DE102008049522A1

DE102008049522A1 - Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe

Info

Publication number: DE102008049522A1
Application number: DE200810049522
Authority: DE
Inventors: Rolf Daniels; Barbara Kannen
Original assignee: Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Current assignee: Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Priority date: 2008-09-17
Filing date: 2008-09-17
Publication date: 2010-04-15
Also published as: WO2010031532A3; WO2010031532A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe, umfassend a) eine lipophile Phase, b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, c) zumindest einen pulverförmigen Hilfsstoff und gegebenenfalls d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff. Des weiteren betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für das Granulat, eine entsprechende Granulationsflüssigkeit, eine Arzneiform, welche das Granulat enthält oder aus dem Granulat hergestellt ist, sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion im Kontext von lipophilen Arzneistoffen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Granulat, welches sich insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe eignet, ein Herstellungsverfahren für das Granulat, eine geeignete Granulierflüssigkeit, eine Arzneiform, welche das Granulat enthält oder aus dem Granulat hergestellt ist sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion im Kontext von lipophilen Arzneistoffen.
Die orale Verabreichung von Arzneistoffen stellt nach wie vor eine bevorzugte Verabreichungs- bzw. Darreichungsform dar. Dies ist einerseits bedingt durch Vorteile bei der Herstellung und Entwicklung entsprechender Arzneistoffe bzw. Arzneiformen. Andererseits ist im Hinblick auf die zu erwartende Therapietreue der Patienten, die sogenannte Komplianz (compliance), die orale Gabe besonders günstig.
Damit jedoch ein Arzneistoff auf peroralem Weg seine gewünschte Wirkung entfalten kann, muß er am Resorptionsort eine ausreichend hohe Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit aufweisen. Bei vielen neuen Wirkstoffkandidaten ist die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit aufgrund der angewandten Entwicklungstrategien zu gering und kann somit zu einem limitierenden Faktor für die Arzneistoffresorption und damit für die Bioverfügbarkeit werden. Dieses Problem besteht typischerweise bei Arzneistoffen der Klasse II des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems.
Die meisten Formulierungsstrategien zielen daher auf eine Vergrößerung der benetzbaren Oberfläche ab. Hierzu bieten sich grundsätzlich verschiedene Möglichkeiten an, beispielsweise eine Oberflächenmodifikation mit geeigneten Polymeren oder Tensiden, die Herstellung fester Dispersionen oder fester Lösungen oder die Bildung von Komplexen, beispielsweise mit Cyclodextrinen. Insoweit ist jedoch zu sagen, dass bei festen Dispersionen und festen Lösungen die physikalisch-chemische Stabilität problematisch sein kann. Bei der Komplexierung mit Cyclodextrinen ist häufig deren Kapazität für Arzneistoffe nur begrenzt. Ein weiteres Problem besteht darin, dass bei konventionellen Formulierungsstrategien häufig organische Lösungsmittel verwendet werden oder aber hohe Verarbeitungstemperaturen erforderlich sind.
Eine alternative Strategie setzt auf den Einsatz von lipidbasierten Trägersystemen. Hierbei liegt der Arzneistoff im Lipid gelöst vor. Zur verbesserten Arzneistoffaufnahme werden die physiologischen Mechanismen der Fettverdauung genutzt. Bisher beschriebene Systeme basieren auf dem Einsatz von selbstemulgierenden, tensidhaltigen Formulierungen, welche in Weichgelatinekapseln oder mit Einschränkungen auch in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden können (oral lipid-based formulations; David J. Hauss; Informa healthcare, New York; 2007, 339 pp; ISBN: 978-8247-2945-5). Problematisch hierbei ist, dass die enthaltenen klassischen Emulgatoren bzw. Tenside zum Teil nur eine begrenzte physiologische Verträglichkeit aufweisen und insbesondere die Fettverdauung negativ beeinflussen können.
Ein weiteres Problem stellt die Herstellung von Arzneiformen ausgehend von ”klassisch”, d. h. mit Tensiden, stabilisierten Emulsionen dar. Diese Emulsionen koaleszieren beim Trocknen und stehen daher nicht als Trägermaterialien für Arzneistoffe zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Drug Delivery System für lipophile Arzneistoffe bereitzustellen, welches insbesondere bei herkömmlichen Formulierungsstrategien auftretende Nachteile vermeidet und möglichst einfach herzustellen ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Granulat mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen des Granulats sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 25. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 26. Bevorzugte Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 27 bis 31. Des Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung eines Granulats gemäß unabhängigem Anspruch 32, eine Arzneiform gemäß unabhängigem Anspruch 33, eine Granulierflüssigkeit mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 34 sowie die Verwendung einer Pickering-Emulsion mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 35.
Bei dem erfindungsgemäßen Granulat handelt es sich um ein Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel oder pharmazeutisches Trägersystem für lipophile Arzneistoffe, umfassend

a) eine lipophile Phase,
b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, insbesondere Oberflächeneigenschaften,
c) zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff und gegebenenfalls
d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff.

Durch die Erfindung wird ein Granulat bereitgestellt, welches sich in besonderer Weise als Vehikel oder Trägersystem bzw. Drug Delivery System für lipophile Arzneistoffe eignet. Das erfindungsgemäße Granulat erlaubt es mit besonderem Vorteil, die Bioverfügbarkeit von lipophilen Arnzeistoffen zu erhöhen, wodurch sich die medizinische Wirksamkeit der entsprechenden Arzneistoffe besser im Körper eines Patienten entfalten kann.
Unter einer lipophilen Phase im Sinne der vorliegenden Erfindung soll ein an sich homogener Bereich verstanden werden, welcher einen lipophilen Charakter besitzt.
Die lipophile Phase liegt vorzugsweise als Ölphase vor. Die lipohile Phase kann als flüssiger oder zähflüssiger, insbesondere viskoser oder gelartiger, Bestandteil des Granulats vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Granulat zumindest einen in der lipophilen Phase, vorzugsweise Ölphase, löslichen, d. h. lipophilen, Arzneistoff auf. Der zumindest eine Arzneistoff kann grundsätzlich im gesamten Granulat enthalten sein. Bevorzugt ist der zumindest eine Arzneistoff jedoch ausschließlich in der lipophilen Phase des Granulats enthalten. In der Regel liegt der zumindest eine Arzneistoff gelöst in der lipophilen Phase vor.
In einer weiteren Ausführungsform weist die lipophile Phase als Bestandteil, insbesondere als Hauptbestandteil, zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Öle, Fette, Lipide, Wachse und Polyglykol-Fett säureester auf. Bei den Ölen kann es sich um polare und/oder unpolare Öle handeln. Bevorzugte polare Öle sind Lecithine und/oder Fettsäuretriglyceride. Besonders bevorzugt sind Triglycerinester von gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren mit einer Kettenlänge zwischen 8 und 24, insbesondere 12 und 18, Kohlenstoffatomen.
Des Weiteren kann es sich bei den im vorherigen Abschnitt genannten Ölen auch um Esteröle handeln. Bevorzugte Esteröle stellen Ester aus gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren mit einer Kettenlänge zwischen 3 und 30 Kohlenstoffatomen und gesättigten, ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen mit einer Kettenlänge zwischen 3 und 30 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugte Esteröle sind daher aus der Gruppe Octylpalmitat, Octylcocoat, Octylisostearat, Octyldodeceylmyristat, Octyldodecanol, Cetearylisononanoat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Stearylheptanoat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat, Tridecylstearat, Tridecyltrimellitat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester ausgewählt.
Weiterhin kommen erfindungsgemäß auch unpolare Öle in Betracht. Beispiel für geeignete unpolare Öle sind verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffe und Wachse, insbesondere Mineralöl, Vaseline (Petrolatum), Paraffinöl, Squalan und Squalen, Polyolefine, hydrogenierte Polyisobutene und Isohexadecan.
Besonders bevorzugt weist die lipohile Phase als Bestandteil, insbesonder Hauptbestandteil, Triglyceride, insbesondere Caprylsäure und/oder Caprinsäuretriglycerid, auf. Ein Triglyceridgemisch auf der Basis von Caprylsäure- und Caprinsäuretriglycerid ist beispielsweise unter der Bezeichnung Miglyol 812 oder Myritol 312 kommerziell erhältlich.
Bei den Wachsen handelt es sich vorzugsweise um natürliche Wachse tierischen und/oder pflanzlichen Ursprungs. Bei den in Frage kommenden Polyglykol-Fettsäureester kann es sich zum Beispiel um Propylenglykol- und/oder Butylenglykol-Fettsäureester handeln.
Die lipophile Phase weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil zwischen 2 und 30 Gew.-%, bevorzugt 5 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Die Feststoffpartikel weisen erfindungsgemäß hydrophile und lipophile Eigenschaften, insbesondere hydrophile und lipophile Oberflächeneigenschaften, auf. Mit anderen Worten weisen die Feststoffpartikel einen amphiphilen Charakter auf, d. h. die Feststoffpartikel sind sowohl von hydrophilen als auch lipophilen Phasen benetzbar. Bei den erfindungsgemäß vorgsehenen Fetsttoffpartikel handelt es sich vorzugsweise um feinteilige, insbesondere um nano- bis mikrofeine, Feststoffpartikel. Bevorzugt weisen die Partikel eine mittlere Partikelgröße zwischen 10 und 800 nm, insbesondere 50 und 200 nm, auf. Die Feststoffpartikel können weiterhin einen Anteil > 0,5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweisen.
Bei den Feststoffpartikeln kann es sich grundsätzlich um anorganische oder organische Partikel handeln, die sowohl von hydrophilen Flüssigkeiten als auch lipophilen Flüssigkeiten benetzbar sind. Bevorzugt sind die Feststoffpartikel aus der Gruppe amphiphile Metalloxid-, anoganische Pigment-, Polymer- und modifizierte Polysaccharidpartikel ausgewählt. Besonders bevorzugt sind die Partikel aus der Gruppe Titandioxid-, Zinkoxid-, Aluminiumoxid-, Magnesiumoxid-, Siliziumdioxid-, Mag nesiumtrisilikat-, Eisen(III)oxid-, Veegum-, Bentonit-, Kohle-, Calciumcarbonat-, kristalline Fettalkohol-, kristalline Fettsäure-, Polymer-Pseudolatices-, Polystyrol-, Polyacrylat-, Polycarbonat-, und Polyether-Partikel ausgewählt. Im Falle von Calciumcarbonat-Partikel handelt es sich bevorzugt um nanopartikuläre, gefällte Calciumcarbonat-Partikel. Im Falle von Siliziumdioxid-Partikel handelt es sich bevorzugt um hochdisperses Siliziumdioxid-Partikel. Bevorzugte Polyacrylat-Partikel sind Polymethacrylat-Partikel.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die Feststoffpartikel beschichtet vor. Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Feststoffpartikel eine Oberflächenbeschichtung aufweisen. Geeignete Beispiele stellen beschichtetes Titandioxid und/oder Zinkoxid dar. Bevorzugt sind die Feststoffpartikel mit einem Gemisch aus Dimethylpolysiloxan, insbesondere Dimethylpolysiloxan mit einer durchschnittlichen Kettenlänge zwischen 200 und 350 Disiloxan-Einheiten, und Silicagel beschichtet. Derartige Gemische werden auch als Simethicone bezeichnet. Weiterhin können die Feststoffpartikel auch mit Aluminiumhydroxid bzw. Aluminiumoxidhydrat beschichtet sein. Besonders vorteilhaft sind dabei Titandioxide, die mit Simethiconen und Alumina beschichtet sind, wobei die Beschichtung gegebenenfalls auch Wasser enthalten kann. Ein entsprechendes Titandioxid ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Eusolex^® T-2000 bei der Firma Merck kommerziell erhältlich. Ein geeignetes Beispiel für ein beschichtetes Zinkoxid stellt der unter dem Handelsnamen Cote Max erhältliche Feststoff der BASF AG dar.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Granulat emulgatorfrei bzw. frei von Emulgatoren. Dies hat den Vorteil, dass das Granulat insgesamt eine verbesserte Bioverträglichkeit aufweist. Unter Emulgatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen dabei ”klassische” Emulgatoren, d. h. grenzflächenaktive Tenside, verstanden werden.
Bei dem zumindest einen Arzneistoff handelt es sich vorzugsweise um einen Arzneistoff der Gruppe II des biopharmazeutischen Klassifikationssystems. So kann der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Antihypertonika, Antiepileptika, Analgetika, Antirheumatika, Antidiabetika, Antihistaminika und Antimykotika ausgewählt sein. Bevorzugt ist der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Verapamil, Carbamazepin, Ketoprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Glipizid, Loratadin und Griseofulvin ausgewählt. Der zumindest eine Arzneistoff weist vorzugsweise einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff handelt es sich bevorzugt um einen Keimbildner oder Trägerstoff zur Durchführung einer Aufbaugranulation, insbesondere feuchten Aufbaugranulation, vorzugsweise Wirbelschichtgranulation. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff um ein Binde- und/oder Füllmittel. Erfindungsgemäß kann der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide, Zuckeralkohole, Proteine, Calciumphosphate und Derivate bzw. Modifikationen davon ausgewählt sein. Geignete Beispiele sind Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulose, Manitol, Xylithol und/oder Gelatine. Geignete Modfikationen sind modifizierte Stärken und modifizierte Cellulosen, vorzugsweise Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und/oder Propylcellulose.
Der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff weist gemäß einer weiteren Ausführungsform einen Anteil zwischen 70 und 98 Gew.-%, vorzugsweise 90 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
In einer weiteren Ausführungsform weist das Granulat Zusatzstoffe, insbesondere aus der Gruppe Alkohole, Polyolether, Schaumstabilisatoren und Verdickungsmittel, auf. Als Alkohole kommen einwertige Alkohole, Diole, Triole und Polyole in Betracht. Geeignete einwertige Alkohole sind vor allem niedere Alkohole, beispielsweise Ethanol und/oder Isopropanol. Geeignete Diole und Triole sind vor allem niedere Diole bzw. Triole, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol und/oder Glycerin.
Geeignete Verdickungsmittel sind vor allem polymere Verdickungsmittel, welche vorzugsweise zumindest teilweise wasserlöslich oder zumindest in Wasser dispergierbar sind. Weitere bevorzugte Verdickungsmittel sind Verdickungsmittel, welche zusammen mit Wasser wässrige Gele oder viskose, wässrige Lösungen ergeben. Geeignete Verdickungsmittel sind daher Hydroxypropylcelluloseether, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseether, Agar-Agar, Carageen, Polyosen, Stärken, Dextrine, Gelatine, Casein, Vinylpolymere, Polyether, Polyimine, Polyamide und/oder Derivate der Poylacrylsäure. Bevorzugt handelt es sich bei den Verdickungsmitteln um Celluloseether, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.
Gemäß einer weitergehenden Ausführungsform weist das Granulat einen Anteil an Verdickungsmittel zwischen 1 und 10 Gew.-%, insbesondere 2,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, auf.
Das Granulat selbst weist vorzugsweise eine mittlere Korngrößenverteilung zwischen 0,2 und 2 mm, insbesondere 0,3 und 1 mm, auf. Das Granulat liegt vorzugsweise in getrockneter Form, insbesondere wirbelschichtgetrockneter Form, vor.
Weiterhin kann es erwünscht sein, dass das Granulat eine gewisse Restfeuchtigkeit (Wassergehalt), insbesondere von bis zu 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist. Das noch vorhandene Wasser im Granulat wirkt dabei wie eine Art Weichmacher, wodurch sich das Granulat besser verarbeiten, insbesondere verformen, beispielsweise tablettieren, lässt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Granulat aus einer Pickering-Emulsion hergestellt. Bei Pickering-Emulsionen handelt es sich allgemein um feststoffstabilisierte Emulsionen, bei denen es zu einer schichtartigen Anreicherung von Feststoffpartikeln an der Phasengrenze zwischen lipophiler Phase und Wasserphase kommt, wodurch eine Koaleszenz der Phasen vermieden wird. In der Regel weist die erfindungsgemäß verwendbare Pickering-Emulsion zumindest eine a) lipophile Phase, insbesondere Ölphase, b) eine Wasserphase und c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften auf. Überraschender Weise konnte insoweit festgestellt werden, dass sich Pickering-Emulsionen zu einem Granulat verarbeiten, insbesondere trocknen, lassen. Bisherige Anwendungen von Pickering-Emulsionen sind aus dem Bereich der Kosmetik und Landwirtschaft bekannt und sind beispielsweise in den Druckschriften DE 44 25 268 A1 , EP 0 987 008 A1 , EP 1 627 668 A1 , WO 2008/030749 A2 und WO 2008/030753 A2 beschrieben.
In einer weitergehenden Ausführungsform ist das Granulat zu einer Pickering-Emulsion, insbesondere zu einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion, rekonstituierbar.
Besonders bevorzugt liegt das Granulat in verdichteter bzw. kompaktierter Form, insbesondere in tablettierter Form, vor. Mit besonderem Vorteil ist das Granulat zur peroralen Verabreichung vorgesehen.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des Granulats, umfassend die folgenden Schritte:

a) Herstellen einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion,
b) Granulieren der hergestellten Pickering-Emulsion zu einem Granulat.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird zum Herstellen der Pickering-Emulsion der zumindest eine Arzneistoff in einer lipophilen Phase gelöst und die daraus resultierende Lösung anschließend mit einer wässrigen Dispersion, welche Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipohilen Eigenschaften aufweist, gemischt. In der Regel wird hierzu die lipophile Phase mit dem zumindest einen lipohilen Arneistoff zu der wässrigen Dispersion mit den Feststoffpartikeln hinzugegeben. Bevorzugt weist die lipophile Phase einen Anteil zwischen 2 und 40 Gew.-%, insbesondere 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion, auf. Der Anteil der wässrigen Phase liegt vorzugsweise zwischen 60 und 98 Gew.-%, insbesondere 80 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion. Bevorzugt weisen die Feststoffpartikel einen Anteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,75 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion, auf. Der Anteil des zumindest einen lipophilen Arzneistoffes liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pickering-Emulsion.
Zum Granulieren der Pickering-Emulsion wird diese vorzugsweise auf zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht. In der Regel handelt es sich bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff um einen Keimbildner oder eine Feststoffvorlage zum Aufbau eines Granulats. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Gra nulieren der Pickering-Emulsion durch eine feuchte Aufbaugranulation, vorzugsweise in einer Wirbelschicht. Mit anderen Worten ist es besonders bevorzugt, dass die Pickering-Emulsion einer Wirbelschichtgranulation unterworfen wird. Hierzu wird der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff gewöhnlich als Schüttung in einen Produktionsbehälter vorgelegt und durch eine aufwärts gerichtete Fluidströmung in einen Schwebezustand, einen sogenannten fluidisierten Zustand, überführt und in diesem Schwebezustand auch gehalten (Wirbelschicht). Bei dem Fluid handelt es sich typischerweise um ein Gas oder Gasgemisch, zum Beispiel Luft. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, dass das Fluid vor der Erzeugung einer Wirbelschicht erwärmt wird. Auf diese Weise ist es möglich, den zumindest einen Hilfsstoff vor dem Beginn einer Aufbaugranulation zu erwärmen. In einem nächsten Schritt kann dann die Pickering-Emulsion auf den zumindest einen, vorzugsweise aufgewärmten, Hilfstoff aufgesprüht werden. Bevorzugt wird die Pickering-Emulsion unter Druck insbesondere zwischen 2 × 10⁴ und 8 × 10⁴ Pa, insbesondere 4 × 10⁴ und 6 × 10⁴ Pa, beispielsweise bei ca. 5 × 10⁴ Pa, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht. Des Weiteren kann die Pickering-Emulsion in einem Temperaturbereich zwischen 30 und 70°C, insbesondere 50 und 70°C, zum Beispiel bei ca. 50°C, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff aufgesprüht werden. Die Granulation der Pickering-Emulsion basiert im Falle einer Feuchtgranulation auf Kapillarkraftwirkung. Durch das Aufsprühen der Pickering-Emulsion, auf den zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff kommt es zu einer Agglomeration des besprühten Hilfsstoffes über Kapillarkräfte und somit zum Aufbau eines Granulats.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Granulat getrocknet, vorzugsweise durch eine Wirbelschichttrocknung. Die Wirbelschichttrocknung stellt eine sehr effektive Art der Feststofftrocknung dar. So steht die Oberfläche jedes einzelnen Granulatkorns in der Wirbelschicht für die Trocknung zur Verfügung, wobei der Wärmeübergang optimal ist.
Das Granulat kann dabei so lange getrocknet werden, bis eine gewünschte Restfeuchtigkeit erreicht ist. Ergänzend kann es vorteilhaft sein, das Granulat einer Nachtrocknung, beispielsweise einer sogenannten Hordentrocknung, zu unterwerfen. Bei einer Hordentrocknung wird das Granulat auf Horden ausgebreitet und beispielsweise in einem Trockenschrank nachgetrocknet. Auf diese Weise kann die Restfeuchtigkeit des Granulats zusätzlich verringert werden.
Grundsätzlich ist es ebenso möglich, dass zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats die hergestellte Pickering-Emulsion einer Batch-Granulation und einer anschließenden Trocknung unterworfen wird. Allerdings müssen in diesem Fall die Mengen an Pickering-Emulsionen an das Verfahren angepasst werden, um eine Überfeuchtung des Granulates zu vermeiden.
Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu dem Verfahren wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Wie bereits eingangs erwähnt, eignet sich das erfindungsgemäße Granulat vor allem als pharmazeutisches Vehikel oder Drug Delivery System für lipophile Arzneistoffe. Darüber hinaus kann das Granulat als pharmazeutische Applikationsform für lipophile Arzneistoffe oder als pharmazeutisches Zwischenprodukt, insbesondere als Füllmasse, verwendet werden. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird das Granulat zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, insbesondere festen Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, für lipophile Arzneistoffe verwendet. Als Darreichungsformen kommen vor allem Kapseln, Dragees und/oder Tabletten in Betracht.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Arzneiform, welche das erfindungsgemäße Granulat enthält oder aus dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellt ist. In der Regel handelt es sich um eine feste Arzneiform, welche vorzugsweise zur peroralen Verabreichung vorgesehen ist. Beispiele für in Frage kommende Arzneiformen sind daher Kapseln, Dragees und/oder Tabletten.
Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu dem Granulat wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Granulierflüssigkeit in Form einer Pickering-Emulsion, umfassend

a) eine lipophile Phase,
b) eine Wasserphase,
c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, wobei die Granulierflüssigkeit zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff aufweist.

Der Anteil der lipophile Phase in der Granulierflüssigkeit beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 40 Gew.-%, insbesondere 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion. Der Anteil der Wasserphase liegt bevorzugt zwischen 60 und 98 Gew.-%, insbesondere 80 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion. Die Feststoffpartikel weisen bevorzugt einen Anteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,75 und 10 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion. Der Anteil des zumindest einen Arzneistoffes kann zwischen 0,1 und 25 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierflüssigkeit bzw. Pickering-Emulsion, liegen. Die Granulierflüssigkeit eignet sich ebenso als pharmazeutisches Vehikel bzw. Drug Delivery System für lipophile Arneistoffe. Insbesondere kann die Granulierflüssigkeit zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, insbesondere festen Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, für lipophile Arzneistoffe verwendet werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten und Merkmale wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Pickering-Emulsion, umfassend

a) eine lipophile Phase,
b) eine Wasserphase und
c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften,

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen anhand von Beispielen. Hierbei können die einzelnen Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die beschriebenen Ausführungsformen dienen zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
Beispiel 1: Herstellung einer Granulier-Emulsion

Geeignete Granulier-Emulsionen wurden hergestellt, indem zunächst 3 g Pigment Eusolex^® T-2000 in einem Homogenisator (Ultra-Thurax^®, IKA, D-Staufen) fünf Minuten bei ca. 1.000 rpm in 87 g Wasser dispergiert wurden. Danach wurden 20 g einer Ölphase bestehend aus Miglyol 812 mit einem lipophilen Arzneistoff (Diclofenac) hinzugefügt und für weitere fünf Minuten dispergiert. Zu dieser Pickering-Emulsion wurde schließlich 10 g Pharmacoat 606 (Hydroxypropylmethylcellulose, Hypromellose) in 80 g Wasser als Verdickungsmittel unter weiterer Homgenisierung der resultierenden Mischung langsam hinzugefügt.

Name des Systems	Inhaltsstoff	Emulsion 5% [Gehalt in 5]	Emulsion 10% [Gehalt in %]	Emulsion 15% [Gehalt in %]
Polymerlösung	Pharmacoat 606	5	5	5
Polymerlösung	Wasser	40	40	40
Pickering-Emulsion	MCT	5	10	15
	Pigment	0,75	1,5	2,25
	Wasser	49,25	43,5	37,75
Emulsion (gesamt)		100	100	100

Pharmacoat 606 = Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) = Hypromellose
Pigment = z. B. Eusolex^® T-2000, gecoatet mit 10% Aluminiumoxid und 2,5% Simethicon (Beiersdorf, D-Hamburg).

Beispiel 2: Herstellung eines Granulats
Vor Sprühbeginn wurde ein Wirbelschichtgranulator für 10 Minuten bei einer eingestellten Zulufttemperatur von 60°C aufgeheizt. Danach wur den 400 g Lactose in den Produkt- oder Materialraum des Granulators eingesaugt und durch einen im Granulator aufwärts gerichteten Luftstrom in einen fluidisierten Zustand unter Ausbildung einer Wirbelschicht versetzt. Nach weiteren 10 Minuten, in denen die Lactose erwärmt wurde, wurde mit dem Aufsprühen von gemäß Beispiel 1 hergestellten Granulier-Emulsionen begonnen. Hierzu wurden die Emulsionen über eine Schlauchpumpe zu den Sprühdüsen des Granulators befördert und bei einem Sprühdruck von ca. 5 × 10⁴ Pa mit einer gleichbleibenden Sprührate versprüht. Nach dem Auftrag von ca. 200 g Granulier-Emulsion wurde der Sprühvorgang beendet, und die erhaltenen Granulate wurden für kurze Zeit in der Wirbelschicht getrocknet, bis eine relative Feuchte von 15% erreicht war. Anschließend wurden die Granulate zur weiteren Trocknung auf Horden ausgebreitet und bei ca. 50°C in einem Trockenschrank für 24 Stunden nachgetrocknet.
Bei dem hier beschriebenen Verfahren handelt es sich um eine feuchte Aufbaugranulation in der Wirbelschicht. Der Vorteil dieser Art der Granulation ist ein gutes Fließverhalten und eine gute Tablettierbarkeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 4425268 A1 [0032]
- EP 0987008 A1 [0032]
- EP 1627668 A1 [0032]
- WO 2008/030749 A2 [0032]
- WO 2008/030753 A2 [0032]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- David J. Hauss; Informa healthcare, New York; 2007, 339 pp; ISBN: 978-8247-2945-5 [0005]

Claims

Granulat, insbesondere als pharmazeutisches Vehikel für lipophile Arzneistoffe, umfassend a) eine lipophile Phase, b) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, c) zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff und gegebenenfalls d) zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff.
Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase als Bestandteil zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Öle, Fette, Lipide, Wachse und Polyglykol-Fettsäureester aufweist.
Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase als Bestandteil zumindest eine Verbindung aus der Gruppe Propylenglykol-, Butylenglykol-Fettsäureester, Caprylsäuretriglycerid, Caprinsäuretriglycerid und Lecithine aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase einen Anteil zwischen 2 und 30 Gew.-%, bevorzugt 5 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Feststoffpartikeln um feinteilige, insbesondere nano- bis mikrofeine Feststoffpartikel, handelt.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel eine mittlere Partikelgröße zwischen 10 und 800 nm, insbesondere 50 und 200 nm, aufweisen.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel einen Anteil > 0,5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweisen.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel aus der Gruppe amphiphile Metalloxid-, anorganische Pigment-, Polymer- und modifizierte Polysaccharidpartikel ausgewählt sind.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel aus der Gruppe Titandioxid-, Zinkoxid-, Aluminiumoxid-, Magnesiumoxid-, Siliziumdioxid-, Magnesiumtrisilikat-, Eisen(III)oxid-, Veegum-, Bentonit-, Kohle-, Calciumcarbonat-, kristalline Fettalkohol-, kristalline Fettsäure-, Polymer-Pseudolatices, Polystyrol- und Polyacrylat-, Polycarbonat- und Polyether-Partikel ausgewählt sind.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffpartikel beschichtet vorliegen, insbesondere eine Oberflächenbeschichtung aufweisen.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat emulgatorfrei ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem zumindest einen Arzneistoff um einen Arzneistoff der Gruppe II des Biopharmazeutischen Klassifikationssystems handelt.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff einen Anteil zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Arzneistoff aus der Gruppe Antihypertonika, Antieplieptika, Analgetika, Antirheumatika, Antidiabetika, Antihistaminika und Antimykotika, bevorzugt aus der Gruppe Verapamil, Carbamazepin, Ketroprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Glipizid, Loratadin und Griseofulvin, ausgewählt ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfstoff einen Anteil zwischen 70 und 98 Gew.-%, vorzugsweise 90 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Granulats, aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem zumindest einen pulverförmigen Hilfstoff um einen Keimbildner oder ein Trägerstoff für eine Aufbaugranulation, insbesondere um ein Binde- und/oder Füllmittel, handelt.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide, Zuckeralkohole, Proteine, Calciumphosphate und Derivaten bzw. Modifikationen davon ausgewählt ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine pulverförmige Hilfsstoff aus der Gruppe Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Mannitol und Xylitol ausgewählt ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat eine mittlere Korngrößenverteilung zwischen 0,2 und 2 mm, insbesondere 0,3 und 1 mm, aufweist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat in getrockneter Form, vorzugsweise wirbelschichtgetrockneter, Form vorliegt.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat aus einer Pickering-Emulsion hergestellt ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat zu einer Pickering-Emulsion rekonstituierbar ist.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat in kompaktierter, insbesondere tablettierter, Form vorliegt.
Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat zur peroralen Verabreichung vorgesehen ist.
Verfahren zur Herstellung eines Granulats, insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: a) Herstellen einer zumindest einen lipohilen Arzneistoff enthaltenden Pickering-Emulsion, b) Granulieren der hergestellten Pickering-Emulsion zu einem Granulat.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass zum Herstellen der Pickering-Emulsion der zumindest eine Arzneistoff in einer lipophilen Phase gelöst und die resultierende Lösung mit einer wässrigen Dispersion, welche Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften aufweist, gemischt wird.
Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass zum Granulieren der Pickering-Emulsion diese auf zumindest einen pulverförmigen Hilfsstoff aufgesprüht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulieren der Pickering-Emulsion durch eine feuchte Aufbaugranulation, insbesondere Wirbelschichtgranulation, vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat getrocknet wird, vorzugsweise durch eine Wirbelschichttrocknung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass Granulat einer Nachtrocknung, insbesondere Hordentrocknung, unterworfen wird.
Verwendung eines Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen, insbesondere von Kapseln, Dragees und/oder Tabletten, für lipophile Arzneistoffe.
Arzneiform, enthaltend ein Granulat oder hergestellt aus einem Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 25.
Granulierflüssigkeit in Form einer Pickering-Emulsion, umfassend a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase, c) Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Pickering-Emulsion zumindest einen in der lipophilen Phase löslichen Arzneistoff aufweist.
Verwendung einer Pickering-Emulsion, umfassend a) eine lipophile Phase, b) eine Wasserphase, b. Feststoffpartikel mit hydrophilen und lipophilen Eigenschaften zur Herstellung von Darreichungs- oder Verabreichungs- bzw. Arzneiformen für lipophile Arzneistoffe.