WO2010031532A2 - Granulat, insbesondere als pharmazeutisches vehikel für lipophile arzneistoffe - Google Patents

Granulat, insbesondere als pharmazeutisches vehikel für lipophile arzneistoffe Download PDF

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WO2010031532A2
WO2010031532A2 PCT/EP2009/006661 EP2009006661W WO2010031532A2 WO 2010031532 A2 WO2010031532 A2 WO 2010031532A2 EP 2009006661 W EP2009006661 W EP 2009006661W WO 2010031532 A2 WO2010031532 A2 WO 2010031532A2
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lipophilic
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solid particles
drug
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Rolf Daniels
Barbara Kannen
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Universität Tübingen
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Definitions

  • Granules in particular as pharmaceutical vehicles for lipophilic
  • the invention relates to a granulate, which is particularly suitable as a pharmaceutical vehicle for lipophilic drugs, a preparation process for the granules, a suitable granulation, a dosage form containing the granules or is made from the granules and the use of a Pickering emulsion in the context of lipophilic drugs.
  • Oral administration of drugs is still a preferred mode of administration or administration. This is due, on the one hand, to advantages in the production and development of corresponding drugs or drug forms. On the other hand, in view of the expected compliance of the patients, the so-called compliance, oral administration is particularly favorable.
  • lipid-based carrier systems In this case the drug is dissolved in the lipid.
  • the physiological mechanisms of fat digestion are used.
  • Systems described so far are based on the use of self-emulsifying, surfactant-containing formulations which can be filled into soft gelatine capsules or, to a limited extent, hard gelatine capsules (oral lipid-based formulations; David J. Hauss; Informa healthcare, New York; 2007, 339 pp; ISBN: 978-8247-2945-5).
  • the problem here is that the contained classical emulsifiers or surfactants in part only a limited have physiological compatibility and in particular can adversely affect fat digestion.
  • Another problem is the production of dosage forms from "classical”, i.e. with surfactants, stabilized emulsions. These emulsions coalesce on drying and are therefore not available as carrier materials for drugs.
  • the present invention therefore has as its object to provide a drug delivery system for lipophilic drugs, which avoids particular disadvantages occurring in conventional formulation strategies and is as simple as possible to produce.
  • a granules having the features according to independent claim 1 Preferred embodiments of the granules are the subject of dependent claims 2 to 25.
  • the present invention is also a method for producing a granulate having the features according to independent claim 26.
  • Preferred Embodiments of the manufacturing method are the subject of the dependent claims 27 to 31.
  • the subject of the present invention is also the use of a granulate according to independent claim 32, a dosage form according to independent claim 33, a granulating liquid with the features according to independent claim 34 and the use of a Pickering Emulsion having the features according to independent claim 35.
  • the granules according to the invention are granules, in particular as a pharmaceutical vehicle or pharmaceutical carrier system for lipophilic drugs
  • a lipophilic phase b) solid particles having hydrophilic and lipophilic properties, in particular surface properties, c) at least one powdery excipient and optionally d) at least one drug soluble in the lipophilic phase.
  • the invention provides a granulate which is particularly suitable as a vehicle or carrier system or drug delivery system for lipophilic drugs.
  • the granules according to the invention make it possible with particular advantage to increase the bioavailability of lipophilic pharmaceutical substances, as a result of which the medicinal effectiveness of the corresponding pharmaceutical substances can be better developed in the body of a patient.
  • a lipophilic phase in the context of the present invention is to be understood as meaning a region which is homogeneous per se and which has a lipophilic character.
  • the lipophilic phase is preferably present as an oil phase.
  • the lipophilic phase can be present as a liquid or viscous, in particular more viscous or gelatinous, constituent of the granules.
  • the granules at least one in the lipophilic phase, preferably oil phase, soluble, d. H. lipophilic, drug on.
  • the at least one drug may in principle be contained in the entire granules.
  • the at least one drug is contained exclusively in the lipophilic phase of the granules.
  • the at least one drug is dissolved in the lipophilic phase.
  • the lipophilic phase contains as constituent, in particular as main constituent, at least one compound from the group of oils, fats, lipids, waxes and polyglycol-fatty acids. acid ester.
  • the oils can be polar and / or non-polar oils.
  • Preferred polar oils are lecithins and / or fatty acid triglycerides.
  • Particular preference is given to triglycerol esters of saturated, unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length between 8 and 24, in particular 12 and 18, carbon atoms.
  • oils mentioned in the previous section may also be ester oils.
  • Preferred ester oils are esters of saturated, unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms and saturated, unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms.
  • Preferred ester oils are therefore from the group octyl palmitate, octyl cocoate, octyl isostearate, octyl dodecyl myristate, octyl dodecanol, cetearyl isononanoate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, iso-octyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2 Ethylhexyl laurate, 2-hexyldecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, stearylheptanoate, oleyl
  • non-polar oils come into consideration.
  • suitable non-polar oils are branched and unbranched hydrocarbons and waxes, in particular mineral oil, petrolatum (petrolatum), paraffin oil, squalane and squalene, polyolefins, hydrogenated polyisobutenes and isohexadecane.
  • the lipophilic phase as a component in particular main component, triglycerides, in particular caprylic acid and / or Caphnklaretriglycerid on.
  • triglyceride mixture based on Caprylic and capric triglyceride is commercially available, for example, under the name Miglyol 812 or Myritol 312.
  • the waxes are preferably natural waxes of animal and / or plant origin.
  • the suitable polyglycol fatty acid esters may be, for example, propylene glycol and / or butylene glycol fatty acid esters.
  • the lipophilic phase has a proportion of between 2 and 30% by weight, preferably between 5 and 15% by weight, based on the total dry weight of the granules.
  • the solid particles according to the invention have hydrophilic and lipophilic properties, in particular hydrophilic and lipophilic surface properties.
  • the solid particles have an amphiphilic character, i. the solid particles are wettable by both hydrophilic and lipophilic phases.
  • the Fetsttoffpumble vorg Image invention is preferably finely divided, in particular to nano- to microfine, solid particles.
  • the particles preferably have an average particle size of between 10 and 800 nm, in particular 50 and 200 nm.
  • the solid particles may furthermore have a proportion of> 0.5% by weight, preferably between 1 and 10% by weight, based on the total dry weight of the granules.
  • the solid particles may in principle be inorganic or organic particles which are wettable by both hydrophilic liquids and lipophilic liquids.
  • the solid particles from the group are preferably selected from amphiphilic metal oxide, anoganic pigment, polymer and modified polysaccharide particles. Particular preference is given to the particles from the group consisting of titanium dioxide, zinc oxide, aluminum oxide, magnesium oxide, silicon dioxide, magnesium nesium trisilicate, iron (III) oxide, Veegum, bentonite, carbon, calcium carbonate, crystalline fatty alcohol, crystalline fatty acid, polymer pseudo-latices, polystyrene, polyacrylate, polycarbonate, and polyether particles selected.
  • calcium carbonate particles are preferably nanoparticulate, precipitated calcium carbonate particles.
  • silica particles it is preferably fumed silica particles.
  • Preferred polyacrylate particles are polymethacrylate particles.
  • the solid particles are coated.
  • the solid particles have a surface coating.
  • Suitable examples are coated titanium dioxide and / or zinc oxide.
  • the solid particles are preferably coated with a mixture of dimethylpolysiloxane, in particular dimethylpolysiloxane with an average chain length of between 200 and 350 disiloxane units, and silica gel. Such mixtures are also referred to as simethicone.
  • the solid particles may also be coated with aluminum hydroxide or alumina hydrate.
  • titanium dioxides which are coated with simethicones and alumina, wherein the coating may optionally also contain water.
  • a suitable titanium dioxide is commercially available for example under the trade name Eusolex ® T-2000 from Merck.
  • a suitable example of a coated zinc oxide is the BASF AG solid available under the trade name Cote Max.
  • the granules are emulsifier-free or free of emulsifiers.
  • Emulsifiers in the context of the present invention are understood to mean "classical" emulsifiers, ie surface-active surfactants.
  • the at least one drug substance is preferably a group II drug of the biopharmaceutical classification system.
  • the at least one drug can be selected from the group of antihypertensives, antiepileptics, analgesics, antirheumatics, antidiabetics, antihistamines and antimycotics.
  • the at least one drug is selected from the group verapamil, carbamazepine, ketoprofen, ibuprofen, diclofenac, glipizide, loratadine and griseofulvin.
  • the at least one drug substance preferably has a proportion of between 0.1 and 15% by weight, in particular 0.5 and 5% by weight, based on the total dry weight of the granules.
  • the at least one pulverulent adjuvant is preferably a nucleating agent or carrier for carrying out a build-up granulation, in particular moist granulation, preferably fluidized-bed granulation.
  • the at least one pulverulent adjuvant is particularly preferably a binder and / or filler.
  • the at least one powdery excipient may be selected from the group consisting of monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, sugar alcohols, proteins, calcium phosphates and derivatives or modifications thereof. Suitable examples are glucose, fructose, lactose, sucrose, starch, cellulose, manitol, xylithol and / or gelatin. Suitable modfications are modified starches and modified celluloses, preferably carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and / or propylcellulose.
  • the at least one pulverulent adjuvant has a proportion of between 70 and 98% by weight, preferably 90 and 95% by weight, based on the total dry weight of the granules.
  • the granules comprise additives, in particular from the group of alcohols, polyol ethers, foam stabilizers and thickeners.
  • Suitable alcohols are monohydric alcohols, diols, triols and polyols.
  • Suitable monohydric alcohols are, in particular, lower alcohols, for example ethanol and / or isopropanol.
  • Suitable diols and triols are, in particular, lower diols or triols, for example ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, hexylene glycol and / or glycerol.
  • Suitable thickening agents are, above all, polymeric thickeners, which are preferably at least partially water-soluble or at least dispersible in water. Further preferred thickeners are thickeners which, together with water, give aqueous gels or viscous, aqueous solutions. Suitable thickening agents are therefore hydroxypropylcellulose ethers, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ethers, agar-agar, carageses, polyoses, starches, dextrins, gelatin, casein, vinyl polymers, polyethers, polyimines, polyamides and / or derivatives of polyacrylic acid. The thickeners are preferably cellulose ethers, in particular hydroxypropylmethylcellulose.
  • the granules have a proportion of thickener between 1 and 10 wt .-%, in particular 2.5 and 5 wt .-%, based on the total dry weight of the granules on.
  • the granules themselves preferably have an average particle size distribution between 0.2 and 2 mm, in particular 0.3 and 1 mm.
  • the granules are preferably in dried form, in particular fluidized bed-dried form.
  • the remaining water in the granules acts as a kind of plasticizer, whereby the granules process better, in particular deform, for example, tableting leaves.
  • the granules according to the invention are produced from a Pickering emulsion.
  • Pickering emulsions are generally solids-stabilized emulsions in which a layered accumulation of solid particles occurs at the phase boundary between the lipophilic phase and water phase, thereby avoiding coalescence of the phases.
  • the Pickering emulsion which can be used according to the invention has at least one a) lipophilic phase, in particular oil phase, b) one water phase and c) solid particles having hydrophilic and lipophilic properties.
  • the granules are reconstitutable to a Pickering emulsion, in particular to a Pickering emulsion containing at least one lipophilic drug.
  • the granules are particularly preferably in compacted or compacted form, in particular in tableted form.
  • the granules for peroral administration is provided.
  • the present invention also relates to a process for producing the granules, comprising the following steps:
  • the at least one drug is dissolved in a lipophilic phase and the resulting solution is subsequently mixed with an aqueous dispersion which has solid particles with hydrophilic and lipophilic properties.
  • the lipophilic phase with the at least one lipophilic arteistant is added to the aqueous dispersion containing the solid particles for this purpose.
  • the lipophilic phase preferably has a proportion of between 2 and 40% by weight, in particular 5 and 20% by weight, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the proportion of the aqueous phase is preferably between 60 and 98 wt .-%, in particular 80 and 95 wt .-%, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the solids particles preferably have a proportion of between 0.5 and 15% by weight, in particular 0.75 and 10% by weight, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the proportion of the at least one lipophilic drug is preferably between 0.1 and 25 wt .-%, in particular 0.5 and 10 wt .-%, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the Pickering emulsion For granulating the Pickering emulsion, it is preferably sprayed onto at least one pulverulent excipient.
  • the at least one pulverulent excipient is a nucleating agent or a solid feedstock for building up a granulate.
  • the graph nip the Pickering emulsion by a wet build-up granulation, preferably in a fluidized bed. In other words, it is particularly preferred that the Pickering emulsion is subjected to fluidized bed granulation.
  • the at least one powdery excipient is usually presented as a bed in a production container and transferred by an upward fluid flow in a floating state, a so-called fluidized state, and held in this floating state (fluidized bed).
  • the fluid is typically a gas or gas mixture, for example air.
  • the fluid is heated before the production of a fluidized bed. In this way it is possible to heat the at least one excipient before starting a build-up granulation.
  • the Pickering emulsion can then be sprayed onto the at least one, preferably warmed, excipient.
  • the Pickering emulsion is sprayed under pressure, in particular between 2 ⁇ 10 4 and 8 ⁇ 10 4 Pa, in particular 4 ⁇ 10 4 and 6 ⁇ 10 4 Pa, for example, at about 5 ⁇ 10 4 Pa, sprayed onto the at least one pulverulent excipient , Furthermore, the Pickering emulsion in a temperature range between 30 and 70 0 C, in particular 50 and 70 0 C, for example, at about 50 0 C, be sprayed on the at least one powdery excipient.
  • the granulation of the Pickering emulsion is based on capillary action in the case of wet granulation.
  • the granules are dried, preferably by fluidized bed drying.
  • Fluidized bed drying is a very effective way of drying solids.
  • the surface of each individual granulate particle in the fluidized bed is available for drying, whereby the heat transfer is optimal.
  • the granules can be dried until a desired residual moisture is reached.
  • tray drying the granules are spread out on trays and, for example, dried in a drying cabinet. In this way, the residual moisture of the granules can be further reduced.
  • the preparation of the granules according to the invention it is also possible for the preparation of the granules according to the invention to subject the prepared Pickering emulsion to batch granulation and subsequent drying.
  • the quantities of Pickering emulsions must be adapted to the process in order to avoid overfeeding of the granules.
  • the granules according to the invention are particularly suitable as a pharmaceutical vehicle or drug delivery system for lipophilic drugs.
  • the granules can be used as a pharmaceutical administration form for lipophilic drugs or as a pharmaceutical intermediate, in particular as a filling material.
  • the granules for the production of Darreichungs- or Verreichungs are particularly advantageous.
  • a further aspect of the invention relates to a dosage form which contains the granulate according to the invention or from the inventive composition Granules is produced.
  • it is a solid dosage form, which is preferably intended for peroral administration.
  • suitable dosage forms are therefore capsules, dragees and / or tablets.
  • the present invention also relates to a granulating liquid in the form of a Pickering emulsion comprising
  • a) a lipophilic phase b) a water phase, c) solid particles having hydrophilic and lipophilic properties, wherein the granulating liquid has at least one drug soluble in the lipophilic phase.
  • the proportion of the lipophilic phase in the granulating liquid is preferably between 2 and 40% by weight, in particular 5 and 20% by weight, based on the total weight of the granulating liquid or Pickering emulsion.
  • the proportion of the water phase is preferably between 60 and 98 wt .-%, in particular 80 and 95 wt .-%, based on the total weight of the granulating liquid or Pickering emulsion.
  • the solid particles preferably have a proportion of between 0.5 and 15% by weight, in particular 0.75 and 10% by weight, based on the total weight of the granulating liquid or Pickering emulsion.
  • the proportion of the at least one drug substance can be between 0.1 and 25% by weight, in particular 0.5 and 10% by weight, based on the total weight of the granulating liquid or Pickering emulsion.
  • the granulation fluid is also suitable as a pharmaceutical vehicle or drug delivery system for lipophilic drugs.
  • the granulating liquid can be used for the production of dosage or administration or dosage forms, in particular solid administration or administration or dosage forms used for lipophilic drugs.
  • the present invention also relates to the use of a Pickering emulsion comprising
  • the proportion of the lipophilic phase in the Pickering emulsion is preferably between 2 and 40 wt .-%, in particular 5 and 20 wt .-%, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the proportion of the water phase is preferably between 60 and 98 wt .-%, in particular 80 and 95 wt .-%, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the solid particles preferably have a proportion of between 0.5 and 15% by weight, in particular 0.75 and 10% by weight, based on the total weight of the Pickering emulsion.
  • the dosage forms in question may be capsules, dragees and / or tablets.
  • Example 1 Preparation of a granulation emulsion
  • Suitable granulating emulsions were prepared by first dissolving 3 g of pigment Eusolex ® T-2000 in a homogenizer (Ultra-Thurax ®, IKA 1 D-Staufen) were alternates for five minutes at 1,000 rpm in 87 g of water dispersible. Thereafter, 20 g of an oil phase consisting of Miglyol 812 with a lipophilic drug (diclofenac) was added and dispersed for another five minutes. To this Pickering emulsion was finally added 10 g of Pharmacoat 606 (hydroxypropylmethylcellulose, hy- robellose) in 80 g of water as a thickening agent with further homogenization of the resulting mixture.
  • a homogenizer Ultra-Thurax ®, IKA 1 D-Staufen
  • Pigment z. B. Eusolex ® T-2000, coated with 10% alumina and
  • simethicone (Beiersdorf, D-Hamburg).
  • Example 2 Production of a granulate
  • the method described here is a wet build-up granulation in the fluidized bed.
  • the advantage of this type of granulation is good flowability and good tabletting.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe, umfassend a) eine lipophile Phase, b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, c) zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff und gegebenenfalls d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff. Desweiteren betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für das Granulat, eine entsprechende Granulationsflüssigkeit, eine Arzneiform, welche das Granulat enthält oder aus dem Granulat hergestellt ist, sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion zur Herstellung von Arznei¬ formen für lipophile Arzneistoffe.

Description

Beschreibung
Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile
Arzneistoffe
Die Erfindung betrifft ein Granulat, welches sich insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe eignet, ein Herstellungsverfahren für das Granulat, eine geeignete Granulierflüssigkeit, eine Arzneiform, welche das Granulat enthält oder aus dem Granulat hergestellt ist sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion im Kontext von lipophilen Arzneistoffen.
Die orale Verabreichung von Arzneistoffen stellt nach wie vor eine bevorzugte Verabreichungs- bzw. Darreichungsform dar. Dies ist einerseits bedingt durch Vorteile bei der Herstellung und Entwicklung entsprechender Arzneistoffe bzw. Arzneiformen. Andererseits ist im Hinblick auf die zu erwartende Therapietreue der Patienten, die sogenannte Komplianz (compliance), die orale Gabe besonders günstig.
Damit jedoch ein Arzneistoff auf peroralem Weg seine gewünschte Wirkung entfalten kann, muß er am Resorptionsort eine ausreichend hohe Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit aufweisen. Bei vielen neuen Wirkstoffkandidaten ist die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit aufgrund der angewandten Entwicklungstrategien zu gering und kann somit zu einem limitierenden Faktor für die Arzneistoffresorption und damit für die Bioverfügbarkeit werden. Dieses Problem besteht typischerweise bei Arzneistoffen der Klasse Il des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems.
Die meisten Formulierungsstrategien zielen daher auf eine Vergrößerung der benetzbaren Oberfläche ab. Hierzu bieten sich grundsätzlich verschiedene Möglichkeiten an, beispielsweise eine Oberflächenmodifikation mit geeigneten Polymeren oder Tensiden, die Herstellung fester Dispersionen oder fester Lösungen oder die Bildung von Komplexen, beispielsweise mit Cyclodextrinen. Insoweit ist jedoch zu sagen, dass bei festen Dispersionen und festen Lösungen die physikalisch-chemische Stabilität problematisch sein kann. Bei der Komplexierung mit Cyclodextrinen ist häufig deren Kapazität für Arzneistoffe nur begrenzt. Ein weiteres Problem besteht darin, dass bei konventionellen Formulierungsstrategien häufig organische Lösungsmittel verwendet werden oder aber hohe Verarbeitungstemperaturen erforderlich sind.
Eine alternative Strategie setzt auf den Einsatz von lipidbasierten Trägersystemen. Hierbei liegt der Arzneistoff im Lipid gelöst vor. Zur verbesserten Arzneistoffaufnahme werden die physiologischen Mechanismen der Fettverdauung genutzt. Bisher beschriebene Systeme basieren auf dem Einsatz von selbstemulgierenden, tensidhaltigen Formulierungen, welche in Weichgelatinekapseln oder mit Einschränkungen auch in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden können (oral lipid-based formulati- ons; David J. Hauss; Informa healthcare, New York; 2007, 339 pp; ISBN: 978-8247-2945-5). Problematisch hierbei ist, dass die enthaltenen klassischen Emulgatoren bzw. Tenside zum Teil nur eine begrenzte physiologische Verträglichkeit aufweisen und insbesondere die Fettverdauung negativ beeinflussen können.
Ein weiteres Problem stellt die Herstellung von Arzneiformen ausgehend von „klassisch", d. h. mit Tensiden, stabilisierten Emulsionen dar. Diese Emulsionen koaleszieren beim Trocknen und stehen daher nicht als Trägermaterialien für Arzneistoffe zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Drug Delive- ry System für lipophile Arzneistoffe bereitzustellen, welches insbesondere bei herkömmlichen Formulierungsstrategien auftretende Nachteile vermeidet und möglichst einfach herzustellen ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Granulat mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen des Granulats sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 25. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 26. Bevorzugte Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 27 bis 31. Des Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung eines Granulats gemäß unabhängigem Anspruch 32, eine Arzneiform gemäß unabhängigem Anspruch 33, eine Granulierflüssigkeit mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 34 sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 35.
Bei dem erfindungsgemäßen Granulat handelt es sich um ein Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel oder pharmazeutisches Trägersystem für lipophile Arzneistoffe, umfassend
a) eine lipophile Phase, b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, insbesondere Oberflächeneigenschaften, c) zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff und gegebenenfalls d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff.
Durch die Erfindung wird ein Granulat bereitgestellt, welches sich in besonderer Weise als Vehikel oder Trägersystem bzw. Drug Delivery System für lipophile Arzneistoffe eignet. Das erfindungsgemäße Granulat erlaubt es mit besonderem Vorteil, die Bioverfügbarkeit von lipophilen Arnzeistoffen zu erhöhen, wodurch sich die medizinische Wirksamkeit der entsprechenden Arzneistoffe besser im Körper eines Patienten entfalten kann.
Unter einer lipophilen Phase im Sinne der vorliegenden Erfindung soll ein an sich homogener Bereich verstanden werden, welcher einen lipophilen Charakter besitzt.
Die lipophile Phase liegt vorzugsweise als Ölphase vor. Die lipohile Phase kann als flüssiger oder zähflüssiger, insbesondere viskoser oder gelartiger, Bestandteil des Granulats vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Granulat zumindest einen in der lipophilen Phase, vorzugsweise Ölphase, löslichen, d. h. lipophilen, Arzneistoff auf. Der zumindest eine Arzneistoff kann grundsätzlich im gesamten Granulat enthalten sein. Bevorzugt ist der zumindest eine Arzneistoff jedoch ausschließlich in der lipophilen Phase des Granulats enthalten. In der Regel liegt der zumindest eine Arzneistoff gelöst in der lipophilen Phase vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist die lipophile Phase als Bestandteil, insbesondere als Hauptbestandteil, zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Öle, Fette, Lipide, Wachse und Polyglykol-Fett- säureester auf. Bei den Ölen kann es sich um polare und/oder unpolare öle handeln. Bevorzugte polare Öle sind Lecithine und/oder Fettsäu- retriglyceride. Besonders bevorzugt sind Triglycerinester von gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbon- säuren mit einer Kettenlänge zwischen 8 und 24, insbesondere 12 und 18, Kohlenstoffatomen.
Des Weiteren kann es sich bei den im vorherigen Abschnitt genannten Ölen auch um Esteröle handeln. Bevorzugte Esteröle stellen Ester aus gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkan- carbonsäuren mit einer Kettenlänge zwischen 3 und 30 Kohlenstoffatomen und gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen mit einer Kettenlänge zwischen 3 und 30 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugte Esteröle sind daher aus der Gruppe Octylpalmitat, Octylcocoat, Octylisostearat, Octyldodeceylmyristat, Octyldodecanol, Cetearylisononanoat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropyl- stearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Iso- octylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Stearyl- heptanoat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat, Tridecyl- stearat, Tridecyltrimellitat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester ausgewählt.
Weiterhin kommen erfindungsgemäß auch unpolare Öle in Betracht. Beispiel für geeignete unpolare Öle sind verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffe und Wachse, insbesondere Mineralöl, Vaseline (Pe- trolatum), Paraffinöl, Squalan und Squalen, Polyolefine, hydrogenierte Polyisobutene und Isohexadecan.
Besonders bevorzugt weist die lipohile Phase als Bestandteil, insbeson- der Hauptbestandteil, Triglyceride, insbesondere Caprylsäure und/oder Caphnsäuretriglycerid, auf. Ein Triglyceridgemisch auf der Basis von Caprylsäure- und Caprinsäuretriglycerid ist beispielsweise unter der Bezeichnung Miglyol 812 oder Myritol 312 kommerziell erhältlich.
Bei den Wachsen handelt es sich vorzugsweise um natürliche Wachse tierischen und/oder pflanzlichen Ursprungs. Bei den in Frage kommenden Polyglykol-Fettsäureester kann es sich zum Beispiel um Propylen- glykol- und/oder Butylenglykol-Fettsäureester handeln.
Die lipophile Phase weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil zwischen 2 und 30 Gew.-%, bevorzugt 5 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Die Feststoffpartikel weisen erfindungsgemäß hydrophile und lipophile Eigenschaften, insbesondere hydrophile und lipophile Oberflächeneigenschaften, auf. Mit anderen Worten weisen die Feststoffpartikel einen amphiphilen Charakter auf, d.h. die Feststoffpartikel sind sowohl von hydrophilen als auch lipophilen Phasen benetzbar. Bei den erfindungsgemäß vorgsehenen Fetsttoffpartikel handelt es sich vorzugsweise um feinteilige, insbesondere um nano- bis mikrofeine, Feststoffpartikel. Bevorzugt weisen die Partikel eine mittlere Partikelgröße zwischen 10 und 800 nm, insbesondere 50 und 200 nm, auf. Die Feststoffpartikel können weiterhin einen Anteil > 0,5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweisen.
Bei den Feststoffpartikeln kann es sich grundsätzlich um anorganische oder organische Partikel handeln, die sowohl von hydrophilen Flüssigkeiten als auch lipophilen Flüssigkeiten benetzbar sind. Bevorzugt sind die Feststoffpartikel aus der Gruppe amphiphile Metalloxid-, anogani- sche Pigment-, Polymer- und modifizierte Polysaccharidpartikel ausgewählt. Besonders bevorzugt sind die Partikel aus der Gruppe Titandioxid-, Zinkoxid-, Aluminiumoxid-, Magnesiumoxid-, Siliziumdioxid-, Mag- nesiumtrisilikat-, Eisen(lll)oxid-, Veegum-, Bentonit-, Kohle-, Calciumcarbonat-, kristalline Fettalkohol-, kristalline Fettsäure-, Polymer-Pseudo- latices-, Polystyrol-, Polyacrylat-, Polycarbonat-, und Polyether-Partikel ausgewählt. Im Falle von Calciumcarbonat-Partikel handelt es sich bevorzugt um nanopartikuläre, gefällte Calciumcarbonat-Partikel. Im Falle von Siliziumdioxid-Partikel handelt es sich bevorzugt um hochdisperses Siliziumdioxid-Partikel. Bevorzugte Polyacrylat-Partikel sind Polymethac- rylat-Partikel.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die Feststoffpartikel beschichtet vor. Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Feststoffpartikel eine Oberflächenbeschichtung aufweisen. Geeignete Beispiele stellen beschichtetes Titandioxid und/oder Zinkoxid dar. Bevorzugt sind die Feststoffpartikel mit einem Gemisch aus Di- methylpolysiloxan, insbesondere Dimethylpolysiloxan mit einer durchschnittlichen Kettenlänge zwischen 200 und 350 Disiloxan-Einheiten, und Silicagel beschichtet. Derartige Gemische werden auch als Simethi- cone bezeichnet. Weiterhin können die Feststoffpartikel auch mit Aluminiumhydroxid bzw. Aluminiumoxidhydrat beschichtet sein. Besonders vorteilhaft sind dabei Titandioxide, die mit Simethiconen und Alumina beschichtet sind, wobei die Beschichtung gegebenenfalls auch Wasser enthalten kann. Ein entsprechendes Titandioxid ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Eusolex® T-2000 bei der Firma Merck kommerziell erhältlich. Ein geeignetes Beispiel für ein beschichtetes Zinkoxid stellt der unter dem Handelsnamen Cote Max erhältliche Feststoff der BASF AG dar.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Granulat emulgatorfrei bzw. frei von Emulgatoren. Dies hat den Vorteil, dass das Granulat insgesamt eine verbesserte Bioverträglichkeit aufweist. Unter Emulgatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen dabei „klassische" Emulgatoren, d. h. grenzflächenaktive Tenside, verstanden werden. Bei dem zumindest einen Arzneistoff handelt es sich vorzugsweise um einen Arzneistoff der Gruppe Il des biopharmazeutischen Klassifikationssystems. So kann der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Antihypertonika, Antiepileptika, Analgetika, Antirheumatika, Antidiabetika, Antihistaminika und Antimykotika ausgewählt sein. Bevorzugt ist der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Verapamil, Carbamazepin, Ketoprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Glipizid, Loratadin und Griseofulvin ausgewählt. Der zumindest eine Arzneistoff weist vorzugsweise einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff handelt es sich bevorzugt um einen Keimbildner oder Trägerstoff zur Durchführung einer Aufbaugranulation, insbesondere feuchten Αufbaugranulation, vorzugsweise Wirbelschichtgranulation. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff um ein Binde- und/oder Füllmittel. Erfindungsgemäß kann der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide, Zuckeralkohole, Proteine, Calciumphosphate und Derivate bzw. Modifikationen davon ausgewählt sein. Geignete Beispiele sind Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulose, Manitol, Xylithol und/ oder Gelatine. Geignete Modfikationen sind modifizierte Stärken und modifizierte Cellulosen, vorzugsweise Carboxymethylcellulose, Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und/oder Propyl- cellulose.
Der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff weist gemäß einer weiteren Ausführungsform einen Anteil zwischen 70 und 98 Gew.-%, vorzugsweise 90 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf. In einer weiteren Ausführungsform weist das Granulat Zusatzstoffe, insbesondere aus der Gruppe Alkohole, Polyolether, Schaumstabilisatoren und Verdickungsmittel, auf. Als Alkohole kommen einwertige Alkohole, Diole, Triole und Polyole in Betracht. Geeignete einwertige Alkohole sind vor allem niedere Alkohole, beispielsweise Ethanol und/oder Isopropa- nol. Geeignete Diole und Triole sind vor allem niedere Diole bzw. Triole, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylengly- kol und/oder Glycerin.
Geeignete Verdickungsmittel sind vor allem polymere Verdickungsmittel, welche vorzugsweise zumindest teilweise wasserlöslich oder zumindest in Wasser dispergierbar sind. Weitere bevorzugte Verdickungsmittel sind Verdickungsmittel, welche zusammen mit Wasser wässrige Gele oder viskose, wässrige Lösungen ergeben. Geeignete Verdickungsmittel sind daher Hydroxypropylcelluloseether, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypro- pylmethylcelluloseether, Agar-Agar, Carageen, Polyosen, Stärken, Dextrine, Gelatine, Casein, Vinylpolymere, Polyether, Polyimine, Polyamide und/oder Derivate der Poylacrylsäure. Bevorzugt handelt es sich bei den Verdickungsmitteln um Celluloseether, insbesondere Hydroxypropylme- thylcellulose.
Gemäß einer weitergehenden Ausführungsform weist das Granulat einen Anteil an Verdickungsmittel zwischen 1 und 10 Gew.-%, insbesondere 2,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Das Granulat selbst weist vorzugsweise eine mittlere Korngrößenverteilung zwischen 0,2 und 2 mm, insbesondere 0,3 und 1 mm, auf. Das Granulat liegt vorzugsweise in getrockneter Form, insbesondere wirbelschichtgetrockneter Form, vor. Weiterhin kann es erwünscht sein, dass das Granulat eine gewisse Restfeuchtigkeit (Wassergehalt), insbesondere von bis zu 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist. Das noch vorhandene Wasser im Granulat wirkt dabei wie eine Art Weichmacher, wodurch sich das Granulat besser verarbeiten, insbesondere verformen, beispielsweise tablettieren, lässt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Granulat aus einer Pickering-Emulsion hergestellt. Bei Pickering- Emulsionen handelt es sich allgemein um feststoffstabilisierte Emulsionen, bei denen es zu einer schichtartigen Anreicherung von Feststoffpartikeln an der Phasengrenze zwischen lipophiler Phase und Wasserphase kommt, wodurch eine Koaleszenz der Phasen vermieden wird. In der Regel weist die erfindungsgemäß verwendbare Pickering-Emulsion zumindest eine a) lipophile Phase, insbesondere ölphase, b) eine Wasserphase und c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften auf. Überraschender Weise konnte insoweit festgestellt werden, dass sich Pickering-Emulsionen zu einem Granulat verarbeiten, insbesondere trocknen, lassen. Bisherige Anwendungen von Pickering- Emulsionen sind aus dem Bereich der Kosmetik und Landwirtschaft bekannt und sind beispielsweise in den Druckschriften DE 44 25 268 A1 , EP 0 987 008 A1 , EP 1 627 668 A1 , WO 2008/030749 A2 und WO 2008/030753 A2 beschrieben.
In einer weitergehenden Ausführungsform ist das Granulat zu einer Pickering-Emulsion, insbesondere zu einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion, rekonstituierbar.
Besonders bevorzugt liegt das Granulat in verdichteter bzw. kompaktier- ter Form, insbesondere in tablettierter Form, vor. Mit besonderem Vorteil ist das Granulat zur peroralen Verabreichung vorgesehen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des Granulats, umfassend die folgenden Schritte:
a) Herstellen einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion, b) Granulieren der hergestellten Pickering-Emulsion zu einem Granulat.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird zum Herstellen der Pickering-Emulsion der zumindest eine Arzneistoff in einer lipophilen Phase gelöst und die daraus resultierende Lösung anschließend mit einer wässrigen Dispersion, welche Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipohilen Eigenschaften aufweist, gemischt. In der Regel wird hierzu die Ii- pophile Phase mit dem zumindest einen lipohilen Arneistoff zu der wässrigen Dispersion mit den Feststoffpartikeln hinzugegeben. Bevorzugt weist die lipophile Phase einen Anteil zwischen 2 und 40 Gew.-%, insbesondere 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion, auf. Der Anteil der wässrigen Phase liegt vorzugsweise zwischen 60 und 98 Gew.-%, insbesondere 80 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion. Bevorzugt weisen die Feststoffpartikel einen Anteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,75 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion, auf. Der Anteil des zumindest einen lipophilen Arzneistoffes liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering- Emulsion.
Zum Granulieren der Pickering-Emulsion wird diese vorzugsweise auf zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht. In der Regel handelt es sich bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff um einen Keimbildner oder eine Feststoffvorlage zum Aufbau eines Granulats. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Gra- nulieren der Pickering-Emulsion durch eine feuchte Aufbaugranulation, vorzugsweise in einer Wirbelschicht. Mit anderen Worten ist es besonders bevorzugt, dass die Pickering-Emulsion einer Wirbelschichtgranulation unterworfen wird. Hierzu wird der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff gewöhnlich als Schüttung in einen Produktionsbehälter vorgelegt und durch eine aufwärts gerichtete Fluidströmung in einen Schwebezustand, einen sogenannten fluidisierten Zustand, überführt und in diesem Schwebezustand auch gehalten (Wirbelschicht). Bei dem Fluid handelt es sich typischerweise um ein Gas oder Gasgemisch, zum Beispiel Luft. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, dass das Fluid vor der Erzeugung einer Wirbelschicht erwärmt wird. Auf diese Weise ist es möglich, den zumindest einen Hilfsstoff vor dem Beginn einer Aufbaugranulation zu erwärmen. In einem nächsten Schritt kann dann die Pickering-Emulsion auf den zumindest einen, vorzugsweise aufgewärmten, Hilfstoff aufgesprüht werden. Bevorzugt wird die Pickering-Emulsion unter Druck insbesondere zwischen 2 x 104 und 8 x 104 Pa, insbesondere 4 x 104 und 6 x 104 Pa, beispielsweise bei ca. 5 x 104 Pa, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht. Des Weiteren kann die Pickering-Emulsion in einem Temperaturbereich zwischen 30 und 70 0C, insbesondere 50 und 70 0C, zum Beispiel bei ca. 50 0C, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht werden. Die Granulation der Pickering-Emulsion basiert im Falle einer Feuchtgranulation auf Kapillarkraftwirkung. Durch das Aufsprühen der Pickering- Emulsion, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff kommt es zu einer Agglomeration des besprühten Hilfsstoffes über Kapillarkräfte und somit zum Aufbau eines Granulats.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Granulat getrocknet, vorzugsweise durch eine Wirbelschichttrocknung. Die Wirbelschichttrocknung stellt eine sehr effektive Art der Feststofftrocknung dar. So steht die Oberfläche jedes einzelnen Granulatkorns in der Wirbelschicht für die Trocknung zur Verfügung, wobei der Wärmeübergang optimal ist. Das Granulat kann dabei so lange getrocknet werden, bis eine gewünschte Restfeuchtigkeit erreicht ist. Ergänzend kann es vorteilhaft sein, das Granulat einer Nachtrocknung, beispielsweise einer sogenannten Hordentrocknung, zu unterwerfen. Bei einer Hordentrocknung wird das Granulat auf Horden ausgebreitet und beispielsweise in einem Trok- kenschrank nachgetrocknet. Auf diese Weise kann die Restfeuchtigkeit des Granulats zusätzlich verringert werden.
Grundsätzlich ist es ebenso möglich, dass zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats die hergestellte Pickering-Emulsion einer Batch-Granulation und einer anschließenden Trocknung unterworfen wird. Allerdings müssen in diesem Fall die Mengen an Pickering- Emulsionen an das Verfahren angepasst werden, um eine Überfeuch- tung des Granulates zu vermeiden.
Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu dem Verfahren wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Wie bereits eingangs erwähnt, eignet sich das erfindungsgemäße Granulat vor allem als pharmazeutisches Vehikel oder Drug Delivery System für lipophile Arzneistoffe. Darüber hinaus kann das Granulat als pharmazeutische Applikationsform für lipophile Arzneistoffe oder als pharmazeutisches Zwischenprodukt, insbesondere als Füllmasse, verwendet werden. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird das Granulat zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungsbzw. Arzneiformen, insbesondere festen Darreichungs- oder Verabrei- chungs- bzw. Arzneiformen, für lipophile Arzneistoffe verwendet. Als Darreichungsformen kommen vor allem Kapseln, Dragees und/oder Tabletten in Betracht.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Arzneiform, welche das erfindungsgemäße Granulat enthält oder aus dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellt ist. In der Regel handelt es sich um eine feste Arzneiform, welche vorzugsweise zur peroralen Verabreichung vorgesehen ist. Beispiele für in Frage kommende Arzneiformen sind daher Kapseln, Dragees und/oder Tabletten.
Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu dem Granulat wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Granulierflüssigkeit in Form einer Pickering-Emulsion, umfassend
a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase, c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, wobei die Granulierflüssigkeit zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff aufweist.
Der Anteil der lipophile Phase in der Granulierflüssigkeit beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 40 Gew.-%, insbesondere 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering- Emulsion. Der Anteil der Wasserphase liegt bevorzugt zwischen 60 und 98 Gew.-%, insbesondere 80 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion. Die Feststoffpartikel weisen bevorzugt einen Anteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,75 und 10 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion. Der Anteil des zumindest einen Arzneistoffes kann zwischen 0,1 und 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion, liegen. Die Granulierflüssigkeit eignet sich ebenso als pharmazeutisches Vehikel bzw. Drug De- livery System für lipophile Arneistoffe. Insbesondere kann die Granulierflüssigkeit zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, insbesondere festen Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, für lipophile Arzneistoffe verwendet werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten und Merkmale wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Pickering-Emulsion, umfassend
a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase und c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, als pharmazeutisches Vehikel für lipohile Arzneistoffe und/oder zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen für lipophile Arzneistoffe. Der Anteil der lipophilen Phase in der Pickering- Emulsion beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 40 Gew.-%, insbesondere 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering- Emulsion. Der Anteil der Wasserphase liegt bevorzugt zwischen 60 und 98 Gew.-%, insbesondere 80 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion. Die Feststoffpartikel weisen bevorzugt einen Anteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,75 und 10 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering- Emulsion. Bei den in Frage kommenden Arzneiformen kann es sich um Kapseln, Dragees und/oder Tabletten handeln. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten wird ebenfalls auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen anhand von Beispielen. Hierbei können die einzelnen Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die beschriebenen Ausführungsformen dienen zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen. Beispiel 1 : Herstellung einer Granulier-Emulsion
Geeignete Granulier-Emulsionen wurden hergestellt, indem zunächst 3 g Pigment Eusolex® T-2000 in einem Homogenisator (Ultra-Thurax®, IKA1 D-Staufen) fünf Minuten bei ca. 1.000 rpm in 87 g Wasser disper- giert wurden. Danach wurden 20 g einer Ölphase bestehend aus Migly- ol 812 mit einem lipophilen Arzneistoff (Diclofenac) hinzugefügt und für weitere fünf Minuten dispergiert. Zu dieser Pickering-Emulsion wurde schließlich 10 g Pharmacoat 606 (Hydroxypropylmethylcellulose, Hypro- mellose) in 80 g Wasser als Verdickungsmittel unter weiterer Homgeni- sierung der resultierenden Mischung langsam hinzugefügt.
Name des Inhaltsstoff Emulsion 5 % Emulsion 10 % Emulsion 15 %
Systems [Gehalt in 5] [Gehalt in %] [Gehalt in %]
PolymerPharmacoat 5 5 5 lösung 606
Wasser 40 40 40
Pickering- MCT 5 10 15
Emulsion Pigment 0,75 1 ,5 2,25
Wasser 49,25 43,5 37,75
Emulsion 100 100 100
(gesamt)
Pharmacoat 606 = Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) = Hypromel- lose
Pigment = z. B. Eusolex® T-2000, gecoatet mit 10 % Aluminiumoxid und
2,5 % Simethicon (Beiersdorf, D-Hamburg).
Beispiel 2: Herstellung eines Granulats
Vor Sprühbeginn wurde ein Wirbelschichtgranulator für 10 Minuten bei einer eingestellten Zulufttemperatur von 60 0C aufgeheizt. Danach wur- den 400 g Lactose in den Produkt- oder Materialraum des Granulators eingesaugt und durch einen im Granulator aufwärts gerichteten Luftstrom in einen fluidisierten Zustand unter Ausbildung einer Wirbelschicht versetzt. Nach weiteren 10 Minuten, in denen die Lactose erwärmt wurde, wurde mit dem Aufsprühen von gemäß Beispiel 1 hergestellten Gra- nulier-Emulsionen begonnen. Hierzu wurden die Emulsionen über eine Schlauchpumpe zu den Sprühdüsen des Granulators befördert und bei einem Sprühdruck von ca. 5 x 104 Pa mit einer gleichbleibenden Sprührate versprüht. Nach dem Auftrag von ca. 200 g Granulier-Emulsion wurde der Sprühvorgang beendet, und die erhaltenen Granulate wurden für kurze Zeit in der Wirbelschicht getrocknet, bis eine relative Feuchte von 15 % erreicht war. Anschließend wurden die Granulate zur weiteren Trocknung auf Horden ausgebreitet und bei ca. 50 0C in einem Trockenschrank für 24 Stunden nachgetrocknet.
Bei dem hier beschriebenen Verfahren handelt es sich um eine feuchte Aufbaugranulation in der Wirbelschicht. Der Vorteil dieser Art der Granulation ist ein gutes Fließverhalten und eine gute Tablettierbarkeit.

Claims

Patentansprüche
1. Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe, umfassend a) eine lipophile Phase, b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, c) zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff und gegebenenfalls d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff.
2. Granulat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase als Bestandteil zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Öle, Fette, Lipide, Wachse und Polyglykol-Fettsäureester aufweist.
3. Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase als Bestandteil zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Propylenglykol-, Butylenglykol-Fettsäureester, Capryl- säuretriglycerid, Caprinsäuretriglycerid und Lecithine aufweist.
4. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase einen Anteil zwischen 2 und 30 Gew.-%, bevorzugt 5 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
5. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Feststoffpartikeln um feintei- lige, insbesondere nano- bis mikrofeine Feststoff partikel, handelt.
6. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel eine mittlere Partikelgröße zwischen 10 und 800 nm, insbesondere 50 und 200 nm, aufweisen.
7. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel einen Anteil > 0,5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweisen.
8. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel aus der Gruppe am- phiphile Metalloxid-, anorganische Pigment-, Polymer- und modifizierte Polysaccharidpartikel ausgewählt sind.
9. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel aus der Gruppe Titandioxid-, Zinkoxid-, Aluminiumoxid-, Magnesiumoxid-, Siliziumdioxid-, Magnesiumtrisilikat-, Eisen(lll)oxid-, Veegum-, Bentonit-, Kohle-, Calciumcarbonat-, kristalline Fettalkohol-, kristalline Fettsäure-, Polymer-Pseudolatices, Polystyrol- und Polyacrylat-, PoIy- carbonat- und Polyether-Partikel ausgewählt sind.
10. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel beschichtet vorliegen, insbesondere eine Oberflächenbeschichtung aufweisen.
11. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat emulgatorfrei ist.
12. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
13. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem zumindest einen Arzneistoff um einen Arzneistoff der Gruppe Il des Biopharmazeutischen Klassifikationssystems handelt.
14. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
15. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Antihypertonika, Antieplieptika, Analgetika, Antirheumatika, Antidiabetika, Antihistaminika und Antimykotika, bevorzugt aus der Gruppe Verapamil, Carbamazepin, Ketroprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Glipizid, Loratadin und Griseofulvin, ausgewählt ist.
16. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff einen Anteil zwischen 70 und 98 Gew.-%, vorzugsweise 90 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
17. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem zumindest einen pulverför- migen Hilfstoff um einen Keimbildner oder ein Trägerstoff für eine Aufbaugranulation, insbesondere um ein Binde- und/oder Füllmittel, handelt.
18. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide, Zuckeralkohole, Proteine, Calciumphosphate und Derivaten bzw. Modifikationen davon ausgewählt ist.
19. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Manni- tol und Xylitol ausgewählt ist.
20. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat eine mittlere Korngrößenverteilung zwischen 0,2 und 2 mm, insbesondere 0,3 und 1 mm, aufweist.
21. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat in getrockneter Form, vorzugsweise wirbelschichtgetrockneter, Form vorliegt.
22. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat aus einer Pickering-Emulsion hergestellt ist.
23. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat zu einer Pickering-Emulsion rekonstituierbar ist.
24. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat in kompaktierter, insbesondere tablettierter, Form vorliegt.
25. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat zur peroralen Verabreichung vorgesehen ist.
26. Verfahren zur Herstellung eines Granulats, insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
a) Herstellen einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion, b) Granulieren der hergestellten Pickering-Emulsion zu einem Granulat.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass zum Herstellen der Pickering-Emulsion der zumindest eine Arzneistoff in einer lipophilen Phase gelöst und die resultierende Lösung mit einer wässrigen Dispersion, welche Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften aufweist, gemischt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass zum Granulieren der Pickering-Emulsion diese auf zumindest einen pulverförmigen Hilfsstoff aufgesprüht wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulieren der Pickering-Emulsion durch eine feuchte Aufbaugranulation, insbesondere Wirbelschichtgranulation, vorgenommen wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat getrocknet wird, vorzugsweise durch eine Wirbelschichttrocknung.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass Granulat einer Nachtrocknung, insbesondere Hordentrocknung, unterworfen wird.
32. Verwendung eines Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, insbesondere von Kapseln, Dragees und/oder Tabletten, für lipophile Arzneistoffe.
33. Arzneiform, enthaltend ein Granulat oder hergestellt aus einem Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 25.
34. Granulierflüssigkeit in Form einer Pickering-Emulsion, umfassend a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase, c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Pickering-Emulsion zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff aufweist.
35. Verwendung einer Pickering-Emulsion, umfassend a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase, c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen für lipophile Arzneistoffe.
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