WO2009090962A1 - ミクロ粒子膜組成物 - Google Patents

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WO2009090962A1
WO2009090962A1 PCT/JP2009/050393 JP2009050393W WO2009090962A1 WO 2009090962 A1 WO2009090962 A1 WO 2009090962A1 JP 2009050393 W JP2009050393 W JP 2009050393W WO 2009090962 A1 WO2009090962 A1 WO 2009090962A1
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microparticles
film composition
crosslinkable protein
agent
composition according
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PCT/JP2009/050393
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Haruma Kawaguchi
Akiko Sudo
Yuichiro Mori
Katsuhiko Yagi
Takashi Oka
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Shiseido Company, Ltd.
Keio University
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a film composition
  • a film composition comprising microparticles of a crosslinkable protein having excellent stretchability and flexibility, sufficient strength, and excellent air permeability and moisture transpiration, and a microparticle film of the crosslinkable protein It is related with the cosmetics method for correct
  • Japanese Patent Laid-Open No. 11-349442 discloses wrinkles and pore combing cosmetics made of a semi-transparent spherical powder, water and silicone.
  • the cosmetic composition is not cross-linked and does not have sufficient strength against strong forces such as touching with hands. It is considered that large irregularities such as cannot be corrected.
  • JP 2000-16919 discloses an external preparation for correcting irregularities on the skin, including an external preparation containing a siliconized sugar compound, silicone oil, and powder.
  • the external preparation composition is not cross-linked, does not have sufficient strength against a strong force such as touch with a hand, and does not have sufficient stretchability and flexibility.
  • the stretchability and flexibility of the coating composition are required to follow the deformation.
  • the film composition prepared from the aqueous polymer solution disclosed in the above-mentioned document does not sufficiently follow such deformation.
  • the film when applied to a part that is often touched by a hand such as a face, the film needs to have sufficient strength against such physical force.
  • the membrane breathability and moisture transpiration It must be excellent.
  • the present invention provides a concavo-convex surface having improved stretchability and flexibility due to the cross-linking protein microparticles in the membrane composition being cross-linked by transglutaminase, and having excellent breathability and moisture transpiration.
  • a film composition effective for correcting the uneven surface on the skin, a two-part skin external preparation for forming the film composition, and for correcting unevenness on the skin by using these Provide makeup method are as follows.
  • a membrane composition comprising microparticles of a crosslinkable protein, wherein the microparticles of the crosslinkable protein are cross-linked with each other by transglutaminase.
  • the film composition according to claim 1 wherein the microparticles of the crosslinkable protein are emulsion particles.
  • the emulsion particles of the crosslinkable protein are water-in-oil emulsion particles. 4).
  • the film composition according to claim 1, wherein the crosslinkable protein is gelatin, collagen or casein. 5).
  • the film composition according to claim 1, wherein the microparticles of the crosslinkable protein have a particle size of 1 to 30 ⁇ m. 6).
  • the film composition according to claim 1, wherein the ratio of the crosslinkable protein component in the film composition is 1% by mass to 20% by mass. 7).
  • the film composition according to claim 1, wherein a ratio of the crosslinkable protein component in the film composition is 5% by mass to 15% by mass. 8).
  • the film composition according to claim 1, wherein a ratio of the crosslinkable protein component in the film composition is 8% by mass to 12% by mass.
  • the membrane composition according to claim 1, wherein the amount of transglutaminase for cross-linking the cross-linkable protein microparticles to each other is 1 U to 20 U per gram of cross-linkable protein component. 10.
  • the membrane composition according to claim 1, wherein the amount of transglutaminase for cross-linking the microparticles of the crosslinkable protein to each other is 1.5 U to 10 U per 1 g of the crosslinkable protein component. 11. The membrane composition according to claim 1, wherein the amount of transglutaminase for cross-linking the microparticles of the cross-linkable protein to each other is 5 U to 10 U per 1 g of the cross-linkable protein component. 12
  • the film composition according to claim 1, wherein the crosslinkable protein microparticles further comprise an anionic polymer component. 14 The film composition according to claim 1, wherein the anionic polymer is polyglutamic acid. 15.
  • the film composition according to claim 1, wherein the ratio of the anionic polymer component in the film composition is 0.01% by mass to 0.5% by mass.
  • the microparticles of the crosslinkable protein further comprise a polyhydric alcohol component.
  • the polyhydric alcohol component is glycerin.
  • the ratio of the polyhydric alcohol component in the film composition is 1% by mass to 50% by mass. 19.
  • a two-part skin external preparation for forming a film on the skin surface by cross-linking crosslinkable protein microparticles with each other, comprising a first agent containing crosslinkable protein microparticles, and transglutaminase A two-part skin external preparation comprising: 20. The two-part skin external preparation, wherein the microparticles of the crosslinkable protein contained in the first agent are emulsion particles. 21. The two-part skin external preparation, wherein the emulsion particles of the crosslinkable protein contained in the first agent are water-in-oil emulsion particles. 22. The two-part skin external preparation, wherein the microparticles in the first agent further comprise an anionic polymer component. 23.
  • the two-part skin external preparation wherein the anionic polymer is polyglutamic acid.
  • the two-part skin external preparation wherein the microparticles in the first agent further comprise a polyhydric alcohol component.
  • the two-part skin external preparation, wherein the polyhydric alcohol component is glycerin. 26.
  • a cosmetic method for correcting unevenness on the skin surface wherein a mixture of a first agent containing microparticles of a crosslinkable protein and a second agent containing transglutaminase is applied to a desired site on the skin surface.
  • a cosmetic process comprising forming a film in which the microparticles of the crosslinkable protein are crosslinked to each other.
  • the microparticles of the crosslinkable protein contained in the first agent are emulsion particles.
  • the emulsion particles of the crosslinkable protein contained in the first agent are water-in-oil emulsion particles.
  • the microparticles in the first agent further comprise an anionic polymer component.
  • the anionic polymer is polyglutamic acid.
  • the microparticles in the first agent further comprise a polyhydric alcohol component.
  • the polyhydric alcohol component is glycerin.
  • FIG. 2 is a photograph showing the stretchability and flexibility of a gelatin particle film prepared by a water-in-oil emulsion method.
  • 6 is a graph showing time-dependent changes in the adsorption and release of methylene blue in microparticle assembly A and bulk gel A, microparticle assembly C and bulk gel C.
  • 3 is a graph showing stress-strain curves in microparticle assemblies A, B and C. It is a graph which shows the water
  • ESEM environmental control electron microscope
  • crosslinkable protein means a gelable protein having a high crosslinking ability, and a protein that can be crosslinked by transglutaminase is particularly preferred.
  • crosslinkable proteins include gelatin, collagen, and casein, for example.
  • microparticle is intended to include both crosslinked and non-crosslinked particles of the crosslinkable protein.
  • crosslinked particles mean particles gelled in a solvent by crosslinking
  • non-crosslinked particles mean emulsion particles not gelled in a solvent by crosslinking.
  • a film composition comprising microparticles of crosslinkable protein.
  • the microparticles of the crosslinkable protein are preferably emulsion particles.
  • the emulsion particles of the crosslinkable protein are preferably water-in-oil emulsion particles.
  • the water-in-oil emulsion particles have a micelle structure in which the continuous phase (outer phase) is an oil component and the dispersed phase (inner phase) is an aqueous solution of a crosslinkable protein.
  • the water-in-oil emulsion particles of the crosslinkable protein are prepared by adding an aqueous solution of a crosslinkable protein such as gelatin, collagen or casein to the dispersion (oil), and mechanical means such as ultrasound, propeller stirring group , A paddle mixer, a homomixer, and a colloid mill, and by adding a surfactant as necessary.
  • a crosslinkable protein such as gelatin, collagen or casein
  • mechanical means such as ultrasound, propeller stirring group , A paddle mixer, a homomixer, and a colloid mill
  • the oil used to form the emulsion in the present invention may be any oil conventionally used in the art to form a water-in-oil emulsion as long as it is not harmful to the human body.
  • the particle size of the crosslinkable protein microparticles for example, the emulsion particles is 0.1 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably 0.1 ⁇ m to 80 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 30 ⁇ m.
  • the particle size of the microparticles should be measured by means conventionally used in the industry, for example, laser light scattering method, Coulter counter method, etc., using, for example, PAR-IIIs (PHOTON CORRELATER) (Otsuka Electronics Co., Ltd.) Can do.
  • Transglutaminase is added to the cross-linkable protein microparticles, for example, emulsion particles, and, for example, at room temperature to 45 ° C, preferably 30 ° C to 40 ° C, and most preferably body temperature, for example, 5 minutes.
  • the microparticles undergo cross-linking polymerization, thereby forming a film comprising microparticles of cross-linkable protein.
  • the gel film containing microparticles obtained in this manner has many gaps between fine particles of protein, and is considered to have excellent air permeability and moisture transpiration as compared with bulk gel.
  • cross-linking between particles makes it possible to obtain sufficient stretchability, flexibility and strength for application to the skin.
  • Transglutaminase is a family of acyltransferases that depend on calcium and thiol, which are widely present in nature. It catalyzes the formation of amide bonds between the ⁇ -carboxamide group of peptide-bound glutamine residues and the primary amino group of various compounds, such as the ⁇ -amino group of lysine present in specific proteins. It is an enzyme that is widely used for post-translational modification of proteins by incorporation and cross-linking of proteins.
  • the transglutaminase used in the present invention is not particularly limited in its origin, and may be, for example, a microorganism-derived transglutaminase, a mammal-derived transglutaminase, a fish-derived transglutaminase, or a derivative thereof.
  • These transglutaminases are commercially available, and can be purchased, for example, from Ajinomoto Co., Inc. under the trade name Activa.
  • the ratio of the crosslinkable protein component in the film composition of the present invention affects the hardness of the film composition, that is, stretchability, flexibility, strength, and the like.
  • the proportion of the crosslinkable protein component in the membrane composition suitable for skin application is 1% to 20% by weight, preferably 5% to 15% by weight, more preferably 8% to 12% by weight. is there.
  • the amount of transglutaminase added in the cross-linking of the cross-linkable protein microparticles affects the degree of cross-linking of the protein component.
  • the amount of transglutaminase to form a suitable crosslink is 1U-20U per gram of crosslinkable protein component, preferably 1.5U-10U per gram of crosslinkable protein component, more preferably 1g of crosslinkable protein. 5 U to 10 U per ingredient.
  • U (unit) used as a unit of enzyme amount represents the amount of enzyme activity, and 1 U represents 1 ⁇ mol of substrate (in the present invention, a crosslinkable protein, for example, , Gelatin, collagen or casein).
  • the microparticle is mainly composed of a crosslinkable protein.
  • an anionic polymer is added together with the crosslinkable protein component in an aqueous swelling solvent (for example, an aqueous sodium chloride solution).
  • a portion of the cross-linkable protein polymer composition of the microparticles can be replaced with the anionic polymer. Since the anionic polymer has a carboxyl group or the like in its side chain, it is possible to further improve the properties of the microparticle film composition of the present invention by imparting the characteristics of the functional group.
  • the improved properties include an increase in the amount of substances having an opposite potential of an anionic polymer (for example, a cationic dye), suppression of release of the gel-encapsulating substance due to a concentration gradient, an increase in the flexibility of the membrane composition, and bending Examples include enhancement of crack resistance, improvement of followability to tension, and improvement of gel swelling due to repulsion of an ionic group derived from an anionic polymer.
  • an anionic polymer for example, a cationic dye
  • anionic polymer (the molecular weight of the polymer is 10,000 to 10,000,000, preferably 100,000 to 5,000,000, optimally 500,000 to 1,000,000 when measured by a static light scattering method) is harmful to the human body.
  • anionic polyamino acids such as polyglutamic acid and polyaspartic acid, agar, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, succinoglucan, gum arabic, xanthan gum, carboxymethylcellulose and the like are preferable. Examples thereof include polysaccharides and polyacrylic acid, and polyglutamic acid is particularly preferable.
  • the proportion of the anionic polymer component in the membrane composition is 0.01% to 0.5% by weight, preferably 0.1% to 0.5% by weight, more preferably about 0.2% by weight. % To 0.4% by mass.
  • a polyhydric alcohol is added to the crosslinkable protein microparticle aqueous swelling solvent (for example, sodium chloride aqueous solution), thereby forming a crosslinkable protein microparticle swelling solvent.
  • aqueous swelling solvent for example, sodium chloride aqueous solution
  • a polyhydric alcohol component can be contained.
  • polyhydric alcohol since polyhydric alcohol has a high affinity with water, even when the evaporation of the swelling solvent of the microparticle reaches equilibrium, it can remain in the microparticle without being evaporated. In this way, by containing a polyhydric alcohol component in the microparticles of the crosslinkable protein, it is possible to suppress the moisture transpiration of the film composition and improve the water retention of the film composition of the present invention. is there.
  • the polyhydric alcohol is not limited and may be any conventionally used as a humectant in the art, such as glycerin, xylitol, diglycerin, dipropylene glycol, sorbitol, DL-pyrrolidone.
  • examples include sodium carboxylate, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, polyglycerin, polyoxyethylene methyl glucoside, maltitol, mannitol, and polyvinyl alcohol.
  • Glycerin is preferred.
  • the ratio of the polyhydric alcohol component in the film composition is 1 to 50% by mass, preferably 3 to 30% by mass, and more preferably about 5 to 15% by mass.
  • the film composition thus obtained has uneven surfaces, for example, unevenness on the skin, for example, keloid marks due to burns, skin grafts, surgical marks, deep wrinkles, deep scars, acne marks, large pores, fine lines, etc. It can be applied to correct.
  • uneven surfaces for example, unevenness on the skin, for example, keloid marks due to burns, skin grafts, surgical marks, deep wrinkles, deep scars, acne marks, large pores, fine lines, etc. It can be applied to correct.
  • the film composition of the present invention is capable of following the movement of the skin, and since air permeability and moisture transpiration are ensured through the gap formed between the particles, the skin condition can be kept healthy. Is possible. Therefore, the film composition of the present invention can be provided as a film for correcting the uneven surface on the skin, for example, and can be provided as a disposable form.
  • the terms “membrane composition” and “assembly” are used synonymously. Regardless of the thickness, size, etc., the microparticles of the crosslinkable protein are aggregated by transglutaminase. Means the body.
  • a two-part skin external preparation for forming a film on the skin surface by cross-linking the crosslinkable protein microparticles, preferably emulsion particles.
  • the two-part skin external preparation comprises a first agent containing crosslinkable protein microparticles, preferably emulsion particles, and a second agent containing transglutaminase.
  • the crosslinkable protein component is blended in a proportion of about 1 to 20% by mass, preferably 3 to 10% by mass, more preferably 3 to 5% by mass.
  • the microparticles in the first agent may further contain an anionic polymer component and / or a polyhydric alcohol component. These preferred specific examples and concentrations are as described above.
  • the amount of transglutaminase is about 1 to 20 U, preferably 2.5 U to 10 U, more preferably 5 U to 10 U per gram of crosslinkable protein component. Blended.
  • Both the first agent and / or the second agent can be formulated into a dosage form that can be easily applied to the skin.
  • a dosage form that can be easily applied to the skin.
  • lotion preparations, emulsions, creams, ointments, plasters, etc. can be prescribed.
  • microparticles of crosslinkable protein for example, emulsion particles can be dissolved in a solvent.
  • a solvent for the first agent for example, chain polysiloxane, cyclic polysiloxane, modified polysiloxane, squalane, isopropyl myristate, cetyl octanoate, isopropyl palmitate, glycerin trioctanoate, tetra-2-ethylhexanoic acid Examples include pentaerythritol, diisobutyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, olive oil, jojoba oil, and germ oil.
  • the second agent can also be formulated by dissolving a transglutaminase crystal in a solvent.
  • a solvent for the second agent for example, sterilized water, a buffer solution, or the like can be used.
  • excipients In the preparation of the first agent and / or the second agent, excipients, fragrances, oils and fats, surfactants, preservatives conventionally used in the art as long as the efficacy of the present invention is not impaired.
  • excipients optionally contain a sequestering agent, water-soluble polymer, thickener, powder component, UV protection agent, moisturizer, medicinal component, antioxidant, pH adjuster, cleaning agent, desiccant, emulsifier, etc.
  • a sequestering agent water-soluble polymer, thickener, powder component, UV protection agent, moisturizer, medicinal component, antioxidant, pH adjuster, cleaning agent, desiccant, emulsifier, etc.
  • the two-part skin external preparation is preferably provided as a kit containing the first and second agents. It is preferable that the kit includes instructions clearly showing the handling of the first agent and the second agent.
  • a cosmetic method for correcting irregularities on the skin surface is provided.
  • a first agent containing crosslinkable protein microparticles, preferably emulsion particles, and a second agent containing transglutaminase are mixed, and the mixture is mixed with a desired site on the skin, for example, the skin,
  • the skin For example, it is applied to unevenness on the face, keloid marks due to burns, skin graft marks, surgical marks, deep wrinkles, deep scars, acne marks, large pores, fine wrinkles, etc., or the first agent and the second agent are applied as described above Apply separately to the site and mix on the application site, and mix the mixture of the first and second agents under optimal conditions, eg, room temperature to 45 ° C., preferably 30 ° C.
  • Preparation method of gelatin particles by W / O emulsion method Preparation of non-crosslinked gelatin particles 9 ml of 5% gelatin (GSB, Nippi Co., Ltd.) (gelatin from cowhide and cow bones, jelly strength: 260-290 g, viscosity: 3.0- (4.0 mPa) aqueous solution was added to 21 ml of decamethylcyclopentasiloxane and ultrasonically dispersed to obtain a W / O type emulsion. The settled particles were collected with a pipette to obtain non-crosslinked gelatin particles.
  • the film composition exhibits these properties in both the stretched and folded polyurethanes to which the emulsion particle film of the crosslinkable protein of the present invention is applied.
  • the microparticle film of the present invention has high stretchability and flexibility and can sufficiently follow the deformation of the skin.
  • microparticle assembly A Preparation of microparticle assembly A and bulk gel A (10% by weight gelatin) 10 U transglutaminase per gram of gelatin was added to non-crosslinked emulsion particles of 10% by weight of gelatin prepared by the same W / O emulsion method as in Example 1 to crosslink the inside of the emulsion particles, and into 10 mM sodium chloride aqueous solution.
  • Cross-linked gelatin particles (microparticles A) that were dispersed to reach a swelling equilibrium were obtained.
  • the crosslinked gelatin particles were collected, and transglutaminase was further added to crosslink the particles to obtain a microparticle assembly (microparticle assembly A).
  • a bulk gel containing 10% by mass of gelatin was prepared by a conventional method, and immersed in a 10 mM sodium chloride aqueous solution to reach a swelling equilibrium (bulk gel A).
  • microparticle assembly B and bulk gel B by adding glycerin to swelling solvent (10 wt% gelatin + 10 wt% glycerin) 10 U of transglutaminase per gram of gelatin was added to non-crosslinked emulsion particles of 10% by weight gelatin prepared by the same W / O emulsion method as in Example 1 to crosslink the emulsion particles, and 10% by weight of glycerin ( Cross-linked gelatin particles (microparticles B) which have been dispersed in a 10 mM sodium chloride aqueous solution containing Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and have reached a swelling equilibrium were obtained.
  • swelling solvent 10 wt% gelatin + 10 wt% glycerin
  • microparticle assembly B The crosslinked gelatin particles were collected, and transglutaminase was further added to crosslink the particles to obtain a microparticle assembly (microparticle assembly B).
  • a bulk gel containing 10% by weight of gelatin was immersed in a 10 mM sodium chloride aqueous solution containing 10% by weight of glycerin to reach a swelling equilibrium (bulk gel B).
  • microparticle assembly C This was dispersed in a 10 mM aqueous sodium chloride solution to obtain crosslinked gelatin particles (microparticles C) that reached a swelling equilibrium.
  • the crosslinked gelatin particles were collected, and transglutaminase was further added to crosslink the particles to obtain a microparticle assembly (microparticle assembly C).
  • a bulk gel composed of 9.7% by mass of gelatin and 0.3% by mass of PGA was prepared by a conventional method, and immersed in a 10 mM sodium chloride aqueous solution to reach a swelling equilibrium (bulk gel C).
  • Adsorption / release behavior of dye A solution containing 56 ⁇ M of gel (18 ⁇ 18 ⁇ 2 mm) in a swelling equilibrium at pH 6 and cationic methylene blue di-trihydrate (MB) (Pure Chemical Co., Ltd.) at a predetermined concentration It was immersed in (ionic strength 0.01, 15 mL for each measurement), and this time was 0 hour. Absorbance was measured while stirring gently with a stirrer over time (620 nm, MPR A4i microplate reader manufactured by Tosoh Corporation), and the amount of MB contained in the gel was calculated by subtracting the external solution concentration from the charged concentration. Next, the gel adsorbing MB was immersed in a pH 2 solution containing no MB, and the absorbance was measured in the same manner to calculate the amount of MB contained in the gel.
  • MB cationic methylene blue di-trihydrate
  • the microparticle assembly A showed a quicker response than the bulk gel A.
  • the amount of MB adsorbed in gels (microparticle assembly C, bulk gel C) in which PGA was introduced into gelatin increased as compared to gelatin-only gels (microparticle assembly A, bulk gel A).
  • the gel (microparticle assembly C, bulk gel C) in which PGA is introduced into gelatin and the gel containing only gelatin (microparticle assembly A, bulk gel A) have almost no difference in amino group content, the pH is adjusted to 6 In the system changed to 2, there was no significant difference in the release behavior, but in the system released at the same pH 6 as the adsorption conditions, MB release due to the concentration gradient was suppressed.
  • the concentration gradient is the main driving force for dye release even under the condition that electrostatic attraction works with MB, but by introducing PGA into the gel, It is considered that dye release due to the concentration gradient is suppressed because the action of retaining the MB adsorbed by the electrostatic attractive force inside the gel is enhanced.
  • Example 2 Gel Bending / Tensing followability
  • Each microparticle assembly prepared in Example 2 was prepared in the same manner on a polyurethane sponge, and the shape of the polyurethane sponge was deformed to change the bending / pulling of each microparticle assembly attached to the sponge.
  • the followability in tension was examined.
  • the microparticle assembly in which PGA was introduced into gelatin (microparticle assembly C) showed excellent bending / pulling followability as compared with the microparticle assembly containing only gelatin (microparticle assembly A).
  • Moisture transpiration of the gel By measuring over time the weight of 10 ⁇ l of the 1.2% by weight dispersion of each microparticle prepared in Example 2 and the control (sodium chloride aqueous solution and sodium chloride + glycerin aqueous solution) (temperature 22 ° C. In a constant temperature and humidity chamber with a relative humidity of 45%, the water transpiration of each solution was evaluated. As a result, the microparticles (microparticle B) dispersed in a 10 mM sodium chloride aqueous solution containing 10% by mass of glycerin and reaching the swelling equilibrium significantly suppressed moisture transpiration as compared with other microparticles. (FIG. 4).
  • the line roughness is a value indicating, in micrometer units, how much the unevenness in the height direction of the sample surface is on average from the central reference line.
  • Line roughness means arithmetic average roughness (Ra), and was calculated according to the definition of JIS B 0601-1994. The measured value is shown as an average value of 10-point measurement.
  • Example 2 Evaluation of shrinkage due to drying
  • Each gel prepared in Example 2 of 18 ⁇ 18 ⁇ 1 mm was placed on a medicine-wrapped paper and dried overnight at a relative humidity of 43%.
  • the shrinkage of the gel due to drying was evaluated by the deformation of the medicine wrapping paper drawn into the drying of the gel.
  • the microparticle assembly had significantly less shrinkage due to drying than the bulk gel (FIG. 6). This is because the constituent polymers of the bulk gel are intertwined together, but the microparticle assembly is an aggregate of particles in the order of micrometers, so the effect of drying shrinkage of one microparticle on the surrounding microparticles This is considered to be because the deformation as a whole is small.

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Abstract

　本発明は、膜組成物中の架橋性タンパク質のミクロ粒子をトランスグルタミナーゼにより架橋することにより伸縮性及び柔軟性を有し、そして該架橋性タンパク質のミクロ粒子によって製膜することにより通気性及び水分蒸散性が優れた、皮膚表面の凹凸を補正するために有効な膜組成物を供する。

Description

ミクロ粒子膜組成物
　本発明は、伸縮性、柔軟性に優れ、十分な強度を持ち、かつ通気性及び水分蒸散性の優れた架橋性タンパク質のミクロ粒子を含んで成る膜組成物、該架橋性タンパク質のミクロ粒子膜を含んで成る膜組成物を形成するための２剤式皮膚外用剤、及びこれらを利用することにより皮膚上の凹凸を補正するための化粧方法に関する。
　人の美的外観を向上させるために多くの化粧料又は化粧方法が開発されているが、既存のメーキャップ化粧料又は化粧方法においては、皮膚上の顕著な凹凸、例えば、深いシワや外傷、火傷による瘢痕を補正することは困難であるため、皮膚に膜を形成することにより、美容上の欠点を補正しようという試みがなされている。
　例えば、特開平１１－３４９４４２公報には、半透明球状粉体と水とシリコーンからなるシワ、毛穴かくし化粧料が開示されている。しかしながら、浅いシワなどの小さな凹凸は補正できると考えられるが、該化粧組成物は架橋されておらず、手で触るなどの強い力に対しては十分な強度がないことから、深いシワや瘢痕などの大きな凹凸は補正できないものと考えられる。
　また、特開２０００－１６９１９公報には、シリコーン化糖化合物、シリコーン油、粉末を含有する外用剤を含む、皮膚上の凹凸を補正するための外用剤が開示されている。しかしながら、該外用剤組成物は架橋されておらず、手で触るなどの強い力に対しては十分な強度がなく、また伸縮性及び柔軟性も十分でない。
特開平１１－３４９４４２公報 特開２０００－１６９１９公報
　顔面のように、皮膚が変形し、動きやすい部分においては、その変形に追従するために、被覆組成物の伸縮性及び柔軟性が必要である。しかしながら、前述の文献中に開示された高分子の水溶液から調製した膜組成物ではこのような変形への追従が十分でない。また、顔面等の手などが触れることが多い部位に対して適用する場合には、該膜は、このような物理的な力に対して十分な強度を持っている必要がある。また、深いシワや外傷、火傷による瘢痕のような大きな皮膚の変形を補正するためには、厚い膜を形成する必要があり、さらに、皮膚状態を健常に保つために膜の通気性及び水分蒸散性が優れている必要がある。
　本発明は、膜組成物中の架橋性タンパク質のミクロ粒子がトランスグルタミナーゼにより架橋されていることにより改善された伸縮性及び柔軟性を有し、さらに通気性及び水分蒸散性に優れた、凹凸表面、特に皮膚上の凹凸表面を補正するために有効な膜組成物、該膜組成物を形成するための２剤式皮膚外用剤、及びこれらを利用することにより皮膚上の凹凸を補正するための化粧方法を供する。上記課題を解決するための、本発明の具体的な態様は以下のとおりである。
　１．架橋性タンパク質のミクロ粒子を含んで成る膜組成物であって、該架橋性タンパク質のミクロ粒子が、互いに、トランスグルタミナーゼにより架橋されていることを特徴とする、膜組成物。
　２．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、前記膜組成物。
　３．前記架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、前記膜組成物。
　４．前記架橋性タンパク質が、ゼラチン、コラーゲン又はカゼインであることを特徴とする、前記膜組成物。
　５．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子の粒径が、１～３０μｍであることを特徴とする、前記膜組成物。
　６．前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、１質量％～２０質量％であることを特徴とする、前記膜組成物。
　７．前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、５質量％～１５質量％であることを特徴とする、前記膜組成物。
　８．前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、８質量％～１２質量％であることを特徴とする、前記膜組成物。
　９．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１Ｕ～２０Ｕであることを特徴とする、前記膜組成物。
　１０．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１．５Ｕ～１０Ｕであることを特徴とする、前記膜組成物。
　１１．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり５Ｕ～１０Ｕであることを特徴とする、前記膜組成物。
　１２．凹凸表面を補正するために使用される、前記膜組成物。
　１３．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記膜組成物。
　１４．前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、前記膜組成物。
　１５．前記膜組成物中のアニオン性ポリマー成分の割合が、０．０１質量％～０．５質量％であることを特徴とする、前記膜組成物。
　１６．前記架橋性タンパク質のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記膜組成物。
　１７．前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、前記膜組成物。
　１８．前記膜組成物中の多価アルコール成分の割合が、１質量％～５０質量％であることを特徴とする、前記膜組成物。
　１９．架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋することにより皮膚表面上に膜を形成するための２剤式皮膚外用剤であって、架橋性タンパク質のミクロ粒子を含有する第１剤、及びトランスグルタミナーゼを含有する第２剤、を含んで成る２剤式皮膚外用剤。
　２０．前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２１．前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２２．前記第１剤中のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２３．前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２４．前記第１剤中のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２５．前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、前記２剤式皮膚外用剤。
　２６．皮膚表面の凹凸を補正するための化粧方法であって、架橋性タンパク質のミクロ粒子を含有する第１剤及びトランスグルタミナーゼを含有する第２剤の混合物を皮膚表面上の所望の部位に適用するか、あるいは該第１剤及び第２剤を別々に皮膚表面上の所望の部位に適用することにより混合し、そして該部位上で第１剤及び第２剤の混合物を乾燥させることにより、皮膚表面上に該架橋性タンパク質のミクロ粒子が互いに架橋した膜を形成させることを含んで成る、化粧方法。
　２７．前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、前記化粧方法。
　２８．前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、前記化粧方法。
　２９．前記第１剤中のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記化粧方法。
　３０．前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、前記化粧方法。
　３１．前記第１剤中のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、前記化粧方法。
　３２．前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、前記化粧方法。
油中水エマルション法により調製したゼラチン粒子膜の伸縮性及び柔軟性を示す写真である。 ミクロ粒子アセンブリーＡ及びバルクゲルＡとミクロ粒子アセンブリーＣ及びバルクゲルＣにおけるメチレンブルーの吸着・放出の時間変化を示すグラフである。 ミクロ粒子アセンブリーＡ、Ｂ及びＣにおける応力－ひずみ曲線を示すグラフである。 対照（塩化ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム＋グリセリン水溶液）と比較した各ミクロ粒子（ミクロ粒子Ａ、Ｂ及びＣ）分散液の水分蒸発速度を示すグラフである。 乾燥に伴うミクロ粒子アセンブリーの表面形状の変化を示す環境制御型電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）写真である。 薬包紙上の各バルクゲルとミクロ粒子アセンブリーの乾燥に伴う縮みを比較する写真である。
　本明細書において使用される「架橋性タンパク質」の用語は、高い架橋能力を有するゲル化可能なタンパク質を意味し、特にトランスグルタミナーゼにより架橋することが可能なタンパク質が好ましい。このような架橋性タンパク質の例として、例えば、ゼラチン、コラーゲン又はカゼインが挙げられる。
　本明細書において使用される「ミクロ粒子」の用語は、上記架橋性タンパク質の架橋粒子及び非架橋粒子の両方を含むことを意図する。ここで架橋粒子とは、架橋により溶媒中でゲル化した粒子を意味し、そして非架橋粒子とは、架橋により溶媒中でゲル化していないエマルション粒子を意味する。
　本発明のある態様において、架橋性タンパク質のミクロ粒子を含んで成る膜組成物が供される。該架橋性タンパク質のミクロ粒子はエマルション粒子であることが好ましい。また該架橋性タンパク質のエマルション粒子は、油中水型エマルション粒子であることが好ましい。該油中水型エマルション粒子は、連続相（外相）を油分とし、そして分散相（内相）を架橋性タンパク質の水溶液とするミセル構造を有する。
　上記架橋性タンパク質の油中水型エマルション粒子は、架橋性タンパク質、例えば、ゼラチン、コラーゲン又はカゼインの水溶液を分散系（油分）に添加し、そして、機械的手段、例えば、超音波、プロペラ撹拌基、パドルミキサー、ホモミキサー、コロイドミルにより、更に必要に応じて界面活性剤を添加することにより形成される。
　本発明において上記エマルションを形成するために使用される油分は、人体において害のない限り、当業界において油中水型エマルションを形成するために慣習的に使用されるいずれかの油分であってよく、例えば、イソドデカン、イソヘキサデカン、鎖状ポリシロキサン、環状ポリシロキサン、変性ポリシロキサン、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、トリオクタン酸グリセリン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジ－２－エチルヘキシル、オリーブ油、ホホバ油、胚芽油等が挙げられる。特に、デカメチルシクロペンタシロキサンが好ましい。
　架橋性タンパク質のミクロ粒子、例えば、エマルション粒子の粒径は、０．１μｍ～１００μｍ、好適には０．１μｍ～８０μｍ、より好適には１μｍ～３０μｍである。ミクロ粒子の粒径は、当業界において慣習的な手段、例えば、レーザー光散乱法、コールターカウンター法等により、例えば、PAR－IIIs（PHOTON CORRELATER)（大塚電子株式会社）を使用して測定することができる。
　上記架橋性タンパク質のミクロ粒子、例えば、エマルション粒子にトランスグルタミナーゼを添加し、至適な条件下、例えば、室温～４５℃、好ましくは３０℃～４０℃、最も好ましくは体温において、例えば、５分～１時間、好ましくは５分～３０分間反応させることにより、該ミクロ粒子が架橋重合し、これにより架橋性タンパク質のミクロ粒子を含んで成る皮膜が形成される。このようにして得られたミクロ粒子を含むゲル膜は、タンパク質の微細粒子間において多くの隙間を有するため、バルクゲルと比較して優れた通気性及び水分蒸散性を有すると考えられる。さらに粒子間の架橋により、皮膚への適用に十分な伸縮性、柔軟性及び強度を得ることが可能となる。
　トランスグルタミナーゼは、自然界において広く存在する、カルシウム及びチオールに依存性のアシルトランスフェラーゼのファミリーである。ペプチド結合しているグルタミン残基のγ－カルボキサミド基と、特定のタンパク質に存在するリジンのε－アミノ基などの多様な化合物の第一級アミノ基とのアミド結合の形成を触媒し、アミンの取り込みによるタンパク質の翻訳後修飾やタンパク質を架橋重合させるために広く用いられている酵素である。
　本発明において使用されるトランスグルタミナーゼは、その起源については特に問わず、例えば、微生物由来トランスグルタミナーゼ、哺乳類由来トランスグルタミナーゼ、魚類由来トランスグルタミナーゼ、又はこれらの誘導体等であってよい。これらのトランスグルタミナーゼは、商業的に入手可能であり、例えば、アクティバの商品名で味の素株式会社から購入することができる。
　本発明の膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合は、膜組成物の硬度、すなわち、伸縮性、柔軟性及び強度等に影響する。皮膚の適用に適当な膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合は、１質量％～２０質量％、好適には５質量％～１５質量％、より好適には８質量％～１２質量％である。
　また、上記架橋性タンパク質のミクロ粒子の架橋化において添加されるトランスグルタミナーゼの量は、タンパク質成分の架橋の程度に影響する。適当な架橋を形成するためのトランスグルタミナーゼの量は、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１Ｕ～２０Ｕ、好適には１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１．５Ｕ～１０Ｕ、より好適には１ｇの架橋性タンパク質成分あたり５Ｕ～１０Ｕである。
　本明細書において、酵素量の単位として使用される「Ｕ（ユニット）」は、酵素活性量を表し、１Ｕは、至適条件下で毎分１μｍｏｌの基質（本発明においては架橋性タンパク質、例えば、ゼラチン、コラーゲン又はカゼイン等）を変化させることができることを意味する。
　前記ミクロ粒子は架橋性タンパク質を主成分とするが、架橋性タンパク質のミクロ粒子を調製する段階において、水性膨潤溶媒（例えば塩化ナトリウム水溶液）中に架橋性タンパク質成分とともにアニオン性ポリマーを添加することにより、ミクロ粒子の架橋性タンパク質ポリマー組成の一部を該アニオン性ポリマーで置換することができる。アニオン性ポリマーはその側鎖においてカルボキシル基等を有するため、その官能基の特性を付与することによって本発明のミクロ粒子膜組成物の性質をさらに改善することが可能となる。改善される性質としては、アニオン性ポリマーの反対電位を持つ物質（例えば、カチオン性染料）の保持量の増大、濃度勾配によるゲル内包物質の放出抑制、膜組成物のしなやかさの増強、曲げに対する耐割れ性の増強、引っ張りに対する追随性の向上、及びアニオン性ポリマー由来のイオン基の反発によるゲルの膨潤性の向上等が挙げられる。
　アニオン性ポリマー（該ポリマーの分子量は、静的光散乱法により測定した場合、１万～１０００万、好適には１０万～５００万、最適には５０万～１００万である）は人体において害のない限り制限されることはないが、好適にはポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸等のアニオン性ポリアミノ酸、寒天、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、サクシノグルカン、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース等のアニオン性多糖類、ポリアクリル酸等であり、特にはポリグルタミン酸が好ましい。
　前記膜組成物中のアニオン性ポリマー成分の割合は、０．０１質量％～０．５質量％、好適には０．１質量％～０．５質量％、より好適には約０．２質量％～０．４質量％である。
　またさらに、架橋性タンパク質のミクロ粒子の調製において、架橋性タンパク質のミクロ粒子の水性膨潤溶媒（例えば塩化ナトリウム水溶液）中に多価アルコールを添加することにより、架橋性タンパク質のミクロ粒子の膨潤溶媒として多価アルコール成分を含有させることができる。一般に多価アルコールは水との親和性が高いため、ミクロ粒子の膨潤溶媒の蒸発が平衡に達しても蒸発せずにミクロ粒子内に残存することができる。このようにして、架橋性タンパク質のミクロ粒子中に多価アルコール成分を含有させることにより、膜組成物の水分蒸散性を抑制し、本発明の膜組成物の保水性を改善することが可能である。
　前記多価アルコールは制限されることなく、当業界において保湿剤として慣習的に使用されるいずれかのものであってよく、例えば、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ソルビトール、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、マルチトール、マンニトール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好適にはグリセリンである。
　前記膜組成物中の多価アルコール成分の割合は、１質量％～５０質量％、好適には３質量％～３０質量％、より好適には約５～１５質量％である。
　このようにして得られた膜組成物は、凹凸表面、例えば、皮膚上の凹凸、例えば、火傷によるケロイド跡、植皮跡、手術跡、深いシワ、深い傷跡、ニキビ跡、大きな毛穴、小じわ等を補正するために適用することができる。このように、本発明の膜組成物を皮膚表面の凹凸部位に適用することにより、凹凸表面を補正し、美的外観を向上させることができる。本発明の膜組成物は皮膚の動きに追従可能であり、かつ粒子同士の間に形成される隙間を介して通気性及び水分の蒸散性が確保されるため、肌の状態を健常に保つことが可能である。従って、本発明の膜組成物は、特に皮膚上の凹凸表面を補正するための皮膜として供することができ、例えば、使い捨ての形態としても供することができる。
　本明細書において、「膜組成物」及び「アセンブリー」はともに同義に使用されており、その厚さ、大きさ等に関わらず、架橋性タンパク質のミクロ粒子間が互いにトランスグルタミナーゼによって架橋された集合体を意味する。
　本発明の別の態様において、架橋性タンパク質のミクロ粒子、好ましくはエマルション粒子を互いに架橋することにより皮膚表面上に膜を形成するための２剤式皮膚外用剤が供される。該２剤式皮膚外用剤は、架橋性タンパク質のミクロ粒子、好ましくはエマルション粒子を含有する第１剤、及びトランスグルタミナーゼを含有する第２剤を含んで成る。第１剤において、架橋性タンパク質成分は約１～２０質量％、好適には３～１０質量％、より好適には３～５質量％の割合において配合される。また、前記第１剤中のミクロ粒子はアニオン性ポリマー成分、及び／又は多価アルコール成分をさらに含んでよい。これらの好適な具体例及び濃度は上述したとおりである。第２剤においては、適用される場合に、トランスグルタミナーゼの量が、架橋性タンパク質成分１ｇあたり、約１～２０Ｕ、好適には２．５Ｕ～１０Ｕ、より好適には５Ｕ～１０Ｕとなるように配合される。
　上記第１剤及び／又は第２剤は、共に、皮膚に対して塗布することが容易な剤形に処方することができ、例えば、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤等に処方できる。
　上述の剤形として上記第１剤を処方するために、架橋性タンパク質のミクロ粒子、例えば、エマルション粒子を溶媒中に溶解させることができる。第１剤のための溶媒としては、例えば、鎖状ポリシロキサン、環状ポリシロキサン、変性ポリシロキサン、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、トリオクタン酸グリセリン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジ－２－エチルヘキシル、オリーブ油、ホホバ油、胚芽油等が挙げられる。上記第２剤もまた、トランスグルタミナーゼの結晶体を溶媒に溶解させることにより処方することができる。第２剤のための溶媒として、例えば、滅菌水、緩衝溶液等が使用できる。
　上記第１剤及び／又は第２剤の調製において、本発明の効能を阻害しない範囲において、当業界において慣習的に使用されている賦形剤、香料、油脂類、界面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、薬効成分、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を任意的に配合することができる。
　上記２剤式皮膚外用剤は、好ましくは上記第１剤及び第２剤を含むキットとして供される。該キット中には、該第１剤及び第２剤の取り扱いを明示した説明書を含むことが好ましい。
　さらに別の態様において、皮膚表面の凹凸を補正するための化粧方法が供される。該化粧方法において、架橋性タンパク質のミクロ粒子、好ましくはエマルション粒子を含有する第１剤とトランスグルタミナーゼを含有する第２剤を混合し、該混合物を、皮膚上の所望の部位、例えば、皮膚、例えば、顔面上の凹凸、火傷によるケロイド跡、植皮跡、手術跡、深いシワ、深い傷跡、ニキビ跡、大きな毛穴、小じわ等に適用し、あるいは第１剤と第２剤を、上記の所望の部位に別々に適用して適用部位上で混合し、そして第１剤と第２剤の混合物を、至適な条件下、例えば、室温～４５℃、好ましくは３０℃～４０℃、最も好ましくは体温において、例えば、５分～１時間、好ましくは５分～３０分間反応（乾燥）させて、皮膚表面上に該架橋性タンパク質のミクロ粒子が互いに架橋した膜を形成させることにより、皮膚表面の凹凸を補正することが可能となる。このような化粧方法により、皮膚表面の凹凸を補正することにより美的外観を向上することができるだけでなく、皮膚の動きに追従可能であり、かつ通気性及び水分の蒸散性に優れた皮膜を供することができる。
　Ｗ／Ｏエマルション法によるゼラチン粒子の調製方法
　非架橋ゼラチン粒子の調製
　９ｍｌの５％ゼラチン（ＧＳＢ，株式会社ニッピ）（牛皮・牛骨由来ゼラチン，ゼリー強度：２６０～２９０ｇ，粘度：３．０～４．０ｍＰａ）水溶液を２１ｍｌのデカメチルシクロペンタシロキサンに加え、超音波分散してＷ／Ｏ型エマルションを得た。沈降した粒子をピペットで回収し、非架橋ゼラチン粒子を得た。
Ｗ／Ｏエマルション法によるゼラチン粒子の製膜
　１ｍｌの上記非架橋ゼラチン粒子に３Ｕのトランスグルタミナーゼ（味の素株式会社）（分子量：３万８千）を添加して混合した後、皮膚の代替物としてポリウレタンスポンジ上に直径約２ｃｍ、厚さ約３ｍｍの大きさの穴を開け、ここに該混合物を滴下し、そして展開した。その後相対湿度６５％、４０℃において１時間反応させ、ゲル粒子膜を得た。
ゼラチンミクロ粒子膜組成物の変形性
　図１に示されるとおり、本発明の架橋性タンパク質のエマルション粒子膜を適用したポリウレタンを引き伸ばした場合、及び折り曲げた場合の両方において、該膜組成物はこれらの動きに追従した。従って本発明のミクロ粒子膜は、高い伸縮性及び柔軟性を有し、皮膚の変形に対しても十分に追従可能であることが確認された。
ミクロ粒子アセンブリーＡ及びバルクゲルＡの調製（１０質量％ゼラチン）
　実施例１と同様のＷ／Ｏエマルション法により調製したゼラチン１０質量％の非架橋エマルション粒子に、ゼラチン１ｇあたり１０Ｕのトランスグルタミナーゼを添加してエマルション粒子内部を架橋し、１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に分散して膨潤平衡に到達させた架橋ゼラチン粒子（ミクロ粒子Ａ）を得た。該架橋ゼラチン粒子を回収し、さらにトランスグルタミナーゼを添加して粒子間を架橋させてミクロ粒子アセンブリー（ミクロ粒子アセンブリーＡ）を得た。一方、定法によりゼラチン１０質量％のバルクゲルを調製し、１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に浸漬して膨潤平衡に到達させた（バルクゲルＡ）。
膨潤溶媒にグリセリンを添加することによるミクロ粒子アセンブリーＢ及びバルクゲルＢの調製（１０質量％ゼラチン＋１０質量％グリセリン）
　実施例１と同様のＷ／Ｏエマルション法により調製したゼラチン１０質量％の非架橋エマルション粒子に、ゼラチン１ｇあたり１０Ｕのトランスグルタミナーゼを添加してエマルション粒子内部を架橋し、そして１０質量％のグリセリン（和光純薬工業社）を含有した１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に分散して膨潤平衡に到達した架橋ゼラチン粒子（ミクロ粒子Ｂ）を得た。該架橋ゼラチン粒子を回収し、さらにトランスグルタミナーゼを添加して粒子間を架橋させてミクロ粒子アセンブリー（ミクロ粒子アセンブリーＢ）を得た。一方、定法によりゼラチン１０質量％のバルクゲルを１０質量％のグリセリンを含有した１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に浸漬して膨潤平衡に到達させた（バルクゲルＢ）。
ゼラチン溶液にポリグルタミン酸（ＰＧＡ）を添加することによるミクロ粒子アセンブリーＣ及びバルクゲルＣの調製（９．７質量％ゼラチン＋０．３質量％ポリグルタミン酸）
　実施例１と同様のＷ／Ｏエマルション法において、ゼラチン溶液にポリグルタミン酸（分子量：約８００，０００）をさらに添加することにより、ゼラチン９．７質量％とポリグルタミン酸０．３質量％から構成される非架橋エマルション粒子を調製し、そしてゼラチン１ｇあたり１０Ｕのトランスグルタミナーゼを添加してエマルション粒子内部を架橋させた。これを１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に分散して膨潤平衡に到達させた架橋ゼラチン粒子（ミクロ粒子Ｃ）を得た。該架橋ゼラチン粒子を回収し、さらにトランスグルタミナーゼを添加して粒子間を架橋させてミクロ粒子アセンブリー（ミクロ粒子アセンブリーＣ）を得た。一方、定法によりゼラチン９．７質量％とＰＧＡ０．３質量％から構成されるバルクゲルを調製し、１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に浸漬して膨潤平衡に到達させた（バルクゲルＣ）。
　上記のミクロ粒子アセンブリー（Ａ及びＣ）とバルクゲル（Ａ及びＣ）におけるｐＨに対する膨潤度を測定し、縦軸を膨潤度、横軸をｐＨとする曲線を作成して比較した。ミクロ粒子アセンブリーとバルクゲルはともに、ポリグルタミン酸を含有した場合膨潤曲線が低ｐＨ側にシフトし、ミクロ粒子アセンブリーとバルクゲルは同様の膨潤挙動を示すことが確認された。また、ミクロ粒子（Ａ及びＣ）におけるｐＨに対するＺ電位を測定すると、ポリグルタミン酸を含有する場合にはその曲線は低ｐＨ側にシフトすることから、アセンブリー化した後もミクロ粒子の性質は維持されることが確認された。また、ゲルの膨潤収縮の塩濃度応答性について評価したところ、ミクロ粒子とミクロ粒子アセンブリーは対応する応答性を示すことが確認された。
染料の吸着・放出挙動
　ｐＨ６において膨潤平衡状態にあるゲル（１８×１８×２ｍｍ）を、所定濃度でカチオン性のメチレンブルー二～三水和物（ＭＢ）（純正化学工業社）を５６μＭ含有する溶液（イオン強度０．０１，各測定につき１５ｍＬ）に浸漬し、この時点を０時間とした。経時で緩やかにスターラーで撹拌しながら吸光度測定を行い（６２０ｎｍ，東ソー（株）製　ＭＰＲ　Ａ４ｉマイクロプレートリーダー）、ゲル内部に内包されるＭＢ量は仕込み濃度から外液濃度を差し引いて算出した。次に、ＭＢを吸着したゲルを、ＭＢを含まないｐＨ２の溶液に浸漬し、同様にして吸光度測定を行い、ゲル内部に内包されるＭＢ量を算出した。
　図２からわかるように、ミクロ粒子アセンブリーＡはバルクゲルＡに比較して迅速な応答性を示した。一方、ゼラチンに対してＰＧＡを導入したゲル（ミクロ粒子アセンブリーＣ、バルクゲルＣ）は、ゼラチンのみのゲル（ミクロ粒子アセンブリーＡ、バルクゲルＡ）に比較してＭＢの吸着量が増加した。また、ゼラチンに対してＰＧＡを導入したゲル（ミクロ粒子アセンブリーＣ、バルクゲルＣ）と、ゼラチンのみのゲル（ミクロ粒子アセンブリーＡ、バルクゲルＡ）はアミノ基含量の差は殆ど無いため、ｐＨを６から２に変化させる系では放出挙動に大きな差異はないが、吸着条件と同じｐＨ６で放出させる系では濃度勾配によるＭＢの放出が抑制された。これは通常のゼラチンゲルではＭＢとの間に静電引力が働く条件であっても濃度勾配が主な染料放出の駆動力となるものと考えられるが、ゲル中にＰＧＡを導入することにより、静電引力によって吸着したＭＢをゲル内部に留めておく作用が高まるため、濃度勾配による染料放出が抑制されるためと考えられる。
ゲルの力学特性
　実施例２において調製した各ゲルに対してＦＵＤＯＨレオメーターＮＲＭ－２０１０Ｊ－ＣＷ（（株）レオテック製）を用いて応力－歪測定を行った。測定条件は、プランジャー直径：３．０１５ｍｍ（バルクゲル測定）、１０．０５ｍｍ（ミクロゲルアセンブリー測定）、試料サイズ：直径１８ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱形、膨潤状態のゲルとし、プランジャーを試料に侵入させて破断強度を測定した。歪は（プランジャー侵入長／試料の初期厚さ）×１００（％）として計算した。その結果、ゼラチンに対してＰＧＡを導入したゲル（ミクロ粒子アセンブリーＣ、バルクゲルＣ）は、他のゲルに比較して強度が減少ししなやかさが増加した（図３）。これは高いイオン性をもつＰＧＡ分子鎖がゼラチン鎖と絡み合い、ゼラチン鎖同士の分子間相互作用を低めているためと考えられる。高いイオン性をもつＰＧＡ分子鎖の静電斥力によって酵素反応が阻害され、粒子間の架橋がミクロゲルアセンブリーＡよりも希薄となったためであり、また、しなやかさの増加はミクロゲルの膨潤度が高いためと考えられる。
ゲルの曲げ・引っ張り追随性
　ポリウレタンスポンジ上で実施例２にて調製された各ミクロ粒子アセンブリーを同様に調製し、ポリウレタンスポンジの形状を変形させることによって、スポンジに付着した各ミクロ粒子アセンブリーの曲げ・引っ張りにおける追随性を検討した。その結果、ゼラチンにＰＧＡを導入したミクロ粒子アセンブリー（ミクロ粒子アセンブリーＣ）は、ゼラチンのみを含むミクロ粒子アセンブリー（ミクロ粒子アセンブリーＡ）と比較して、優れた曲げ・引っ張り追随性を示した。
ゲルの水分蒸散性
　対照（塩化ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム＋グリセリン水溶液）と実施例２において調製した各ミクロ粒子の１．２質量％分散液１０μｌの重量を経時的に測定することにより（温度２２℃、相対湿度４５％の恒温恒湿室中）、各溶液の水分蒸散性を評価した。その結果、１０質量％のグリセリンを含有した１０ｍＭの塩化ナトリウム水溶液中に分散して膨潤平衡に到達したミクロ粒子（ミクロ粒子Ｂ）は、他のミクロ粒子に比較して水分蒸散を顕著に抑制した（図４）。
乾燥に伴うゲルの表面形状変化
　実施例２において調製した各ゲルの乾燥前後の表面形状を環境制御型電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）ＦＥＩ　Ｑｕａｎｔａ　２００（（株）ニコンインステック製、撮影倍率：×１，０００）により評価した。ゼラチンのみおよびＰＧＡ含有ミクロ粒子アセンブリーは乾燥後には完全に球形の形が潰れ、粒子間空隙が無くなってしまうが、グリセリン含有アセンブリーでは乾燥後もくっきりと粒子の形状が維持されていることがわかる（図５）。また、超深度形状測定顕微鏡（（株）ＫＥＹＥＮＣＥ製　超深度形状測定顕微鏡　ＶＫ－８５００）を用いて線粗さを測定することによって、ゲル粒子の膨潤率を数値的に評価することができる。線粗さとは、試料表面の高さ方向の凹凸が中央の基準線から平均してどれだけ幅があるかをマイクロメートル単位で示した値である。測定方法としては、スライドガラスに挟んで作製したアセンブリーを膨潤状態のまま、あるいは室内で一晩乾燥させた後に測定した。線粗さは算術平均粗さ（Ｒａ）を意味しており、ＪＩＳ　Ｂ　０６０１－１９９４の定義に従い算出した。測定値は１０点測定の平均値として示してある。乾燥後の各ミクロ粒子アセンブリーの線粗さを比較した場合、グリセリ含有ミクロ粒子アセンブリーの数値が高いことからも、膨潤溶媒中のグリセリンの添加によってゲルの保湿性が改善され、乾燥によるミクロ粒子アセンブリーの表面形状の変化が抑制されることがわかる。
乾燥に伴う縮み評価
　１８×１８×１ｍｍの実施例２において調製した各ゲルを薬包紙上に置き、相対湿度４３％で一晩乾燥させた。ゲルの乾燥に引き込まれた薬包紙の変形により乾燥に伴うゲルの縮み評価を行った。その結果、ミクロ粒子アセンブリーはバルクゲルに比較して乾燥に伴う縮みが顕著に少なかった（図６）。これは、バルクゲルの構成ポリマーが一体となって絡まりあっているのに対し、ミクロ粒子アセンブリーはマイクロメートル・オーダーの粒子の集合体であるためミクロ粒子１つの乾燥収縮が周囲のミクロ粒子に与える影響が小さく、全体としての変形が小さくなるためと考えられる。

Claims (32)

  1. 　架橋性タンパク質のミクロ粒子を含んで成る膜組成物であって、該架橋性タンパク質のミクロ粒子が、互いに、トランスグルタミナーゼにより架橋されていることを特徴とする、膜組成物。
  2. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、請求項１に記載の膜組成物。
  3. 　前記架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、請求項２に記載の膜組成物。
  4. 　前記架橋性タンパク質が、ゼラチン、コラーゲン又はカゼインであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の膜組成物。
  5. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子の粒径が、１～３０μｍであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の膜組成物。
  6. 　前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、１質量％～２０質量％であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の膜組成物。
  7. 　前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、５質量％～１５質量％であることを特徴とする、請求項６に記載の膜組成物。
  8. 　前記膜組成物中の架橋性タンパク質成分の割合が、８質量％～１２質量％であることを特徴とする、請求項７に記載の膜組成物。
  9. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１Ｕ～２０Ｕであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の膜組成物。
  10. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり１．５Ｕ～１０Ｕであることを特徴とする、請求項９に記載の膜組成物。
  11. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋するためのトランスグルタミナーゼの量が、１ｇの架橋性タンパク質成分あたり５Ｕ～１０Ｕであることを特徴とする、請求項１０に記載の膜組成物。
  12. 　凹凸表面を補正するために使用される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の膜組成物。
  13. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の膜組成物。
  14. 　前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、請求項１３に記載の膜組成物。
  15. 　前記膜組成物中のアニオン性ポリマー成分の割合が、０．０１質量％～０．５質量％であることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の膜組成物。
  16. 　前記架橋性タンパク質のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の膜組成物。
  17. 　前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、請求項１６に記載の膜組成物。
  18. 　前記膜組成物中の多価アルコール成分の割合が、１質量％～５０質量％であることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の膜組成物。
  19. 　架橋性タンパク質のミクロ粒子を互いに架橋することにより皮膚表面上に膜を形成するための２剤式皮膚外用剤であって、架橋性タンパク質のミクロ粒子を含有する第１剤、及びトランスグルタミナーゼを含有する第２剤、を含んで成る２剤式皮膚外用剤。
  20. 　前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、請求項１９に記載の２剤式皮膚外用剤。
  21. 　前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、請求項２０に記載の２剤式皮膚外用剤。
  22. 　前記第１剤中のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の２剤式皮膚外用剤。
  23. 　前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、請求項２２に記載の２剤式皮膚外用剤。
  24. 　前記第１剤中のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の２剤式皮膚外用剤。
  25. 　前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、請求項２４に記載の２剤式皮膚外用剤。
  26. 　皮膚表面の凹凸を補正するための化粧方法であって、架橋性タンパク質のミクロ粒子を含有する第１剤及びトランスグルタミナーゼを含有する第２剤の混合物を皮膚表面上の所望の部位に適用するか、あるいは該第１剤及び第２剤を別々に皮膚表面上の所望の部位に適用することにより混合し、そして該部位上で第１剤及び第２剤の混合物を乾燥させることにより、皮膚表面上に該架橋性タンパク質のミクロ粒子が互いに架橋した膜を形成させることを含んで成る、化粧方法。
  27. 　前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のミクロ粒子がエマルション粒子であることを特徴とする、請求項１６に記載の化粧方法。
  28. 　前記第１剤に含有される架橋性タンパク質のエマルション粒子が油中水型エマルション粒子であることを特徴とする、請求項１７に記載の化粧方法。
  29. 　前記第１剤中のミクロ粒子がアニオン性ポリマー成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の化粧方法。
  30. 　前記アニオン性ポリマーがポリグルタミン酸であることを特徴とする、請求項２９に記載の化粧方法。
  31. 　前記第１剤中のミクロ粒子が多価アルコール成分をさらに含んで成ることを特徴とする、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の化粧方法。
  32. 　前記多価アルコール成分がグリセリンであることを特徴とする、請求項３１に記載の化粧方法。
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