of fat-soluble vitamins and iodine does not decrease.
  • EVOH polyethylene / vinyl alcohol copolymer
  • PVDC polyvinylidene chloride
  • the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention housed in each chamber of a four-chamber container separated by a partition wall capable of communicating Solution A, Solution B, Solution C, and Solution D has stable components during heat sterilization and storage. While properly blended in each of the isolated chambers, the contents can be mixed in aseptic conditions after communication without essentially exposing the contents to the outside air.
  • Solution A in the comprehensive nutritional infusion preparation of the present invention has a basic composition of reducing sugar and vitamin B1, and preferably does not contain sulfite or a salt thereof.
  • the sugar that can be used is not particularly limited as long as it is a sugar that is usually used for an infusion, and examples thereof include glucose, fructose, and maltose.
  • Examples of vitamin B1 include thiamine, thiamine disulfide, fursultiamine, benfotiamine and their salts, and thiamine hydrochloride is preferred.
  • the solution A further contains vitamin B6 and vitamin B12.
  • Examples of vitamin B6 include pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, and salts thereof, and pyridoxine hydrochloride is preferable.
  • Vitamin B12 includes, for example, cyanocobalamin and its salts.
  • the pH of the solution A is preferably adjusted to 3-6.
  • the solution A preferably further contains an electrolyte.
  • a phosphate salt such as dipotassium phosphate and a calcium salt may be contained as a phosphorus source.
  • citric acid it is preferable to use citric acid as a pH adjuster from the viewpoint of improving the stability of the preparation during sterilization and long-term storage because calcium phosphate production is suppressed. It is particularly desirable to use citric acid when the reducing sugar and electrolyte concentration of the solution A is increased or when the pH is 5 or more.
  • the amount of the solution A is preferably 400 to 1400 ml, particularly preferably 400 to 1100 ml, as a preparation for half-day to daily administration.
  • Solution B is an amino acid solution.
  • the mixing ratio of amino acids can be the same as the mixing ratio of conventional amino acid solutions.
  • the amino acid that can be used is not particularly limited as long as it is an amino acid that is usually used for infusion.
  • L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid examples include cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, and glycine.
  • the amino acid may be a salt as well as a free amino acid.
  • examples of such salts include L-lysine acetate and L-lysine hydrochloride. Further, some of them may be acyl forms or peptides. An example of such an acyl body is acetylcysteine.
  • sulfite or bisulfite for example, sodium bisulfite can be added for stabilization of the amino acid solution.
  • the solution B preferably further contains vitamin B2 and pantetonic acids.
  • examples of vitamin B2 include riboflavin, riboflavin phosphate and its sodium salt, and flavin mononucleotide, and sodium riboflavin phosphate is particularly preferable.
  • pantothenic acids include pantothenic acid or its calcium salt, panthenol, and the like, preferably panthenol.
  • the pH of the solution B is preferably adjusted to 5-8.
  • the amount of solution B is preferably 200 to 700 ml, particularly preferably 300 to 600 ml, as a preparation for half-day to daily administration.
  • nicotinic acids are blended in the A liquid or B liquid.
  • nicotinic acids include nicotinic acid, nicotinic acid amide, sodium nicotinic acid, and nicotinic acid methyl ester, and nicotinic acid amide is preferable.
  • Solution C contains at least one fat-soluble vitamin selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, and a solubilizer can be added as necessary.
  • Vitamin A includes retinol and esters thereof, more specifically, retinol palmitate, retinol acetate, and the like, with retinol palmitate being preferred.
  • vitamin D include vitamin D2 (ergocalciferol), vitamin D3 (cholecalciferol) and active forms thereof, and cholecalciferol is preferable.
  • vitamin E include tocopherol and its ester, more specifically tocopherol acetate and tocopherol succinate, and tocopherol acetate is preferred.
  • vitamin K examples include vitamin K1 (phytonadione), vitamin K2 (menatetrenone), vitamin K3 (menadione), and phytonadione is preferred.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polysorbate 20, HCO-60, and polyethylene glycol.
  • sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, xylitol, maltitol, or glycerin can be added as a stabilizer.
  • the chamber of the solution C has a small volume, and the iodine concentration can be set high. This makes it possible to easily and accurately measure the iodine concentration, which is important from the viewpoint of maintaining the function of the thyroid gland.
  • the iodine concentration is preferably 0.027 to 1.3 mmol / L, particularly preferably 0.10 to 0.25 mmol / L.
  • the iodine supply source include potassium iodide and sodium iodide, and potassium iodide is preferable.
  • Solution C is substantially free of copper.
  • Solution C preferably further contains vitamin C and no vitamin B2.
  • vitamin C examples include ascorbic acid and sodium ascorbate, and ascorbic acid is preferred.
  • Vitamin B2 the fat-soluble vitamin, iodine and vitamin C mixture is particularly stable.
  • Solution C preferably further contains vitamin H (biotin) and folic acid.
  • the pH of the solution C is preferably adjusted to 5-8.
  • the amount of the solution C is preferably 1 to 10 ml, particularly preferably 2 to 8 ml as a preparation for half-day to daily administration.
  • the solution D contains copper, and preferably contains iron and copper trace elements. It is preferable to contain trace elements such as manganese and zinc in addition to iron and copper.
  • the iron supply source include iron sulfate, ferrous chloride, ferric chloride, and iron gluconate.
  • the copper supply source include copper sulfate.
  • the manganese supply source include manganese chloride and manganese sulfate.
  • the zinc supply source include zinc sulfate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc lactate, and zinc acetate. Further, sodium chondroitin sulfate can be added to the solution D as necessary.
  • the pH of the solution D is preferably adjusted to 5-8.
  • the amount of the solution D is preferably 1 to 10 ml, particularly preferably 2 to 8 ml as a preparation for half-day to daily administration.
  • the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention contains an electrolyte.
  • the electrolyte is not particularly limited as long as it is used for normal electrolyte infusions, and examples thereof include sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus, chlorine, and the like, and inorganic salts and organic salts that generate ions in an aqueous solution Is preferred.
  • the electrolyte may be contained in any of the solutions A to D, but is preferably contained in the solution A.
  • the electrolyte is necessary for maintaining the function of the living body and the electrolyte balance of the body fluid.
  • the pH adjuster used in each solution is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and for example, organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases can be used.
  • organic acids include acetic acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, and malic acid.
  • examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • examples of the organic base include sodium acetate, sodium citrate, and sodium lactate, and examples of the inorganic base include alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide).
  • Central venous infusions have a total daily water content of 1400 to 1800 mL, amino acids of 45 to 75 g, and a ratio of non-protein calories to dose of nitrogen (NPC / N ratio) of 90 to It is preferable to be within the range of 160 (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-266288), and the comprehensive nutritional infusion solution of the present invention preferably has a reducing sugar and amino acid concentration suitable for providing such an infusion solution.
  • the comprehensive infusion preparation of the present invention can be used for patients at the time of invasion after surgery of the digestive system or circulatory system, and ingestion or inadequate oral or tube nutrition such as dysphagia or sequelae of cerebral infarction Therefore, it can also be used for patients whose energy requirements are low, such as elderly people.
  • the vitamins contained in the comprehensive infusion preparation of the present invention have a vitamin concentration that can ensure the required amount of vitamin recommended by the American Medical Association. For example, vitamin B1 (thiamine) 6.0 mg / day, vitamin C 200 mg / day.
  • the component composition of the solution obtained by mixing the solution A, the solution B, the solution C and the solution D is preferably Glucose is 50 to 400 g / L, more preferably 100 to 250 g / L.
  • L-isoleucine is 0.2-14.0 g / L, more preferably 1.0-6.0 g / L, L-leucine is 0.4-20.0 g / L, more preferably 1.0-10.0 g / L, L-lysine is 0.2-14.0 g / L, more preferably 1.0-5.0 g / L, L-methionine is 0.1 to 8.0 g / L, more preferably 0.5 to 5.0 g / L, L-phenylalanine is 0.2 to 12.0 g / L, more preferably 1.0 to 5.0 g / L, L-threonine is 0.1 to 8.0 g / L, more preferably 0.5 to 4.0 g / L, 0.04 to 3.0 g / L of L-tryptophan, more preferably 0.2 to 1.5 g / L, L-valine is 0.1 to 1
  • Vitamin A 500-5000 IU / L, more preferably 1000-4000 IU / L
  • Vitamin D (as cholecalciferol) 1.0-20 ⁇ g / L, more preferably 1.0-10 ⁇ g / L
  • Vitamin E (as tocopherol acetate) 1.0-30 mg / L, more preferably 2.0-15 mg / L
  • Vitamin K (as phytonadione) 0.1-5.0 mg / L, more preferably 0.2-2.5 mg / L
  • Vitamin B1 (as thiamine hydrochloride) 0.5-50mg / L, more preferably 1.0-20mg / L
  • Vitamin B2 (as riboflavin) 0.5-10mg / L, more preferably 1.0-5.0mg / L
  • Vitamin B6 (as hydroxin hydrochloride) 0.5-10mg / L, more preferably 1.0-5.0mg / L
  • Vitamin B12 (as cyanocobalamin) 1.0 to 20 ⁇
  • Race element 5-100 ⁇ mol / L of iron, 1-20 ⁇ mol / L of copper, 0.1 to 5 ⁇ mol / L of manganese, 5 to 150 ⁇ mol / L of zinc, Iodine 0.1 to 5 ⁇ mol / L.
  • the pH of the solution obtained by mixing the solution A, the solution B, the solution C and the solution D is 4.5 to 7.5.
  • a well-known container can be used as the four-chamber container separated by a partition wall that can communicate.
  • an infusion bag in which the partition wall is constituted by an easily peelable seal is preferable because the communication work is simple.
  • Suitable materials for the infusion bag are, for example, polyolefins such as polyethylene, polypropylene and polybutene, ethylene / propylene copolymers, crosslinked ethylene / vinyl acetate copolymers, and laminates thereof.
  • the container material of the solution C is preferably a material that suppresses the adsorption of fat-soluble vitamins, and examples thereof include cyclic polyolefin, polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile, and the like. Further, it is desirable that the surface area of the container is small. In addition, as a laminated body, the innermost layer which contact
  • a material that is hardly permeable to gas is desirable as a container material of the solution D.
  • examples thereof include cyclic polyolefin, polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile and the like.
  • the container filled with the chemical solution in an outer packaging material made of a gas non-permeable film having a light shielding property together with an oxygen scavenger by a conventional method.
  • the gas non-permeable outer packaging material having light shielding properties include aluminum foil and aluminum vapor deposition film which are generally used.
  • a general-purpose resin film subjected to black printing can be used.
  • the gas non-permeable outer packaging material polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, ethylene / vinyl alcohol copolymer, polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyamide, alumina vapor deposition film, silica vapor deposition film, etc. can be selected. It is possible to use one kind or a combination of several kinds.
  • the oxygen scavenger those containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide and iron carbide as main components are used. Commercially available products include AGELESS (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), Modulan (Nippon Kayaku Co., Ltd.), Secur (Nippon Soda Co., Ltd.) and the like.
  • the space between the infusion bag and the outer packaging container is preferably filled with an inert gas such as nitrogen.
  • an inert gas such as nitrogen.
  • Example 1 After dissolving glucose and electrolyte in water for injection, vitamin B1 (thiamine hydrochloride), vitamin B6 (pyridoxine hydrochloride), nicotinamide, vitamin B12 (cyanocobalamin) and the like were dissolved. After adjusting the pH to 4.5 using acetic acid, the total volume was adjusted to 500 mL, followed by filtration using a membrane filter (0.2 ⁇ m) to prepare Solution A having the composition shown in Table 1.
  • Vitamin A retinol palmitate
  • vitamin D3 cholecalciferol
  • vitamin E tocopherol acetate
  • vitamin K1 phytoherol acetate
  • potassium iodide, sorbitol, vitamin C ascorbic acid
  • vitamin H biotin
  • folic acid was dissolved.
  • the total volume was adjusted to 3 mL, followed by filtration using a membrane filter (0.2 ⁇ m) to prepare Solution C having the composition shown in Table 1.
  • An iron colloid solution was prepared by alternately adding an aqueous solution in which ferric chloride was dissolved in water for injection and an aqueous solution in which sodium hydroxide was dissolved in water for injection into an aqueous solution in which sodium chondroitin sulfate was dissolved in water for injection.
  • Manganese chloride, zinc sulfate, and copper sulfate were dissolved in this solution.
  • the total volume was adjusted to 3 mL, followed by filtration using a membrane filter (0.2 ⁇ m) to prepare a solution D having the composition shown in Table 1.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, solutions A, B, C and D having the compositions shown in Table 1 are prepared. 600 mL, 300 mL, 3 mL, and 3 mL were filled in each chamber of a four-chamber container separated by a partition wall that can communicate Solution A, Solution B, Solution C, and Solution D, respectively, and the space was replaced with nitrogen and sealed. After autoclaving according to a conventional method, the preparation is enclosed in an outer packaging material made of a gas-impermeable film together with an oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.). Obtained. The pH of solution A, solution B, solution C, and solution D were about 4.5, 6.5, 6.0, and 5.6, respectively.
  • Example 3 In the same manner as in Example 1, solutions A, B, C and D having the compositions shown in Table 1 were prepared. However, citric acid was used as the pH adjuster of Solution A. 500 mL, 300 mL, 3 mL, and 3 mL were filled in each chamber of a four-chamber container separated by a partition wall through which Solution A, Solution B, Solution C, and Solution D can communicate, and the space portion was sealed with nitrogen and sealed. After autoclaving according to a conventional method, the preparation is enclosed in an outer packaging material made of a gas-impermeable film together with an oxygen scavenger (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.). Obtained. The pH of solution A, solution B, solution C, and solution D were about 4.5, 6.5, 6.0, and 5.6, respectively. The pH of the composition in which solutions A to D were mixed was 5.4.
  • Test Example 1 The contents of trace elements after the total nutrient solution prepared in Example 1 and Comparative Example 1 were stored at 40 ° C. and 75% RH for 1 month were measured. The results are shown in Table 2. The content is expressed as a percentage of the composition.
  • Example 1 had a small decrease in the content of trace elements and was stable for a long time even after storage at 40 ° C. and 75% RH for 1 month as compared with Comparative Example 1.
  • Example 3 the content of vitamins after the comprehensive nutritional infusion prepared in Example 1 and Comparative Example 1 was stored at 40 ° C. and 75% RH for 1 month was measured. The results are shown in Table 3. The content is expressed as a percentage of the composition.
  • Example 1 shows a small decrease in vitamin content even after storage at 40 ° C. and 75% RH for one month, and that the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention is stable in vitamins for a long period of time. It became. Further, from the comparison between Example 1 and Comparative Example 1, vitamins (A, D3, E, K1, C, folic acid, biotin) contained in solution C are not included even if solution C contains iodine. It was found to be as stable as the case. (The compositions of the solutions A and B are the same in Example 1 and Comparative Example 1, and there is no difference between the two in terms of the stability of vitamins contained therein.)
  • Example 2 The content of vitamins was measured after the comprehensive nutritional infusion prepared in Example 3 was stored at 40 ° C. and 75% RH for one month. The results are shown in Table 4. The content is expressed as a percentage of the composition.
  • Example 3 is different from Example 1 in that nicotinic acid amide is contained in the B solution instead of the A solution. However, in Example 3, as in Example 1, it is contained in the solutions A, B, and C. The vitamins that were made were stable for a long time.
  • the concentration of iodine in the solution C in Examples 1 to 3 can be easily measured without concentration of the chemical solution using, for example, an HPLC method using a UV detector.
  • the present invention can provide a comprehensive nutritional fluid containing a reducing sugar, an amino acid, an electrolyte, vitamins and trace elements, and vitamins and trace elements stable for a long time.

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Abstract

　長期間安定にビタミン類及び微量元素を含有する総合栄養輸液剤を提供する。 　連通可能な隔壁で隔てられた４室容器に、還元糖、ビタミンB1類及びビタミンB6を含有した溶液Ａ、アミノ酸、ビタミンB2及びパントテン酸類を含有した溶液Ｂ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＨ及びヨウ素を含有した溶液Ｃ、鉄及び銅を含有した溶液Ｄを収容した総合栄養輸液剤とする。

Description

総合栄養輸液剤
　本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を配合し、加熱滅菌処理された総合栄養輸液剤に関する。
　近年、経静脈栄養療法は著しい進歩を遂げ、糖・電解質・アミノ酸を含有した輸液剤が汎用されている。しかし、経口栄養補給ができないで経静脈栄養輸液のみに頼る場合には、糖・電解質・アミノ酸の投与のみではビタミンや微量元素の欠乏症が生じる。また、ビタミンB1を投与せずに大量の糖負荷がかかると、糖代謝に大きな異常をきたし、重篤な副作用である乳酸アシドーシスを引き起こすことがある。そこで、医療現場では、糖・電解質・アミノ酸輸液にビタミン製剤や微量元素製剤が混注により用時添加されている。しかし、混注は操作が煩雑であり、誤投薬による医療過誤の危険性がある。また、混注操作により細菌汚染や異物混入が危惧され、医療事故の一因となることもある。そこで、還元糖、アミノ酸、電解質及びビタミンを含有し、無菌状態で溶液を混合できる製剤の開発が行われている。
　例えば、特許文献１や、特許文献２にビタミンを配合した輸液剤が開示されている。
　しかし、上記した従来技術によって、ビタミン類の安定性は向上するが、微量元素の含有が課題であり、その改良が求められている。例えば、輸液剤を酸素の影響を受けないよう脱酸素状態で保存した場合、銅イオンとヨウ素イオンを同じ室に収容すると沈殿が生じる。この対策として、特許文献３では、銅イオンとヨウ素イオンを別々に収容し、アミノ酸液及び／又は糖液にヨウ素イオンを含有する輸液剤が開示されている。この方法は、ヨウ素イオンが大容量の室に収容されるため、微量であるヨウ素の濃度が更に薄くなり、含量の測定に支障が生じる懸念がある。また、特許文献４では、ガスバリア性の室に銅イオンとヨウ素イオンを含有する薬液が酸素含有ガスと共に収容された輸液剤が開示されている。この方法は、酸素遮断性の材質が高価であり、また、酸素含有ガスと共に収容するため製造時の工程が煩雑になるなどコストアップが危惧される。
特開平11-158061号公報 特開2001-55328号公報 特開2003-160501号公報 特開2006-20657号公報
　本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を含有し、ビタミン類及び微量元素が長期に安定な総合栄養輸液剤を提供するものである。還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素の各成分は、安定なｐＨ領域が異なり、また相互作用を生じるものがあるため、考慮して各室への配合を設定する必要がある。特に微量元素を配合する場合、保存時の無酸素状態におけるヨウ素の含量低下を抑制する必要がある。更にその際に、品質管理のためのヨウ素の含量測定が困難とならないようにすることが必要である。
　鋭意検討した結果、ビタミンの安定性を保持しつつ、ヨウ素の含量低下をなくして微量元素を簡易に安定化する方法を見出した。更にこの方法ではヨウ素の含量測定も容易となる。すなわち、銅を鉄等の微量元素と配合し、ヨウ素を脂溶性ビタミンと配合することにより銅イオンとヨウ素イオンが共存することを避けたものである。本発明は、次の総合栄養輸液剤に関するものである。
　１．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンB1類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが銅を含有することを特徴とする総合栄養輸液剤。
　２．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンB1類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが鉄及び銅を含有し、更に溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液Ｄが電解質を含有し、加熱滅菌処理されたことを特徴とする総合栄養輸液剤。
　３．溶液Ｃが、更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しない、１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
　４．溶液Ｃが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビオチン、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない、１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
　５．溶液Ｃ中のヨウ素の濃度が0.10 mmol/L～0.25mmol/Lである１～４のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
　６．溶液Ａが、更にリンとしてリン酸二カリウムを含む電解質を含有し、かつ、クエン酸を含有する１～５のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
  ７．溶液Ａが、更にビタミンB6、ビタミンB12及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｂが更にビタミンB2及びパントテン酸類を含有し、溶液Ｃが、更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する１～６のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
  ８．溶液Ａが更にビタミンB6及びビタミンB12を含有し、溶液Ｂが更にビタミンB2、パントテン酸類及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｃが更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する、１～６のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
  ９．溶液Ｄが、更にマンガン及び亜鉛を含有する１～８のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
  １０．電解質がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンより選ばれる少なくとも１種類以上である１～９のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
　１１．ビタミンB1類がチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩より選ばれる少なくとも１種類以上である１～１０のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
　１２．溶液ＡのｐＨが３～６、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨが５～８であり、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液のｐＨが4.5～7.5である１～１１のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
　１３．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した時の成分組成において、アミノ酸濃度が25g/L～55g/Lである１～１２のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
　１４．非蛋白カロリーと投与窒素量の比が90～160である１３に記載の総合栄養輸液剤。
　この方法は、銅イオンとヨウ素イオンが別室に配合されているため、脱酸素状態での銅イオンとヨウ素イオンによる沈殿を防止することができる。更に小容量である溶液Ｃの室にヨウ素イオンを収容するため、ヨウ素の濃度を高く設定でき、ヨウ素の含量を測定し易い利点がある。また、薬液を酸素含有ガスと共に収容する必要がないため、ポリエチレン・ビニルアルコール共重合体（EVOH）、ポリ塩化ビニリデン（PVDC）などの高いガスバリア性を有する材質を使用することは不要であり、通常の方法で安価に製造することができる。ヨウ素イオンと脂溶性ビタミンは安定に混在することができるため、脂溶性ビタミン及びヨウ素の含量低下が起きない。
　以下、本発明の総合栄養輸液剤を詳細に説明する。
　溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容した本発明の総合栄養輸液剤は、加熱滅菌時や保存時に各成分が安定に存在するように隔離された各室に適当に配合されている一方で、連通後は、内容物を基本的に外気にさらすことなく無菌状態で混合することができる。
  本発明の総合栄養輸液剤における溶液Ａは、還元糖及びビタミンＢ１を基本組成とし、好ましくは亜硫酸及びその塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液剤に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが挙げられる。又、ビタミンB1としては、チアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩などが挙げられ、塩酸チアミンが好ましい。また好ましくは、溶液Aには更にビタミンB6及びビタミンB12が配合される。ビタミンB6としては、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン及びこれらの塩などが挙げられ、塩酸ピリドキシンが好ましい。ビタミンB12には例えばシアノコバラミンとその塩が含まれる。
  溶液ＡのpHは、３～６に調整するのが好ましい。
  溶液Ａは更に電解質を含むのが好ましく、この場合、リン供給源としてリン酸二カリウムなどのリン酸塩とカルシウム塩を含むことがある。この場合、ｐＨ調節剤としてクエン酸を用いると、リン酸カルシウム生成を抑制するため、滅菌時及び長期保存時における製剤の安定性向上の点から好ましい。溶液Aの還元糖及び電解質濃度を高くする場合やpHを5以上とする場合に、クエン酸を用いることが特に望ましい。
  溶液Ａの液量は、半日～1日投与用の製剤として、好ましくは400 ～ 1400 ｍｌであり、特に好ましくは　400  ～　1100 ｍｌである。
　溶液Ｂはアミノ酸液である。アミノ酸の配合比率は従来のアミノ酸液の配合比率と同様にすることができる。本発明の総合栄養輸液剤において、使用できるアミノ酸としては通常輸液に用いられるアミノ酸であれば特に制限はない。具体的には、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－バリン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン酸、システイン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、Ｌ－チロシン、グリシンなどが挙げられる。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず塩であってもよい。このような塩としては例えばL-リジン酢酸塩、L-リジン塩酸塩が挙げられる。更にその一部はアシル体やペプチドであっても良い。このようなアシル体としては例えばアセチルシステインが挙げられる。
  溶液Ｂには、アミノ酸液の安定化のために、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩、例えば、亜硫酸水素ナトリウムを添加することができる。
  また、溶液Bには、好ましくは更にビタミンB2及びパンテトン酸類が配合される。ビタミンB2としては、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル及びそのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドが挙げられ、特にリン酸リボフラビンナトリウムが好ましい。パントテン酸類としては、パントテン酸又はそのカルシウム塩、パンテノールなどが挙げられ、好ましくはパンテノールである。
  溶液BのpHは、５ ～ ８に調整するのが好ましい。
  溶液Ｂの液量は、半日～1日投与用の製剤として、好ましくは 200   ～　700 ｍｌであり、特に好ましくは　300 ～ 600 ｍｌである。
  A液又はB液に、ニコチン酸類が配合されるのが好ましい。ニコチン酸類としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸メチルエステルなどが挙げられ、好ましくはニコチン酸アミドである。
　溶液ＣはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミンを含有しており、必要に応じて可溶化剤を添加することができる。
  ビタミンAとしては、レチノールやそのエステルなどが含まれ、より具体的にはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどが挙げられ、パルミチン酸レチノールが好ましい。ビタミンDとしては、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンD3（コレカルシフェロール）及びそれらの活性型などが挙げられ、コレカルシフェロールが好ましい。ビタミンEとしては、トコフェロールとそのエステル、より具体的には酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールが挙げられ、酢酸トコフェロールが好ましい。ビタミンKとしては、ビタミンK1（フィトナジオン）、ビタミンK2（メナテトレノン）、ビタミンK3（メナジオン）などが挙げられ、フィトナジオンが好ましい。
  可溶化剤としては、ポリソルベート80、ポリソルベート20、HCO-60、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。また、安定化剤として、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールなどの糖アルコール、またはグリセリンを添加することができる。
  溶液Ｃにヨウ素を入れることにより、ヨウ素を安定に維持することができる。更に驚くべきことに溶液Ｃ内において、ヨウ素の存在によって上記脂溶性ビタミンの含量低下は起きない。又、溶液Ｃに含有される脂溶性ビタミンは、配合するのに小容量の媒体ですむため、溶液Ｃの室は小容量であり、ヨウ素の濃度を高く設定できる。それにより甲状腺の機能維持等の観点から重要な、ヨウ素濃度の測定を容易に正確に行うことができる。好ましくは溶液Ｃにおいてヨウ素濃度（ヨウ化物イオン濃度）は0.027～1.3mmol/Lであり、特に好ましくは0.10 ～ 0.25 mmol/Lである。ヨウ素供給源としては、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、ヨウ化カリウムが好ましい。
  溶液Ｃは銅を実質的に含まない。このため脱酸素状態であってもヨウ素の沈殿を生じない。
  溶液Ｃは更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しないのが好ましい。ビタミンCとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられ、アスコルビン酸が好ましい。ビタミンＢ２の非存在下で、上記脂溶性ビタミン、ヨウ素、及びビタミンＣの混合物は特に安定に存在する。
  溶液Ｃは更にビタミンH（ビオチン）や葉酸を含有するのが好ましい。特に、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンH（ビオチン）、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない場合に、溶液Ｃ中のこれら成分の安定性が特に高い。
  溶液CのpHは、5 ～ 8に調整するのが好ましい。
  溶液Ｃの液量は、半日～1日投与用の製剤として、好ましくは１～１０ｍｌであり、特に好ましくは２～８ｍｌである。
　溶液Ｄは、銅を含有し、好ましくは鉄、銅の微量元素を含有する。鉄、銅の他にマンガン、亜鉛などの微量元素を含有することが好ましい。
  鉄供給源としては、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄及びグルコン酸鉄などが挙げられる。銅供給源としては、硫酸銅などが挙げられる。マンガン供給源としては、塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられる。亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛などが挙げられる。
  また、溶液Dには必要に応じてコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加することができる。
  溶液ＤのpHは、5～8に調整するのが好ましい。
  溶液Ｄの液量は、半日～1日投与用の製剤として、好ましくは１～ １０ｍｌであり、特に好ましくは２～８ｍｌである。
  本発明の総合栄養輸液剤は電解質を含有する。電解質は通常の電解質輸液などに用いられているものであれば特に制限されず、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素などが挙げられ、水溶液中でイオンを生じさせる無機塩、有機塩などが好ましい。電解質は溶液Ａ乃至Ｄの何れに含有されていてもよいが、溶液Ａに含有されるのが好ましい。なお、電解質は、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するために必要である。
　各溶液に使用されるｐＨ調節剤としては、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができる。前記有機酸としては、酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸などが挙げられ、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸などを挙げることができる。一方、有機塩基としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム）などを挙げることができる。
  中心静脈用輸液は、1日投与量として、総水分量を１４００～１８００ mLに抑えつつ、アミノ酸を45～75 gとし、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（NPC/N比）を 90～160の範囲内にすることが好ましく（特開２００８－２６６２８８）、本発明の総合栄養輸液剤は、好ましくは、そのような輸液を提供するのに好適な還元糖及びアミノ酸濃度を有する。本発明の総合輸液製剤は、消化器系又は循環器系の術後の、侵襲時の患者に使用することができ、さらに嚥下障害や脳梗塞後遺症など、経口・経管栄養摂取不能又は不十分で、エネルギー要求量が低下している患者、例えば高齢者などにも使用できる。
  また、本発明の総合輸液製剤に含まれるビタミン類は、米国医師会の推奨するビタミン必要量を確保できるビタミン濃度であることが好ましい。例えば、ビタミンB1（チアミン）6.0 mg/日 、ビタミンC 200 mg/日である。
  本発明の総合栄養輸液剤において、溶液A、溶液B、溶液C及び溶液Dを混合した溶液の成分組成において以下が好ましい：
  ブドウ糖を50～400g/L、更に好ましくは、100～250g/L。
  アミノ酸総量として、25.0～55.0 g/L。
（各アミノ酸（遊離体として換算））
　L-イソロイシンを0.2～14.0g/L、更に好ましくは1.0～6.0g/L、
　L-ロイシンを0.4～20.0g/L、更に好ましくは1.0～10.0g/L、
　L-リジンを0.2～14.0g/L、更に好ましくは1.0～5.0g/L、
　L-メチオニンを0.1～8.0g/L、更に好ましくは0.5～5.0g/L、
　L-フェニルアラニンを0.2～12.0g/L、更に好ましくは1.0～5.0g/L、
　L-トレオニンを0.1～8.0g/L、更に好ましくは0.5～4.0g/L、
　L-トリプトファンを0.04～3.0g/L、更に好ましくは0.2～1.5g/L、
　L-バリンを0.1～16.0g/L、更に好ましくは1.0～6.0g/L、
　L-アラニンを0.2～14.0g/L、更に好ましくは1.0～6.0g/L、
　L-アルギニンを0.2～14.0g/L、更に好ましくは1.0～7.0g/L、
　L-アスパラギン酸を0.01～4.0g/L、更に好ましくは0.1～2.0g/L、
　L-グルタミン酸を0.01～6.0g/L、更に好ましくは0.1～2.0g/L、
　L-ヒスチジンを0.1～8.0g/L、更に好ましくは0.5～5.0g/L、
　L-プロリンを0.1～10.0g/L、更に好ましくは0.5～5.0g/L、
　L-セリンを0.1～6.0g/L、更に好ましくは0.2～3.0g/L、
　L-チロシンを0.01～2.0g/L、更に好ましくは0.05～1.0g/L、
　グリシンを0.1～12.0g/L、更に好ましくは1.0～5.0g/L、
　L-システインを0.01～2.0g/L、更に好ましくは0.1～2.0g/L。
（ビタミン類）
　ビタミンAを500 ～ 5000 IU/L、更に好ましくは、1000 ～ 4000 IU/L、
　ビタミンD（コレカルシフェロールとして）を1.0～20 μg/L、更に好ましくは、1.0～10 μg/L、
　ビタミンE（酢酸トコフェロールとして）を1.0～30 mg/L、更に好ましくは、2.0～15 mg/L、
　ビタミンK（フィトナシ゛オンとして）を0.1～5.0mg/L、更に好ましくは、0.2～2.5mg/L、
　ビタミンB1（塩酸チアミンとして）を0.5～50mg/L、更に好ましくは、1.0～20mg/L、
　ビタミンB2（リホ゛フラヒ゛ンとして）を0.5～10mg/L、更に好ましくは、1.0～5.0mg/L、
　ビタミンB6（塩酸ヒ゜リト゛キシンとして）を0.5～10mg/L、更に好ましくは、1.0～5.0mg/L、
　ビタミンB12（シアノコハ゛ラミンとして）を1.0～20μg/L、更に好ましくは、1.0～10μg/L、
　ニコチン酸類（ニコチン酸アミト゛として）を5.0～80mg/L、更に好ましくは、10～50mg/L、
　ビタミンC（アスコルヒ゛ン酸として）を25～300mg/L、更に好ましくは、25～200mg/L、
　パントテン酸類（ハ゜ンテノールとして）を1.0～30mg/L、更に好ましくは、1.0～20mg/L、
　葉酸を50～500μg/L、更に好ましくは、100～400μg/L、
　ビタミンH(ビオチン)を10～200μg/L、更に好ましくは、10～100μg/L。
（微量元素）
　鉄を5 ～ 100μmol/L、
　銅を1 ～ 20μmol/L、
　マンガンを0.1 ～ 5μmol/L、
　亜鉛を5 ～ 150μmol/L、
　ヨウ素を0.1 ～ 5μmol/L。
（電解質）
　ナトリウムイオンを２５～７５ ｍＥｑ／L、
　カリウムイオンを１５～４５ｍＥｑ／L、
　カルシウムイオン　を２．５～１０ｍＥｑ／L、
　マグネシウムイオンを２．５～１０ｍＥｑ／L、
　塩素イオンを２．５～７５ｍＥｑ／L、
　リンを０～２０ｍｍoｌ／L。
  又、本発明の総合栄養輸液剤において、溶液A、溶液B、溶液C及び溶液Dが混合した溶液のpHは、4.5～7.5となるようにするのが好ましい。
　連通可能な隔壁で隔てられた４室容器としては、公知の容器を使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成された輸液バッグが、連通作業が簡単なため好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
　溶液Ｃの容器材質は、脂溶性ビタミンの吸着を抑制する材質が望ましく、例えば環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリルなどが挙げられる。また、容器の表面積は小さい方が望ましい。なお、積層体として、溶液Ｃに接する最内層をこれらの材質にすることもできる。
  また、溶液Ｄの微量元素と、溶液Ｂの含硫アミノ酸から生成するガスとが反応して含量低下を生じるのを防ぐ観点から、溶液Ｄの容器材質として、ガス難透過性の材質が望ましく、例えば環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリルなどが挙げられる。なお溶液Ｃと溶液Ｄが同じ材質であれば、製造工程を簡素化できる利点がある。
　薬液を充填した容器は、常法により脱酸素剤と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入するのが望ましい。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、遮光性を有する層とガス非透過性を有する層を組み合わせることも可能であり、遮光性を有する層としては、遮光性能として許容される透過率をクリアできるものであれば特に限定されないが、例えば黒色印刷を施した汎用樹脂フィルムを用いることができる。また、ガス非透過性の外包装材としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択することが可能であり、1種若しくは数種を組み合わせて使用することも可能である。
　脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
　輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
  これらにより、保存期間中、各液を含めた外包装材内部を脱酸素状態にすることができる。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
　ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、ビタミンB1（塩酸チアミン）、ビタミンB6（塩酸ピリドキシン）、ニコチン酸アミド及びビタミンB12（シアノコバラミン）等を溶解した。酢酸を用いてｐＨ4.5に調節後、全量を500mLとし、メンブランフィルター（0.2μm）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ａを調製した。
　各アミノ酸を注射用水に溶解後、ビタミンB2（リン酸リボフラビンナトリウム）及びパンテノールを溶解した。この溶液に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。酢酸を用いてｐＨ6.5に調節後、全量を300mLとし、メンブランフィルター（0.2μm）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｂを調製した。
　ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンD3（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）及びビタミンK1（フィトナジオン）をポリソルベート20及びポリソルベート80により可溶化した後、注射用水に溶解した。更にヨウ化カリウム、ソルビトール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＨ（ビオチン）及び葉酸を溶解した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨ6.0に調節後、全量を３mLとし、メンブランフィルター（0.2μm）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｃを調製した。
　コンドロイチン硫酸ナトリウムを注射用水に溶解した水溶液に、塩化第二鉄を注射用水に溶解した水溶液と水酸化ナトリウムを注射用水に溶解した水溶液を交互に添加し、鉄コロイド溶液を調製した。この溶液に、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅を溶解した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨ5.7に調節後、全量を３mLとし、メンブランフィルター（0.2μm）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｄを調製した。
　溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ500mL、300mL、３mL及び３mL充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約4.5、6.5、6.0及び5.6であった。
  なお溶液Ａ～Ｄを混合した組成のｐＨは５．４であった。
（実施例２）
　実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製する。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ600mL、300mL、３mL及び３mL充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約4.5、6.5、6.0及び5.6であった。
（実施例３）
  実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製した。但し、溶液ＡのｐＨ調節剤はクエン酸を使用した。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ500mL、300mL、３mL及び３mL充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約4.5、6.5、6.0及び5.6であった。なお溶液Ａ～Ｄを混合した組成のｐＨは5.4であった。
（比較例１）
　実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製した。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ500mL、300mL、３mL及び３mL充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、比較例１の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約4.5、6.5、6.0及び5.6であった。
（試験例１）
　上記実施例１及び比較例１で調製した総合栄養輸液剤を40℃75％RHに１箇月間保存した後の微量元素の含量を測定した。結果を表２に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。
　表２の結果より、実施例１は比較例１に比較して40℃75％RHに１箇月間保存後においても微量元素の含量低下が小さく、長期間安定であることが明らかとなった。
　また、実施例１及び比較例１で調製した総合栄養輸液剤を40℃75％RHに１箇月間保存した後のビタミン類の含量を測定した。結果を表３に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。
　表３の結果より、実施例１は40℃75％RHに１箇月間保存後においてもビタミン類の含量低下が小さく、本発明の総合栄養輸液剤はビタミン類が長期間安定であることが明らかとなった。又、実施例１と比較例１の比較から、溶液Ｃに含有されるビタミン類（A, D3, E, K1, C, 葉酸、ビオチン）は、溶液Ｃがヨウ素を含んでいても、含まない場合と同様に安定であることが明らかとなった。（なお、溶液Ａ、Ｂの組成は、実施例１と比較例１で同じであり、それらに含有されるビタミンの安定性には両者で差が無い。）
(試験例２)
  実施例３で調製した総合栄養輸液剤を40℃75％RHに１箇月間保存した後のビタミン類の含量を測定した。結果を表４に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。ニコチン酸アミドがＡ溶液でなくＢ溶液に含有されている点などで実施例３は実施例１と異なるが、実施例３においても実施例１と同様に、溶液Ａ、Ｂ、及びＣに含有されるビタミン類が長期間安定であった。
  なお実施例１乃至３中の溶液Ｃ中のヨウ素は、例えばUV検出器を使用したHPLC法を使用して、薬液の濃縮を行わずに容易に濃度を測定することができる。
　本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を含有し、ビタミン類及び微量元素が長期に安定な総合栄養輸液剤を提供することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
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Claims (14)

  1. 　溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンB1類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが銅を含有することを特徴とする総合栄養輸液剤。
  2. 　溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンB1類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが鉄及び銅を含有し、更に溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液Ｄが電解質を含有し、加熱滅菌処理されたことを特徴とする総合栄養輸液剤。
  3.   溶液Ｃが、更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しない、請求項１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
  4.   溶液Ｃが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビオチン、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない、請求項１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
  5. 　溶液Ｃ中のヨウ素の濃度が0.10 mmol/L～0.25mmol/Lである請求項１～４のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  6.   溶液Ａが、更にリンとしてリン酸二カリウムを含む電解質を含有し、かつ、クエン酸を含有する請求項１～５のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  7. 　溶液Ａが、更にビタミンB6、ビタミンB12及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｂが更にビタミンB2及びパントテン酸類を含有し、溶液Ｃが、更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する請求項１～６のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  8. 　溶液Ａが更にビタミンB6及びビタミンB12を含有し、溶液Ｂが更にビタミンB2、パントテン酸類及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｃが更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  9. 　溶液Ｄが、更にマンガン及び亜鉛を含有する請求項１～８のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  10. 　電解質がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンより選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１～９のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  11. 　ビタミンB1類がチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩より選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１～１０のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  12. 　溶液ＡのｐＨが３～６、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨが５～８であり、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液のｐＨが4.5～7.5である請求項１～１１のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  13.   溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した時の成分組成において、アミノ酸濃度が25g/L～55g/Lである請求項１～１２のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
  14.   非蛋白カロリーと投与窒素量の比が90～160である請求項１３に記載の総合栄養輸液剤。
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