WO2009050248A1 - Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine - Google Patents

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Pascale Pouzet
Ralf Anderskewitz
Horst Dollinger
Dennis Fiegen
Thomas Fox
Rolf Goeggel
Christoph Hoenke
Domnic Martyres
Peter Nickolaus
Klaus Klinder
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Definitions

  • the invention relates to new piperidino-Dihydrothienopyrimidinsulfoxide of formula 1, as well as pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof,
  • X is SO or SO 2 , but preferably SO, and wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings given in claim 1, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • US 3,318,881 and BE 663693 disclose the preparation of piperazino-dihydrothieno [3,2-d] pyrimidines having cardiovascular and sedative properties.
  • WO 2006/111549 and EP06112779.1 each disclose dihydrothienopyrimidine sulfoxides substituted with piperazine instead of piperidine.
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula 1
  • X is SO or SO 2 ,
  • R 1 is H, C 6 -alkyl
  • R 2 is H or a radical selected from the group consisting of Ci., 0 alkyl and
  • C 2 is .beta.-alkenyl, optionally substituted by one or more radicals selected from halogen and C ,. 3- fluoroalkyl or which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 21 , COOR 21 , CONR 22 R 23 , SR 2 ⁇ SO-R 2 ⁇ SO 2 -R 21 , C 6 .
  • Aryl, -Het, hetaryl, a mono- or bicyclic -Ca-io-cycloalkyl, CH 2 -NR 22 R 23 and NR 22 R 23 may be substituted, which in turn may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH , Halogen, OR 21 , oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Cv ⁇ -alkyl, C 1-4 alkanol, C ⁇ . 10 -aryl, COOR 21 , CH 2 -NR ⁇ R 23 and NR 22 R 23 may be substituted,
  • Heterocycle is that containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Hetaryl is a five- to ten-membered, mono- or bicyclic, optionally annelator heteroaryl which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N 1 S or O, and wherein cycloalkyl may be saturated or partially saturated .
  • R 2 - 1 is H or a radical selected from the group consisting of
  • R "and R" are independently H or a radical selected from the group consisting of C ⁇ alkyl, mono- or bicyclic Cio cycloalkyl, C ⁇ -w-aryl-Ce-alkylene, hetaryl-C ⁇ alkylene, mono or bicyclic CiirAryl. Het, Hetaryl. CONH 2 , CO-NHCH 3 , - CO-N (CH 3 ) J , SOHCi-Cralkyl), CO-R 11 and COOR * 1 . is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, halogen, C 1-6 -AIk) I 1 C 10 -ATyI and COOR 2 - 1 may be substituted,
  • R 2 is a mono- or polycyclic C 10 cycloalkyl which may be bridged, optionally mono- or polysubstituted, by C 1 -C 4 -alkyl groups and which is optionally substituted by one radical selected from the group consisting of branched or unbranched C 14 -alkanol, C 1 -3 -fluoroalkyl, C 1 -alkylene-OR 2 ⁇ OR * 1 , COOR ", -SORNR 22 R".
  • Cio-aryl, C ⁇ -alkyl, C-AryKW alkylene, hetaryl-C 14 -alkylene, mono- or bicyclic C 10 cycloalkyl and NR 22 R 23 may be substituted, which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 ⁇ Oxo. Halogen, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C 14 -alkyl, co-aryl and NR 23 R 23 may be substituted,
  • R 2 is a mono- or polycyclic C ⁇ o-aryl, which is optionally substituted by OH, SH or halogen or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 - 1 , COOR 2 1 , NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 R 23 , C 3 . 10 -cycloalkyl, Het, C 1 * - alkyl, C ,. 3 fluoroalkyl (CF 3, CHF 2, CH 2 F, C ⁇ o-aryl-C ⁇ alkylene, Het-C ⁇ -alkylene, hetaryl-C ,.
  • e -alkylene, C ⁇ o-aryl, SO 2 - CH 3 , SO 2 -CH 2 CH 3 and SO 2 - NR 22 R 23 which in turn may be substituted by one or more or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, oxo, halogen, CF 3, CHF 2, CH 2 F, C ⁇ alkyl, C 6 -i 0-aryl and NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group halogen, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 2 ⁇ C ,. 3 -alkylene-OR 2 ⁇ SR 2 1 , SO-R * ⁇ SO 2 -R 21 , COOR 21 , COR 2 1 , Ci- ⁇ -alkanol, mono- or bicyclic C 3 -io-cycloalkyl, C 6 .
  • NR 1 R 2 together represents a heterocyclic C 4.
  • T ring which may optionally be bridged, which contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and which may be selected from one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , Ci.
  • R 3 is a C ⁇ - t o -aryl which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently of one another selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, CN, Ci ⁇ alkyl , C 1-5 -fluoroalkyl, -C t .
  • cycloalkyl Ci 2 alkylene hetaryl d- is substituted 2 -alkyle ⁇ and hetaryl, which radical may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, halogen, -d ⁇ -Fluoroalkyl, oxo, methyl and phenyl, or wherein
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of Het and hetaryl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, C ,. 9 -Fluoroalkyl, CN, OH, oxo, -CWAlkyl, -d. 3- alkylene-NR 22 R 23 , -NR 25 R 23 , SO-R 2 1 , SO 2 -R 2 -O-R 2 -COOR 2 1 , SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - ( CH 2 -CH 3 ), C ⁇ .io-aryl, Het, C 3 .
  • cycloalkyl and hetaryl may be substituted, in turn, optionally substituted by one or more radicals selected from the group OH, halogen, -d- 3 fluoroalkyl, Ci ⁇ alkyl, C 6-10 -APyI, -COO (d. 3 Alkyl) and O- (C,...
  • R 3 -O-R 3 1 wherein R 9 ' 1 is a radical selected from the group consisting of -C ⁇ -alkyl, -Ce , 10 -aryl, - ds-alkylene-Ce- 10 -aryl, hetaryl and Het which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, CN, d-beta-alkyl, d.
  • 3- alkylene-N i.e., 3- alkyl 2 , CO-NR 22 R 23 , NR 22 -CO-R 2 1 , C ⁇ -io-aryl, Ce-io-aryl-d ⁇ -alkylene, Het-ds -alkylene, -CO-Het, Het, -CO-C 3 . 7 cycloalkyl, -CO-N (d. 3 alkyl) -C 3.
  • R 4 H CN 1 OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, -O- (C 1-3 -alkyl), -C ,. 3 -alkylene-OH,
  • R J and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally selected from one or more radicals the group consisting of halogen, OH, oxo, C V3 fluoroalkyl, CN, C 14 -AlkVl, -OR 21 , - COOR 21 , SO-R 2 ⁇ SO 2 -R 21 , -da-alkylene-NR 2 ⁇ 23 , -NR 22 R 23 , C 6 . 10 -aryl, C 3-7 -cycloalkyl, het and hetaryl can be substituted,
  • An object of the present invention are expressly both the R-enantiomers of the formula A and the S-enantiomers of the formula A 'with respect to the stereocenter at the sulfoxide-sulfur atom of the compounds of formula I,
  • X is SO or SO 2
  • R 2 is H or d. 10 -alkyl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from halogen and C 1-3 fluoroalkyl or which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 21 .
  • Het is a three- to seven-membered, monocyclic, saturated or partially saturated heterocycle or a seven- to eleven-membered, bicyclic, saturated or partially saturated heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and where
  • Hetaryl is a five- to six-membered, monocyclic, aromatic heteroaryl or a seven- to eleven-membered, bicyclic, aromatic heteroaryl which contains in each case 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein cycloalkyl may be saturated or partially saturated,
  • R 2 ' is 1 H or a radical is selected from the group consisting of
  • R 2 * 2 and R are independently H or a radical selected from the group consisting of de-alkyl, monocyclic C 3. ? Cycloalkyl, phenyl-d-3-alkylene, hetaryl-Ci.3-alkylene, phenyl , Het, hetaryl, CO-NH 2 , -CO-NHCH 3 , -CON (CH 3 J 2 , SO 2 - (d 2 -alky!), CO-R 21 and COOR 21 , optionally substituted by one or more Radicals selected from the group consisting of OH, F, Cl, C t - ⁇ -alkyl, phenyl and COOR 21 may be substituted, or
  • R 2 is a monocyclic C 3-7 cycloalkyl, optionally with a radical selected from the group consisting of branched or unbranched Cve alkanol, da-fluoroalkyl, OR 2 1 , C ⁇ -alkylene-OR 2 1 , OR 21 , COOR 21 , SO 2 -NR 22 R 23 , -Het, -NH-CO-O- (phenyl), phenyl, C ⁇ -alkyl, phenyl-C ⁇ -alkylene, -hetaryl-C ,. ⁇ - alkylene, monocyclic C 3 .
  • R 2 is a phenyl which is optionally substituted by OH, SH or halogen or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 - 1 , COOR 21 , NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 R 23 , C 3 . 7 -CycloalkyI, Ca-r-heterocycle, Ci. ⁇ - alkyl, Ci.
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally selected from one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 2 ⁇ -Ci.
  • ⁇ - alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkylene, -hetaryl-C 1 -C 4 -alkylene, -Het, -hetaryl, and NR 22 R 23 may be substituted, which may in turn be replaced by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 2 - 1 .
  • Oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C ⁇ alkyl, phenyl and NR 22 R 23 may be substituted,
  • NR 1 R 2 together form a heterocyclic C 4 . 7- ring means, if necessary
  • R 3 is a naphthalene or phenyl optionally in the ortho, para or meta position with one or two radicals independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, CN 1 d -beta-alkyl, d. 3 -fluoroalkyl, -C ⁇ alkylene-OR 21 , -C ,.
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of Het and hetaryl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, C 1-3 fluoroalkyl, CN, OH, oxo, -d 6 - Aikyl, -d.
  • R s -OR 31 wherein R 3 1 is a radical selected from the group consisting of -d- ⁇ -alkyl, -phenyl, - d. 3 -alkylene-phenyl, hetaryl and Het, which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN 1 d. ⁇ - alkyl, ds-fluoroalkyl, CO- (d. 5 -alkyl), -CO- (C,.
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of -d- ⁇ -alkyl, -phenyl, - d. 3 -alkylene-phenyl, hetaryl and Het, which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN 1 d.
  • C 3 . 7 -cycloalkyl, C ⁇ -Cycloalkyl-Ci ⁇ -alkylene, hetaryl-C ⁇ -alkylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , Methyl, O-
  • Methyl, ethyl, O-ethyl, OH may be substituted 1 oxo and CF 3 ,
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally selected from one or more radicals the group consisting of F, Cl, Br, OH, oxo, C 1-4 -fluoroalkyl, CN, C 1-4 alkyl, -O-R 21 , - COOR 2 1 , SO-R 21 , SO 2 -R 21 , -C . 3 -alkylene-NR 22 R 23 , -NR 22 R 23 , phenyl, C 1 -C 4 -cycloalkyl, het and hetaryl may be substituted,
  • R 2 is H or C 1 e -alkyl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from F, Cl 1 CF 3 , CHF 2 or CH 2 F or which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OR 21 .
  • CH 2 -NR 22 R 23 and NR "R 23 may be substituted, which in turn may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, F 1 Cl 1 Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OR 21 , oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methanol, ethanol, phenyl, COOR 2 ⁇ CH 2 -NR 22 R 23 and NR 22 R 23 may be substituted,
  • Het is a three- to seven-membered, monocyclic, saturated or partially saturated
  • Heterocycle is that containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein
  • Hetaryl is a five- to six-membered, monocyclic, aromatic heteroaryl which contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of N, S or O, and where cycloalkyl may be saturated or partially saturated,
  • R 2 ' is 1 H or a radical is selected from the group consisting of
  • O-propyl, O-isopropyl and phenyl may be substituted
  • R 22 and R 23 are independently H or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, monocyclic C 3-7 cycloalkyl, phenyl C 1-20 alkylene, hetaryl C ,.
  • R 2 is a monocyclic C 3 .
  • Cycloalkyl which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of C ⁇ alkanol, C 1-3 fluoroalkyl, C ⁇ -alkyten-OR 2 ⁇ OR 21 , COOR 21 , SO 2 -NR 22 R 23 , -Het. -NH-CO-O- (phenyl), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, phenyl-Ci. 2 -alkylene, -hetaryl-Ci.
  • 2 -alkylene, monocyclic C 3 .7 cycloalkyl and NR 22 R 23 may be substituted, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl and NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 2 is a phenyl which is optionally substituted by OH, SH, F, Cl or Br or by one or more radicals selected from the group consisting of OR 2 - 1 , COOR 21 , NR 22 R 23 , CH 2 -NR 22 R 23 , monocyclic C 3 .
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of Het and hetaryl, which is optionally selected from one or more radicals selected from the group F, Cl, OH, Oxo, CF 3 , CHF 2 and CH 2 F or by one or more radicals selected from the group OR 21 , Ca-alkylene-OR 21 , SR 21 , SO-R 2 ⁇ SO 2 -R 21 , COOR 21 , COR 21 , methanol, ethanol, monocyclic Ca ⁇ -cycloalkyl, phenyl, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkylene, hetaryl-C 1 -C 4 -alkylene, -Het, -hetaryl and NR 22 R 23 may be substituted, which may in turn be replaced by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , oxo, F, Cl, CF
  • R 3 is a naphthalene or phenyl, which is optionally in the ortho, para or meta position with one or two radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F 1 -OCH 3 , OCH 2 CH 3 ; SO 2 -CH 3 , SO-CH 3 , COOCH 3 , COOCH 2 CH 3 , -CO-NH- (methylene) -hetaryl, -CO-NH- (ethylene) -hetaryl, -CO-NH-hetaryl, -CO -N (CH 3 ) -Het, - CO-N (CH 3 ) - (methylene) -Het, -CO-N (CH 3 ) - (ethylene) -Het, -CO-N (CH 3
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of a het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, OH, oxo, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -COO-methyl, -COO-ethyl, -COO-propyl, - COO-isopropyl, SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 -CH 3 ), SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 -CH 3 ), phenyl, CH 2 -NH 2 , CH 2 (NH (CH 3), -N CH 3) 2, Het and
  • R 3 -O-R 3 1 wherein R 3 ' 1 is a radical selected from the group consisting of -C ,. 3 alkyl, phenyl, - C ⁇ alkylene phenyl, hetaryl and Het, which is optionally in the ortho, para or meta position with one, two or three radicals independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CO- (methyl), CO- (ethyl), CO- (propyl), CO- (isopropyl) , -CO- (CF 3 ), -CO-NH- (methylene) -hetaryl, -CO-NH- (ethylene) -hetaryl, -CO-N (CH 3 MMethylene) -Hetaryl, -CO-N (CH 3 MM
  • Cyclopropyl-methylene, cyclopropyl-ethylene, hetaryl-methylene, hetaryl-ethylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 methyl, O
  • Methyl, ethyl, O-ethyl, OH, oxo and CF 3 may be substituted
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, O-methyl or O-ethyl, methylene-OH,
  • Methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -OH and CF 3 may be substituted
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated, saturated or partially saturated heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally selected from one or more radicals the group consisting of F 1 Cl 1 Br 1 OH, oxo, CF 3 . CHF 2 .
  • CH 2 F 1 CN methyl, ethyl, propyl, (sopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O-methyl, O-ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 CH 3 ), SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 CH 3 ), CH 2 -NH 2 , CH 2 -NH (CH 3 ), CH 2 -N (CH 3 J 2 , -NH 2. -NH ( CH 3 ). -N (CH 3 ) 2l phenyl, C ⁇ -cycloalkyl, het and hetaryl may be substituted,
  • a further preferred subject of the present invention are further the above compounds of formula 1 wherein
  • R 2 is a radical according to formula 2
  • R 6 is OH or NH 2 and wherein R 5 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, a five- to six-membered heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms from the group S, O and N and Phenyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, F, Br, OR 21 , oxo, methyl, ethyl, methanol, ethanol, phenyl, COOR 21 , CH 2 -NR 22 R 23 and NR 22 R 23 , as well as pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • a further preferred subject of the present invention are furthermore the above compounds of the formula t, in which
  • R 2 is a radical according to formula 2
  • R 6 is OH or NH 2 and wherein R * is methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • R 2 is a monocyclic three-, four-, five-, six- or seven-membered cycloalkyl ring optionally substituted in the spiro position with a radical selected from the group consisting of -CH 2 -OR 21 , branched or unbranched C 2 ⁇ - Alkylene-OR 2 ⁇ methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, -CF 3 , CHF 2 , CH 2 F and C 2 . 4 -fluoroalkyl may be substituted, wherein
  • R 21 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 2 is a cyclopropyl optionally substituted by another radical selected from the group consisting of -NH 2 , CH 2 -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 J 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -NH-CO- (tert-butyl), -NH-CO-O- (tert-butyl), -N (CH 3 ) -CO- (tert-butyl), -N (CH 3 ) -CO-O- (tert-butyl), -CF 3 , -CHF 2 , CH 2 F, F, Cl and Br may be substituted, and pharmacologically acceptable sets, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 2 is a phenyl which is optionally substituted in one or both meta positions by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, F 1 Cl, Br, OH, OR 2 - 1 , COOR 21 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NH 2 , NH (CH 3 ) and N (CHj) 2 , where R 2 1 is H, methyl or ethyl, can be
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of monocytic, saturated tri-, tetra-, penta-, hexa- or seven-membered heterocycle having 1, 2 or 3 heteroatoms each selected from the group consisting of N, O and S, optionally substituted by one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OH and oxo or by one or more radicals selected from the group OR 21 , Ct.
  • Cs-m-heteroane / and NR 22 R 23 may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, OR 21 , oxo, F, Cl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Ci- ⁇ -alkyl, phenyl and NR 22 R 23 may be substituted,
  • R 2 ⁇ 1 , R 22 and R 2-3 are as defined above,
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of a monocyclic saturated six-membered heterocycle having a heteroatom selected from the group consisting of N, O and S optionally substituted by one or more radicals selected from the group F, Cl, Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OH, oxo, NH 2 , NHCH 3 and N (CH 3 ) 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy and ethoxy may be substituted, and pharmacologically acceptable salts, Diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 2 is a radical selected from a group consisting of piperidine or
  • Tetrahydropyran which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group F, Cl, Br, OH, CF 3, CHF 2, CH 2 F, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, oxo, methyl and methoxy and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 3 is a naphthalene or phenyl optionally in any position with one, two or three radicals independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, - OCH 3 , OCH 2 CH 3 ; SO 2 -CH 3 , SO 2 -CH 2 CH 3 , COOCH 3 and CO-O-CH 2 CH 3 may be substituted, and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of Het and hetaryl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, OH, oxo, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, Cs.
  • R 4 H CN 1 OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl. Ethyl, O-methyl or O-ethyl,
  • Het is a three- to seven-membered, monocyclic, saturated or partially saturated heterocycle or a seven- to eleven-membered, bicyclic, annelated, saturated or partially saturated heterocycle, the 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and where
  • Hetaryl is a five- to six-membered, monocyclic, aromatic heteroaryl or a seven- to eleven-membered, bicyclic, fused, aromatic heteroaryl, each containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, S or O, and wherein cycloalkyl may be saturated or partially saturated,
  • R 3 is a radical selected from a bicyclic, seven- to eleven-membered, saturated or partially saturated heterocycle or a bicyclic, seven- to eleven-membered heteroaryl which is selected from the group consisting of indole, dihydroindole, quinazoline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, benzoisoxazole, Dihydrobenzoisoxazole, benzooxazine, dihydrobenzooxazine, benzothiazole, dihydrobenzothiazole, triazolopyridine, dihydrotriazolopyridine, benzofuran, dihydrobenzofuran, isobenzofuran and dihydroisobenzofuran,
  • R 3 is a radical selected from a monocyclic, saturated or partially saturated, three- to seven-membered heterocycle or a monocyclic five- to six-membered heteroaryl, which is selected from the group consisting of imidazole, dihydroimidazole,
  • R 3 and R 4 together form a mono- or bicyclic, unsaturated or partially saturated, three- to eleven-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S and optionally with one or more Radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F 1 CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O- Methyl, O-ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - (CH 2 -CH 3 ), SO- (CH 3 ), SO- (CH 2 -CH 3 ), phenyl, -CH 2 -NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , NH 2 , NHCH 3 , N (CHa) 2
  • R 3 and R 4 together form a bicyclic heterocycle selected from the group consisting of tetrahydroquinazoline, tetrahydrobenzoxazine and dihydro-indole, dihydroisobenzofuran, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 OH, oxo, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, COO-methyl, -COO-ethyl, O-methyl, O-ethyl, SO 2 - (CH 3 ), SO 2 - ( CH 2 -CH 3 ), phenyl, -CH 2 -NH 2 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , a saturated or partially saturated, five- or
  • the invention further preferably relates to such compounds of formula 1, wherein
  • R 3 -0-R 3 1 JSt wherein R 3 ' 1 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, phenyl, methylene-phenyl, ethylene-phenyl, propylene-phenyl, isopropylene Phenyl, hetaryl and het,
  • 3 7 cycloalkyl) -het, -methylene-O-methyl, -ethylene-O-methyl, methylene- O-ethyl, ethylene-O-ethyl, -methylene-NH 2 , -ethylene-NH 2 , -methylene-NHCH 3 , -ethyten-NHCH 3 , -methylene-N (CH 3 ) 2 , -ethylene-N ( CH 3 ) 2 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 J 2 , -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -SO-CH 3 , -SO- (CH 2 CH 3 ), -SO 2 -CH 3 , -SO 2 - (CH 2 CH 3 ), COOH, COO- (methyl), COO- (ethyl), COO- (propyl), COO- (isopropyl) ,
  • Hetaryl ethylene and hetaryl is substituted, which in turn optionally with 1, 2, 3 or 4 radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, O-methyl, ethyl, O-ethyl, OH, oxo and CF 3 may be substituted,
  • R 4 is H, CN, OH, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, F, methyl, ethyl, O-methyl or O-ethyl, -methylene-OH, -ethylene-OH, propylene-OH, isopropylene-OH , -COO (methyl), -COO (ethyl), -COO (propyl), -COO (isopropyl), -CO-Het, - (methylene) -NH-SO 2 - (methyl), - ⁇ methylene) -NH -SO 2 - (ethyl), - (ethylene) -NH-SO 2 - ⁇ methyl), - (ethylene) -NH-S0r (ethyl), - (methylene) -N (CH 3 ) -S ⁇ 2 - ⁇ methyl ), - (methylene) -N (CH3) -S ⁇ 2 - (ethyl), - (ethylene) -N (CH
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of oxazole, imidazole and thiazole, this radical being optionally selected by one, two or three further radicals independently of one another from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, O-methyl, O Ethyl, O-propyl, O-isopropyl, OH, F, Cl 1 Br, CF 3 , phenyl, hetaryl and C 3 ⁇ -cycloalkyl may be substituted,
  • the invention relates in particular to compounds of formula 1 which are selected from the group consisting of
  • Another object of the invention are the above compounds of formula 1 as a medicament.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which can be treated by inhibition of the PDE4 enzyme.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory or gastrointestinal disorders or diseases, such as inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as disorders of the peripheral ren or central nervous system.
  • respiratory or gastrointestinal disorders or diseases such as inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as disorders of the peripheral ren or central nervous system.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of respiratory or pulmonary diseases associated with increased mucus production, inflammation and / or obstructive respiratory diseases.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.
  • Another object of the invention is the use of the above compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease Disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain and brain injury caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease Disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain and brain injury caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • Another object of the invention are pharmaceutical formulations containing one or more of the above compounds of formula 1.
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising one or more compounds of the formula I in combination with one or more active substances selected from the group consisting of betamimetics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists, CCR3 inhibitors, iNOS inhibitors and SYK inhibitors.
  • active substances selected from the group consisting of betamimetics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists, CCR3 inhibitors, iNOS inhibitors and SYK inhibitors.
  • each hydrogen atom can be removed from the substituent and the valence thus liberated serve as a binding site to the remainder of a molecule, unless the point of attachment to the remainder of the molecule is otherwise designated or defined.
  • VI may have the meaning of 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI and benzyl.
  • doo-alkyl (even if they are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, the term “d ⁇ -alkyl” correspondingly understood branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • C M alkyl accordingly stands for branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ -pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et 1 n-Pr, / -Pr 1 n-Bu, / -Bu, f-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions propyl, butyl, pentyl and hexyl include old conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes / 7-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • C 1-4 -alkylene (including those which are part of other radicals) is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms by the term "C 1-4 -alkylene” Understood. Preferred are alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms. For example: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2, 2, -dimethylpropylene. 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • carbon chain is substituted with a radical which together with one or two carbon atoms of the alkylene chain forms a carbocyclic ring having 3, 5 or 6 carbon atoms, inter alia the following examples of the rings are included: y. ⁇ . , , , ''
  • N C 2 - 6 -alkenyl (including those which are part of other groups) branched be and unbranched alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms and by the term” C 2 ⁇ alkenyl branched "and unbranched alkenyl groups with 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms for example: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl or hexenyl Unless otherwise specified, the definitions include propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl all conceivable isomeric forms of the respective radicals, for example propenyl comprises 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl comprises 1, 2 and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2. 6, alkenylene (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkenylene groups with 2 to 6 carbon atoms, and branched by the term “C 2 -4-alkenylene” and unbranched alkylene groups with 2 to 4 carbon atoms understood. Alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene, pentenylene, 1, 1-dimethylpropenylene, 2, 2, -Dimethylpropenylen, 1, 2- Dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene.
  • the definitions propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of equal carbon number.
  • propenyl also includes 1-methylethenylene and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.
  • Branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 by the term "C 2 -C 4 -alkynyl” are to be understood by the term “C 2 .beta.-alkynyl” (including those which are part of other groups) Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms For example: ethynyl, propynyl, vinyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 24 -alkynylene (including those which are part of other radicals) is understood as meaning branched and unbranched alkynylene groups having 2 to 6 carbon atoms and the term "C 1-4 -alkynylene” is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 2 to 4 carbon atoms. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, Butinyle ⁇ , 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene, pentynylene, 1, 1-dimethylpropynylene, 2, 2, -Dimethylpropinylen, 1, 2- Dimethylpropinyl, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene.
  • the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood to mean aromatic ring systems having 6 to 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl-C 1-6 -alkylene are branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by an aromatic ring system having 6 or 10 carbon atoms.
  • aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl-Cve-alkylene (even if they are part of other radicals) are • though also already included in "aryl-C V6 alkylene - branched and unbranched Alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted with a heteroaryl.
  • Such a heteroaryl includes five- or six-membered heterocyclic aromatics or 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and contain as many conjugated double bonds as to form an aromatic system ,
  • five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds there are mentioned:
  • heteroaryls may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • heteroaryl-C 1-4 alkylenes For the heteroaryl-C 1-4 alkylenes the following examples are mentioned:
  • C 1-10 haloalkyl (including those which are part of other groups) means branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • C 1-4 -alkyl is meant branched and unbranched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. For example: CF 3 , CHF 2 , CH 2 F 1 CH 2 CF 3 .
  • C3 .7 cycloalkyl (including those which are part of other groups) are meant cyclic alkyl groups with 3 to 7 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1-6 -cycloalkyl furthermore denotes monocyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms and also bicyclic alkyl groups having 7 to 10 carbon atoms, or else monocyclic alkyl groups which are bridged by at least one C 1-3 carbon bridge.
  • heterocyclic rings or “heterocycle” is understood as meaning five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; Ring via a carbon atom or, if present via a nitrogen atom to be linked to the molecule.
  • heterocyclic non-aromatic rings defines five-, six- or seven-membered unsaturated rings. Examples are:
  • heterocyclic rings or “heterocycle” encompasses the term “heterocyclic aromatic rings” or heteroaryl "defines five- or six-membered heterocyclic aromatics or 5-10 membered, bicyclic heteroaryl rings the one, two, three or four heteroatoms, selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen, and containing as many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
  • heterocyclic aromatics there are mentioned:
  • heterocyclic ring (or “heterocycle”) may be provided with a keto group as an example.
  • bicyclic cycloalkyl is generally understood to mean eight, nine or ten membered bicyclic carbon rings. [Examples are called:
  • bicyclic heterocycles is generally understood to mean eight-, nine- or ten-membered bicyclic rings containing one or more heteroatoms, preferably 1-4, more preferably 1-3 more preferably 1 -2, in particular a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen may contain.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom of the ring or, if present, via a nitrogen atom of the ring.
  • aryl already includes, "bicyclic aryl” means a 5-10 membered bicyclic aryl ring containing so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
  • An example of a bicyclic aryl is naphthyl.
  • a “bicyclic heteroaryl” means a 5-10 membered bicyclic heteroaryl ring which is a. may contain two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and contains as many conjugated double bonds as to form an aromatic system.
  • bicyclic cycloalkyl or "bicyclic aryl” includes, the term “fused cycloalkyl” or “fused aryl” defines bicyclic rings in which the bridge separating the rings is a direct single bond.
  • fused, bicyclic cycloalkyl
  • bicyclic heterocycles or "bicyclic heteroaryls”
  • fused bicyclic heterocycles or “fused bicyclic heteroaryls” defines bicyclic 5-10 membered hetero rings containing one, two or three heteroatoms selected from the group of oxygen , Sulfur and nitrogen and in which the rings separating bridge means a direct single bond.
  • the "fused, bicyclic heteroaryls” also contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
  • Examples include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazot, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, oo> 1 ⁇ ⁇ /) N ⁇ ⁇ /)
  • heterocyclic spiro rings 5-10 membered spirocyclic rings which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, the ring may be over a carbon atom or if present be linked to the molecule via a nitrogen atom.
  • a spirocyclic ring may be provided with an oxo, methyl or ethyl group. Examples are:
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • Compounds of general formula 1 may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula 1 can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such as
  • the compounds of the formula 1 can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts can be used both as physiological and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula 1 with inorganic or organic acids.
  • R equal to hydrogen by reaction with inorganic bases
  • the compound of formula 1 can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula 1 in which R is hydrogen the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and hydrides are preferably suitable, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium being preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of general formula (1) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
  • suitable acids are succinic acid, hydrobromic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid.
  • mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • the compounds of the invention may optionally be present as racemates, but may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or Hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycol or methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or Hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycol or methanesulfonic acid.
  • the invention relates to the respective compounds of formula 1 in the form of their pharmacologically acceptable salts as described above.
  • These pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formula I can likewise be present in the form of their respective hydrates (for example monohydrates, dihydrates, etc.) and in the form of their respective solvates.
  • a hydrate of the compound according to formula i is understood as meaning a crystalline, crystalline salt of the compound of formula 1.
  • a solvate of the compound according to formula 1 is understood in the context of the invention to mean a crystalline salt of the compound according to formula 1 which contains solvent molecules - Molecules (eg ethanol, methanol etc) contained in the crystal lattice.
  • solvent molecules - Molecules eg ethanol, methanol etc
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared according to the following general synthesis scheme, the substituents of the general formula (I) having the abovementioned meanings. These methods are to be understood as an explanation of the invention without limiting the same to their subject matter.
  • N ⁇ OH 0.2 g (IV-3) are placed in 4 ml of dioxane and 237 ul diisopropylethylamine, mixed with 0.149 g of A- (4-chlorophenyl) piperidine and heated at 130 ° C for 30 min in the microwave.
  • the reaction mixture is mixed with water and the product is extracted with dichloromethane.
  • the residue is treated with acetonitrile in an ultrasound bath and the solid is filtered off with suction.
  • 0.104 g of Example 3 are obtained as a solid.
  • Analytical HPLC-MS (Method A): RT 1.29 min.
  • Example 16 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see 7.).
  • Example 19 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see FIG. 7).
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.33 min.
  • Example 22 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see 7.).
  • Analytical HPLC-MS Method C: RT - 1.83 min.
  • Example 28 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see 7.).
  • SYNTHESIS OF 3- (1- [4- (1-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPYLAMINO) -S-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5 ⁇ 4 -THIENO [3,2-c (IPYRIMTDIN-2-YL] -PIPER! DIN-4-YL ⁇ -1W-INDOL-6-CARBOXYLIC ACID ETHYLENE (EXAMPLE 29)
  • Example 29 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see 7.).
  • Example 55 can be prepared and purified analogously to Example 14 (see FIG. 7).
  • Example 78 can be prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 14 (see 7.).
  • Example 89 can be prepared analogously to Example 14 (7).
  • the product can be purified by chromatography (preparative HPLC, method B).
  • Example 98 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see FIG. 21).
  • Example 99 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.23 min.
  • Example 100 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.18 min.
  • Example 145 can be prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 14 (see 7.) become.
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.89 min.
  • Example 161 can be prepared and purified as trifluoroacetate analogously to Example 14 (see 7.) become.
  • Example 163 can be prepared as trifluoroacetate analogously to Example 14 (see FIG .) and purified.
  • Analytical HPLC-MS (Method C): RT 1.48 min.
  • Example 178 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • V-9) Starting from 2-amino-4-fluorophenol and 4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester, (V-9) can be prepared and purified analogously to (V-8) (see 45.1).
  • Example 197 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.26 min.
  • example 198 can be prepared and purified analogously to example 89 (see 21).
  • Example 200 can be prepared and purified analogously to Example 89 ⁇ see 21).
  • example 201 can be prepared analogously to example 5 (see 5.4 to 5.6) become.
  • the product can be purified by preparative HPLC (Method B).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.36 min.
  • reaction mixture After cooling, the reaction mixture is treated with 500 ml of ice water and 100 g of NH 4 Cl and the product extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and sat. NaCl solution, dried and evaporated to dryness. To the residue are added 70 ml of glacial acetic acid and 20 ml of 33% sulfuric acid. The reaction mixture is heated to 100 ° C, then cooled, treated with ice water and adjusted to pH 9 with 4N NaOH. Subsequently, 250 ml of diisopropyl ether are added. The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature. The resulting precipitate is filtered off, washed with diisopropyl ether and water and dried 42.7 g of product are obtained as a solid. Mp: 136-138.5 ° C.
  • Example 203 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.38 min.
  • Example 204 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 210 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21).
  • example 211 can be carried out analogously to example 5 (cf. see 5.4 to 5.6).
  • the product can be purified by preparative HPLC (method A).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.45 min.
  • 16 ⁇ l of cyclopropylcarboxylic acid are introduced into 3 ml of dimethylformamide, then 174 ⁇ l of diisopropylethylamine and 93.1 mg of 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) are added. After 15 minutes, 77.5 mg of 4- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-yloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester are added.
  • Example 229 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see FIG. 21).
  • Example 231 is prepared and purified as a mixture of diastereoisomers analogously to Example 222 (see 58.7).
  • Example 233 is prepared and purified as a mixture of diastereomers analogously to Examples 232/245 (see 61).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1, 24 min.
  • Example 260 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 261 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 270 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.). Analytical HPLC-MS (Method B): RT - 1.21 min.
  • Example 273 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 278 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 283 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Example 306 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • (V-28) can be prepared analogously to (V-20) (see 67.2 to 67.3) ,
  • Example 329 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).
  • Analytical HPLC-MS (Method B): RT 1.23 min.
  • Example 334 can be prepared and purified analogously to Example 89 (see 21.).

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Piperidino-Dihydrothienopyrimidine der Formel (1), sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon, worin X SO oder SO2, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben kann, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen beinhalten. Diese neuen Piperidino-Dihydrothienopyrimidine sind geeignet zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE PIPERIPINO-DIHYDROTHIENOPYRIMIDINE
Die Erfindung betrifft neue Piperidino-Dihydrothienopyrimidinsulfoxide der Formel 1,, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon,
Figure imgf000003_0001
worin X SO oder SO2, vorzugsweise jedoch SO, ist und worin
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben kann, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen beinhalten.
Diese neuen Piperidino-Dihydrothienopyrimidinsulfoxide sind geeignet zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen.
STAND DER TECHNIK
US 3,318,881 und BE 663693 offenbaren die Herstellung von Piperazino-Dihydrothieno- [3,2-d]pyrimidinen, die kardiovaskulären und sedative Eigenschaften besitzen. WO 2006/111549 und EP06112779.1 (EP1847543) offenbaren jeweils Dihydrothienopyrimidin- sulfoxide, die mit Piperazin anstelle von Piperidin substituiert sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass neben Piperazino- Dihydrothienopyrimidinsulfoxiden auch Piperidino-Dihydrothienopyrimidinsulfoxide der Formel 1, in denen R3 und R4 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, insbesondere solche, in denen X SO bedeutet, besonders geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und gegenüber den entsprechenden Piperazino- Dihydrothienopyrimidinsulfoxiden aus dem Stand der Technik überlegen sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
Figure imgf000004_0001
worin
X SO oder SO2,
R1 H, C6-AIkyl,
R2 H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.,0-Alkyl und
C2.β-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und C,.3-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21, COOR21,CONR22R23, SR2\SO-R2 \ SO2-R21, C6.io-Aryl, -Het, Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem -Ca-io-Cycloalkyl, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, OR21, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, Cvβ-Alkyl, C^-Alkanol, Cβ.10-Aryl, COOR21, CH2-NR^R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyctischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls anneliierter oder gegebenenfalls überbrückter
Heterocyclus ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis zehngliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls anneliiertes Heteroaryl ist, das 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, wobei R2-1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ci-β-Alkyl, d-β-Alkanol, CL3-HaIOaIlCyI, mono- oder bicyclisches, -C10- Cycloalkyl, do-Aryl-Cnβ-alkylen, Hetaryl-C^alkyten-, Het-C^-alkylen-, CMr Cycloalkyl-C^-alkylen-, ein mono- oder bicyclisches Cio-Atyl. Heteroaryl und ein -Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, CKCrAlkyl), Halogen, CM-Alkyl und Cio-Aryl substituiert sein kann,
wobei R" und R" unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl, mono- oder bicyclisches Cio Cycloalkyl, Cβ-w-Aryl-Ce-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, mono- oder bicyclisches CiirAryl. Het, Hetaryl. CONH2, CO-NHCH3, - CO-N(CH3)J, SOHCi-CrAlkyl), CO-R11 und COOR*1. der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, C1-6-AIk)I1 C10-ATyI und COOR2-1 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C10 Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach Ober CrAlkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes C14-Alkanol, C1<3-Fluoroalkyl, C^-alkylen-OR2 \ OR*1, COOR", -SOrNR22R". Het, -NH-CCMMCβ-Alkyl), -NH-CO-(Ce-AIkVl), -NH-CO-CKCβ-iβ- Aryl), -NH-CO-(C6-10-ArYl), -NH-CO-0-Hetaryl, -NH-CO-Hetaryl, -NH-COCKC3- AlkylenHCio-Aryl), -NH-COKCa-AlkytenJ-tCβ-tp-Aryl), -NtC^-AlkylKOKC^-Alkyl). -N(Ci.3-Alkyl)-CO-0-(Cβ.io-Aryl)1 -N(CM-Alkyl)-CO-(Cio-Aryl), -N(Ci^-Alkyl)-CO-O- Hetaryl, -N(Cw-Alkyl)-CO-Hetaryl, ^(CrAlkyD-CCKHC^-AlkylenHCiβ-Aryl). - N(C«-Alkyl)-CO-(C3-AlkylenWCβ.i<rAryl). Cio-Aryl, C^-Alkyl, C-AryKW alkylen, Hetaryl-C14-alkylen, mono- oder bicyclisches C10 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 \ Oxo. Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C14-AKyI, Co-Aryl und NR23R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C^o-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR2 1, NR22R23, CH2-NR22R23,C3.10-Cycloalkyl, Het, C1*- Alkyl, C,.3-Fluoroalkyl( CF3, CHF2, CH2F, C^o-Aryl-C^-alkylen, Het-C^-alkylen, Hetaryl-C,.e-alkylen, C^o-Aryl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2- NR22R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, C6-i0-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2 \ C,.3-alkylen-OR2 \ SR2 1,SO-R*\ SO2-R21, COOR21, COR2 1, Ci-β-Alkanol, mono- oder bicyclisches C3-io-Cycloalkyl, C6.10-Aryl, Ct-β-Alkyl, Ce-io-Aryl-d^-alkylen, Hetaryl-Ci.6-alkylen, Het, Hetaryl, CLa-alkylen-OR2 1 und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 \ Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C|^-Alkyl, Ce-I0- Aryl und NR22R23 substituiert sein kann, oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C4.τ-Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Ci.3-alkylen-0R \ Oxo, Halogen, C^-Alkyl, C^o-Aryl, COOR2 1, CH2-NR2^-COO-R2 1, CH2-NR"-CO-R*\ CH2-NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NRi2-SO2-C1-3-Alkyl, CH2-NR22-SO2-NR22R23, CH2-NR22-CO-NR22R23, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Cβ-to-Aryl ist, welches gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Ci^-Alkyl, C^-Fluoroalkyl, -Ct.3-alkylen-OR2 \ -C1^- alkylen-NR22R2 3, -NR22R23, 0-R21; SO-R21, SO2-R2 \ COOR21, -CO-NH-(C1^- Alkylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3HC,.3-Alkylen)-Het, - CO-N(CH3)-(C1.3-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, -CO-NR22R23, -CO- NH-(C,.6-Alkylen)-Het, NR22-CO-R2 1 , C6.10-Aryl, Cdo-Aryl-Cz-alkylen, Het-Cv2- alkylen, -Het, -CO-Het, , CO-N(CH3)-C3.τ-Cycloalkyl, C3.τ-Cyc(oalkyl, C3.7-Cycloalkyl- Ci-2-alkylen, Hetaryl-d-2-alkyleπ und Hetaryl substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, -d^-Fluoroalkyl, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C,.9-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -CWAlkyl, -d.3-alkylen- NR22R23, -NR25R23, SO-R2 1, SO2-R2 \ -0-R2 \ -COOR2 1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Cβ.io-Aryl, Het, C3.7-Cycloalkyl und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -d-3-Fluoroalkyl, Ci^-Alkyl, C6-10-APyI, -COO(d.3-Alkyl) und O- (C,.3-Alkyl) substituiert sein kann, oder worin R3 -0-R3 1, wobei R9'1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C^-Alkyl, -Ce.10-Aryl, - d.s-Alkylen-Ce-10-Aryl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, d-β-Alkyl, d.3-Fluoroalkyl, CO-(Ci.5-Alkyl), -CO-(Ci.rFluoroalkyl), -CO-NH-(C1.6-Alkylen)-Hetaryl1 -CO-N(C,.3-Alkyl)-(C1.6-Alkylen)-Hetaryl,
-CO-N(C,.3-Alkyl)-Het, -CO-N(C3.rCycloalkyl)-Het, -Ca-alkylen-OR2 \ -C,_3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, 0-R2 1; SO-R2 1, SO2-R21, COOH, COO-(C^-Alkyl), -O-d.3-Alkylen-N(d.3-Alkyl)2, CO-NR22R23, NR22-CO-R2 1 , Cβ-io-Aryl, Ce-io-Aryl-d^-alkylen, Het-d-s-alkylen, -CO-Het, Het, -CO-C3.7-Cycloalkyl, -CO-N(d.3-Alkyl)-C3.7-Cycloalkyl Cs-T-Cycloalkyl, Cs-T-Cycloalkyl-CLralkylen, Hetaryl-CL∑-alkylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH1 Oxo und CF3 substituiert sein kann.
und worin
R4 H, CN1 OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, -O-(Ci.3-Alkyl), -C,.3-Alkylen-OH,
-COO(d.3-Alkyl), -CO-Het, -(Cz-AlkylenJ-NH-SOrtCLz-Alkyl),
-(C1.rAlkylen)-N(d.3-Alkyl)-SO2-(C1.2-Alkyl),
-{CvrAlkylenJ-O-tCi^-AlkylenJ-Cβ-io-Aryl, -CLs-Alkylen-O-Cva-Alkyl, -(C1.2-Alkylen)-N(C1.3-Alkyl)-CO-(C1.2-Alkyl), -NH-C^CLa-AlkylenJ-O-tCa-Alkyl), -Ci-a-AIkylen-NH-CO-CCLa-Alkyl), -C1.3-Alkylen-NH-CO-(C1-3-Alkylen)-N(Ci-3-Alkyl)2, -O-tCLz-AlkylenJ^C^o-Aryl), -CLa-Alkylen-NH-CO^CLs-Alkylen^O^Ci-a-AIkyl), -CO-tCe-io-Aryl), -(Cz-AlkylenJ-NCCva-AlkyO-CO-tCz-AlkylenJ-O-tCs-Alkyl), wobei das Aryl in den obigen Resten gegebenenfalls wiederum mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl1 Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -O-Cyclopropyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
RJ und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, Oxo, CV3-Fluoroalkyl, CN, C14-AIkVl, -O-R21, - COOR21, SO-R2 \ SO2-R21, -d-a-alkylen-NR2^23, -NR22R23, C6.10-Aryl, C3-7- Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ausdrücklich sowohl die R-Enantiomere der Formel A als auch die S-Enantiomere der Formel A' bezüglich des Stereozentrums am Sulfoxid-Schwefel-Atom der Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
^•
R1^ VR2 A oder R1 R2 A'.
Bevorzugt sind weiterhin die oben genannten Verbindungen der Formel i, worin
X SO oder SO2, R2 H ist oder d.10-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und C1-3-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21. COOR21, CON R22R23, SR2 1,SO-R2\ SO2-R21, Phenyl, Het, Hetaryl, einem monocyclischem Qw-Cycloalkyl, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, OR2 \ Oxo, CF3, CHF2, CH2F, d-β-Alkyl, C^-Alkanol, Phenyl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedriger, bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis elfgiiedriges, bicyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Cve-Alkyl, d^-Alkanot, d-a-Haloalkyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, Het-C^-alkylen, -Cs.r-Cycloalkyl-Cvβ-alkylen, Phenyl, Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, C^-Alkyl, -0-{C1.3-Alkyl) und Phenyl substituiert sein kann,
wobei R2*2 und R" unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus d-e-Alkyl, monocyclisches C3.? Cycloalkyl, Phenyl-d-3-alkylen, Hetaryl-Ci.3-alkylen, Phenyl, Het, Hetaryl, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3J2, SO2-(d.2-Alky!), CO-R21 und COOR21, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Ct-β-Alkyl, Phenyl und COOR21 substituiert sein kann, oder
R2 ein monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Cve-Alkanol, d.a-Fluoroalkyl, OR2 1, C^-alkylen-OR2 1,OR21, COOR21, SO2-NR22R23, -Het, -NH-CO-O-(Phenyl), Phenyl, C^-Alkyl, Phenyl-C^-alkylen, -Hetaryl-C,.β-alkylen, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, Phenyl und -NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23,C3.7-CycloalkyI, Ca-r-Heterocyclus, Ci.β-Alkyl, Ci.3-Fluoroalkyl, Phenyl- Ci-β-alkylen, -Het-C^-alkylen, -Hetaryl-C^-alkylen, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR22R2 3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 \ Oxo, F, Cl1 CF3. CHF2, CH2F, Ct-β-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2 \ -Ci.3-alkyten-OR2 \ SR2 \SO-R21, SO2-R21, COOR21, COR21, C6- Alkanol, monocyclisches C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, Ci.β-Alkyl, Phenyl-Ci^-alkylen, -Hetaryl-C«-alkylen, -Het, -Hetaryl, und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1. Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C4.7-Ring bedeutet, der gegebenenfalls
Oberbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, CLralkylen-O* \ Oxo, F, Cl, Cβ-Alkyl, Phenyl, COOR21, CH2-NR2^-COO-R21, CH2-NR22-CO-R*\ CH2- NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-SO2-Ci.3-Alkyl, CH2-NR2 2-SO2-NR2 2R23, CH2- NR22-CO-NR22R23, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R2 3 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN1 d-β-AJkyl, d.3-Fluoroalkyl, -C^-alkylen-OR21, -C,.3- alkyten-NR22R23, -NR22R23, O-R21; SO-R2 1, SO2-R21, COOR21, -CO-NH-(C6- Alkylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3HC,.3-Alkylen)-Het, - CO-N(CH9)-(C,^-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, CO-NR22R23, -CO-NH-(C6-Alkylen)-Het, -NR22-CO-R2 \ Phenyl, Phenyl-d.2-alkylen, -Het-d.2- alkylen, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO-NfCH^-C^-Cycloalkyl, C3.τ-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Ci.2-alkylen, -Hetaryl-C,.2-alkylen und -Hetaryl substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, -d.3-Fluoroalkyl, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, C1-3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -d_6-Aikyl, -d.3-alkylen-NR22R23, -NR22R", SO-RZ1, SO2-R21, -O-R21, -COOR21, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, Het, C^-Cycloalkyt und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH1 F, Cl, Br, -C,.3-Fluoroalkyl, Ci^-Alkyl, Phenyl, -COOtC^-Alkyl) und O- (C,.3-Alkyl) substituiert sein kann,
oder worin
Rs -O-R31, wobei R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -d-β-Alkyl, -Phenyl, - d.3-Alkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN1 d.β-Alkyl, d-s-Fluoroalkyl, CO-(d.5-Alkyl), -CO-(C,.3-Fluoroalkyl), -CO-NH-(C1^-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(C^-Alkylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3.τ-Cycloalkyl)-Het, -C,.3-alkylen-OR2 \ -C1-3-alkylen-NR22R23, -NR2 2R23, O-R2 1; SO-R2 1, SO2-R2 1, COOH, COO-(CM-Alkyl). -O-C^-Alkylen-N(Ct.3-Alkyl)2, CO-NR22R23, NR22-CO-R21 ,
Phenyl, Phenyl-d.2-alkylen, Het-Ci.2-alkylen, -CO-Het, Het,
-CO-C^-Cycloalkyl, -CO-N(CH3)-C3.7-Cycloalkyl
C3.7-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-Ci^-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O-
Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH1 Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH1 CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-
Isopropyl, -Ci.3-Alkylen-OH,
-COOtCi.yAlkyl), -CO-Het, -(CLz-AlkylenJ-NH-SOHd-z-Alkyl),
-(CLz-Alkyle^-NtCH^-SOa^C.z-Alkyl),
-(C-a-AlkylenJ-O^CLz-AlkylenJ-Phenyl,
-C1.3-Alkylen-O-C1.3-Alkyl, -(C1.2-Alkylen)-N(CH3)-C0-(C,.2-Alkyl),
-NH-CO-(C1.3-Alkylen)-O-(C1.3-Alkyl), -C1.3-Alkylen-NH-CO-(C1.3-Alkyl),
-C,^-Alkylen-NH-CO-(Ci.3-Alkylen)-N(C1-rAlkyl)2, -O^Cva-AlkylenJ-Phenyl
-C1^-Alkylen-NH-CO-(Ci.rAlkylen)-O-(Ci.3-Alkyl), -CO-Phenyl,
-(Cs-AlkylenJ-^CH^-COKC-j-AlkylenJ-O-tCM-Alkyl), wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl,
-O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, C^-Fluoroalkyl, CN, C^-Alkyl, -0-R21, - COOR2 1, SO-R21, SO2-R21, -C,.3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, Phenyl, C^-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Stärker bevorzugt sind außerdem die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
X SO, R1 H
R2 H ist oder C1-e-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus F, Cl1 CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21. COOR2 ',CONR22R23, SR21,SO-R2\ SO2-R2 1, Phenyi, Het, Hetaryl, einem monocyclischem C3.7-Cycloalkyl, CH2-NR22R23 und NR"R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Cl1 Br, CF3, CHF2, CH2F, OR21, Oxo. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, Phenyi, COOR2 \ CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter
Heterocyclus ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl,
Phenyl-Ci-2-alkylen, -Hetaryl-C^-alkylen,
-Het-C1-2-alkylen, C3-7-Cycloalkyl-C1.2-alkylen, Phenyi, Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl,
O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyi substituiert sein kann,
wobei R22 und R23 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci^-alkylen, Hetaryl-C,.3-alkylen, Phenyi, -Het, -Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1.2-Alkyl), CO-R2 1 und COOR2 \ der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR2 ' substituiert sein kann,
oder
R2 ein monocyclisches C3.? Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkanol, C1-3-Fluoroalkyl, C^-alkyten-OR2 \ OR21, COOR21, SO2-NR22R23, -Het. -NH-CO-O-(Phenyl), Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Phenyl-Ci.2-alkylen, -Hetaryl-Ci.2-alkylen, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23, monocyclisches C3.7-Cycloalkyl, -Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F, Phenyl-d-2-alkylen, Het-C^-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR22R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ca-alkylen-OR21, SR21,SO-R2\ SO2-R21, COOR21, COR21, Methanol, Ethanol, monocyclisches Ca^-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-C^alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, -Het, -Hetaryl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyf, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F1 -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH- (Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, - CO-N(CH3)-(Methylen)-Het, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Het, -CO-N(CH3HMethylen)- Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N{Cyclopropyl)-Het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(Methylen)-Het, -CO-NH-(Ethylen)-Het, -NH-CO-Methyl , NCH3-CO-Methyl,-NH-CO-Ethyl , NCH3-CO-Ethyl, -NH-CO-Propyl , NCH3-CO-Propyl, -NH-CO-lsopropyl , NCHs-CO-lsopropyl, Phenyl, Phenyl-Methylen, Phenyl-Ethyten, Het-Methylen, Het-Ethylen, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO- N(CH3)-Cydopropyl, C^-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-Methylen, C3.7-Cycloalkyl- Ethylen, Hetaryl-methylen, Hetaryl-Ethylen, -Hetaryl, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2- N(CH3J2, -NH2, -NH(CH3) und -N(CH3)2 substituiert sein kann, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3J2, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO- Methyl, -COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann,
oder worin
R3 -0-R3 1, wobei R3'1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C,.3-Alkyl, -Phenyl, - C^-Alkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Proρyl), CO-(lsopropyl), -CO-(CF3), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3MMethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3MPropylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(lsopropylen)-Hetaryl
-CO-N(CH3)-Het, -CO-N(Cyclopropyl)-Het1 -CO-N(C5.7-Cycloalkyl)-Het,
-Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Propylen-O-Methyl,
-Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Propylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2,
-Methylen-NHCH3l -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-NH2l
-Ethylβn-NHCH3, -Ethylen-N(CH3)2, NH2, N{CH3)2, NHCH3, -O-Methyl, O-Ethyl,
O-Propyl, O-Isopropyl, O-Butyl, O-Isobutyl, -SO-CH3, SO-Ethyl, -SO-Propyl,
-SO-lsopropyl, , SO2-Methyl, -SO2-Ethyl, SO2-Propyl, SO2-IsOPrOPyI,
COOH1 COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsoproρyl),
-O-Methylen-N(Methyl)2, -O-Ethylen-N(Mβthyt)2, -O-Methylen-N(Ethyl)2,
-O-Ethylen-N(Ethyl)2 , CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3J2, -NH-CO-Methyl,
-NCH3-CO-Methyl, -NH-CO-Ethyl, NCH3-CO-Ethyl, Phenyl, Phβnyl-Methylen-,
Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het,
-CO-C^-Cycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-C5-7-Cydoalkyl,
-CO-N(CH3)-Cyclopropyl,
Cs-r-Cydoalkyl, Cyclopropyl, Cj-T-Cydoalkyl-Methylen, Cs^-Cydoalkyl-Ethylen,
Cyclopropyl-Methylen, Cyclopropyl-Ethylen, Hetaryl-Methylen, Hetaryl-Ethylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 Methyl, O-
Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH,
-Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Methylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Ethylen^NH-SO^Ethyl),
-<Methylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl
-Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl)
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl),
-NH-CO-(Methyten)-O-(Methyl), -NH-CO-(Methylen)-O-{Ethyl),
•NH-C0-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-0-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-{Mβthylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-<Methyl).
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-{Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-{Methyl)l
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Mβthylen)-O-(Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl,
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O-
Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 Br1 OH, Oxo, CF3. CHF2. CH2F1 CN, Methyl, Ethyl, Propyl, (sopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl. O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3). SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3J2, -NH2. -NH(CH3). -N(CH3)2l Phenyl, C^-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R2 ein Rest nach Formel 2
Figure imgf000018_0001
ist, und worin R6 OH oder NH2 ist und worin R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl, einem fünf- bis sechsgliedrigen Heteroaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe S, O und N und Phenyl, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Br, OR21, Oxo, Methyl, Ethyl, Methanol, Ethanol, Phenyl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die obigen Verbindungen der Formel t, worin
R2 ein Rest nach Formel 2
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ist, worin R6 OH oder NH2 ist und worin R* Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl ist
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die obigen Verbindungen der Formel ±, worin R2 ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OR21, verzweigtes oder unverzweigtes C2^-Alkylen-OR2 \ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CH2F und C2.4-Fluoroalkyl substituiert sein kann, wobei
R21 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ebenfalls bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, worin worin
R2 ein Cyclopropyl ist, das gegebenenfalls mit einem weiteren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH2, CH2- NH2, -NH(CH3), -N(CH3J2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -NH-CO-(tert-Butyl), -NH-CO-O-(tert-Butyl), -N(CH3)-CO-(tert-Butyl), -N(CH3)-CO-O-(tert-Butyl), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl und Br substituiert sein kann, sowie pharmakologisch verträgliche Satze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weiterhin bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, worin R2 ein Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F1 Cl, Br, OH, OR2-1, COOR21, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) und N(CHj)2 substituiert sein kann, wobei R2 1 H, Methyl oder Ethyl, sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Sake, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weiterhin bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, worin R2 ein Rest ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus monocyctischen, gesättigten drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigem Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, CF3, CHF2, CH2F, OH und Oxo oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR21, Ct.3-alkylen-OR21, SR21,SO-R21, SO2-R21, COOR21, COR21, C^-Alkanol, C^o-Cycloalkyf, Phenyl, C^-Alkyl, Phenyl-C,^- alkylen, Cs-io-Heteroaryl-C^-alkylen, C5.10-Heterocyclus, Cs-m-Heteroan/ und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Ci-β-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
und worin R2<1, R22 und R2-3 wie vorstehend definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, gesättigten sechsgliedrigem Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, Oxo, NH2, NHCH3 und N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel i, worin
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder
Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in beliebiger Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, - OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 und CO-O-CH2CH3 substituiert sein kann, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cs.7-Cycloalkyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2- N(CH3)2l NH2, NHCH3, N(CH3)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl1 Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl und O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl und O-Isopropyl substituiert sein kann, und worin
R4 H, CN1 OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl. Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedriger, bicyclischer, anneliierter, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis elfgliedriges, bicyclisches, annelliertes, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere besonders bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin R3 ein Rest ausgewählt aus einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus oder einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Dihydroindol, Chinazolin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Benzoisoxazol, Dihydrobenzoisoxazol, Benzooxazin, Dihydrobenzooxazin, Benzothiazol, Dihydrobenzothiazol, Triazolopyridin, Dihydrotriazolopyridin, Benzofuran, Dihydro- benzofuran, Isobenzofuran und Dihydroisobenzofuran,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F1 Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CHj)2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, - COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere besonders bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen
Verbindungen der Formel 1, worin
R3 ein Rest ausgewählt aus einem monocyclischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis siebengliedrigem Heterocyclus oder einem monocyclischen fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazol, Dihydroimidazol,
Oxadiazol, Oxadiazolidin, Pyrazol, Pyridin und Dihydropyrazol,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH1 Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3J2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F. Cl, Br1 CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl und O- Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere besonders bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen
Verbindungen der Formel i, worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis elfgliedrigen Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F1 CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CHa)2, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus und einem fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Weitere besonders bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die obigen
Verbindungen der Formel £, worin
R3 und R4 gemeinsam einen bicyclischen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrochinazolin, Tetrahydrobenzoxazin und Dihydro- indol, Dihydroisobenzofuran bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2 , einem gesättigtem oder teilweise gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigem Heterocyclus und einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin vorzugsweise solche Verbindungen nach Formel 1, worin
R3 -0-R3 1 JSt , wobei R3'1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, -Phenyl, -Methylen-Phenyl, -Ethylen-Phenyl, -Propylen-Phenyl, -Isopropylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist,
welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl), CO-(Butyl), CO-(lsobutyl), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Propylen)-Hetaryl, -CO-NH-(lsopropylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(Methylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3Hlsopropyfen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Ethylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Ethyten-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3J2, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl), -O-Methylen-N(Methyl)2, -O-Ethylen-N(Methyl)2.-O-Methylen-N(Ethyl)2, -O-Ethylen-N(Ethyl)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3J2, NH-CO-Methyl, NCH3-CO-Methyl, NH-CO-Ethyl, N(CH3)-CO-Ethyl. Phenyl, Phenyl-Methylen-, Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het, -CO-C^-Cycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-C4.7-Cycloalkyl, C4.7-Cycloalkyl, Cyclopropyl, C^-Cycloalkyl-Methylen-, Cyclopropyl-Methylen-, C^y-Cycloalkyl-Ethylen-, Cyclopropyl-Ethylen-, Hetaryl-Methylen-,
Hetaryl-Ethylen- und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin die übrigen Variablem wie vorstehend definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Weiterhin bevorzugt im Rahmen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel i, worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH, -Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH, -COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het, -(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -{Methylen)-NH-SO2-(Ethyl), -(Ethylen)-NH-SO2-{Methyl), -(Ethylen)-NH-S0r(Ethyl), -(Methylen)-N(CH3)-Sθ2-{Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-Sθ2-(Ethyl), -(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Ethyten)-N(CH3)-SO2-(Ethyl), -(MethylenJ-O^MethylenJ-Phenyl. ^Methylen^O^EthylenJ-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl, -Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl -Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-{Methyl)1 -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl) -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-{Ethyl), -NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl). -NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl), -Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2, -Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2, -Ethylen-NH-CO-{Methylen)-N(Methyl)2, -Ethylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2l -Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl), -Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), -Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl), -{Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-{Methylen)-O-(Ethyl), -O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl, -CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O- Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann,
und worin die übrigen Variablem wie vorstehend definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ferner sind solche Verbindungen der Formel 1 im Rahmen der Erfindung bevorzugt, worin
R3 ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxazol, Imidazol und Thiazol, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei weitere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl, OH, F, Cl1 Br, CF3, Phenyl, Hetaryl und C3^-Cycloalkyl substituiert sein kann,
und worin die übrigen Variablem wie vorstehend definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin worin X SO2 ist, und worin die übrigen Variablem wie vorstehend definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen nach Formel 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
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HNγ^OH
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V O
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Oo 2T0H
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sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, insbesondere die R-Enantiomere als auch die S-Enantiomere bezüglich des Stereozentrums am Sulfoxid-Schwefel-Atom der obigen Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periph ren oder zentralen Nervensystems.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen, die eine oder mehrere der obigen Verbindungen nach Formel 1 enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Corticosteroiden, weiteren PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten, CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren und SYK-I nhibitoren.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe beispielsweise mehrere Cvβ-Alkylgruppen als Substituenten möglich sein, so könnte, beispielsweise im Fall von drei Substituenten CWAlkyl unabhängig voneinander beispielsweise einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal tert-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-ToIyI (III), 3-ToIyI (IV) und 4-ToIyI (V) wie folgt dargestellt: . NH
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Figure imgf000047_0002
Il
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III IV
Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Sυbstituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch frei werdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen, sofern der Anknüpfungspunkt zum Restmolekül nicht anderweitig bezeichnet oder definiert ist. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
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VI
Unter dem Begriff "doo-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d^-Alkyl" dementsprechend verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. "CM-Alkyl" steht entsprechend für verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, π-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et1 n-Pr, /-Pr1 n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alte denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl /7-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C^-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1, 1-Dimethylethylen, 1, 2-Dimethylethylen, Pentylen, 1, 1-Dimethylpropylen, 2, 2, -Dimethylpropylen. 1, 2-Dimethylpropylen, 1, 3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1, 1-Dimethylethylen, 1, 2-Dimethylethylen. SoIHe die Kohlenstoffkette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit unter anderem folgende Beispiele der Ringe umfasst: y.δ. . . .' '
Unter dem Begriff NC2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2^-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oderVinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1- Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1- Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2.6-Alkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkenylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenylen, Propenylen, 1- Methylethenylen, Butenylen, 1-Methylpropenylen, 1, 1-Dimethylethenylen, 1, 2- Dimethylethenylen, Pentenylen, 1, 1-Dimethylpropenylen, 2, 2, -Dimethylpropenylen, 1, 2- Dimethylpropenylen, 1 , 3-Dimethylpropenylen oder Hexenylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenylen, Butenylen, Pentenylen und Hexenylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propenyl auch 1-Methylethenylen und Butenylen umfasst 1- Methylpropenylen, 1, 1-Dimethylethenylen, 1, 2-Dimethylethenylen.
Unter dem Begriff "C2.β-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Bυtinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C24-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C^-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppeπ mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1-Methylethinylen, Butinyleπ, 1-Methylpropinylen, 1, 1-Dimethylethinylen, 1, 2-Dimethylethinylen, Pentinylen, 1, 1-Dimethylpropinylen, 2, 2, -Dimethylpropinylen, 1, 2-Dimethylpropinyleπ, 1 , 3- Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1-Methylethinylen und Butinylen umfasst 1-Methylpropinylen, 1, 1-Dimethylethinylen, 1, 2-Dimethylethinylen.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Aryl-C1-6-alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Afkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatischen Ringsystem mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl oder 1- oder 2-Naphthylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heteroaryl-Cve-alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden • obwohl auch bereits unter "Aryl-CV6-alkylen umfasst - verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem Heteroaryl substituiert sind.
Ein solches Heteroaryl umfasst fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches Systeme gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
O O O O ύ O O O O O
O N Ö N O N
Figure imgf000050_0001
Soweit nicht anders beschreiben, können diese Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /soPropyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Für die Heteroaryl-C^-alkylene werden die folgenden Beispiele genannt:
—
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Unter dem Begriff "C^-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C^-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F1 CH2CF3.
Unter dem Begriff "C3.7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Unter dem Begriffe "C^o-Cycloalkyl" werden zudem monocyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und auch bicyclische Alkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden oder auch monocyclische Alkylgruppen, die durch mindestens eine C1-3- Kohlenstoffbrücke überbrückt sind.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder auch "Heterocyclus" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Heterocyclus" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische, nichtaromatische Ringe" fünf-, sechs- oder siebengliedrige ungesättigte Ringe. Als Beispiele werden genannt:
M-^ o-\ <5-^v JM ^0V N^ 0^ S^ N^ N^ O O O O oO O O O ON OO
O
Figure imgf000051_0001
Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Heterocyclus" umfasst, definiert der Begriff "heterocyclische, aromatische Ringe" oder Ηeteroaryl" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
O O O O ύ O" "Q O Ct O
H^S If1S N^N
V U v
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring {oder "Heterocyclus) mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
.n <Ä.O Λ
Λ Λ rs>° Λ Λ HO O fr0
Figure imgf000051_0002
O Obwohl unter "Cycloalkyl" bereits umfasst, werden unter dem Begriff "bicyclische Cycloalkyle" in der Regel acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Kohlenstoff-Ringe verstanden. [Beispielhaft werden genannt:
Obwohl unter "Heterocyclus" bereits umfasst, werden unter dem Begriff "bicyclische Heterocyclen" in der Regel acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise 1-4, stärker bevorzugt, 1-3, noch stärker bevorzugt 1 -2, insbesondere ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Der Ring kann dabei über ein Kohlenstoffatom des Rings oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom des Rings mit dem Molekül verknüpft sein. Beispielhaft werden genannt,
HN^) ^NH J^ J^H ζ£\ Ck"
Obwohl unter "Aryl" bereits umfasst, wird unter einem "bicyclischen Aryl" ein 5-10 gliedriger, bicyclischer Arylring verstanden, der so viele konjugierte Doppelbindungen enthält, dass ein aromatisches System gebildet wird. Ein Beispiel für ein bicyclisches Aryl ist Naphthyl.
Obwohl unter "Heteroaryl" bereits umfasst, wird unter einem "bicyclischen Heteroaryl" ein 5-10 gliedriger, bicyclischer Heteroarylring verstanden, der ein. zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann und so viele konjugierte Doppelbindungen enthält, dass ein aromatisches System gebildet wird.
Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Cycloalkyle" oder "bicyclisches Aryl" umfasst, definiert der Begriff "kondensiertes Cycloalkyl" oder "kondensiertes Aryl" bicyclische Ringe, in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Als Beispiel für einen kondensiertes, bicyclisches Cycloalkyl werden genannt:
CO CO
Figure imgf000052_0001
Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Heterocyclen" oder "bicyclische Heteroaryle" umfasst, definiert der Begriff "kondensierte, bicyclische Heterocyclen " oder "kondensierte, bicyclische Heteroaryle"bicyclische 5-10 gliedrige Heteroringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten und in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Die "kondensierten, bicyclischen Heteroaryle" enthalten zudem so viele konjugierte Doppelbindungen, dass ein aromatisches System gebildet wird. Beispielhaft werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazot, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin, oo > 1 Λ\ /) NΛ\ /)
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0001
Unter dem Begriff "heterocyclische Spiroringe" (Spiro) werden 5-10 gliedrige, spirocyclische Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders erwähnt, kann ein spirocyclischer Ring mit einer Oxo-, Methyl- oder Ethylgruppe versehen sein. Als Beispiele hierfür werden genannt:
Figure imgf000053_0003
OC- „OO -/
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der aligemeinen Formel 1 können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel 1 im Falle von R gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel 1 in der R Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren -wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze wie vorstehend beschrieben. Diese pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel i können ebenfalls in Form ihrer jeweiligen Hydrate (z.B. Monohydrate, Dihydrate etc.) sowie in Form Ihrer jeweiligen Solvate vorliegen. Unter einem Hydrat der Verbindung nach Formel i versteht man im Rahmen der Erfindung ein kristallines, kristallwasserhaltiges Salz der Verbindung nach Formel 1. Unter einem Solvat der Verbindung nach Formet 1 versteht man im Rahmen der Erfindung ein kristallines Salz der Verbindung nach Formel 1, welches Lösungsmittelmoleküle- Moleküle (z.B. Ethanol, Methanol etc) im Kristallgitter enthalten. Dem Fachmann sind Standardverfahren zur Gewinnung von Hydraten und Solvaten (z.B. das Umkristallisieren aus dem entsprechenden Lösungsmittel bei Solvaten bzw. aus Wasser bei Hydraten) bekannt.
SYNTHESEVORSCHRIFTEN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem allgemeinen Syntheseschema hergestellt werden, wobei die Sυbstituenten der allgemeinen Formel (I) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
ALLGEMEINE SYNTHESE SCHEMA
OLY Λ Ö<<v, A-,-
A B C
Cl / Y rv
O R1
(H) (in) (IV) (I)
Für die Herstellung von
Figure imgf000056_0003
III) siehe WO06111549
1. SYNTHESE VON (RJ^^-H^^CHLORPHENYD-PIPERIDIN-i-YLJ-S-OXO-δJ- DIHYDRO-5W-5A''-THIENO[3r2-0]PYRIMlDIN -4-YLAMIN0^3-METHYLBUTAN-1-OL (BEISPIEL 1)
1.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c(lpyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol (lll-1): ^CI
Figure imgf000056_0001
r 'OH
^k ,Xl
Figure imgf000056_0002
α HN
(IIM r) °H
7,2 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin (II) werden in 36 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 18 ml Diisopropylethylamin, dann 6,1 g (R)-(-)-2-Amino-3-methyM-butanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 10O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigester (9:1) im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 8,3 g (HM) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,75 min
1.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-3- methylbutan-1-ol (IV-1) M.
Figure imgf000057_0001
HW r'
Figure imgf000057_0002
(IV-1)
4,1 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 15 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,44 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,54 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 4,1 g (UM) in 107 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -2°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 2,7 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2 9C1 bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 86/14) gereinigt. 2,45 g (IV-1) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,37 min
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin -4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol (Beispiel 1)
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0004
HNΥ~OH HIV~OH
0,2 g (IV-1) wird in 3 ml Dioxan und 360 μl Diisopropylethylamin vorgelegt, mit 0,16 g 4-(4- Chlorphenyl)-piperidin versetzt und bei 12O0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 92/8) gereinigt. 0,33 g Beispiel 1 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,24 min.
2. SYNTHESE VON (1-{2-[4-<4-CHLORPHENYL)-PIPERIDI^I-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5W-5λ4-THIENO[3,2-d|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL (BEISPIEL 2)
2.1 (i-HydroxymethylcyclopropyO-carbamidsäure terf-butylester: boc- ,
Figure imgf000058_0001
O -OH
1 g 1-(BOC-amino)-cyclopropancarbonsäure wird in 20 ml Dimethoxyethan gelöst und auf - 700C abgekühlt. Dann werden 0,65 ml N-Methylmorpholin zugegeben und 0,71 ml Isobutylchloroformiat in 5 ml Dimethoxyethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf - 50C erwärmt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Eluat wird auf -15°C abgekühlt und 0,303 g Natriumborhydrid werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 1,04 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz1 DMSO): 1,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t).
2.2 1-Aminocyclopropanmethanol:
1,04 g (i-HydroxymethylcyclopropylJ-carbamidsäure terf-butylester werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. 2,5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) werden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird zur Hälfte eingedampft und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. 0,5 g Produkt werden als Hydrochlorid erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,27 (1H1 1); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t).
2.3 [1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c(|pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (III-2):
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
(HI-2)
1,4 g (II) werden in 10 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 3,6 ml Diisopropylethylamin und dann 1 g 1-Aminocyclopropanmethanol (siehe 2.2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1600C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (4:1) im Ultraschallbad behandelt, der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 1,24 g (III-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,01 min.
2.4 [1-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ'l-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclσpropyl]- methanol (IV-2):
Figure imgf000059_0001
IJkI O LJkI
(IV-2)
0,28 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 20 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,14 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,17 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1 ,2 g (III-2) in 40 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5CC abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,91 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 *C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan gewaschen und gefriergetrocknet. 1 g (IV-2) wird als Feststoff erhalten. Analytische HPLC- MS (Methode A) RT = 0,85 min
2.5 (1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λi|-thieno[3,2- of]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol (Beispiel 2)
Cl
Figure imgf000059_0002
HN x ^<OH
Figure imgf000059_0003
Ausgehend von 0,17 g (IV-2) und 0,15 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,14 g Beispiel 2 analog zu Beispiel 1 (siehe 1.3) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,32 min.
3. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-PENTAN-1-OL (BEISPIEL 3)
3.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-pentan-1-ol ( III-3): N- ^CI
Cf I Y
Cl
Figure imgf000060_0001
1 ,4 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c(|pyrimidin (II) werden in 9 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 3,5 ml Diisopropylethylamin, dann 0,9 g D-norvalinol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1204C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigester 9:1 im Ultraschallbad behandelt, der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 1,5 g (III-3) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 4,67 (1H1 1); 0,86 (3H, t).
3.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-pentan-1- Ol (IV-3):
N^ JCX
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000060_0002
HN.
V^OH
L (IV-3) S
0,3 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,15 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,19 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1,4 g (III-3) in 20 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -50C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,95 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20 ) gereinigt. 1,17 g (IV-3) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,41 min
3.3 (R)-2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-pentan-1-ol (Beispiel 3)
Figure imgf000060_0004
HN
N^OH
Figure imgf000060_0005
0,2 g (IV-3) werden in 4 ml Dioxan und 237 μl Diisopropylethylamin vorgelegt, mit 0,149 g A- (4-Chlorphenyl)-piperidin versetzt und 30 min bei 130βC in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wird mit Acetonitril im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt. 0,104 g Beispiel 3 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,29 min.
4. SYNTHESE VON (R)-1 -(2-[4-(4-CHLORPHEN YL)-PIPERI Dl N-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-(4-FLUORPHENYL)-2- METHYLPROPAN-2-OL (BEISPIEL 4)
4.1 (R)-Amino-(4-fluorphenyl)-essigsäuremethylester: o
Figure imgf000061_0001
F
Figure imgf000061_0002
4 g (R)-4-fluorphenylglycin werden in 80 ml Methanol suspendiert Unter Eisbadkühlung werden 3,28 ml Thionylchlorid langsam zugetropft, so dass die Temperatur zwischen 15°C und 200C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. 5,1 g des Produkts werden als Hydrochlorid erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,8 min.
4.2 (R)-(4-Fluorphenyl)-(2,2,2-trifluoracetylamino)-essigsäuremethylester:
Figure imgf000061_0003
F F
5.1 9 (R)-Amino-(4-fluorphenyl)-essigsäuremethylester werden in 36,5 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt, dann 3,9 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -70°C abgekühlt. 3,9 ml Trifluoressiganhydrid werden dann langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht -600C übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Dann wird Kaliumhydrogencarbonat, bis keine Schaumbildung mehr zu beobachten ist, zugegeben und das Produkt mit Essigester extrahiert. 6,2 g des Produkts werden als öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,28 min. 4.3 2,2,2-Trifluor-/\/-[(R)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]-acetamicl:
Figure imgf000062_0001
6,2 g (R)-(4-Ruorphenyl)-(212,2-trifluoracetylamino)-essigsäuremethylester werden in 195 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und das Reaktionsgemisch auf +34C gekühlt. 37,2 ml einer Methylmagnesiumiodid Lösung (3 M) werden langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht +109C übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gerührt. Ammoniumchlorid wird, bis der Niederschlag gelöst ist, zugegeben und das Produkt mit Essigester extrahiert. 5,6 g des Produkts werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,19 min
4.4 (R)-1 -Amino-1 -(4-fluoφhenyl)-2-methylpropan-2-ol:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
5,6 g 2,2,2-Trifluor-Λ/-[(R)-1-(4-fluoφhenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyl)-acetamid und 2,27 g KOH werden in 60 ml Methanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 6O0C gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethaπ extrahiert. 3,2 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,79 min.
4.5 (R)-1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-φyrimidin-4-ylamino)-1 -(4-fluorphenyl)-2- methylpropan-2-ol (111-4):
Figure imgf000062_0004
Cl
Figure imgf000062_0005
0,533 g (II), 0,850 g (R)-1-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol und 1,3 ml Diisopropylethylamin werden in 9,8 ml Dioxan suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird in der Mikrowelle 2 Stunden bei 8O0C erhitzt und anschießend zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,260 g (III- 4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): 1 ,39 min.
4.6 (R)-1 -(2-Chlor-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]ρyrimidin-4-ylamino)-1 -(4- fluorphenyl)-2-methylpropan-2-ol (IV-4):
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
0,24 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 4 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,125 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,15 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1,51 g (UM) in 26 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -60C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,78 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -6 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,62 g (IV-4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,19 min.
4.7 (R)-H2-[4-(4-Chloφhenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ'-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -(4-flυorphenyl)-2-methylpropan-2-ol (Beispiel 4)
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
Ausgehend von 0,24 g (IV-4) und 0,15 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin werden 0,19 g Beispiel 4 analog zu Beispiet 1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird chromatographisch (Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 96/4) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,36 min. 5. SYNTHESE VON (S)-5-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-o]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERID]N-2-ON (BEISPIEL 5)
5.1 (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
0,600 g 4-(S)-Amino-delta-valerolactam Hydrochlorid, 0,970 ml Benzylbromid und 1,5 g Natriumhydrogencarbonat werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird dann 8 Stunden bei 800C gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,500 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,01 min.
5.2 (S)-5-Dibenzylamino-1-methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000064_0003
o
Figure imgf000064_0004
0,500 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eisbadkühlung werden 0,175 g Kalium-tert-butylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 0,095 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer gesättigten NaCI Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 0,450 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,07 min.
5.3 (S)-5-Amino-1 -methylpiperidin-2-on:
Figure imgf000064_0005
Figure imgf000064_0006
o o
0,450 g (S)-5-Dibenzylamino-1-methylpiperidin-2-on werden in 25 ml Methanol suspendiert und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 βC hydriert. Nach 16 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 0,190 g des Produktes werden als Ol erhalten. 1H NMR (400 MHz1 DMSO): 2,76 (3H, s).
5.4 (S)-5-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno(3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1-methylpiperidin-2-on (HI-S):
Figure imgf000065_0001
""XX0
(IH-6)
0,27 g (II) werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 0,45 ml Diisopropylethylamin, dann 0,25 g (S)-5-Amino-1-methylpiperidin-2-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1300C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. 0,26 g (Hl-S) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.
5.5 (S)-5-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5A4-thieno[3,2-d)pyrimidin-4-ylamino)-1- methylpiperidin-2-on (IV-5):
Figure imgf000065_0003
„
Figure imgf000065_0002
XX "Xt "O <IV-5)
0,04 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,02 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,025 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,2 g (IU-S) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,12 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 0C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,09 g (IV-5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,83 min.
5.6 (S)-5-{2-(4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5A4-thieno[3,2- d)pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 5) Nγcι
^N 5
0 HN.
XX
Figure imgf000066_0001
Ausgehend von 0,2 g (IV-5) und 0,18 g 4-(4-Chloφhenyl)-piperidin werden 0,17 g Beispiel 5 analog zu Beispiel 1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. Die Produktfraktionen werden mit Ammoniak basisch gestellt und gefriergetrocknet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,18 min
6. SYNTHESE VON ^-μ-^-CHLORPHENYLJ-PIPERIDIN-i-YLl-S-OXO-β,?- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d|PYRIMlD)N-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 6)
6.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylHtetrahydropyran-4-yl)-amin (HI-6):
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000066_0002
(III-6 *) O
0,68 g (II) werden in 6 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 1,72 ml Diisopropylethylamin, dann 0,6 g 4-Aminotetrahydropyran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1300C1 bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt, dann abgesaugt und getrocknet. 0,66 g (111-6) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,08 min.
6.2 (2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4-thieno[3,2-c(|pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)- amin (IV-6):
CCT
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000066_0005
<»V-6)
0,14 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,072 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,087 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,66 g (111-6) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -100C abgekühlt und nach 60 Minuten werden 0,444 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 bis -4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergeruhrt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,42 g (IV-6) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,94 min.
6.3 {2-[4-(4-Chlθφhenyl)-piperidin-1-yl3-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno{3,2-tf|pyrimidin- 4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 6)
Figure imgf000067_0001
„
Figure imgf000067_0002
Ausgehend von 0,18 g (IV-6) und 0,17 g 4-{4-Chlorpheny!)-piperidin werden 0,23 g Beispiel 6 analog zu Beispiel 1 (siehe 1.3) hergestellt. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,24 min
7 SYNTHESE VON (R)-1-(4-(1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YLAMINO)-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-2-YL)-3I-METHYL-1>W-SPIRO[PIPERIDIN- 4,4'-CHINAZOLIN]-Z(S1H)-ON (BEISPIEL 14)
^ C.
Figure imgf000067_0005
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000067_0004
T0"
Beispiel 14
(IV-1) (siehe 1.2, 0.1 mmol) wird in 750 μl N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 50 μl Diisopropylethylamin vorgelegt, mit einer Lösung von S'-methyM'H-spirotpiperidin-^'- chinazolin]-2'(3'H)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) (0,1 mmol) in 400μl NMP versetzt und 30 min bei 1200C in der Mikrowelle erhitzt. Anschliessend werden 600 μL DMF zugesetzt, die Reaktionslösung über präparative HPLC-MS (Methode A) aufgereinigt und die Produktfraktionen gefriergetrocknet. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,58 min. 8. SYNTHESE VON (R)-2-[2-(4-BENZO[cfjlSOXAZOL-3-YL-PIPERIDIN-1-YL)-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINOl-3-METHYLBUTAN-1-OL (BEISPIEL 16)
Figure imgf000068_0001
-5*N
S I
HN r,
OH
Figure imgf000068_0002
Ausgehend von (IV-1) (siehe 1.2) und 3-Piperidin-4-yl-benzo[d]isoxazol kann Beispiel 16 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden.
Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,74 min.
9. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(3,4,5,6-TETRAHYDRO-2H- [4,4']BIPYRIDINYL-1-YL)- 6,7-DIHYDRO-5W-5λ4-THIENO[3,2-dlPYRIMIDIN-4-YLAMINO)- BUTAN- 1 -OL ( BEISPIEL 19)
-Cl
VN 19
Figure imgf000068_0003
t OH
Figure imgf000068_0004
Ausgehend von (IV-1) (siehe 1.2) und 4-Piperidin-4-yl-pyridin kann Beispiel 19 analog zu Beispiel 14 (siehe 7) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,33 min.
10. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(2-ETHYL-5-FLUOR-1 H-INDOL-3-YL)-PIPERIDIN-1- YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO(3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3- METHYLBUTAN-1-OL (BEISPIEL 22)
10.1 2-But-1-ynyl-4-fluorphenylamin
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
80 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon vorgelegt 5 g 4-Fluor-2-iodphenylamin, 0,74 g Dichlorbis(triphenylphosphin) palladium(ll), 0,2 g Kupferiodid und 8,8 ml Triethylamin werden zugegeben. 4 g gasförmiges 1-Butin werden durch die Suspension geleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft. 3,4 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2,45 (2H, q); 1,18 (3H, t).
10.2 2-Ethyl-5-fluor-1H-indol
Figure imgf000069_0004
Figure imgf000069_0003
Unter Argon werden 4,9 g Kalium-terf-butylat in 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon suspendiert und eine Suspension von 3,4 g 2-But-1-ynyl-4-fluorphenylamin in 25 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon dazu getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 100/0 - 90/10) gereinigt. 2,83 g Produkt werden als Feststoff erhalten.1H NMR (400 MHz1 DMSO): 2,72 (2H, q); 1,27 (3H, t).
10.3 2-Ethyl-5-fluor-3-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol
Figure imgf000069_0005
Figure imgf000069_0006
Figure imgf000069_0007
2,83 g 2-Ethyl-5-fluor-1 W-indol werden in 50 ml Essigsäure suspendiert und auf 900C erwärmt. Eine Suspension von 6,66 g 4-Piperidon in 15 ml Phosphorsäure 2N wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 900C gerührt, mit Natronlauge versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 2,85 g Produkt werden als Feststoff erhalten.1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,63 (1H, s); 2,73 (2H, q); 1,23 (3H, t).
10.4 2-Ethyl-5-fluor-3-piperidin-4-yl-1 H-indol (V-1 )
Figure imgf000070_0001
(V-1)
2,83 g 2-Ethyl-5-fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol werden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 0,3 g Pd/C 10% bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 2,3 g (V-1) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR {400 MHz, DMSO): 2,70 (2H, q); 1,19 (3H1 1).
10.5 (R)-2-{2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-c/jpyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol (Beispiel 22)
22
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0002
^v
Ausgehend von (IV-1) (siehe 1.2) und (V-1) kann Beispiel 22 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT - 1,83 min.
11. SYNTHESE VON 1-(4-(1-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPYLAMINO)-5-OXO-6,7- DlHYDRO-δH-SA^THIENOIS^-dlPYRIMIDIN^-Yq-S'-METHYL-rH-SPIROiPlPERIDIN^^1- CHINAZOLIN]-2'(3'H)-ON (BEISPIEL 28)
Figure imgf000070_0005
Figure imgf000070_0004
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 3'-methyl-1'H-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'W)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) kann Beispiel 28 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,52 min. 12. SYNTHESE VON 3-(1-[4-(1-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPYLAMINO)-S-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(IPYRIMtDIN-2-YL]-PIPER!DIN-4-YL}-1W-INDOL-6- CARBONSÄUREETHYLESTER (BEISPIEL 29)
12.1 3-{1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-6-carbonsäure
Figure imgf000071_0001
2,6 g Kaliumhydroxid werden in 25 ml Methanol suspendiert und 2,5 g 1H-lndol-6- carbonsäure und 5,5 g 1-Benzyl-piperidin-4-on zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Salzäure (1 M) versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und Diethylether behandelt und der Feststoff abgesaugt. 12,4 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 6,2 (1H, s).
12.2 3-(1 -Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 W-indol-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000071_0002
12,4 g 3-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-6-carbonsäure werden in 80 ml Ethanol suspendiert und 1 ,6 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 96 Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, in Ethanol gelöst und mit Natronlauge basisch gestellt. 5,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 6,2 (1H, s); 4,3 (2H, q); 1,35 (3H, s).
12.3 3-(1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol-6-carbonsäureethylester (V-2)
Figure imgf000072_0001
5 g 3-(1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 W-irκϊol-6-carbonsäureethylester und 2,3 g Palladiumhydroxid werden in 180 ml Methanol suspendiert und bei 50 psi 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Mutterlauge zur Trockne eingedampft. 3,6 g (V-2) werden als Feststoff erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 4,3 (2H, q); 2,95 - 2,80 (1H, m); 1,35 (3H, s).
12.4 3-{1 -[4-(1 -Hydroxymethylcyclopropylamino)-5-oxo-6 J-dihydro-5W-5λ4-thieno[3,2- cf]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-1 H-indol-6-carbonsäureethylester (Beispiel 29)
Figure imgf000072_0002
HN
T0"
Figure imgf000072_0003
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-2) (siehe 12.3) kann Beispiel 29 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,77 min.
13. SYNTHESE VON (1-(2-[4-(2-ETHYL-S-FLUOR-I W-INDOL-S-YL)-PIPERIDIN-I-YL]-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c/|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)- METHANOL (BEISPIEL 37)
Figure imgf000073_0001
ö I Beispiel 37
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-1) (siehe 10.4) kann Beispiel 37 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,78 min.
14. SYNTHESE VON (S)-3'-METHYL-1-(4-(1-METHYL-6-OXOPIPERIDIN-3-YLAMINO)- 5-OXO-6J-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL)-3'-METHYL-1'H- SPIROIPIPERIDIN^^'-CHINAZOLINJ^^S'HJ-ON (BEISPIEL 43)
N
Figure imgf000073_0002
"V XXV
Figure imgf000073_0003
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und 3'-methyl-1'W-spiro[piperidin-4,4'-chinazolϊn]-2'(3'W)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) kann Beispiel 43 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,49 min.
15. SYNTHESE VON 1-[4-((S)-I-METHYL-B-OXOPIPERIDIN-S-YLAMINO)-S-OXO-S,?- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN -2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- CARBONITRIL (BEISPIEL 55)
,-cι «rN
'' T 55
XX
Figure imgf000073_0004
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und 4-Phenylpiperidin-4-carbonitril kann Beispiel 55 analog zu Beispiel 14 (siehe 7) hergestellt und aufgereinigt werden.
Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,71 min. 16. SYNTHESE VON 3'-METHYL-I -(4-{TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YLAMINO)-5-
OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-2-YL)-1Η-SPIRO[PIPERIDIN-4,4>- CHINAZOLIN]-2'(3'H)-ON (BEISPIEL 58)
Figure imgf000074_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 3'-methyHΗ-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3Η)-on (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) kann Beispiel 58 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,56 min.
17. SYNTHESE VON 1 -(4-(3-FLυORPHENYLAMINO)-5-OXO-6<7-DIHYDRO-5H-5λ4- THIENOp.Σ-cqPYRIMIDIN^-YLJ-y-METHYL-i'H-SPIROIPIPERIDIN^^'-CHINAZOLIN]- 2'(3'W)-ON (BEISPIEL 73)
17.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (HI-7):
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
4 g (II) werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt, anschliessend werden 4,5 ml Diisopropylethylamin und dann 2,5 ml 3-Fluorphenylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1200C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 60/20 bis 60/40) gereinigt. 2,6 g (III-7) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 3,27 min
17.2 2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5Λ4-thieno[3,2-dJpyrimidin-4-yl)-(3-fluoφhenyl)-amin (IV-7):
Figure imgf000075_0001
0,102 g S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 0,5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,052 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,064 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,5 g (III- 7) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -27-4βC abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,323 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2/-4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,47 g (IV-7) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,15 min.
17.3 1-(4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno [3,2-cdpyrimidin-2-yl)-3'- methyM 'H-spiro[piperidin-4,4 -chinazolin]-2'(3'W)-on (Beispiel 73)
73
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und 3'-methyl-1'tf-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin)-2'(3'H)- on (Chθtn. Pharm. Bull. 1988, 4659) kann Beispiel 73 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,81 min.
18. SYNTHESE VON [2-(4-BENZO[c(jlSOXAZOL-3-YL-PIPERIDIN-1-YL)-5-OXO-6l7-6,7. DIHYDRO-5/+5λ4-THIENO[3,2-dlPYRIMIDIN-4-YL]-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 75)
76
Figure imgf000075_0004
Figure imgf000075_0005
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und 3-Piperidin-4-yl-benzo[d]isoxazol kann Beispiel 75 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,11 min.
19. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-t5-OXO-2-(31415,6-τETRAHYDRO-2H- l4,4']BIPYRIDINYL-1-YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 78)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin kann Beispiel 78 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1r55 min.
20. SYNTHESE VON (2-[4-(2-ETHYL-S-FLUOR-IW-INDOL-S-YL)-PIPERIDIN-I-YL]-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d|PYRIMIDIN-4-YLH3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 82)
82
Figure imgf000076_0003
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und (V-I) (siehe 10.4) kann Beispiel 82 analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,12 min.
21. SYNTHESE VON (1-{2-[4-{2)4-DIFLUORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL (BEISPIEL 89)
Figure imgf000077_0001
UM
Figure imgf000077_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperidin kann Beispiel 89 analog zu Beispiel 14 (stehe 7.) hergestellt werden. Das Produkt kann chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT 1,18 min.
22. SYNTHESE VON {2-[4-(2l4-DIFLUORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ<-THIENO(3,2-cflPYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 90)
/V
Figure imgf000077_0003
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-{2,4-Difluorphenyl)-piperidin kann Beispiel 90 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,23 min.
23. SYNTHESE VON (1-{2-[4-<3,5-DICHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-dlPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL (BEISPIEL 91)
Figure imgf000077_0004
Figure imgf000077_0005
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(3,5-Dichlorphenyl)-piperidin kann Beispiel 91 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden . Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,30 min.
24. SYNTHESE VON (1-{2-[4-(4-BROMPHENYL)-PIPER!DIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-t/|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHANOL (BEISPIEL 92)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(4-Bromphenyl)-piperidin kann Beispiel 92 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,23 min.
25. SYNTHESE VON {2-[4-(4-BROMPHENYL)-PlPERIDIN-1 -YL)-5-OXO-6,7-DIHYDRO- 5H-5λ"-THIENO[3,2-dIPYRIMIDIN -4-YLJ-(TETRAHYDROPYRAN^-YL)-AMIN (BEISPIEL 93)
-Ci
Figure imgf000078_0004
Figure imgf000078_0003
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(4-Bromphenyl)-piperidin kann Beispiel 93 analog zu Beispiel 89 (siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden . Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,28 min.
26. SYNTHESE VON (1 -{δ-OXO^-μ^-TRIFLUORMETHYLPHENYLJ-PlPERIDIN-i- YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENOI3,2-c(]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)- METHANOL (BEISPIEL 95)
Figure imgf000079_0001
$ '
2T"
Figure imgf000079_0002
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 4-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin kann Beispiel 95 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,25 min.
27. SYNTHESE VON {5-OXO-2-[4-(4-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ'1-THIENO[3,2-cr|PYRIMIDIN^-YLHTETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 96)
-Cl
Figure imgf000079_0003
HN.
Figure imgf000079_0004
Ausgeh xend> von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin kann Beispiel 96 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,29 min.
28. SYNTHESE VON {2-[4-(3l5-DICHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YLJ-5-OXO-6,7- DlHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4.YL)-AMIN (BEISPIEL 97)
Figure imgf000079_0005
HN
Xi
Figure imgf000079_0006
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 4-(3,5-Dichlorphenyl)-piperidin kann Beispiel 97 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,29 min.
29. SYNTHESE VON {1-[2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERIDIN-1-YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cdPYRIMIDIN-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-METHANOL (BEISPIEL 98)
4*
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0001
// Beispiel 98
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und 2-Piperidin-4-yl-benzoxazol kann Beispiel 98 analog zu Beispiel 89 (siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden . Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,22 min.
30. SYNTHESE VON [2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERIDIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO(3,2-d|PYRIMIDIN-4-YLHTETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 99)
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0004
U U
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 2-Piperidin-4-yl-benzoxazol kann Beispiel 99 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,23 min.
31. SYNTHESE VON (S)-5-[2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PI PERIDI N-1-YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 100)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und 2-Piperidin-4-yl-benzoxazol kann Beispiel 100 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,18 min.
32. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-{2-[4-(5-FURAN-2-YL-2H-PYRAZOL-3-YL)- PIPERtDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-4-YL}-AMIN TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 145)
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0004
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und 4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin kann Beispiel 145 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,89 min.
33. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYLH5-OXO-2-[4-(3-PYRIDIN-4-YL- [1,2,4]OXADIAZOL-5-YL)-PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ*-THIENOt3,2- d]PYRIMIDIN-4-YL}-AMIN TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 147)
Figure imgf000081_0005
Figure imgf000081_0006
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und 4-(5-Piperidin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-3«yl)-pyridin kann Beispiel 147 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,72 min.
34. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(5-FURAN-2-YL-2W-PYRAZOL-3-YL)-PIPERIDIN-1 -YL]- 5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ'l-THIENO[3l2-c0PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1- OL TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 161)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Ausgehend von (IV-I) (siehe 1.2) und 4-(5-Furan-2-yl-2W-pyrazol-3-yl)-piperidin kann Beispiel 161 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,67 min.
35. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-{5-OXO-2-[4-(3-PYRIDIN-4-YL- [1,2,4)OXADIAZOL-5-YL)-PIPERtDIN-1-YL].6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-BUTAN-1-OL TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 163)
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0004
x^\
Ausgehend von (IV-I) (siehe 1.2) und 4-(5-Piperidin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin kann Beispiel 163 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 14 (siehe 7.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1,48 min.
36. SYNTHESE VON: (2-(4-[4-(2-DIETHYLAMINOETHOXY)-PHENOXY]-PIPERIDIN-I- YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A4-THIENO[3,2-dlPYRIMIDIN-4-YL)-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 178) 36.1 4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenoxy]-ρiperjdin-1-carbonsäure-terf-butylester:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
7,9 g 4-(4-Hydroxyphenoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (siehe WO2006/64218), 5,2 g (2-Chlorethyl)-diethylamin Hydrochlorid und 16,6 g Kaliumcarbonat werden in 250 ml Aceton vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gerührt. Nach 4 Stunden werden die anorganischen Salze abgesaugt und die Mischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester versetzt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. 10,1 g des Produkts werden als öl erhalten.
36.2 Diethyl-{2-[4-(piperidin-4-yloxy)-phenoxy]-ethyl}-amin (V-3):
>v v« = /.T\
S
Figure imgf000083_0003
10,1 g 4-[4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Kühlung mit 30 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer NaOH Lösung (1M) versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 5,6 g (V-3) werden erhatten.
36.3 (2-{4-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenoxyJ-piperidin-1-yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ't- thieno[3,2-d]ρyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 178) Xl
Figure imgf000084_0001
HN
Uo
Figure imgf000084_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-3) kann Beispiel 178 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,01 min.
37. SYNTHESE VON: (2-{4-[4-(4,5-DIHYDROOXAZOL-2-YL)-PHENOXη-PIPERIDIN-1- YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-</|PYRIMIDIN-4-YL)-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 180)
37.1 4-{ToluoM-sulfonyloxy)-piperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester
OH
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000084_0004
5 g 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 15 ml Pyridin vorgelegt, dann 4,7 g p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, nach 12 Stunden auf Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 7,5 g Produkt werden erhalten.
37.2 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000084_0005
Figure imgf000084_0006
Figure imgf000084_0007
2,0 g 4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenol (siehe US5491201) werden in 30 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 3,3 g Kaliumcarbonat und 4,2 g 4-(Toluol-4-sulfonyloxy)- piperidin-1-carbonsäυre-terf-butylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 75°C gerührt, nach 12 Stunden mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet. 2,8 g Produkt werden erhalten. 37.3 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin (V-4):
Figure imgf000085_0001
50 mg 4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden vorgelegt und mit 6 ml einer (5/1) Dichlormethan/Trifluoressigsäυre Mischung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und nach 15 min vorsichtig mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung versetzt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 20 mg (V-4) werden erhalten.
37.4 (2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-yl}-5-oxo-6l7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 180)
[^l
Figure imgf000085_0002
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-4) kann Beispiel 180 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,99 min.
38. SYNTHESE VON: 2,2,2-TRIFLUOR-1-(7-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4- YLAMINO)-6r7-DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-cflPYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4-YLOXY}- 1,2,4,5-TETRAHYDROBENZO[d]AZEPIN-3-YL)-ETHANON (BEISPIEL 182)
38.1 2,2,2-Trifluor-1-(7-hydroxy-1 r2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-ethanon:
Figure imgf000085_0003
80 g 1-{7-Anfiino-1l2l4,5-tetrahydrobenzo[d]a2epin-3-yl)-2,2l2-trifluor-ethanon (siehe US2005/137186) und 80 ml konz. Schwefelsäure werden in 672 ml Wasser vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf O0C gekühlt, dann eine Mischung von 21,6 g Natriumnitrit in 128 ml Wasser innerhalb 10 min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 min. bei 0°, dann 2 Stunden bei Rückfluß gerührt, abgekühlt und auf 4 Liter Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 71,9 g Produkt werden erhalten.
38.2 2,2,2-Trifluor-1-{7-(piperidin-4-yloxy)-1l2r4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]-ethanon (V-5):
k ■> \ — /
Figure imgf000086_0001
(V-5)
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0002
Ausgehend von 4-(Toluol-4-sulfonyloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (siehe 37.1) und 2,2,2-Trifluor-1-(7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-ethanon (siehe 38.1) kann (V-5) analog zu (V-4) (siehe 37.2 und 37.3) hergestellt werden.
38.3 (2-{4-[4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-phenoxy]-piperidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-cdpyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 182)
Figure imgf000086_0004
HN
Vo
Figure imgf000086_0005
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-5) kann Beispiel 182 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,27 min.
39. SYNTHESE VON: {5-OXO-2-(4-(2,3,4,5-TETRAHYDRO-1 H-BENZO[D)AZEPIN-7- YLOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c(IPYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 183) rV
Figure imgf000087_0001
HN
Y^
Figure imgf000087_0002
160 mg von Beispiel 182 (siehe 38.3) werden in 5 ml Methanol vorgelegt, dann wird eine Mischung von 45 mg Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird das Methanol abrotiert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 130 mg Beispiel 183 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,99 min.
40. SYNTHESE VON: 4-{1 -[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4-YLAMINO)-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-θ3PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERIDIN-4-YLOXY}-BENZOESÄURE (BEISPIEL 184)
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0004
80 mg von Beispiel 176 (siehe Tabelle D) werden in 1 ,5 ml Methanol vorgelegt, dann 560 μl einer 1N NaOH Lösung zugegebenDas Reaktionsgemisch wird bei 509C1 bis keine weitere Umsetzung erfolgt, gerührt, dann mit einer 1 M HCl Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. 77 mg Beispiel 184 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,19 min.
41. SYNTHESE VON 2-(1-{2-{4-<4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-cf|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-PROPAN-2- OL (BEISPIEL 185)
41.1 2-[1-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-propan-2-ol (HI-8): Cl
Figure imgf000088_0001
Y
Cl
Figure imgf000088_0002
2,7 g (II) werden in 30 ml Dioxan vorgelegt, dann 6,8 ml Diisopropyl-ethylamin und 1,8 g 2- (1-Aminocyclopropyl)-propan-2-ol (siehe LiebigsAnn. Chem. 1978,1194) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, bei 1600C erhitzt und nach Abkühlen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch gereinigt. 125 mg (111-8) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,08 min.
41.2 2-[1-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4~thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)- cyclopropyl]-propan-2-ol (IV-8):
If ' [ f ^
H TN Y I/ " O f\ H TN Y \y
(IV-8)
21,6 mg S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 1 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 11 μl Titan(IV)-isopropylat und 14 μl Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird eine Mischung von 120 mg (III-8) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -50C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 69,5 μl tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 °C gerührt. Nach 2 Tage werden nochmal die gleichen Mengen von S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol, Titan(IV)-isopropylat, Wasser und tert-Butylhydroperoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -5°C bis 5°C weitergerührt bis keine weitere Umsetzung erfolgt, mit Wasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt. 105 mg (IV-8) werden als erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,96 min.
41.3 2-(1 -{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piρeridin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5λ4-thieno[3,2- cdpyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-propan-2-ol (Beispiel 185)
Figure imgf000089_0001
HN " , " ;
Ausgehend von (IV-8) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 185 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,37 min.
42. SYNTHESE VON: {2-[4-(3-METHYL-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1 H-BEN2O[d]AZEPIN- 7-YLOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λMΗIENO[3,2-d]PYRIMIDfN-4- YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 186)
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0003
100 mg von Beispiel 183 (siehe 39.) werden in 2 ml Methanol vorgelegt. Oas pH der Mischung wird mit Essigsäure auf 6 gestellt. 34 μl einer wässrigen Foπmalinlösung werden dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 50 mg Natriumtriacetoxyborhydrid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer NaHCO3 Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch gereinigt. 56 mg Beispiel 186 werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,10 min.
43. SYNTHESE VON: {2-[4-(5-terf-BUTYL-1-METHYL-1H-INDOL-3-YL)-PIPERlDIN-1- YL>5-OXO-6,7-DIHYDRO-5W-5λ4-THIENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-4.YL}-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 192)
43.1 4-(1 H-lndol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0001
10 g 3-Piperidin-4-yl-1 H-indol werden in 300 mL THF vorgelegt und 10,9 g Di-te/f-butyl- dicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Diethylether extrahiert und chromatographisch gereinigt. 9 g des Produkts werden als Feststoff erhalten.
43.2 4-(1-Methyl-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester
Figure imgf000090_0003
Figure imgf000090_0004
I n
500 mg 4-(1H-lndol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 8 ml Dimethylformamid vorgelegt und 73,3 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Nach 15 min werden 175 μl Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode C) gereinigt. 302 mg des Produkts werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,65 min.
43.3 5-tert-Butyl-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1 H-indol (V-6)
Figure imgf000090_0005
Figure imgf000090_0006
365 mg 4-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1,03 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 und 16 h werden nochmal 1,03 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach weiteren 12 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. 154 mg (V-6) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,34 min.
43.4 {2-[4-(5-tert-Butyl-1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-piperidin-1 -ylJ-S-oxo-ej-dihydro-δW-δλ4- thieno[3,2-d)pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 192)
O HN
O
Figure imgf000091_0001
Beispiel 192
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-6) kann Beispiel 192 analog zυ (Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,16 min.
44. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(6-CHLORBENZOXAZOL^-YL)-PIPERIDIN-I -YL]-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 194)
44.1 6-Chlor-2-piperidin-4-yl-benzoxazol (V-7):
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0004
Figure imgf000091_0003
(V-7)
500 mg 2-Amino-5-chlorphenol und 800 mg Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure-mono-fert-butylester werden in 4 ml Polyphosphorsäure bei 2000C für 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktioπsgemisch mit Eiswasser versetzt und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 850 mg Produkt werden als Phosphat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,05 min.
44.2 5-{2-[4-(6-Chlorbenzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6l7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 194)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
Ausge "hexndx von (IV-S) (siehe 5.5) und (V-7) kann Beispiel 194 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,27 min.
45. SYNTHESE VON: 5-{2-[4-(5-FLUORBENZOXAZOL-2-YL)-PIPERIDIN-1 -YL]-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5 λ"-THIENO[3,2-d|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 195)
45.1 5-Fluor-2-piperidin-4-yl-benzoxazol (V-8):
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0004
500 mg 2-Amino-4-fiuorphenol und 900 mg Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure-mono-tert-butylester werden in 5 g Polyphosphorsäure bei 2000C für 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit NaOH Lösung 50%ig basisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet 290 mg (V-8) werden als Feststoff erhalten.
45.2 5-{2-[4-(5-Fluorbenzoxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5 λ"-thieno[3,2- cf]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 195)
Figure imgf000092_0007
Beispiel 19S
Figure imgf000092_0005
Figure imgf000092_0006
HN
XX Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-8) kann Beispiel 195 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,21 min.
46. SYNTHESE VON: 5-(2-14-(5-FLUORBENZOXAZOL^-YLM-METHYLPIPERIDIN-I- YL]-5-OXO-6,7-DlHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-djPYRIMIDIN-4-YLAMtNO}-1-METHYL PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 197)
46.1 5-Fluor-2-(4-methylpiperidin-4-yl)-benzoxazol (V-9):
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0001
(V-9)
Ausgehend von 2-Amino-4-fluorphenol und 4-Methylpiperidin-1 ,4-dicarbonsäure-mono-tert- butylester kann (V-9) analog zu (V-8) (siehe 45.1) hergestellt und aufgereinigt werden.
46.2 δ-^^-tδ-Fluorbenzoxazol^-ylM-methylpiperidin-i-yll-δ-oxo-ej-dihydro-δW-δλ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -methylpiperidin-2-on (Beispiel 197)
"Λ // ^ ^γY^
Figure imgf000093_0003
ή' T Beispiel 197 vo
Ausgehend von (IV-S) (siehe δ.δ) und (V-9) kann Beispiel 197 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,26 min.
47. SYNTHESE VON: (2-[4-(5-FURAN-2-YL-1-METHYL-1 H-PYRAZ0L-3-YL)- PIPERIDIN-1-YL)-δ-OXO-6,7-DIHYDRO-δH-δλ4-TH!ENOt3,2-dlPYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YD-AMIN (BEISPIEL 198)
47.1 14-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester: HN-
HN^J
Figure imgf000094_0001
O
200 mg 4-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin werden in 2 ml Dioxan vorgelegt. Anschließend werden 0,34 ml Wasser und 155 mg Natriumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird beim Raumtemperatur gerührt. Nach 5 min werden 204 mg Di-tert- butyl-dicarbonat zugegeben. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 300 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,54 min.
47.2 4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-ρyrazol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-terf-butylester und 4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester:
Isomer 1 Isomer 2
250 mg 14-(5-Furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 1,5 ml Dimethylformamid vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt und 40 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben. Nach 10 min werden 60 μl Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 5°C und anschliessend 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird dann direkt über präparative HPLC (Methode D) aufgereinigt. 90 mg Isomer 1 und 50 mg Isomer 2 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,33 min (Isomer 1); RT = 1,28 (Isomer 2).
47.3 4-(5-Furan-2-yl-1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin {V-10): /
IN \ .w%s.
>r
Figure imgf000094_0002
I °γ o
Isomer 2 (V-10)
47 mg Isomer 2 werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt und 120 μl Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit konz. Ammoniak basisch gestellt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 23 mg (V-10) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC- MS (Methode B): RT = 0,85 min
47. 4 {2-[4-(5-Furan-2-yM -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W- 5λ4-thieno(3,2-d]pyrimidin-4-ylHtetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 198)
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
o i
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-10) kann Beispiel 198 analog zu Beispiel 89 (siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,21 min.
48. SYNTHESE VON: {2-[4-(5-FURAN-2-YL-2-METHYL-2H-PYRAZOL-3-YL)- PIPERIDlN-1-YL)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λMΗIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 200)
48.1 4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin (V-11):
Vi P^ s
^X l
A T «someπ HN-^ (V-11)
Ausgehend von Isomer 1 (siehe 47.2), kann (V-11) analog zu (V-10) (siehe 47.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 0,89 min.
48. 2 Synthese von: {2-[4-(5-Furan-2-yl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 200) U-N rJ^KJ
Figure imgf000096_0001
HN
Figure imgf000096_0002
[Beispiel 200
HN.
X)
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-11) kann Beispiel 200 analog zu Beispiel 89 {siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,26 min.
49. SYNTHESE VON 5-(2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-I-YL]-S-OXO-O,?- DIHYDRO-5H-5λ4-THlENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-PROPYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 201)
49.1 (S)-5-Dibenzylamino-1 -propylpiperidin-2-on:
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000096_0004
0,51 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on (siehe 5.1) werden in 5 mt Dimethylformamid vorgelegt. Unter Eisbadkühlung werden 120 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 0,289 ml 1-lodpropan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer gesättigten NaCI Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 0,569 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,13 min.
49.2 (S)-5-Amino-1 -propylpiperidin-2-on:
Figure imgf000096_0006
Figure imgf000096_0005
0,569 g (S)-5-Dibenzylamino-1-propylpiperidin-2-on werden in 25 ml Methanol vorgelegt und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 "C hydriert. Nach 19 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 0,217 g des Produktes werden als Öl erhalten.
49.3 5-{2-[4-(4-Chloφhenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4.thieno[3,2- cf]pyrimidin-4-ylamino}-1-propylpiperidin-2-on (Beispiel 201)
N Cl 201
Cl
Figure imgf000097_0001
Ausgehend von (II), (S)-5-Amino-1-proρylpiperidin-2-on (siehe 49.2) und 4-(4-Chlorphenyl)- piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 201 analog zu Beispiel 5 (siehe 5.4 bis 5.6) hergestellt werden. Das Produkt kann über präparative HPLC (Methode B) aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,36 min.
50. SYNTHESE VON: 2-METHOXY-N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXOPIPERIDIN-3- YLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5W-5λ4-THIENO[3,2-dIPYRIMIDIN-2-YLH-PHENYL PIPERIDIN-4-YLMETHYL}-ACETAMID (BEISPIEL 202)
50.1 4-[(2-Methoxyacetylamino)-methyl]-4-phenylpiperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester.
- V y:
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
3,7 g des käuflichen 4-Aminomethyl-4-phenyl-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester und 3 ml Diisopropylethylamin werden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 2,25 ml Methoxyacetylchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, gerührt, dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. 4,7 g Produkt werden als Öl erhalten.
50.2 2-Methoxy-N-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-acetamid (V-12): —
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
1 g 4-[(2-Methoxyacetylamino)-methyl]-4-pheny Ipiperidin- 1 -carbonsäure-fert-butylester werden in 4 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend werden 1 ,7 ml Trifluoressigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und die organische Phase zur Trockne eingedampft. 610 mg (V-12) werden als Öl erhalten.
50. 3 Synthese von: 2-Methoxy-N-{1-[4-(1-methyl-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-ylH-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (Beispiel 202)
Figure imgf000098_0003
1VV 202
Figure imgf000098_0004
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und (V-12) kann Beispiel 202 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,16 min.
51. SYNTHESE VON: 5-{2-[4-(4-FLUORBENZOYL)-4-(4-FLUORPHENYL)-PIPERIDIN- 1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYL PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 203)
51.1 1 -Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-4-carbonitril:
Figure imgf000098_0005
Figure imgf000098_0006
Unter Argon werdeniβ ml 4-Fluorben2ylcyanid und 35,1g N-Benzyl-N,N-Di-(2- Chlorethyl)amin Hydrochlorid in 500 ml NMP vorgelegt und auf 5°C abgekühlt. Anschließend werden 18,9 g Natriumhydrid (55%ig in Mineralöl) portionsweise innerhalb von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 5-100C und 6 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 100:1 bis 50:1). 33 g Produkt werden als Öl erhalten.
51.2 [1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-4-yl]-{4-fluoφhenyl)-methanon:
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Unter Argon werden 11,86 g Magnesiumspäne in 50 ml wasserfreien Diethylether vorgelegt, dann wird eine Lösung von 85,4 g 4-Bromfluorbenzol in 200 ml wasserfreien Diethylether langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluß gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 45,4 g 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-4- carbonitril in 1Q0 ml wasserfreien Toluol wird zugetropft. Der Diethylether wird abdestilliert und das restliche Reaktionsgemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser und 100 g NH4CI versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. NaCI Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 70 ml Eisessig und 20 ml Schwefelsäure 33%ig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 100°C erhitzt, dann abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit 4N NaOH auf pH - 9 gestellt. Anschließend werden 250 ml Diisopropylether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diisopropylether und Wasser gewaschen und getrocknet 42,7 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp: 136-138,5°C.
51.3 (4-Fluorphenyl)-[4-(4-f luorphenyl)-piperidin-4-yl}-methanon (\M 3):
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0001
(V-13)
42,6 g [1-Benzyl-4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-4-yl]-(4-fluor-phenyl)-methanon werden in 400 ml Methanol und 15 ml etherischer Salzsäure 10 mol/l vorgelegt und mit 8 g Pd/C 5% bei 3O0C und 50 psi Wasserstoffdruck über Nacht hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit tert-Butylmethylether verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit tert-Butylmethylether gewaschen und getrocknet. 35,08 g (V-13) werden als Hydrochlorid erhalten. Smp: 149-1510C.
51.4 5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -methylpiperidin-2-on (Beispiel 203)
Figure imgf000100_0004
HN N^V. / 203
Figure imgf000100_0003
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-13) kann Beispiel 203 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,38 min.
52. SYNTHESE VON: N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXOPIPERIDIN-3-YLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENOI3,2-dlPYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4-YLMETHYL}- ACETAMID (Beispiel 204)
52.1 4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
8 g 4-Aminomethyl-4-phenylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 2,9 ml Essigsäureanhydrid werden in 80 ml Ethanol Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. 10,4 g Produkt werden erhalten.
52.2 N-(4-Phenylpiperidin-4-ylmethyl)-acetamid (V-14):
Figure imgf000101_0003
11 ,5 g 4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester und 25 ml Trifluoressigsäure werden in 200 ml Dichlormethan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diethylether/Diisopropylether verrieben. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. 10 g {V-14) werden als Trifluoracetat erhalten.
52.3 N-{1-[4-(1-Mefrιyl-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (Beispiel 204)
Figure imgf000101_0004
" "Xy1V 204
Figure imgf000101_0005
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-14) kann Beispiel 204 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,11 min.
53. SYNTHESE VON: 1-[4-(1-METHYL-6-OXOPIPERIDIN-3-YLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- CARBONSÄUREMETHYLESTER (BEISPIEL 205) 53.1 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäuremethylester (V-15):
Figure imgf000102_0001
(V-15)
270 ml Methanol werden vorgelegt. Unter Rühren werden 10,6 ml Schwefelsäure und 25 g 4- Phenyl-4-piperidin-carbonsäure p-Toluolsulfonsaure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
9 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und vorsichtig auf eine Mischung aus Eiswasser und
10 M NaOH zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 11,2 g (V-15) werden als Feststoff erhalten.
53. 2 1 -[4-(1-Methyl-6-oxopiperidin-3-ylamiπo)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 205)
A\
Figure imgf000102_0002
""ΥΥ 205
Figure imgf000102_0003
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-1 S) kann Beispiel 205 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,23 min.
54. SYNTHESE VON: 2-DIMETHYLAMINO-N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXOPIPERIDIN-3- YLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cdPYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYL PIPERIDIN-4-YLMETHYL}-ACETAMID (BEISPIEL 206)
54.1 2-Dimethylamino-N-[4-(1-propenylbuta-1 ,3-dienyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamid (V- 16): ^ x: NH2
9 \
Figure imgf000103_0001
Ausgehend von den käuflichen 4-Aminomethyl-4-phenyl-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester und Dimethylaminoacetylchlorid Hydrochlorid kann {V-16) analog zu (V-12) (siehe
50.1 und 50.2) hergestellt werden.
48.2 2-Dimethylamino-N-{1-[4-(1-methyl-6-oxopiperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ"-thieno[3,2-c/lpyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (Beispiel 206)
nrv
^^"^
Figure imgf000103_0002
206
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und (V-16) kann Beispiel 206 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,08 min.
55. SYNTHESE VON: {2-[4-(1-METHYL-1 H-IMIDAZOμ.δ-clPYRIDtN^-YLJ-PIPERIDIN- 1-YLJ-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YLJ-AMIN (BEISPIEL 210)
55.1 Methyl-(3-nitropyridin-4-yl)-amin:
II.
N^VN
T
2,36 g 4-Methoxy-3-nitro-pyridin und 2,33 ml Methylamin (40%ig in Wasser) werden in 25 ml Ethanol 3 h unter Rückfluss gekocht. Anschließend wird das Reaktioπsgemisch zur Trockne eingedampft. 2,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. 55.2 Λ/*-Methylpyridin-3,4-diamin:
I
Oy → Oy
2,3 g Methyl-(3-nitropyridin-4-yl)-amin werden in 50 ml Methanol für und mit 0,8 g Raney- Nickel 2,5 h bei 500C und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch {Alox, Dichlormethan/Methanol von 99/1 bis 19/1) gereinigt. 1 ,55 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp: 163-165°C.
55.3 1 -Methyl-2-piperidin-4-yl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin (V-17):
OCJ-
Figure imgf000104_0001
-- CQ
450 mg Λ/"-Methylpyridin-3,4-diamin und 638 mg Piperidin-1 ,4-Dicarbonsäure-mono-/ert- butylester werden in 8,6 g Polyphosphorsäure für 4 h bei 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 4 N NaOH basisch gestellt und mit Trifluoressigsäure angesäuert. Das Gemisch wird über präparative HPLC {Methode C) aufgereinigt. 3,37 g (50%ig) (V-17) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 0,30 min.
55.4 {2-[4-(1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 210)
_→
Figure imgf000104_0003
>
Figure imgf000104_0002
""Y^ ° HJ^ Beispiel 210
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-17) kann Beispiel 210 analog zu Beispiel 89 (siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 0,86 min. 56. SYNTHESE VON 5-{2-I4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1.YL]-5.OXO-6,7- DIHYDRO-5W-5λ4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-(4-FLUORBEN2YL)- PIPERIDIN-2-0N(BEISPIEL 211)
56.1 <S)-5-Dibenzylamino-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-2-on:
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
0,8 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on (siehe 5.1) werden in 8 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 200 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) und 0,4 ml 4-Fluorbenzylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 7O0C gerührt und anschließend mit Eiswasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester und Essigester/Methanol) gereinigt. 0,5 g Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,21 min.
56.2 (S)-5-Amino-1 -(4-fluor-benzyl)-piperidin-2-on:
Figure imgf000105_0004
Figure imgf000105_0003
0,5 g (S)-5-Dibenzylamino-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-2-on werden in 20 ml Methanol vorgelegt und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 0C hydriert. Nach 5 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 0,21 g des Produktes werden als öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,68 min.
56.3 5-{2-{4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1 -(4-f luorbenzyl)-piperidin-2-on (Beispiel 211 ) s Cl
,KL ,O ^N V. ^N^
Figure imgf000106_0001
<¥ P? Beispiel 211
Cl
Figure imgf000106_0002
Ausgehend von (II), (S)-5-Amino-1-(4-fluorbenzyl)-piperidin-2-on (siehe 56.2) und 4-(4- Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 211 analog zu Beispiel 5 (siehe 5.4 bis 5.6) hergestellt werden. Das Produkt kann über präparative HPLC (Methode A) aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,45 min.
57. SYNTHESE VON: CYCLOPROPYL-(7-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4- YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENOI3,2-d]PYRIMIDIN -2-YL]-PIPERIDIN-4-YLOXY}- 1,2,4,5-TETRAHYDROBENZO[d]AZEPIN-3-YL)-METHANON (BEISPIEL 214)
57.1 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-fert- butylester:
Figure imgf000106_0003
400 mg 4-[3-(2,2,2-Trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yloxy]-piperidin-1- carbonsäure-te/f-butylester (siehe 38.2) werden in 17 ml Methanol vorgelegt, dann wird eine Mischung von 151,2 mg Kaliumcarbonat in 3,3 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt. Das Methanol wird dann abrotiert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 310 mg werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,25 min.
57.2 4-(3-Cyclopropancarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzold]azepin-7-yloxy)-piperidin-1- carbonsäure-tert-butylester: XK>v -
Figure imgf000107_0001
16 μl Cyclopropylcarbonsäure werden in 3 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 174 μl Diisopropylethylamin und 93,1 mg 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl-)-N,N,N',N - tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) zugegeben. Nach 15 min werden 77,5 mg 4- (2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[d}azepin-7-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt und das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode B) gereinigt. 70 mg des Produkts werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,37 min.
57.3 Cyclopropyl-p-tpiperidin-^-yloxyJ-i^^.δ-tetrahydro-benzoIdlazepin-S-yll-methanon (V-18):
X' HO0V-. ~~
(V-18)
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0003
70 mg 4-(3-Cyclopropancarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azβpin-7-yloxy)-piperidin-1 - carbonsäure-terf-butylester werden in 1,4 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 224 μl Trifluoresεigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft. 77 mg (V-18) werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,18 min.
57.4 Cyclopropyl-(7-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5A4- thienofS^-dlpyrimidin ^-ylJ-piperidirM-yloxyJ-I^^.S-tetrahydrobenzoldlazepin-a-yl)- methanon (Beispiel 214)
Figure imgf000108_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-18) kann Beispiel 214 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,10 min.
58. SYNTHESE VON (2-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO- 5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINOKYCLOPROPYL)-CARBAMlDSÄURE-/ert- BUTYLESTER (BEISPIEL 222)
58.1 Dihydrazid c/s-1 ,2-cyclopropandicarbonsäure:
^ ^> H2N^ VNH2
10 g Dimethyl c/s-1.Σ-cyclopropandicarboxylat werden in 100 ml Ethanol vorgelegt und 12,7 ml Hydrazinmonohydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff filtriert, mit Petrolether und Diethylether gewaschen und getrocknet. 8 g (80%ig) Produkt werden als Feststoff erhalten.
58.2 c/s-1, 2-Cyclopropandiamin:
W H2N r ^NH,
^,NH HN-
2 g Dihydrazid c/s-1,2-cyclopropandicarbonsäure werden in 35 ml Diethylether vorgelegt, dann 14,2 ml konz. Salzsäure in 28 g Eis zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-50C abgekühlt und anschliessend eine Lösung von 5,45 g Natriumnitrit in Wasser langsam zugetropft. Nach 20 min wird die organische Phase abgetrennt und getrocknet. 50 ml Toluol werden zugegeben und der Ether abdestilliert. Die verbliebene Toluollösung wird solange bei 80-900C erhitzt bis die Stickstoff Entwicklung aufhört. Die heiße Toluollösung wird vorsichtig auf heiße (600C) konz. Salzsäure gegossen und das Toluol abdestilliert. Wasserfreies Ethanol wird zugegeben und wieder abdistilliert bis ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit kaltem Ethanol versetzt und abfiltriert. 1 ,25 g Produkt werden als Dihydrochlorid erhatten. Smp: 225°C (Zersetzung). 58.3 c/s-(2-fert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-carbamidsäure-tert-butylester:
Figure imgf000109_0001
5 g c/s-1 ,2-Cyclopropandiamin Dihydrochlorid wird in 50 ml Dioxan vorgelegt, auf O0C gekühlt und anschließend mit 13,8 g 5 N Natronlauge und 22,55 g Di-terf-butyl-dicarbonat versetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. 6,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp: 131-1320C.
58.4 c/s-N-terf-Butyloxycarbonyl-1 ,2-cyclopropandiamin:
5 g c/s-(2-/ert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-carbamidsäure-/ert-butylester werden in 50 ml Essigester vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Eine Lösung von 0,87 g Salzsäure in 9,5 ml Essigester wird zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Essigester gewaschen. 0,76 g Produkt werden als Hydrochtorid erhalten. Smp: 208-209βC.
58.5 [2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-d)pyr}midin-4-ylamino)-cyclopropyl]-carbamidsäure- tert-butylester(IH-9):
Figure imgf000109_0002
Cl HN,
(Hl-S) y HN_^O
Y
0,55 g (II) werden in 9 ml Dioxan vorgelegt, anschließend werden 1 ,4 ml Diiεopropyl ethylamin und 0,6 g c/s-N-tert-Butyloxycarbonyl-1 ,2-cyclopropandiamin Hydrochtorid (siehe 58.4) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 1100C in der Mikrowelle erhitzt, bis keine weitere Umsetzung erfolgt und nach dem Abkühlen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird mit 10 ml Petrolether/Essigester = 7/3 behandelt und abgesaugt. 520 mg (III-9) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,42 min.
58.6 [2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-cflpyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]- carbamidsäure-tert-butylester (IV-9):
Nγ *rcι
OO H HNN,4
Ύ HN_s.O
(IV
Y -9) O Ys
73 mg S-(-)-1,1'-Bi-2-naphtol werden in 2 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 38 μl Titan(IV)-isopropylat und 47 μl Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Mischung von 480 mg (III-9) in 6 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 60 Minuten werden 232 μt tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei -5 0C gerührt und anschliessend mit Wasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol -»- 1% NH4OH) gereinigt. 460 mg (IV-9) werden als Diastereomerengemisch erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,23 und 1,24 min.
58.7 Synthese von (2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-carbamidsäure-/ert-butylester (Beispiel 222)
ς*?
Figure imgf000110_0001
380 mg (IV-9) und 266 mg 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, mit 570 μl Diisopropylethylamin versetzt und 25 min bei 12O0C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser im Ultraschallbad behandelt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 485 mg Produkt werden als Diastereomerengemisch erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT - 1,46 min. Chirale HPLC (Säule: Diacel ADS-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, Fließmitte!: (Hexan+Diethylamin (0,2%)/lsopropanol (75/25), 10βC, Flußrate: 1 ml/min): RT = 11,5 min und RT = 13,7 min.
59. SYNTHESE VON: N-CYCLOPROPYL-N-METHYL^-O -[5-OXO-4-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-2-YLl-PIPERIDIN-4- YL}-BENZAMID (BEISPIEL 229)
59.1 4-[4-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)-phenyl]-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylesten
I n
Figure imgf000111_0001
500 mg 4-(4-Carboxyphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester werden in 28 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 1,14 ml Diisopropylethylamin und 747 mg HATU zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 194 mg Cyclopropylmethylamin Hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Produkt über präparative HPLC (Methode A) gereinigt. 480 mg Produkt werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,64 min.
59.2 N-Cyclopropyl-N-methyM-piperidin-^-yl-benzamid (V-19):
Figure imgf000111_0002
480 mg 4-[4-(Cyclσpropylmethylcarbamoyl)-phenylJ-piperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester werden in 7,8 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 1 ,09 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. 444 mg (V-19) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,11 min. 59.3 N-Cyclopropyl-N-methyl-4-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-<}ihydro-5W-5λ4- thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-benzamid (Beispiel 229)
N^Cl
^N
Figure imgf000112_0001
^ 229
Y^) n
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und (V-19) kann Beispiel 229 analog zu Beispiel 89 (siehe 21) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,05 min.
60. SYNTHESE VON (2-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1.YLJ-5-OXO-6,7-DIHYDRO- 5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-CARBAMIDSÄURE te/t- BUTYLESTER (BEISPIEL 231)
60.1 frans-N-tert-Butyloxycarbonyl-1 ,2-cyclopropandiamin:
> <Q -
-f
Ausgehend von Dimethyl frans-1, 2-cyclopropandicarboxylat kann trans-H-tert- Butyloxycarbonyl-1,2-cyclopropandiamin Hydrochlorid analog zu c/s-N-fe/f-Butyloxycarbonyl- 1,2-cyclopropandiamin Hydrochlorid (siehe 58.4) hergestellt und aufgereinigt werden. Smp: 200-202'C.
60.2 [2-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c(|pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-carbamidsäure- tert-butylester (HMO):
<IIM0> HNγ0
Y Ausgehend von (II) und fraπs-N-tert-ButyloxycarbonyM ,2-cyclopropandiamin Hydrochlorid kann (111-10) analog zu Beispiel (111-9) (siehe 58.5) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,46 min.
60.3 2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]- carbamidsäure-terf-butylester (IV-10):
N. .Cl -Nγcι
V V
Y Y
Ausgehend von (111-10) wird (IV-10) als Diastereomerengemisch analog zu Beispiel (IV-9) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,27 min. Chirale HPLC (Säule: Diacel ADS-H, 250 x 4.6 mm, 5 μtn, Fließmittel: ((9/1) Hexan+Diethylamin (0,2%)/Methanol/Ethanol (1/1), 10βC, Flußrate: 1 ml/min): RT = 6,7 min und RT = 8,3 min.
60.4 (2-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-ρiperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 231 )
,N^ -Cl
Figure imgf000113_0001
O Hl -
° HHSφ ό ""N^ Beispiel 231
HN- ^O
Ausgehend von (IV-10) wird Beispiel 231 als Diastereoisomerengemisch analog zu Beispiel 222 (siehe 58.7) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,48 min. Chirale HPLC (Säule: Diacel ADS-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, Fließmittel: (Hexan+Diethylamin (0,2%)/lsopropanol (8/2), 10X, Flußrate: 1 ml/min): RT = 15,17 min und RT = 18,1 min.
61. SYNTHESE VON: ^(2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-I-YL]-S-OXOeJ- DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-c(|PYRIMIDIN-4-YL}-CYCLOPROPAN-1(2-DIAMIN (BEISPIELE 232 UND 245) Cl
-N^
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
9 0 V HIST-7 g o C Beispiele 232 und 24S
H YNγ° y NH,
150 mg von Beispiel 222 (siehe 58.7) werden in 0,5 ml Dichlormethan vorgelegt und 0,25 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h im Eisbad und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit konz. Ammoniak basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt. 57 mg von Beispiel 232 und 27 mg von Beispiel 245 werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode E): RT = 2,73 min (Beispiel 232); RT = 2,85 min (Beispiel 245).
62. SYNTHESE VON: N-{2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6l7-DIHYDRO- 5tt-5λ4-THIENO[3,2-cQPYRIMIDIN-4-YL}-CYCLOPROPAN-1 ,2-DIAMIN (BEISPIEL 233)
-Cl
Cl
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000114_0004
O HN^ W T
Y ° "N^ Beispiel 233
Ausgehend von Beispiel 231 (siehe 60.4) wird Beispiel 233 als Diastereomerengemisch analog zu Beispiele 232/245 (siehe 61.) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,24 min.
62. SYNTHESE VON: N-CYCLOPROPYL-N-METHYL-4-{1 -[5-0X0-4- (TETRAHYDROPYRAN-4-YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-dlPYRIMIDIN-2- YL]-PIPERIDIN-4-YLOXY}-BENZAMID (BEISPIEL 242)
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
55 mg von Beispiel 184 (siehe 40.) werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 8t μl Diisopropylethylamin und 53,1 mg 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl-)-N,N,N\N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) zugegeben. Nach 15 min werden 13,8 mg cyclopropylmethylamin Hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt und das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode B) gereinigt. 30 mg Beispiel 242 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,03 min.
63. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(4-CHLORPHENYLM-HYDROXYMETHYLPIPERIDIN-I- YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYL PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 246)
Figure imgf000115_0003
246
Figure imgf000115_0004
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und [4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ylj-methanol (siehe J. Med. Chem. 2004, 497) kann Beispiel 246 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,21 min.
64. SYNTHESE VON: N-CYCLOPROPYL-N-METHYL-S-(I-[S-OXO^-(TETRAHYDRO PYRAN-4-YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-cdPYRIMIDIN-2-YLJ-PIPERIDIN-4- YD-BENZAMID (BEISPIEL 249)
64.1 3-{1 -[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 2-yl]-piperkJin-4-yl}-benzoesäuremethylester: O HN.
O
Figure imgf000116_0001
Ausgehend von (IV-6) (siehe 6.2) und 3-Piperidin-4-yl-benzoesäυremethylester Hydrochlorid kann das Produkt analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,15 min.
64.2 3-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d]pyrimidin- 2-yf]-piperidin-4-yl}-benzoesäure:
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0003
1 ,3 g 3-{1-t5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2-d)pyrimidin-2- yl]-piperidin-4-yl}-benzoesäuremethylester werden in 24,6 ml Methanol vorgelegt, dann 9,2 ml einer 1 N NaOH Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt, dann mit einer 1 N HCl Lösung versetzt. Das Methanol wird abrotiert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Das Produkt wird über präparative HPLC (Methode B) gereinigt. 760 mg Produkt werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT - 0.80 min.
64.3 N-Cyclopropyl-N-methyl-3-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dthydro-5H- 5λ4-thieno{3,2-dJpyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-benzamid (Beispiel 249)
^γζjγ< α
Figure imgf000116_0004
0 o HN;.^-N.
T 1 ^γ^i Beispiel 249 59,8 mg 3-{1-[5-Oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6l7-dJhydro-5H-5A4-thieno[3,2-t/|pyrimidin -2-yl]-piperidin-4-yl}-benzoesäure werden in 2,3 ml Dimethylformamid vorgelegt, dann 91 μl Diisopropylethylamin und 60 mg 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl-)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorphosphat (HATU) zugegeben. Nach 15 min wird eine Mischung von 15,5 mg cyclopropylmethylamin Hydrochlorid in 300 μl Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur, bis keine weitere Reaktion erfolgt, gerührt und das Produkt direkt über präparative HPLC (Methode B) gereinigt. 50 mg Beispiel 249 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT - 1 ,05 min.
65. SYNTHESE VON: 1-METHYL-5-{2-I4-(MORPHOLIN-4-CARBONYL)-4-PHENYL PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-c0PYRIMIDIN-4-YLAMINO}- PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 252)
^
O HiL ...'^^ 252
Figure imgf000117_0001
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und Morpholin-4-yl-(4-phenylpiperidiπ-4-yl)-methanon (siehe Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 2531) kann Beispiel 252 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,18 min.
66. SYNTHESE VON: N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXO-PIPERIDIN-3-YLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4-YLMETHYL}- METHANESULFONAMID (BEISPIEL 253)
-Cl
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0003
-S,..-^-" O HN\ - ^„^ Beispiel 253
TX "XX Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und N-(4-Phenylpiperidin-4-ylmethyl)-methansulfonamid (siehe Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 1851) kann Beispiel 253 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,15 min.
67. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(4-CHLORPHENYLM-METHOXYMETHYLPIPERIDIN-I-YL]- 5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYL PIPERIDIN-2-0N (BEISPIEL 260)
67.1 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethylpiperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000118_0001
>r 0Y
Figure imgf000118_0002
O
300 mg [4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-yl]-methanol (siehe J. Med. Chem. 2004, 497) werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, dann 0,5 ml Wasser und 0,224 g Natriumcarbonat zugegeben. Nach 5 min werden 300 mg Di-terf-butyl-dicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert.. 440 mg Produkt werden als öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,65 min.
67.2 4-(4-Chlθφhenyl)-4-methoxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0004
440 mg 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethylpiperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester werden in 2,5 ml Dimethylformamid vorgelegt und 92 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 95 μl Methyliodid zugegeben. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Diethylether extrahiert. 370 mg Produkt werden als öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,87 min.
67.3 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethylpiperidin (V-20):
Figure imgf000119_0001
1 o
(V-20)
370 mg 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethylpiperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester werden in 1,5 ml Dichlormethan vorgelegt, dann 0,8 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und der Feststoff abgesaugt. 284 mg (V-20) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,23 min.
67.4 5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethylpiperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 260)
Cl
Figure imgf000119_0002
HN 260
Figure imgf000119_0003
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-20) kann Beispiel 260 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,30 min.
68. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(4-CHLORPHENYL)^-METHOXYPIPERIDIN-I-YL]-S- OXO-6,7-DlHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN- 2-ON (BEISPIEL 261)
68.1 4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin (V-21 ):
Figure imgf000119_0004
(V-21)
Ausgehend von 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ol kann (V-21) analog zu (V-20) (siehe 67.1 bis 67.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,22 min. 68.2 5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-4-methoxypiperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- cf]pyπrτιidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 261)
261
Figure imgf000120_0001
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-21) kann Beispiel 261 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,30 min.
69. SYNTHESE VON: N-METHYL-N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXO.PIPERIDIN-3-YLAMINO)- 5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d)PYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- YLMETHYLJ-METHANSULFONAMID (BEISPIEL 270)
69.1 N-Methyl-N-(4-phenylpiDeridin-4-ylmethyl)-methanesulfonamid (V-22):
Figure imgf000120_0002
Ausgehend von N-(4-Phenylpiperidin-4-ylmethyl)-methansulfonamid (siehe Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 1851) kann (V-22) analog zu (V-20) (siehe 67.1 bis 67.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,10 min.
69.2 N-Methyl-N-{1 -[4-(1 -methyl-6-oxo-piperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-methansulfonamid (Beispiel 270)
Figure imgf000120_0003
mxx, 270
Figure imgf000120_0004
Aυsgeheπd von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-22) kann Beispiel 270 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT - 1,21 min.
70. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(3,5-DIFLUORPHENYLM-METHOXYPIPERtDIN-I-YL]-S- OXO-6,7-DIHYDRO-5W-5λ<-THIENO[3,2-cflPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYL PIPERIDIN-2-0N (BEISPIEL 273)
70.1 4-(3,5-Difluorphenyl)-4-methoxypiperidin (V-23):
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
(V-23)
Ausgehend von 4-(3,5-Difluorphenyl)-piperidin-4-ol Hydrochlorid kann (V-23) analog zu (V- 20) (siehe 67.1 bis 67.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,10 min.
70.2 5-{2-[4-(3, 5-D'rfluorphenyl)-4-methoxypiperidin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 273)
Figure imgf000121_0003
HNN
X -VX 273
Figure imgf000121_0004
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-23) kann Beispiel 273 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,23 min.
71. SYNTHESE VON: N-METHYL-N-{1-[4-(1-METHYL-6-OXO-PIPERIDIN-3-YLAMINO)- 5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-dJPYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- YLMETHYLJ-ACETAMID (BEISPIEL 274)
71.1 N-Methyl-N-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-acetamid (V-24):
Figure imgf000122_0001
Ausgehend von 4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1 -carbonsäure-tert-butylester (siehe 52.1) kann (V-24) analog zu (V-20) (siehe 67.2 und 67.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,12 min.
71.2 N-Methyl-N-{1 -[4-(1-methyl-6-oxo-piperidin-3-ylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (BEISPIEL 274)
Figure imgf000122_0002
"V 274
Figure imgf000122_0003
Ausgehend von (IV-S) (siehe 5.5) und (V-24) kann Beispiel 274 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1 ,19 min.
72. SYNTHESE VON: 1 -METHYL-5-{2-[4-(5-METHYL-4-PHENYL-OXA2OL-2-YL)- PIPERIDIN-1-YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO{3,2-d3PYRIMlDIN-4-YLAMINO}- PIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 275)
72.1 4-(5-Methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin (V-25):
H-N
+
Figure imgf000122_0004
O'
Figure imgf000122_0005
(V-25)
1,75 g 2-Brom-1-phenylpropan-1-on und 1,87 g 4-Carbamoylpiperidin-1 -carbonsäure-tert- butylester werden in 0,5 ml NMP vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird bei 160°C für 20 min in der Mikrowelle und 35 min im Ölbad erhitzt, dann nach dem Abkühlen in Methanol aufgenommen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, im Ultraschallbad behandelt und das unlösliche Öl abgesaugt. Die Mutterlauge wird über präparative HPLC (Methode C) gereinigt. 160 mg (V-25) werden als Trlfluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,24 min.
72.2 1-Methyl-5-{2-[4-(5-methyl-4-phenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5W- 5λ4-thieno[3,2-oQpyrimidin-4-ylamino}-piperidin-2-on (Beispiel 275)
Cl
Figure imgf000123_0003
Y'
Figure imgf000123_0001
>
Figure imgf000123_0002
HI»L ..o~-v s Beispiel 275
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-21) kann Beispiel 275 analog zu Betspiel 69 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode D): RT = 1,08 min.
73. SYNTHESE VON: 5-(2-[4-(4,5-DIPHENYLOXAZOL^-YL)-PIPERIDIN-I-YL]-S-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5A"-THIENO[3,2-cqPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON (BEISPIEL 278)
73.1 4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-fert-butylester
H,N
X' -,' N — / OH
Figure imgf000123_0004
Ausgehend von 1 ,08 g Pipertdin-1 ,4-dicarbonsaure-mono-fert-butylester und 1 g 2-Amino- 1,2-diphenyl-ethanol kann das Produkt wie in der Literatur beschrieben (siehe Tel 2001, 4867) hergestellt werden. Das Produkt wird chromatographisch (Methode B) gereinigt. 560 mg werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1,72 min.
73.2 4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin (V-26)
Figure imgf000123_0005
560 mg 4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-carbonsäure-terf-butylester werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, dann 1,1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet. 510 mg (V-26) werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,38 min.
73.3 5-{2-I4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ4-thieno[3,2- cf]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 278)
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0003
HN^A^ Beispiel 278
Figure imgf000124_0001
X "SX-^*O
Ausgehend von (IV-5) (siehe 5.5) und (V-26) kann Beispiel 278 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,40 min.
74. SYNTHESE VON: [1-(2-{4-[5-(4-CHLORPHENYL)-4-METHYLOXAZOL-2-YL]- PIPERIDIN-1-YL}-5-OXO-6>7-DIHYDRO-5H-5λ'l-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)- CYCLOPROPYLJ-METHANOL (BEISPIEL 283)
74.1 4-[5-(4-Chloφhenyl)-4-methyloxazol-2-yl]-piperidin (V-27):
V w o ♦
Figure imgf000124_0004
Cl
Ausgehend von Piperidin-1,4-dicarbonsäure-rnono-terf-butylester υnd 2-Amino-1-(4- chlorphenyt)-propan-1-on (siehe J. Med. Chem. 1974, 416) kann (V-27) analog zu (V-26) (siehe 73.1 und 73.2) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,30 min. 74.2 [1 -(2-{4-[5-(4-Chloφhenyl)-4-methyloxa2θl-2-yl]-piperidin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5λ4-thieno[3,2-c/|pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (Beispiel 283)
Figure imgf000125_0001
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-27) kann Beispiel 283 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode 8): RT = 1,37 min.
75. SYNTHESE VON: {2-[4-BENZYLOXYMETHYL-4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YLJ- 5-OXO-6f7-DIHYDRO-5H-5λ"-THIENO[3,2-c0PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 306)
75.1 4-Benzyloxymethyl-4-(4-chlorphenyl)-piperidin (V-28):
Figure imgf000125_0002
(V-28)
Ausgehend von [4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-yl]-methanol (siehe J. Med. Chem. 2004, 497) kann (V-28) analog zu (V-20) (siehe 67.1 bis 67.3) hergestellt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,43 min
75.2 {2-(4-Benzyloxymethyl-4-(4-chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5λ''- thieno[3,2*d]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin (Beispiel 306)
Figure imgf000125_0003
HN.
Figure imgf000125_0004
Ausgehend von (IV-7) (siehe 17.2) und (V-28) kann Beispiel 306 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,75 min.
76. SYNTHESE VON: 2-METHOXY-N-METHYL-N-{1-[5-OXO-4-(TETRAHYDROPYRAN-4- YLAMINO)-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-(.lPYRIMIDIN-2-YL]-4-PHENYLPIPERIDIN-4- YLMETHYLJ-ACETAMID (BEISPIEL 323)
76.1 4-Benzyloxymethyl-4-(4-chlorphenyl)-piperidin (V-29):
Figure imgf000126_0001
Ausgehend von 4-[(2-Methoxyacetylarnino)-methyl]-4-phenylpiperidin-1 -carbonsäure-tert- butylester (siehe 50.1) kann (V-28) analog zu (V-20) (siehe 67.2 bis 67.3) hergestellt werden.
76.2 2-Methoxy-N-methyl-N-{1-[5-oxo-4-(tetrahydropyran-4-ylamino)-6,7-dihydro-5H-5λ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-2-ylH-phenylpiperidin-4-ylmethyl}-acetamid (Beispiel 323)
Figure imgf000126_0002
mY^\ 323
Figure imgf000126_0003
Ausgehend von (IV-β) (siehe 6.2) und (V-29) kann Beispiel 323 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,24 min.
77. SYNTHESE VON: 5-0/0-2-[4-(4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOXAZOL^-YL)- PIPERIDIN-1-YL]-6,7-DIHYDRO-5H-5λ4-THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLHTETRAHYDRO PYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 329)
77.1 2-(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol:
Figure imgf000127_0001
C N 'H NH2 +
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0003
Ein Gemisch von 2,43 g 2-Chlorcyclohexanon und 1g 1-Benzylpiperidin-4- carbonsäureamid.(siehe WO2005/61483) wird bei 16O0C in der Mikrowelle, bis keine weitere Umsetzung erfolg, erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. 963 mg des Produkts werden erhalten. Analytische HPLC-MS {Methode B): RT = 1,28 min.
77.2 2-Piperidin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol (V-30):
Figure imgf000127_0004
"C X) " CO
(V-30)
903 mg 2-{1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazol werden in 20 ml Methanol vorgelegt und mit 450 mg Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und bei Raumtemperatur hydriert. Nach 12 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. 469 mg (V-30) werden als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS {Methode B): RT = 1 ,09 min.
77.3 S-Oxo^-μ^.δ.e^-tetrahydrobenzoxazol^-ylJ-piperidin-i-yO-ej-dihydro-SH-Sλ4- thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-(tθtrahydropyran-4-yl)-amιn (Beispiel 329)
Figure imgf000127_0005
Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.4) und (V-30) kann Beispiel 329 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,23 min. Synthese Schema 2
R3
Cl ✓N~ ^CI .N.
Figure imgf000128_0001
ccr -c „X. OY Π •N-s/
^N ^L Ϊ
Cl o . A
(H) (III) (VI) (D
Für die Herstellung von (N) Siehe WO06111549
78. SYNTHESE VON: {H2-[4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5,5-DIOXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λβ-THIENO[3,2.d)PYRIMIDIN-4-YLAIVIINOKYCLOPROPYL)-METHANOL (Beispiel 333)
78.1 [1 ^-Chlor-δ.S-dioxo-δJ-dihydro-δH-δλ^thienop^-cdpyrimidin^-ylamino)- cyclopropyl]-methanol (VI-1):
^CI ^N^ -Cl
Figure imgf000128_0002
r-n
Figure imgf000128_0003
r
HN _ ° O HN Λ
^"^ (VM) ^
200 mg (III-2) (siehe 2.2) werden in 3 ml Trifluoressigsäure vorgelegt, dann 180 μl Wasserstoffperoxid (35%) langsam zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Das ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 80 mg (VM) werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,1 min.
78.2 (1-{2-[4-(4-Chlθφhenyl)-piperidin-1-yl]-5,5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ6-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-mefrιanol (Beispiel 333)
Figure imgf000128_0004
Ö HN
Figure imgf000128_0005
Ausgehend von (VM) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiet 333 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,49 min.
79. SYNTHESE VON: {2-(4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5,5-DIOXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λβ-THIENO[3,2-cf|PYRIMIDIN -4-YL}-{TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (Beispiel 334)
79.1 (Z-Chlor-δ.S-dioxo-βJ-dihydro-δH-SλMhienoia^-dlpyrimidin^-yO-^etrahydropyran^- yl)-amin (VI-2):
r-(\" . rηfV"
k/O (VI 2) K^O
200 mg (IH-2) (siehe 2.2) werden in 3 ml Trifluoressigsäure vorgelegt, dann 180 μl Wasserstoffperoxid (35%) langsam zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Das ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. 170 mg (VI-2) werden als Feststoff erhalten.
79.2 {2-[4-(4-Chlθφhenyl)-piperidin-1-yl]-5.5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ6-thieno[3,2- o]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 334)
r-fVα
Figure imgf000129_0001
Ausgehend von (VI-2) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 334 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,55 min. 80. SYNTHESE VON: 5-{2-I4-(4-CHLORPHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-5,5-DIOXO-6,7- DIHYDRO-5H-5λβ-THIENO[3,2-(/|PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-1-METHYLPIPERIDIN-2-ON (Beispiel 335)
80.1 5-(2-Chlor-5,5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ$-thieno[3,2-c(|pyrimidin-4-ylamino)-1 - methylpiperidin-2-on (VI-3):
^f ^•N'
Figure imgf000130_0001
"V../ 0 HN^ ...Λ. ,^
(VI-3)
200 mg (Ill-δ) (siehe 5.4) werden in 3 ml Trifluoressigsäure vorgelegt, dann 165 μl Wasserstoffperoxid (35%) langsam zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser versetzt und mit NH4OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. 150 mg (VI-3) werden als Feststoff erhalten.
80.2 5-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-1-yl]-5,5-dioxo-6,7-dihydro-5H-5λ6-thieno[3,2- d]pyrimidin-4-ylamino}-1-methylpiperidin-2-on (Beispiel 335)
CfV
Figure imgf000130_0002
Ausgehend von (VI-3) und 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin Hydrochlorid kann Beispiel 335 analog zu Beispiel 89 (siehe 21.) hergestellt und aufgereinigt werden. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1,48 min.
CHROMATOGRAPHIE METHODEN
Die nach den obigen Synthese-Schema hergestellten Beispielverbindungen wurden durch folgende chromatographische Methoden, die - sofern sie durchgeführt wurden - im einzelnen in der Tabellen B, D und E angegeben sind, charakterisiert.
Analytische HPLC-MS, Methode A
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC (Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampler,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril I mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2
Figure imgf000131_0001
.20 95 5 2.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm {Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC-MS, Methode B
Waters ZIMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Weflenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampler,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
Figure imgf000131_0002
2.00 95 5 2.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Analytische HPLC-MS, Methode C
Waters ZQ2000 Massenspektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1100 HPLC (DAD,
Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), and Gilson 215 Autosampler.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2
Figure imgf000131_0003
.60 95 5 1.50 AIs stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 4,6 X 50mm, 3,5 μm, Säulentemperatur 40βC.
Analytische HPLC-MS, Methode D
Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% NH3
B: Acetonitril mit 0.10% NH3
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 i 38 3.00
Als stationäre Phase dient Waters, X-Bridge, C18, 3,5 nm, 4,6 X 20 mm. Raumtemperatur.
Analytische HPLC-MS, Methode E
Waters ZMO i Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC
(Diodenarraydetektor , Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,
Waters 996/2996.
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.20
0.30 95 5 1.20
9.00 2 98 1.20
9.40 2 98 1.20
9.50 95 5 2.80
9.90 95 5 2.80
Figure imgf000132_0001
10.00 95 5 0.20
Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (Säulentemperatur konstant bei 250C).
Analytische HPLC, Methode A
Agilent 1100 (Diodenarraydetektion, Wellenlängenbereich: 210-380 nm).
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.13% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4
Figure imgf000133_0001
.90 95 5 1.50
Als stationäre Phase dient eine Säule Varian Microsorb, RP C18, 3 μm, 100 A, Raumtemperatur.
Präparative HPLC-MS, Methode A
Waters ZQ2000 Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1100 HPLC (DAD, Wellenlängenbereich: 210 - 500 nnri), and Gilson 215 Autosampier. A: Wasser mit 0.10% TFA B: Acetonitril
Zeit in mm %A %B Flussrate in ml/min
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
Figure imgf000133_0002
11.00 90 10 50 Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 30 X 100 mm, 5 μm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode A
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0,1% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
Figure imgf000133_0003
11.60 95 5 165
Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 18, 8 μm, 50 X 65 mm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode B
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL. AIs Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben. A: Wasser mit 0.1% Ammoniak 35%ig B: Acetonitril
Zeit in min %A %l Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
Figure imgf000134_0001
20.-50 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Säule Pursuit XRS RP 18, 10 μm, 50 X 150 mm, Raumtemperatur.
Präparative HPLC, Methode C
Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.13% TFA
B: Acetonitril mit 0,1% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 18, 8 μm, 50 X 150 mm,
Raumtemperatur.
Präparative I HPLC, Methode D
Gilson HPLC mit Giison ι UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.
Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.
A: Wasser mit 0.1% Ammoniak 35%ig
B: Acetonitril
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 180
1.10 95 5 180
9.00 2 98 180
Figure imgf000134_0002
10.00 2 98 180 10.50 95 5 180
1
Figure imgf000135_0001
2.00 95 5 180
AIs stationäre Phase dient eine Säule X-Bridge C18, 5 μm, 50 X 65 mm, Raumtemperatur.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele wurden analog den oben gezeigten Synthesevorschriften herstellt (je nach Kennzeichnung in der Tabelle). Diese Verbindungen sind als PDE4-Inhibitoren geeignet und besitzen IC50-Werte kleiner oder gleich 1 μmol. Die Inhibitionen (in %) bei 1 μM der einzelnen Beispiel-Substanzen sind in der nachfolgenden Beispiel-Tabelle eingefügt und wurden wie folgt bestimmt:
Bei der Durchführung des Scintilation Proximity (SPA) Assays (GE Healthcare, Nr. TRKQ7090) werden die unterschiedlichen Affinitäten des cyklischen 3 -5 -Adenosinmono- phosphates (cAMP, niedrige Affinität) und des linearen 5 -Adenosinmonophosphates (AMP, hohe Affinität) an Yttrium-Silicat-Scintillatorbeads ausgenutzt. Die cAMP spezifische Phosphodiesterase (PDE) PDE4B spaltet die 3 -Phosphoesterbindung des Tritium- markierten [H3]-cAMP zum [H3]-5'-AMP. Dieses [H3]-AMP lagert sich aufgrund der höheren Affinität zu den Scintillatorbeads an diese an und verursacht Scintillationsereignisse (Lichtblitze) welche in einem Wallac Microbeta Scintillation Coυnter gemessen werden.
Der Versuch startet mit einer einstündigen Inkubation von [H3]-cAMP mit dem PDE4B Enzym in Assaypuffer bei 300C, jeweils einmal mit der zu testenden Beispiel-Substanz (in einer Konzentation von 1μM) und einmal ohne die zu testende Beispiel-Substanz . Nach dieser Inkubation wird die Reaktion durch Zugabe der Beads gestoppt. Die Beads erhalten in den folgenden 45 Minuten Gelegenheit, sich abzusetzen, danach wird im Scintillation Counter gemessen. Ist die Substanz in der Lage, die enzymatische Aktivität der PDE4B zu hemmen, so entsteht während der Inkubationsphase weniger [H3J-AMP und es sind weniger Scintillationsereignisse messbar. Ausgedrückt werden diese Ergebnisse als Prozent Inhibition bei einer Konzentration der Test-Substanz von 1μM.
Bei den Beispielen handelt es sich um Verbindungen der folgenden Formel i,
RR33 rh ■R4
Figure imgf000136_0001
R1 R2 Λ mit den in den folgenden Tabellen A und B bezeichneten Eigenschaften: Tabelle A: Chemische Strukturen der Beispiel-Substanzen 1 -163
Struktur R1 R4 > Inhibition PDE4B @ 1 μM
Cl
Figure imgf000137_0002
,Cl
Figure imgf000137_0001
X" H 93
HfN^OH
Cl
Figure imgf000137_0004
,Cl
'2T0H H 94
Figure imgf000137_0003
2C0H
N^
Figure imgf000137_0005
OH ,Cl
H
OH r 94
Cl
OH
,Cl
91
Figure imgf000137_0006
Figure imgf000137_0008
~--^^ ,Cl
H 94
Figure imgf000137_0007
c„ Inhibition PDE4B
Struktur R4 @ 1 μM
Figure imgf000138_0002
,Cl
Figure imgf000138_0001
Xi 94
"Ό
Xi 93
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000138_0005
H '2T0H H 93
Figure imgf000138_0004
X^0H
H '2T' OH H 95
Figure imgf000138_0006
Figure imgf000138_0008
Figure imgf000138_0007
HN Xi H 93
Figure imgf000138_0010
'2T0H 94
Figure imgf000138_0009
X- Strυktur R1 R3 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
Figure imgf000139_0002
94
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000139_0001
x-
Figure imgf000139_0005
Figure imgf000139_0004
r∞ M«=\
NH
^' 71
/\
>-»
Figure imgf000139_0007
60
Figure imgf000139_0006
Figure imgf000139_0008
HN.
X-
Figure imgf000139_0010
H
Figure imgf000139_0009
x∞ 67
Figure imgf000139_0011
"
Figure imgf000139_0013
N-0.
H
Figure imgf000139_0012
X™ H 96
"r OH
OH
Figure imgf000139_0015
Figure imgf000139_0014
X" H 93
OH DE4B
Struklur R2 R4 % Inhibition P @ 1 μM
rf- -
X" OH 92
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0001
.Xf H 83
Figure imgf000140_0003
r°- H 94
Figure imgf000140_0004
Figure imgf000140_0006
X" 83
Figure imgf000140_0007
Figure imgf000140_0005
rtNγ^-0H
X" H 86
Figure imgf000140_0009
Figure imgf000140_0008
Struklur R1 R3 R4 Inhibition PDE4B @ 1 μM
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0001
X- JO- 85
HNγ^0H
α
Figure imgf000141_0004
'Y^OH
H 94
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000141_0006
H r°H CN 90
Figure imgf000141_0005
HN
•^OH
Figure imgf000141_0007
H 96
^fOH
*2T0H JÖ H 87
Figure imgf000141_0008
Figure imgf000141_0010
H '2T' OH 85
Figure imgf000141_0011
Figure imgf000141_0009
"5T- % Inhibition PDE4B
Struktur R4 @ 1 μM
H "2T0H C. 97
Figure imgf000142_0001
f
Figure imgf000142_0003
'2T0" 89
Figure imgf000142_0002
"*X~°"
Figure imgf000142_0005
'2T" H 97
Figure imgf000142_0004
"JT-
Figure imgf000142_0007
•-T OH H
OH 96
Figure imgf000142_0006
Y»
Figure imgf000142_0009
IT OH OH 95
Figure imgf000142_0010
Figure imgf000142_0008
HNX~0H Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
X^ Xf H 92
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0003
H "2T0H H 95
Figure imgf000143_0004
Figure imgf000143_0002
"2T"
Figure imgf000143_0006
'2T0H 92
Figure imgf000143_0005
HNN^"OH
H •^OH 92
Figure imgf000143_0008
Figure imgf000143_0007
"≤-' OH 92
Figure imgf000143_0009
Figure imgf000143_0011
H •2T0H H 96
Figure imgf000143_0012
Figure imgf000143_0010
Sc"""*' % Inhibition PDE4B
Struktur R1 @ 1 μM
Figure imgf000144_0002
'2T0" CN 94
Figure imgf000144_0001
""2T"
•xx H 97
Figure imgf000144_0004
Figure imgf000144_0003
N=\
Figure imgf000144_0006
Figure imgf000144_0005
XT0 A/NH 95
Figure imgf000144_0007
TX 95
XI
°*|-
'X '^X».^
95
Figure imgf000144_0009
Figure imgf000144_0008
Figure imgf000144_0011
N-Q
H 97
Figure imgf000144_0010
kA0 Struktur R1 R3 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
OH
Figure imgf000145_0002
IA H 97
OH
Figure imgf000145_0001
'XX OH 97
Figure imgf000145_0004
Figure imgf000145_0003
H
Figure imgf000145_0005
Xt; Xf 96
"V -^ ^NvT"
XJ*.
Figure imgf000145_0007
96
Figure imgf000145_0006
Figure imgf000145_0009
XX 0N _J=\ 95
Figure imgf000145_0008
% Inhibition PDE4B
Struktur R1 R3 R4 @ 1 μM
Λ H
Figure imgf000146_0002
H XC HN 83
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0003
Figure imgf000146_0005
H XX H 96
Figure imgf000146_0006
Figure imgf000146_0004
VA
Figure imgf000146_0008
.>v.„^
H
Figure imgf000146_0007
XX Λ> 96
XA1 97
Figure imgf000146_0009
Figure imgf000146_0011
■xx CN 96
Figure imgf000146_0010
% Inhibition PDE4B
Struktur R1 @ 1 μM
Figure imgf000147_0002
Xi 96
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0005
Figure imgf000147_0004
HN. x. ./) 86
X)=
Figure imgf000147_0006
y
V Xi — N
N-→^Λ 88 x oΛ
o, r?
Figure imgf000147_0008
Xo < 90
Figure imgf000147_0007
i
,.-ov
Figure imgf000147_0010
H 97 N Xo H
Figure imgf000147_0009
% Inhibition PDE4B
Struktur R1 R4 @ 1 μM
CfY
Figure imgf000148_0001
H
VV Xi H 95
Figure imgf000148_0002
1Xi
H Xi OH 96
Figure imgf000148_0004
Figure imgf000148_0003
Figure imgf000148_0006
H
Figure imgf000148_0005
•"O Xr H 92
HN.
X)
Figure imgf000148_0008
Xi 96
Figure imgf000148_0007
i
Figure imgf000148_0010
Xϊ H 94
Figure imgf000148_0009
HN.
Xi Struktur % Inhibition PDE4B
R1 @1 μM
Xi 62
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0003
Xi 93
Figure imgf000149_0002
"O
Figure imgf000149_0004
Xi 93
Figure imgf000149_0006
Oo 93
Figure imgf000149_0007
Figure imgf000149_0005
Xi
Figure imgf000149_0009
H
Figure imgf000149_0008
Xi CN 95
Xi % Inhibition PDE4B
Struktur R1 R3 @ 1 μM
71 H H 96
Figure imgf000150_0003
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
72 95
Figure imgf000150_0004
Figure imgf000150_0006
Figure imgf000150_0005
Figure imgf000150_0008
73 ~\ 94
Figure imgf000150_0007
Figure imgf000150_0010
Figure imgf000150_0009
1 o,v
Figure imgf000150_0012
74
Figure imgf000150_0014
Figure imgf000150_0011
r 95
Figure imgf000150_0013
Figure imgf000150_0016
75 H H 97
Figure imgf000150_0018
Figure imgf000150_0015
Figure imgf000150_0017
R1 % Inhibition PDE4B
Struktur R4 @ 1 μM
Figure imgf000151_0002
76 H H 97
Figure imgf000151_0004
Figure imgf000151_0005
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0003
Figure imgf000151_0007
77 H OH 96
Figure imgf000151_0009
Figure imgf000151_0010
Figure imgf000151_0006
Figure imgf000151_0008
78 H H 96
Figure imgf000151_0012
Figure imgf000151_0011
79 H H 96
Figure imgf000151_0014
Figure imgf000151_0013
80 H V ö. ϊ= 94
Figure imgf000151_0016
W/
Figure imgf000151_0015
% Inhibition POE4B
Struktur R1 R4 @ 1 μM
Figure imgf000152_0001
81 83
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000152_0004
HN
Figure imgf000152_0002
82
Figure imgf000152_0006
H 92
Figure imgf000152_0008
Figure imgf000152_0005
Figure imgf000152_0009
Figure imgf000152_0007
Figure imgf000152_0010
83 96
Figure imgf000152_0012
HN
Figure imgf000152_0011
Figure imgf000152_0014
84 H 95
Figure imgf000152_0016
Figure imgf000152_0017
Figure imgf000152_0013
Figure imgf000152_0015
Figure imgf000152_0019
85 H CN 96
Figure imgf000152_0018
Figure imgf000152_0021
Figure imgf000152_0020
% Inhibition PDE4B
Struktur R1 R" @ 1 μM
86
Figure imgf000153_0001
HN Q H 94
87 HL
Figure imgf000153_0002
H '2T∞ H 92
88 H Xi 92
Figure imgf000153_0003
89
Figure imgf000153_0005
H •2T0H 93
Figure imgf000153_0006
Figure imgf000153_0004
Y"
Figure imgf000153_0008
90 H Xi 92
Figure imgf000153_0009
Figure imgf000153_0007
Ω % Inhibition PDE4B
Slruktur R1 R4 @ 1 μM
91 '2T0H H 94
Figure imgf000154_0002
cι
Figure imgf000154_0001
92 T *2T0H H 94
Figure imgf000154_0003
HN.. ^-\
2C0H
93 Xi 94
Figure imgf000154_0004
Br
94
Figure imgf000154_0006
H *2T0H 94
Figure imgf000154_0005
Figure imgf000154_0012
^r OH
95
Figure imgf000154_0008
H '2T0H H 93
Figure imgf000154_0009
Figure imgf000154_0007
Δ
96
Figure imgf000154_0010
O H 94 rr
Figure imgf000154_0011
HN.
O Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
Cl
97 Xi H 93
Figure imgf000155_0002
Cl
Figure imgf000155_0001
"O rΛ //
98 H "2T- "(J 97
Figure imgf000155_0003
99 σ H
Figure imgf000155_0004
O •H H 97 i
100 XX ^
-ii 97
Figure imgf000155_0005
101 H '2T' OH 94
Figure imgf000155_0006
% Inhibition PDE4B
Struktur R1 R" @ 1 μM
102 -^CH
Figure imgf000156_0002
H 95
Figure imgf000156_0003
Figure imgf000156_0001
HN "^T"
103
Figure imgf000156_0005
1^r OH 95
Figure imgf000156_0006
Figure imgf000156_0004
«2-OH
104 H "2T0H H 95
Figure imgf000156_0008
Figure imgf000156_0007
105 H '2T0H H 95
Figure imgf000156_0009
106 H '2T0H H 95
Figure imgf000156_0010
Struktur R1 R" % Inhibition PDE4B @ 1 μM
107 H '2T0H 94
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0001
108
Figure imgf000157_0004
*2T0H *b H 88
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000157_0006
109 H "2T O'H °Jτs 75
Figure imgf000157_0005
*V»
110
Figure imgf000157_0008
'2T0H H 97
Figure imgf000157_0009
Figure imgf000157_0007
111
Figure imgf000157_0011
'2T" H 96
Figure imgf000157_0010
1^r % Inhibition PDE4B
Struktur R1 R4 @ 1 μM
112 *2T0H H 95
Figure imgf000158_0002
.-^- kl
Figure imgf000158_0001
113
Figure imgf000158_0004
H X"0H tfi. 92
Figure imgf000158_0003
""^"
114 H '2T0H H 96
Figure imgf000158_0006
Figure imgf000158_0005
115 H
Figure imgf000158_0008
"2T0H 94
Xy
Figure imgf000158_0007
"JT"
116
Figure imgf000158_0009
H *2T0H H 94
Figure imgf000158_0011
Figure imgf000158_0010
"2T" Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
117 Oo H 94
Figure imgf000159_0001
ζ
118
Figure imgf000159_0003
Xi 96
Figure imgf000159_0004
Figure imgf000159_0002
i
119 cfY
Figure imgf000159_0005
Xi 95
Figure imgf000159_0006
i
120 Xi 95
Figure imgf000159_0008
Figure imgf000159_0007
121
Figure imgf000159_0009
Xo 96 rv
Figure imgf000159_0010
"X) % Inhibition POE4B
Struktur R1 R' @ 1 μM
122
Figure imgf000160_0002
H Xi H 96
Figure imgf000160_0003
Figure imgf000160_0001
X)
123
Figure imgf000160_0005
Xi 94
Figure imgf000160_0006
Figure imgf000160_0004
i
N"
124 Xi .A H 89
Figure imgf000160_0007
Figure imgf000160_0009
125 H
Figure imgf000160_0008
Oo 0"S 74
"υ.
Figure imgf000160_0010
126 H Xi H 96
Figure imgf000160_0012
Figure imgf000160_0011
X) Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
127 Oo H 96
Figure imgf000161_0001
126 H
Figure imgf000161_0003
x> 95
Figure imgf000161_0004
Figure imgf000161_0002
"O
129
Figure imgf000161_0006
Xo H 93
Figure imgf000161_0007
Figure imgf000161_0005
"X)o
130 Xi 96
Figure imgf000161_0009
Figure imgf000161_0008
131
Figure imgf000161_0011
X. 94
X N
Figure imgf000161_0010
O Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
132
Figure imgf000162_0002
Xi 95
Figure imgf000162_0003
Figure imgf000162_0001
Xi ov
133
Figure imgf000162_0004
o ' -
H H 95
Figure imgf000162_0005
Figure imgf000162_0006
Cl
.ci
Figure imgf000162_0008
134 jcy 95
Figure imgf000162_0007
Figure imgf000162_0009
135
Figure imgf000162_0011
H 96
Figure imgf000162_0012
Figure imgf000162_0013
Figure imgf000162_0010
Figure imgf000162_0014
Struktur R1 RA % Inhibition PDE4B @ 1 μM
136 95
Figure imgf000163_0001
137 H 95
Figure imgf000163_0002
138 H 96
Figure imgf000163_0004
Figure imgf000163_0003
Figure imgf000163_0005
139 x 94
Figure imgf000163_0006
Figure imgf000163_0008
140
Figure imgf000163_0007
Figure imgf000163_0010
LJΛ 83
Figure imgf000163_0009
# % Inhibition PDE4B
Struktur R1 R4 @1 μM
141 o 97
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
142 94
Figure imgf000164_0004
143 H H 95
Figure imgf000164_0006
Figure imgf000164_0007
Figure imgf000164_0005
X
N-
Figure imgf000164_0008
144 "^ H 94
Figure imgf000164_0009
Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
145 96
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000165_0001
146 H
X P r% H 96
Figure imgf000165_0003
147
Figure imgf000165_0004
H 95
Figure imgf000165_0006
Figure imgf000165_0005
148 93
Figure imgf000165_0007
149 H X" H 94
Figure imgf000165_0009
Figure imgf000165_0008
Struktur R1 R4 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
150
Figure imgf000166_0002
H 94
Figure imgf000166_0003
Figure imgf000166_0001
r-
151 X™ H 94
Figure imgf000166_0005
Figure imgf000166_0004
Figure imgf000166_0007
152 H X" H 95
Figure imgf000166_0008
Figure imgf000166_0006
153 X" 95
Figure imgf000166_0010
Figure imgf000166_0009
Figure imgf000166_0012
154
Figure imgf000166_0011
X0" H 92 0" Struktur R1 % Inhibition PDE4B @ 1 μM
155
Figure imgf000167_0002
r°H M 83
Figure imgf000167_0001
NN^0H
Figure imgf000167_0004
156
Figure imgf000167_0003
r°H sjrs 64
157 H r- H 96
Figure imgf000167_0006
Figure imgf000167_0005
158 r™ 94
Figure imgf000167_0007
N r^vXΛ-O
159
Figure imgf000167_0008
T" H 94 -
Figure imgf000168_0001
In der folgenden Tabelle B werden Detail-Informationen zu den chemischen Synthesen und der Analytik der einzelnen Beispiel-Substanzen 1-163 zusammengefasst.
Tabelle B: Detail-Informationen zu den Herstellungen der einzelnen Beispiel-Substanzen 1- 163
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0002
* Das Beispiel kann analog hergestellt und aufgereinigt werden.
Tabelle C: Chemische Strukturen der Beispiel-Substanzen 164 -332 tion
Bsp. Struktur R1 R2 R3 R4 Inhibi PDE4B @ 1 μM
Figure imgf000177_0001
164 N H '2T O' H
H 92
° HN
'2T OH
Of V N α°τ
165 JT HfN^^^F H Xf -os
H 92
Ny .'O.
166 Ö HN H Xi H 92
1O
" NY^N^J -CL T O' H
167 O HN H '2 H 91
'2T OH
"γ^oH -O.
168 O HN^^0H H H 89 .-os
169 HNv...'^,-' H ■xx H 92
' "XX
V αc
170 H Xi OCH3 H 77
172 VV H Xi H 91
rrr O0O .O.
173 H Xi 1^i
Ö? HN H 95
O
V αc« D» .-ON
174 HN H Xo ό~y H 92
Oo
-O.
175 H Xo H 89
0 ™Xi
N "■*γN.J
Ov
176 0 HN. H Xo H 93
Oo
Figure imgf000178_0001
177 W H Xo
Figure imgf000178_0002
H 93
° HN
Oo ^N^N^J .-Os
O
N
178 O MN H Ti H 92
V \MN/
Oo
179 H Xi Cl' H 75
Xi
NγN M-J' UyN, .-Os
:J
180 ° HN, H Xi
1O ö H 93
181 ςς v Cf
HNt Cl -ov
H Xi Cl
O ά H 92
pc Np^rN J) XXy^_F
182 H Xo
Figure imgf000179_0001
H 82
Oo
V
183 Pv HN H Xo NH
H 91
"O
N "«^N^ .-ON
OL N OH
184 HN H Xo *0 OH H 92
Xi Cl
Figure imgf000180_0001
,Cl OH
1 H ^ H 94
0 HNv
αc N —
V O V HN. H Xi H 96
TD
H H 98
v C^1O
H •xx ^O H 97
"XX
o- Λ
H ^ H 97
Figure imgf000180_0002
VV
»N H H 97
HN •J^ö
vcΛ 1 -Cl
-Cl
H Oo H H 96
O 192 g^v^N
Figure imgf000181_0001
H Xi H 95
O HN
Figure imgf000181_0002
Oo
Figure imgf000181_0003
193 N H Xi
Figure imgf000181_0004
H 96 k.0
Cl
NγN r^J>„>
194 rV1 H 'XX
Figure imgf000181_0005
H 97
"tx
•MγN r>>r^
195 H 6
O HM XX o H 9
XX
•χθ
1T'
Figure imgf000181_0006
196 H 94
HN^ £f H
Xi
197 H 'XX CH3 96
O HNγΛ / ,-JCXJ
NγN N^
198 ,s N H To .JtK) H 94
Ö HN
Oo
-O^
199 H XC 0-J H 96
SN-NV α.
200 H Oo .»-ö H 97
Cl
N »γγ
Figure imgf000182_0001
^CI
201 V H H 95
0 V HN^...vK|^v- ■xx
V
202 Nγ
Figure imgf000182_0002
N H LA, V 96
0 HN
LA,
203 H 96
Figure imgf000182_0003
Figure imgf000183_0001
HN^
204 N H "XX 96
O HN
T "IV
Figure imgf000183_0002
Υu
205 N H 96
0 HN
XX
Figure imgf000183_0003
' H^NN^O
HN
206 t^O
H 95
0 1XX.
HΓ0 N-v
HN
207 rrV 0*" H Ti L^ H 95
Ö HN
O
/=N
208 rrNrN^ H Oo 5ζV H 82
HN
O
NyN^
209 ,N H 'Vo .^N H 95
O HN.
Oo 210 H Oo Λ «D- H 85
α
Figure imgf000184_0001
,Cl
211 P .f H "O ^^F H 94
O H?N t
212 VS-" H Xi H 93
O HNΌ
T
213 H >N H 88
0 HN Xi HN
1Oc
214
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000184_0003
HN H
Oo Ω^7 Xi H 94
Figure imgf000184_0004
215 O HN H Xi
Figure imgf000184_0005
H 79
V
216
Figure imgf000184_0006
H '2T OH
W .N V 80
HN2T OH V
217
Figure imgf000185_0001
M-
9 ^l 88
H?N.* H Xi V H
O
218 CT ^ Nγ *f
Figure imgf000185_0002
H Xi H 94
Figure imgf000185_0003
HN
Oo
J
Figure imgf000185_0004
219 H "XX Λ
H 82
O W HNV
-N
Figure imgf000185_0005
OH
220 H •^
Figure imgf000185_0006
H 93
° HNV
2T OH
\
Figure imgf000185_0007
221 JTT H Xo
Figure imgf000185_0008
H 94
HN
Xi
Cl
Figure imgf000185_0009
N > Cl
HN^.0
000 O HM
Υ H H 89
HN^O
Figure imgf000186_0001
223 H Xi
Figure imgf000186_0002
H 80
N5J
Figure imgf000186_0003
224 9
Figure imgf000186_0004
N H X» 93
Oς H HN
O
P
225 H Xo
Figure imgf000186_0006
H 89
Figure imgf000186_0005
N—
Figure imgf000186_0008
X
226 H Xo H 95
Figure imgf000186_0007
227 H Xo
Figure imgf000186_0010
H 83
Figure imgf000186_0009
228 H Xo 1O' H 94
Figure imgf000186_0011
A
NγN.
229 N O°^ H 'Oo
Ö HN x»V H 94
Oo
N-
N
Figure imgf000187_0001
230 H Oo
J
Figure imgf000187_0002
^- H $1
OT HfN."
Oo
rπTN^ > --CI
HNyO
231 H ON H 94
HN^O *
O^
1^
Cl
Figure imgf000187_0003
,Cl
232° W H •^ NH, H 84
Cl
Figure imgf000187_0004
,Cl
>
233 NH2
O HN.. H H 93
NH,
^γ-NγN C^r gJ^N
234
Figure imgf000187_0005
HN H Xi
Figure imgf000187_0006
H 95
O 235 W v- OtXX
HN H Xi H 87
Oo
NH
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1> Dieses Beispiel ist diastereomer zu Beispiel 245 (siehe experim. Teil). 2> Dieses Beispiel ist diastereomer zu Beispiel 232 (siehe experim. Teil)
In der folgenden Tabelle D werden Detail-Informationen zu den chemischen Synthesen und der Analytik der einzelnen Beispiel-Substanzen 164-332 zusammengefasst.
Tabelle D: Detail-Informationen zu den Herstellungen der einzelnen Beispiel-Substanzen 164-332
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
286 100 1.19 Methode B
287 73 1.17 Methode D
288 90 1,25 Methode B
289 89 1,23 Methode B
290 1,42
73 Methode B
Cl
J. Med. Chem. 2004, 1,41
291 73 497 Methode B
Figure imgf000209_0001
292 14 1,03 Methode D
J. Med. Chem. 1999, 1,11
293 90 4778 Methode O
Figure imgf000209_0002
J. Med. Chem. 1999,
100 1.03
294 4778 Methode D
Figure imgf000209_0003
295 J. Med. Chem. 1999, 1.08
89 4778 Methode D
Figure imgf000209_0004
1,27
296 14 Methode B
297 (V-13) (siehe experim. 1,43
90 Teil 51.3) Methode B
(V-13) (siehe experim. 1,45
298 14 Teil 51.3) Methode B
(V-13) (siehe experim.
299 1,66
73 Teil 51.3) Methode B
Figure imgf000209_0005
Cl
J. Med. Chem. 2004, 1,29
300 14 497 Methode B
Figure imgf000209_0006
Cl
J. Med. Chem. 2004, 1,23
301 89 HN 497 Methode B
Figure imgf000209_0007
(V-20) (siehe experim. 1,48
302 90 ™^αα Teil 67.3) Methode B
-^a0, (V-20) (siehe experim. 1,32
303 89 Teil 67.3) Methode B
304 14 »cfaa (V-20) (siehe experim. 1.37 Teil 67.3) Methode B
(V-20) (siehe experim. 1,58
305 73 "C X Teil 67.3) Methode B siehe 1.75
306 experim. Teil Methode B
(V-28) (siehe experim. 1,50
307 14 Teil 75.1) Methode B
(V-13) (siehe experim. 1,40
308 89
HN^ Teil 51.3) Methode B
(V-28) (siehe experim. 1,48
309 89 Teil 75.1) Methode B
Figure imgf000210_0001
(V-28) (siehe experim.
310 90 1.51 Teil 75.1) Methode B
Figure imgf000210_0002
1,29
311 89 Methode B
312 90 1,33 Methode B
(V-21) (siehe experim. 1,39
313 90 Teil 68.1) Methode B
Figure imgf000210_0003
(V-21) (siehe experim. 1,35
314 89 Teil 68.1) Methode B
Figure imgf000210_0004
Cl
315 (V-21) (siehe experim. 1,39
14 Teil 68.1) Methode B
Figure imgf000210_0005
(V-21) (siehe experim.
316 73 1,61 Teil 68.1) Methode B
Figure imgf000211_0001
317 90 1,25 Methode B
318 89 1,22 Methode B
Cl
(V-28) (siehe experim. 1,54
319 90 Teil 75.1) Methode B
HN^ J O
P
(V-28) (siehe experim.
320 89 1,51
HK J O Teil 75.1) Methode B
321 90 1,29
O WO2007/106705 Methode B
322 89 WO2007/106705 1,24 Methode B siehe 1,24
323 experim. Teil Methode B
Bioorg. Med. Chβm. 1,21
324 89 Leti. 1998, 1851 Methode B
HNv
9
0T Bioorg. Med Chem.
325 90 1,21 Lett. 1998, 1851 Methode B
HNv
9
14 0T Bioorg. Med. Chem. 1,24
326 Lett. 1998, 1851 Methode B
Figure imgf000211_0002
9 o=s-
327 73 -NH Bioorg. Med. Chem. 1,38 Lett. 1998, 1851 Methode B ehe experim. 1,23
328 89 rP (V-30) (si Teil 77.2) Methode B
HNv_-^ siehe 1,23
329 experim. Teil Methode B
Figure imgf000212_0001
* Das Beispiel kann analog hergestellt und aυfgereinigt werden.
1> Dieses Beispiel ist diastereomer zu Beispiel 245 (siehe experim. Teil).
2) Dieses Beispiel ist diastereomer zu Beispiel 232 (siehe experim. Teil)
Tabelle E: Chemische Strukturen und Herstellungen der Beispiel-Substanzen 333 -335
Figure imgf000212_0002
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Λ aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD)1 Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alpha 1-Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmeπgen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 2 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 2 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, MRP4-Inhibitoren, Dopamin-Agonisten, H 1 -Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel 1 mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten,
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisteπ,
• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten
• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten
• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten
• CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)-L- erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen Derivate wie in WO 2006/120176 genannt und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase- Inhibitoren)
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Arformoterol, Zinterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248, 3-(4^6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino)- hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8- hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]- amino}ethyl)-2(3H)-benzothiazolon, 1 -(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino3ethanol, 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 - benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylarnino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8- yl]-2-[3-(4-N, N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3- oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H- 5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino)ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2- isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chloro-5- trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phβnyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzot1 ,4Joxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy- 2-{2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-bβnzo[1 ,4]oxazin- 3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-(2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-{2,4,6-trimethytphenyl)-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4- hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimβthyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1- hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 , 1 dimethyl-ethylamino)-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-<4-Ethyl-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydfθxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-mβthyl-propyl}-phenoxy)-buttβrsäure, 8-{2-[2-(3,4- Difluor-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on und 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-f luorophenyO^-tfert.-butylaminoJethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form Ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind die Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Pirbuterol. Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulphonterol, Terbutaline, Tolubuterol, 3-(4-{6-[2- Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)- benzenesulfoneamide, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H- quinolin-2-on , 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolone, 1 -(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)- 2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-ylJ-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy- 3-oxo-4H-1 ^-benzoxazin-δ-yll-Σ-p^n-butyloxyphenyO^-methyl^-propylaminolethanol, 1 - [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2- methyl-2-butylaminoJethanol, 5-hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo|1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy- essigsäureethylester)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy- 8-{1 -hydroxy-2-|2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-β-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, β-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4- isopropyl-phenyl)-1 ,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl- phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8- {2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 , 1 -dirnethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo(1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo(1,4]oxazin-8-yl)-ethylaminoJ-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4- Dif luor-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on und 1 -(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-f luorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Besonders bevorzugte Betamimetika sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesυlfoneamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1- hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on, 1 -{3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]- 2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1 -{2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N, N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H- 5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-I3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phenylJ-i.i-dimethyl-ethylaminoJ-ethyl^H-benzoIl^Joxazin-S-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy- 2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-(2-(4-phenoxy-essigsäure)-1l1-dimethyl-ethylamino)-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4)oxazin-3-on, 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4- hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino)-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1- hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo{1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethy1amino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-{2-(314- Difluor-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on und 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-{4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Von diesen Betamimetika sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfoneamide, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2«(4-methoxy-phenyl)-1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy- βssigsäυreβthylester)-1 ,1 -dimethyl-ethylamino)-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-
8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäurβ)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2 A6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo|1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo{1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy- phenyt)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-
(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1l4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2- methyl-propyl}-phenoxy)-bLrttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4Joxazin-3-on und 5-|2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-
1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen, Flutropiumsalzen, Ipratropiumsalzen, Glycopyrroniumsalzen, Trospiumsalzen 2,2- Diphenylpropionsäuretropenotester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester- methobromid, 2-Flυor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2- Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetraftuorbenzilsäuretropenolester- Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'- Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Oiflυorbenzilsäure- scopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9- Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäure- scopinester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9- Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolβster Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäure- scopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-DiphenyI- propionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäure- cyclopropyltropinesterMethobromid, θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester- Methobromid, θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9- Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurθcyclopropyltropinester -Methobromid, 4,4'-Difluorbenzil- säuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäure- tropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9- Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9- carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid. 9- Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate.
In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropiurn, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, todid und Methansulfonat besonders bevorzugt.
Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort.RPR- 106541, NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16- methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro- furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason,NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxyl-11-hydroxy-16-methyl-3- oxo-androsta-1,4-dien-17-cart)θthionsäυre (S)-fluoromethylester und 6,9-Difluoro-11- hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo- tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereoniere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid und 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als weitere PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4396 (Sch- 351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T- 2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5- Dichloro-i-oxo-pyridin^-ylM-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxyberaamid, (-)p- [{4aR*,10bS")-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl- benzo[sj[1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1 -(4-Bromobenzyl)-4-[(3- cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyll-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'- [N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, ds[4-Cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy^-methoxyphenyOpyrrolidin^-ylidenlacetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-<2-thienyl)- 9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert- butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin, Atizoram,AWD-12-281 (GW-842470), T- 440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N- (3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmβthoxybenzamid, Cis[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-Carbomethoxy- 4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro- 7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6- dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-cJ-1 ,2,4-triazolo[4,3-aJpyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin.AWD-12-281 (GW-842470), 2-Carbomethoxy-4- cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], Atizoram, Z-15370, 9- Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und θ-Cyclopentyl-δ.β-dihydro^-ethyl-S-ttert-butyO-ΘH-pyrazolotSΛ-cJ-i^^-triazolo^.S- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die o.g. PDE4-inhibitoren gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansυlfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofυmarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC- 847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1- (((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)- methylcydopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)- ethenyOphenyO-S^Z^I-hydroxy-i-methylethyOphenyOpropyOthioJmethyOcyclopropan- essigsaure und [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thia2Olyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 und MEN-91507 (LM- 1507) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethanεulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden : Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sυlfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-ChIor-4- fluorphenyl)amino]-6^[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-biJterv1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)- i-oxo-Σ-buten-i-yQamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin^-KRHI-Phenyl-ethy^aminoJ-β- {[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yllamino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{I4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{[4-((R)-6-mβthyl-2-oxo- morphoIin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(SHtetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china2θlin, 4-[(3- ChtoM-fluor-phenyOaminol-ΘHH-ttR^-methoxymethyl-β-oxo-morpholin^-yO-i-oxo-Z- buten-1-yl]amino}-7-cydopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- ((S)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)- i-oxo^-buten-i-ylJaminoH-cyclopentyloxy-chinazolin^-KRJ-ti-Phenyl-ethyOaminol-β^- (N,N-bis-(2→nethoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyctopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino3-6-({4-[N- (2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino}-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 - oxo^-buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]- 6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluθφhenyl)amino3-6-{[4-(NlN-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)aminoJ-6-({4- [N^-methoxy-ethylJ-N-mβthyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2- buten-i-yllaminol^-cyclopentyloxy-chinazolin^-KS-ChloM-fluoφhenylJaminoJ-e-^^N.N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-{tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{I4-(NrN-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino3-6,7-bis-{2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhβnyl)aminoJ-7-[3-(moφholin-4-yl)-propyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}- 6-(5-{I(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[{R)-(1-Phenyl- ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yllamino}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-f luorphenyl)amino]-6-{[4-(moφholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]am!no}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolJn, 4-[(3-Chlor-4-fiuoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis- (2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-((3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5l5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aιnino]-6-[2-(212-dimethyl-6-oxo- moφholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-7-|(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo- morpholin^-yO-piperidin-i-yll-ethoxy^-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor- phenyOaminoJ-β-II-^ert.-butyloxycarbonyO-piperidin^-yloxyj-T-methoxy-chinazolin^-KS- Chlor-4-fluor-phenyl)amino3-6-{trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(S-ChloM-fluor-phenyOaminoJ-e-Orans-^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy)-?- methoxy-chinazolin^-KS-ChloM-fluor-phenylJaminoJ-e-Oetrahydropyran-S-yloxy)-?- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-mβthyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{1-[(morpholJn-4-yl)carbonylJ- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino}-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-niethoxy-chJnazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-{(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj- 6-[1-(2-acetytamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy3-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-I(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino)-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fIuor-ρhenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor- phenyl)aπ1ino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylannino]-cyclohexan-1-yloxy^7-nrιethoxy- chinazolinI 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1- yl)carbonyl]-pipβridin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-|(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- aminocarbonylmethyl-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin^-KS-ChloM-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[{tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminoj-β-tcis^N-^moφholin^-ylJsulfonylJ-N-methyl-aminoϊ-cyclohexan-i-yloxy)-?- methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-{2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-βthoxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-((piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonylJ-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2- oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-((3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolinI 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino3-6-{cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolinl 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)aminoJ-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-nrιethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {i-Kcis-Σ.Θ-dimethyl-morpholin^-yOcarbonyq-pipβridin^-yloxyH-methoxy-chinazolin^-ttS- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonylJ-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-t(N-methyl-N-2-methoxyβthyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-pipe ridin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonylJ- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3- methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-mβthoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cydohexan- 1-yloxy]-7-mβthoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoI-6-(trans-4-methylamino- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyH-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminoJ-β-ttrans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4- [{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazoliπ, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy3-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4- [(S-ChloM-fluor-phenyOaminol-β-CI-methansulfonyl-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-cyano-piperidin-4-y)oxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastυzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Bevorzugte EGFR-Hemmer sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-((3-Chlor-4- fluorphenyOaminoj-δ^^tmorpholin^-yO-i-oxo^-buten-i-yllamino^T-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylaminoJ-i-oxo^-buten-i-yllaminoH-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)aminoj-6-{|4-(moφholin-4-yl)-1-oxo-2-bυten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-nnoφholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylrnethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- fl4^(R)^rnethyl-2-oxo-moφholJn^yl)-1-oxo-2-buten-1-yl3amJno}-7-I(S)-(tetrahydrofuran-3- yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo- moφholin-4-yl)-1 -oxo-2-bυten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-β-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin1 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-tN-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten- i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yllamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino)-6-{I4-(NtN-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)aminoJ-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N- ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-(N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-δ-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{I4-(N-cyclopropyl- N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -ylJaminoH-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluoφhenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)aminoJ-chinazolin, 4- [(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinl 3-Cyano-4-[(3- chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N>N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{{4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-β-{[4-{5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(212-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)- ethoxyJ-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-l2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxyl-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-l(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino3-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -ylJ-ethoxyJ-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoJ-6-[1 -(tert- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- β-ttrans-^amino-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(S-Chlor-^-fluor-phenyOaminoJ-β-ttetrahydropyran-S-yloxyJ^-methoxy-chinazolin^-KS- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phβnyl)amino]-6-{1-[{morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-mβthoxy-chinazolint 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-pipβridin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminol-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7- ethoxy-chtnazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tβtrahydrofuran-3-yloxy)-7- hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-ytoxy}-7-mβthoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)aminoJ-6-{trans-4-[{morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-|{moφholin-4- y^sulfonylaminol-cyclohexan-i-yloxyH-Tiethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)- chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazotin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin- 4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(cis-4-{N-[(tetrahydfopyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-Kmorpholin^-yOcarbonylJ-N-methyl-amino^cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin^- [{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(moφholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-flυor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin) 4-((3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin. ΦKa-Ethinyl-phenyOaminol-e-Ii^tert-butyloxycarbonyO-piperidirHt- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, ΦKS-ChloM-fluor-phenyOaminoJ-θ-fcis^-IN-Kpiperidin-i-yOcarbonyll-N- methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyH-rnethoxy-chinazolin, 4-I(3-Chlor-4-fluor-phenyi)amino]- 6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyI]-N-methyI-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino)-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yOethylJ-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[{moφholin-4-yl)carbonyl]-pipβridin-4-yloxy}-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-β-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoJ-6-(1-niethyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4- yloxyJ^-methoxy-chinazolin^-^S-ChloM-fluor-phenyOaminol-β^cis^-methylamino- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2- methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohβxan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1- {2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-{(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-τ>ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-nriethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aιτιino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa- 5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin^KS-ChloM-fluor-phenyOaminol-β-fi-^-methoxyethyOcarbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3- mβthoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-e-Icis^^N-methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyp-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin^-KS-ChloM-fluor-phenyOaminol-θ-Orans^-methylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N- mβthansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phβnyOaminol-β-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4- [{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amcno}- cyclohexan-i-yloxyH-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-moφholtn-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4- [(S-ChloM-fluor-phenyOaminoJ-e^i-methansulfonyt-piperidin^-yloxyJ-T-methoxy-chinazolin, ^[(a-ChloM-fluor-phenyOaminoJ-β^i-cyano-piperidin^-yloxyJ-Z-methoxy-chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen EGFR- Hemmer zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyOaminol-β-fH-tmorpholin^-yO-i-oxo^-buten-i-yllaminol-T-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(moφholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopeπtyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-ylJamino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-1- oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- ({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)aminoJ-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6,7-bis-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyI)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyiτolo[2,3- djpyrimidin, 3-Cyano-4-[{3-chlor-4-fluoφhenyl)aminoJ-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin^-ylJ-i-oxo-Σ-buten-i-yllamino^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-β-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yllaminoj-chinazolin, 4-I(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-{4-(2-oxo- moφholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazoliπ, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-((3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin^-KS-ChloM-fluor-phenylJaminoJ-θ-ttetrahydropyran-S-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-ρhenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7- ethoxy-chinazolin, 4-{(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(moφholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-{(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[{morpholin-4-yl)carbonylJ-N-methyl- amino^cyclohexan-i-yloxyj-y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(trans- 4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-({3-Chlor-4-f1uor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-{2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-{2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-diinazolin, 4- [(S-ChloM-fluor-phenylJaminol-e-tds^N-KpiperidJn-i-yOcarbonyll-N-methyl-amino}- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)arnino]-6-{cis-4- [(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-{2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-ιτ»ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyt-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4- [(S-Ethinyl-phenylJaminol-δ^i-Kmorpholin^-ylJcarbonyll-piperidin^-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phβnyl)amino]-6-[cis-4- (N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-Icis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)annino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxyl^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- β-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[{3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl)-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-{tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansuifonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminol-e-ti-cyano-piperidin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl3-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind als EGFR-Hemmer diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yllaminoH-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{[4-{(R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy3-chinazolin, 4-[{3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-({S)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]- 6-({4-[N-(2-methoxy-€thyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyt)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[{tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-moφholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-β-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxyJ-T-methoxy-chinazolin, 4- [(S-ChloM-fluor-phenylJaminoJ-β-Oetrahydropyran-S-yloxyJ-T-methoxy-chinazolin, 4-[(3- ChloM-fluor-phenylJaminol-β-fi-t^orpholin^-yOcarbonyll-piperidin^-yloxyH-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-{2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(iHτιethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-t(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(moφholin-4-yl)carbonyl)-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl3- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phβnyl)amino]-6-[cis-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexaπ-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phβnyl)amino]- δ-Orans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino)-6-(trans-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(212-dimethyl-6-oxo-moφholin- 4-yl)-ethoxy)-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die EGFR-Hemmer gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsu!fonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopamin-Agonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als H 1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten H 1 -Antihistaminika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4- moφholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4Jdiazepin, 6-{2- Chlorphenyl)-8,9-dihydro-iH7iethyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta- [4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin.
Als MRP4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Λ/-Acetyl-dinitrophenyl-Cysteine, cGMP, Cholate, Diclofenac, Dehydroepiandrosterone 3-glucuronide, Dehydroepiandrosterone 3- sulphate, Dilazep, Dinitrophenyl-S-glutathione, Estradiol 17-D-glucυronide, Estradiol 3,17- disulphate, Estradiol 3-glucuronide, Estradiol 3-sulphate, Estrone 3-sulphate, Flurbiprofen, Folate, N5-formyl-tetrahydrofolate, Glycocholate, Glycolithocholic acid sulphate, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lithocholic acid sulphate, Methotrexate, MK571 ((£)-3-[[[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyllphenyl]-([3-dimethylamino)-3- oxopropyl]thio]methyl]thio]-propanoic acid), ü-Naphthyl-ö-D-glucuronide, Nitrobenzyl mercaptopurine riboside, Probeneeid, PSC833, Sildenafil, Sulfinpyrazone, Taurochenodeoxycholate, Taurocholate, Taurodeoxycholate, Taurolithocholate, Taurolithocholic acid sulphate, Topotecan, Trequinsin und Zaprinast, Dipyridamol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure-Additionssalze und Hydrate.
Vorzugsweise bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von MRP4-Inhibitoren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend die erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren, wobei die MRP4-Inhibitoren vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Λ/-Acetyl-dinitrophenyl-Cysteine, Dehydroepiandrosterone 3-sulphate, Dilazep, Dinitrophenyl-S-glutathione, Estradiol 3,17-disulphate, Flurbiprofen, Glycocholate, Glycolithocholic acid sulphate, Ibuprofen, Indometacin, Indoprofen, Lithocholic acid sulphate, MK571, PSC833, Sildenafil,
Taurochenodeoxycholate, Taurocholate, Taurolithocholate, Taurolithocholic acid sulphate, Treqυinsin und Zaprinast, Dipyridamol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure-Additionssalze und Hydrate.
Stärker bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von MRP4-Inhibitoren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend die erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren und MRP4- inhibitoren, wobei die MRP4-Inhibitoren vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Dehydroepiandrosterone 3-sulphate, Estradiol 3,17-disulphate, Flurbiprofen, Indomethacin, Indoprofen, MK571, Taurocholate, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure-Additionssalze und Hydrate. Die Trennung von Enantiomeren aus den Racematen kann durch bekannte Verfahren nach dem Stand der Technik durchgeführt werden (z.B. durch Chromatographie an chiralen Phasen etc.).
Mit Säure-Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren sind z.B. Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloriden, Hydrobromiden, Hydroiodiden, Hydrosulphaten, Hydrophosphaten, Hydromethanesulphonaten, Hydronitraten, Hydromaleaten, Hydroacetaten, Hydrobenzoaten, Hydrocitraten, Hydrofumaraten, Hydrotartraten, Hydrooxalaten, Hydrosuccinaten, Hydrobenzoaten and Hydro-p- toluenesulphonaten, vorzugsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrosulphate, Hydrophosphate, Hydrofumarate and Hydromethanesulphonate gemeint.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die Dreifachkombinationen von den erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren, von MRP4- Inhibitoren und einer weiteren aktiven Substanz wie z.B. einem Anticholinergikum, einem Steroid, einem LTD4-Antagonist oder einem Betamimetikum enthalten, sowie deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Als iNOS-lnhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: S-(2-Aminoethyl)isothiohamstoff, Aminoguanidin, 2-Aminomethylpyridin, AMT, L-Canavanin, 2-lminopiperidin, S- Isopropylisothioharnstoff, S-Methylisothioharnstoff, S-Ethylisothiohamstoff, S- Methyltiocitrullin, S-Ethylthiocitrullin, L-NA (Nω-Nitro-L-arginin), L-NAME (Nω-Nitro-L- argininmethylester), L-NMMA (NG-Monomethyl-L-arginin), L-NIO (Nω-lminoethyl-L-ornithin), L-NIL (Nω-lminoethyl-lysin), (S)-6-Acetimidoylamino-2-amino-hexanoic acid (1H-tetrazol-5- yl)-amid (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, (S)-4-(2-AcetimkJoylamino- ethylsulfanyl)-2-amino-buttersäure (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597- 600), 2-[2-(4-Methoxy-pyridin-2-yl)-ethyl]-3H-imidazo[4,5-6]pyridin (BYK191023) (Mo/. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-Amino-1-phenyl-propoxy)-4-chlor-5-fluorbenzonitril (WO 01/62704), 2-((1 R,3S)-3-Amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)-6-trifluoromethyl- nicotinonitril (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-Amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)- 4-chlor-benzonitril (WO 2004/041794), 2-<(1R,3S)-3-Amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl- butylsulfanyl)-5-chlor-benzonitril (WO 2004/041794), (2S,4R)-2-Amino-4-(2-chlor-5- trifluoromethyl-phenylsulfanyl)-4-thiazol-5-yl-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1 R,3S)-3- Amino-4-hydroxy-1-thiazol-5-yl-butylsulfanyl)-5-chlor-nicotinonitril (WO 2004/041794), 4-((S)- 3-Amino-4-hydroxy-1 -phenyl-butylsulfanyl)-6-methoxy-nicotinonitril (WO 02/090332), substituierte 3-Phenyl-3,4-dihydro-1-isoquinolinamin wie z.B. AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (IS.SS.eRH-Chlor-δ-methyW-aza-bicycloK.I.Olhept^-en-S-ylamin (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-Ethyl-4- methyl-thiazolidin-2-ylideneamin {Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-Ethyl-4- methyl-selenazolidin-2-ylideneamin {Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4- Aminotetrahydrobiopterin {Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-Chlor-phenyl)-W- (1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-2-pyridin-2- yl-ethyl)-acrylamid (FR260330) {Eυr. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-Difluor-phenyl)- 6-[2-(4-imidazol-1-ylmethyl-phenoxy)-ethoxy]-2-phenyl-pyridin (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-4-(2-imidazol- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäurernethylester (BBS-1) (Drugs Futυre 2004, 29, 45- 52), (R)-1 -(2-lmidazol-1 -yl-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (2- benzo[1,3)dioxol-5-yl-ethyl)-amid (BBS-2) (Drugs Futυre 2004, 29, 45-52) und deren pharmazeutischen Salze, Prodrugs oder Solvate.
Als iNOS-lnhibitoren im Rahmen der vorliegenden Erfindung können weiterhin antisense- Oligonucleotide, insbesondere solche antisense-Oligonucleotide, die iNOS-kodierende Nukleinsäuren binden, eingesetzt werden. Z.B. werden in WO 01/52902 antisense- Oligonucleotide, insbesondere antisense-Oligonucteotide, die iNOS kodierende Nukleinsäuren binden, zur Modulierung der Expression von iNOS beschrieben. Solche iNOS-antisense-Oligonucleotide wie insbesondere in WO 01/52902 beschrieben können daher auch aufgrund ihrer ähnlichen Wirkung wie die iNOS-lnhibitoren mit den PDE4- Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
Als SYK-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 2-[(2-aminoethyl)amino]-4-[(3- bromophenyl)amino]-5-Pyrimidinecarboxamide;
2-[r7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]-3-Pyridinecarboxamide; 6-[{5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-
Pyrido[3,2-bH,4-oxazin-3(4H)-one;
N-[3-bromo-7-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine
7-(4-methoxyphenyl)-N-rnethyl-1,6-Naphthyridin-5-amine;
N-[7-(4-methoxyphenyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine;
N-[7-(2-thienyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl-1 ,3-Propanediamine;
N-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,2-Ethanediamine;
N-[7-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]- 1 ,3-Propanediamine;
N-[7-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1 ,6-naphthyridin-5-yl3-1,3-Propanediamine;
N-(7-phenyM ,6-naphthyridin-5-yl)-1 ,3-Propanediamine;
N-[7-(3-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-[7-(3-chlorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-fJ-[3-(triflυoromethoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5yl]-1,3-Propanediamine;
N-I7-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-[7-(4-flυorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-I7-(4-chlorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-[7-(4'-methyl[1 ,1'-biphenyl)-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-1 ,3-Propanediamine;
N-C7H4-(dimethylamino)phenylJ-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-^-^-CdiethylaminoJphenyll-i.θ-naphthyridin-δ-yll-I.S-Propanediamine;
N-t7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1(3-Propanediamine;
N-[7-[4-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yt]-1,3-
Propanediamine;
N-f7-{4-bromophenyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine;
N-[7-44-methylphenyl)-1,6-naphthyridiπ-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-[7-{4-{methylthio)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N-[7-(4-{1 -methylethyl)phenyl]-1 ,6-πaphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine;
7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-methyl-1,6-Naphthyridin-5-amine;
7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N,N-dimethyl-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-I7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yll-1 ,4-Bulanediamine; N-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,5-Pentanediamine; 3-[[7-I4-(dJιτiβthylamino)phenyl]-1,6«naphttiyrJdJn-5-yl]oxy]-1-Propanol; 4-[5-(4-aminobutoxy)-1,6-naphthyridin-7-yl]-N,N-dimethyl-Benzenamine; 4-[[7-[4-{dimethylamino)phenyl]-1l6-naphthyridin-5-yl]amino3-1-Butanol; N-[7-[4-(dimethylannino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-N-methyl-1l3-Propanediamine; N-[7-[4-(dimethylanrιino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-N'-methyl-1,3-Propanediamine; N-fZ-^-fdimethylaminoJphenyll-i.e-naphthyridin-δ-ylJ-N.N'-dimethyM.S-Propanediamine; 1-amino-3-[[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yllamino]-2-Propanol; N-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-2,2-dimethyl-1,3-Propanediamine; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-[(2-aminophenyl)methyl]-7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-[7-[6-(dimethylamino)[1 , 1 '-biphenyl]-3-yl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine, ; N-[7-[3-chloro-4-(diethylamino)phenyl]-1l6-naphthyridin-5-yö-1,3-Propanediamine; N-^-^-tdimethylaminoJ-S-methoxyphenyll-i.β-naphthyridin-S-yq-I.S-Propanedtainine; N-[7-[4-(diethylamino)pheπyl]-3-methyl-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine; N-[7-(3'-fluoro[1 ,1'-biphenyl]-3-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,2-Ethanediamine, N-[7-(4-methoxyphenyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,6-Naphthyridine-1 ,3-Propanediamine; N,N'-bis(3-aminopropyt)-7-(4-methoxyphenyl)-2,5-diamine;
N-[7-(4-methoxyphenyl)-2-(phenylmethoxy)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,6-Naphthyridine-1 ,3- Propanediamine;
N5-(3-aminopropyl)-7-(4-methoxyphenyl)-N2-(phenylmethyl)-2,5-diamine; N-[7-<2-naphthalenyl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-(2'-fluoro[1 ,1'-biphenyl]-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine; N-[7-(3,4-dimethylphenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine; 1-amino-3-[[7-(2-naphthalenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-2-Propanol; 1-amino-3-[[7-(2'-fluoro[1 ,1 '-biphenyl]-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]amino)-2-Propanol; i-amino-S-P^'-methoxyti.i'-biphenyll^-ylJ-i.β-naphthyridin-δ-yllaminoJ^-Propanol; 1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl}amino]-2-Propanol; 1-amino-3-[[7-(4-bromophenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]-2-Propanol; N-I7-(4'-methoxy[1 ,1 '-biphenyl]-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-2,2-dimethyl-1 ,3-Propanediamine; 1-[[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1l6-naphlhyridin-5-yl]amino]-2-Propanol; 2-[[2-[[7-I4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]amino]ethyl]thio]-Ethanol; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-(3-methyl-5-isoxa2θlyl)-1,6-Naphthyridin-5-amine; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-4-pyrimidinyl-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-rz-^tdimethylaminoJphenyll-i.β-naphthyridin-δ-ylJ-I.S-Cyclohexanediamine; N,N-dimethyl-4-[5-(1-piperazinyl)-1,6-naphthyridin-7-yl]-Ben2enamine; 4-[5-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-7-yl]-N,N-dimethyl-Benzenamine; 1-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-4-Piperidinol; 1-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyrid1n-5-yl]-3-Pyrrolidinol; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-(2-furanylmethyl)-1,6-Naphthyridin-5-amine; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-[3-(1 H-imidazol-1 -yl)propyl]-1 ,6-Naρhthyridin-5-amine; 1-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-4-Piperidinecarboxamide; 1-[3-[[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]aminolpropyl]-2-Pyrrolidinone; N-[3'-[5-[(3-aminopropyl)amino]-1 ,6-naphthyridin-7-yl][1 , 1 '-biphenyl]-3-yl]-Acetamide; N-[7-(4'-fluoro[1 , 1 -biphenylj-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[4'-[5-[{3-aminopropyl)amino]-1 ,6-naphthyridin-7-yl][1 , 1 '-biphenyl]-3-yl]-Acetamide; N-[7-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)phenyl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-{7-[4-(2-thienyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7^4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phβnyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine; N-[7-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-{6-methoxy-2-naphthalenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; 7-[4-(dimethylamino)phenylJ-N-(4-pyridinylmethyl)-1,6-Naphthyridin-5-amine; 3-[[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]methylaminol-Propanenitrile; 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl3-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,2-Cyclohexanediamine, (1 R,2S)-rel-. N-[7-I4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,2-Benzenedimethanamine; N-[7-[4-(diethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,4-Butanediamine; N-^-lS'.δ'-bisftriflυoromethyOIl.i'-biphenylH-ylJ-i.β-naphthyridin-δ-yll-.S-Propanediamine; N-[7-(3'-methoxy[1 , 1 '-biphenyl]-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-(3'-fluoro[1 , 1 '-biphenyl]-4-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; 4-[[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]oxy]-1-Butanol; N-[7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]- 1 ,4-Cyclohexanediamine; 7-[4-{dimethylamino)phenyl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-1,6-Naphthyridin-5-amine; N-[7-[3-bromo-4-(dimethylamino)phenylJ-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-f7-(1-methyl-1 H-indol-5-yl)-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 , 3-Propanediamine; N-[7-[4-{trtfluoromethyl)phenyl]-1 ,6-naphthyridin-5-yl]-1 , 3-Propanediamine; N-[7-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-5-yl]-1 ,3-Propanediamine; N-[7-[4-[[3-(dimethylamino)propyl]methylamino]phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,4- Cyclohexanediamine;
N-[7-[4-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,4- Cyclohexanediamine;
N-^-^dimethylaminoJ-S-methoxyphenylJ-i.β-naphthyridin-δ-yll-i^-Cyclohexanediamine; N-[7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl)-1 ,4-Cyclohexanediamine; N-[7-[3-bromo-4-(4-moφholinyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl)-1 ,4-Cyclohexanediamine; 4-[[7-[4-[[2-(dimethylanrιino)ethyl]nnethylamino3phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]oxy]-
Cyclohexanol;
N-[7-[3-bromo-4-(4-moφholinyl)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]-1,3-Propanediamine;
N, N-dimethyl-4-[5-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 ,6-naphthyridln-7-yl]-Benzenamine;
4-[[7-(4-[[3-(dimethylamino)propyl]methylamJno]phenyl]-1,6-naphthyridin-5-yl]oxy]-
Cyclohexanol;
N-|7-[4-t[2-(dimethylamino)ethyl]mβthylamino]phenyl]-1,6-naphthyridin-5-ylJ-1,4-
Butanediamiπe;
[3-[[5-[(3-aminopropyl)amino]-7-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2-yl]amino]propyl]-
Carbamic acid-1,1-dιmethy!ethyl ester.
DARREICHUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0, 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0, 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mitte), z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcttrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1, in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver
Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können die Verbindungen nach Formet 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG 134a (1, 1, 1, 2-Tetrafluorethan), TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaeroεole können ferner weitere Bestandteile wie Co-SoI ventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthatten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, Dihydrothienopyrimidin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der FormeM
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worin
X SO oder SO2,
R1 H, d.6-Alkyl,
R2 H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C,.io-Alkyl und
C2.6-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und C,.3-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 1, COOR21,CONR22R23, SR21,SO-R2\ SO2-R21. C6.io-Aryl, -Het, Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem -Ca-to-Cycloalkyl, CH2-NR2^R23 und NR22R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 Halogen, OR2 \ Oxo, CF3, CHF2, CH2F, Ci.6-Alkyl, C^-Alkanol, Cβ-io-Aryl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls anneliierter oder gegebenenfalls überbrückter
Heterocyclus ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis zehngliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls anneliiertes Heteroaryl ist, das 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ci-β-Alkyl, C^-Alkanol, C,.3-Haloalkyl, mono- oder bicyclisches, -C3-10- Cycloalkyl, C6.i0-Aryl-C1^-alkylenl Hetaryl-C^-alkylen-, Het-CLβ-alkylen-, C3-10- Cycloalkyl-Ci.β-alkylen-, ein mono- oder bicyclisches C6.io-Aryl, Heteroaryl und ein -Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, O-(Ct.3-Alkyl), Halogen, Cm-Alkyl und Cβ-10-Aryl substituiert sein kann,
wobei R" und R23 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C,.6-Alkyl, mono- oder bicyclisches C3-10 Cycloalkyl, Ce-iö-Aryl-d-e-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, mono- oder bicyclisches C6-10-ATyI, Het, Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, - CO-N(CHs)2, SOHd-Cj-Alkyl), CO-R2 1 und COOR21, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, C^-Alkyl, Cθ-i0-Aryl und COOR21 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches C3-10 Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über Ci.3-Alkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkanol, C^-Fluoroalkyl, C^-alkylen-OR2 1, OR21, COOR2 1, -SO2-NR22R23, Het, -NH-CO-O-{C1<-Alkyl), -NH-CO-(C^-Alkyl), -NH-CO-O-(C6-Kr Aryl), -NH-CO-(C6.i0-Aryl), -NH-CO-0-Hetaryl, -NH-CO-Hetaryl, -NH-CO-O-(C1-3- Alkylen)-(C6.10-Aryl), -NH-CO-(C1.3-Alkylen)-(Cβ.10-Aryl)t -N(C1.3-Alkyl)-CO-(C1^AIkyl), -N(C1.3-Alkyl)-CO-O-(Cβ.10-Aryl), -N(C1.3-Alkyl)-CO-(C9.10-Aryl), -N(C1.3-Alkyl)-CO-O- Hetaryl, ^(CLa-AlkylJ-CO-Hetaryl, -NtCvrAlkyO-CO-O^Cva-AlkylenJ^C^o-Aryl), - Ntd.s-AlkylJ-COKd.a-AlkylenHCe-io-Aryl), Cβ.10-Aryl, C1-β-Alkyl, Ce-^-Aryl-C^- alkylen, Hetaryl-CLβ-alkylen, mono- oder bicyclisches C3-I0 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, Cβ.10-Aryl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein mono- oder polycyclisches Ce-10-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2-1, COOR2 1, NR22R2 3, CH2-NR22R23,C3.10-Cycloalkyl, Het, C1*- Alkyl, d.3-Fluoroalkyl, CF3, CHF2, CH2F, Cβ-io-Aryl-C^-alkylen, Het-C,.6-alkylen, Hetaryl-d.β-alkylen, C6.10-Aryl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2- NR2 2R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 \ CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, d-β-Alkyl, Cβ.i0-Aryl und NR25R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR11, d-3-alkylen-OR2 \ SR2 \SO-R2 \ SO2-R21, COOR21, COR2 1, C^-Alkanol, mono- oder bicyclisches C3.i0-Cycloalkyl, Cβ.io-Aryl, d-β-Alkyl, Cβ-to-Aryl-d-β-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, Het, Hetaryl, C^-alkylen-OR21 und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, Halogen, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, C6-1O- Aryl und NR22R" substituiert sein kann, oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C4.7-Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 \ d.s-alkylen-O"1, Oxo, Halogen, C^-Alkyl, Ceoo-Aryl, COOR21, CH2-NR22-COO-R2 \ CH2-NR22-CO-R21, CH2-NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-SO2-C,.3-Alkyl, CH2-NR22-SOrNR22R2 3, CH2-NR22-CO-NR22R23, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Cβ.10-Aryl ist, welches gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, C^-Alkyl, Ct.3-Fluoroalkyl, -d-s-alkylen-OR2 1, -C1-3- alkylen-NR"R23, -NR22R", 0-R2 1; SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, -CO-NH-(C1^- Alkylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N<CH3)-Het, -CO-N(CH3)-(C1.3-Alkylen)-Het, - CO-N(CH3)-(C^-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N{C3.7-Cycloalkyl)-Het, -CO-NR22R23, -CO- NH-(C,^-Alkylen)-Het, NR22-CO-RZ1 , Ce.10-Aryl, C6.10-Aryl-d.2-alkylen, Het-d.2- alkylen, -Het, -CO-Het, , CO-N(CH3)-C3.7-Cycloalkyl, C^T-Cycloalkyl, C3.τ-Cycloalkyl- C,.2-alkylen, Hetaryl-d.2-alkylen und Hetaryl substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, -d.3-Fluoroalkyl, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci.3-Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -Ci^-Alkyl, -C1 3-alkylen- NR"R23, -NR22R23, SO-R21, SO2-R2 \ -0-R21, -COOR21, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), CtMo-Aryl, Het, C^-Cycloalkyl und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci.3-Fluoroalkyl, C^-Alkyl, C6-io-Aryl, -COO(C1-3-Alkyl) und O- (d.3-Alkyl) substituiert sein kann, oder worin R3 -O-R31, wobei R3'1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C^-Alkyl, -Cβ-10-Aryl, - C,.3-Alkylen-C6.io-Aryl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Ci^-Alkyl, d.3-Fluoroalkyl, CO-(C,.5-Alkyl), -CO-tCLrFluoroalkyO. -CO-NH-tCβ-AlkylenVHetaryl, -C0-N(d.j-AlkylMd.6-Alkylen)-Hetaryl,
-C0-N(d-3-Alkyl)-Het, -CO-N(C3.τ-Cycloalkyl)-Het, -C^-alkylen-OR2 \ -d.3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, 0-R*1; SO-R21, SO2-R21, COOH, COO-fC^-Alkyl), -O-d-a-Alkylen-Ntd-s-Alkylk, CO-NR22R23, NR22-CO-R2 ' , Cβ.io-Aryl, Cβ-io-Aryl-C^-alkylen, Het-CLa-alkylen, -CO-Het, Het, -CO-C^-Cydoalkyl, -CO-N(d.3-Alkyl)-C3.7-Cycloalkyl C^-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-CLralkylen, Hetaryl-Ci^-alkylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann.
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F1 F, Methyl, Ethyl, -O-(d.rAlkyt), -d.3-Alkylen-OH,
-COO(d.3-Alkyl), -CO-Het, -(d.2-Alkylen)-NH-SO2-(d.2-Alkyl),
-(C1.2-Alkylen)-N(C1.3-Alkyl)-SO2-(C1.2-Alkyl),
-(Ci.rAlkylenJ-O-td.rAlkylenJ-Cβ-io-Aryl, -C^a-Alkylen-O-d.a-Alkyl. ^d.a-AlkylenVNtd.a-AlkyO-CO-Cd.rAlkyl),
-NH-CO-(C1.3-Alkylen)-O-(CM-Alkyl), -C1.3-Alkylen-NH-CO-(C1^-Alkyl),
-C1.3-Alkylen-NH-CO-(Ct.3-Alkylen)-N(C1^-Alkyl)2, -0-(C1-2-Alkyten)-(Cβ-io-Aryl),
-C1.3-Alkylen-NH-CO-(C1.3-Alkylen)-O-(d.3-Alkyl), -CO-(C6.10-Aryl),
-(C1.2-Alkylen)-N(C1.3-Alkyl)-CO-(C1.2-Alkylen)-O-(C1.3-Alkyl), wobei das Aryl in den obigen Resten gegebenenfalls wiederum mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl,
-O-Cyclopropyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, Oxo, d.s-Fluoroatkyl, CN, d-e-Alkyl, -O-R21, - COOR2 \ SO-R2 1, SO2-R2 1, -d.3-alkyten-NR22R2 3, -NR22R2 3, C6-10-Aryl, C^7- Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , wobei
X SO oder SO2,
R1 H
R2 H ist oder Ci.io-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und Ci^-Fluoroalkyl substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21, COOR2 1, CONR22R23, SR21,SO-R2\ SO2-R21, Phenyl, Het, Hetaryl, einem monocyclischem C^-Cycloalkyl, CH2-NR2^2R23 und NR22R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, OR2-1. Oxo, CF3, CHF2, CH2F, d-e-Alkyl, Cv6-Alkanol, Phenyl, COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedriger, bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriges, monocyclischeε, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis elfgliedriges, bicyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2*1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
C14-AIkVl, d-β-Alkanol, d.a-Haloalkyt, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci-e-alkylen, Hetaryl-Ci^-alkylen, Het-C^-alkylen, -CM-Cycloalkyl-d-e-alkylen, Phenyl, Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, C14-Alkyl, -Q-(Ci.3-Alkyl) und Phenyl substituiert sein kann,
wobei R2*2 und R23 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-6-AIkYl, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl, Phenyl-C^-alkylen, Hetaryl-Ca-alkylen, Phenyl, Het, Hetaryl, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH,)2, SO^C^-Alky!), CO-R21 und COOR21, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Cl, C14-Alkyl, Phenyl und COOR21 substituiert sein kann,
oder
R2 ein monocyclisches C3.? Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes C,.e-Alkanol, C^-Fluoroalkyl, OR2-1, C,.J-alkylen-OR21,OR21, COOR21, SO2-NR22R", -Het, -NH-CO-O-(Phenyl), Phenyl, C14-Alkyl, Phenyl-Ci.6-alkylen, -Hetaryl-d-e-alkylen, monocyclisches C3.? Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C14-AIlCyI1 Phenyl und -NR22R23 substituiert sein kann, oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH1 SH oder Halogen oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR2 \ COOR2 \ NR22R23, CH2-NR22R23,C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Heterocyclus, C^-Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, Phenyl- C^e-alkylen, -Het-C^-alkylen, -Hetaryl-C^-alkylen, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR22R23 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Cve-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, OH1 Oxo, CF31 CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2-1, -C^-alkylen-OR21, SR2 1,SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, COR21, C1^- Alkanol, monocyclisches C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, C^-Alkyl, Phenyl-Ct-β-alkylen, -Hetaryl-Ci.6-alkylen, -Het, -Hetaryl, und NR"R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F1 C^-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder worin
NR1R2 gemeinsam einen heterocyclischen C4.7-Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2 1, d-s-alkylen-O"1, Oxo, F, Cl, d-β-Alkyl, Phenyl, COOR*1, CH2-NR22-COO-R21, CH2-NR22-CO-R21, CH2- NR22-CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-SO2-C,.3-Alkyl. CH2-NR22-SO2-NRi2R23, CH2- NR22-CO-NR22R2 3, CO-NR22R23, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, C^-Alkyl, CLs-Fluoroalkyl, -C,.3-alkylen-OR2 \ -C^- atkylen-NR22R23, -NR22R23, 0-R21; SO-R2 1, SO2-R2 1, COOR2 1, -CO-NH-(C1^- Alkylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CHj)-(C,.3-Alkylen)-Het, - CO-N(CH3)-(Ci.3-Alkylen)-Hetaryl, -CO-N(C3.7-Cycloalkyl)-Het, CO-NR22R23, -CO-NH^d-e-AlkylenJ-Het, -NR22-CO-R2\ Phenyl, Phenyl-C^-alkylen, -Het-C,.2- alkylen, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO-N(CH3)-C3-7-Cycloalkyl, CwCycloalkyl, Ca-T-Cycloalkyl-CLj-alkylen, -Hetaryl-Ci.2-alkylen und -Hetaryl substituiert ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Cl, -CLs-Fluoroalkyl, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann, oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Cv3-Fluoroalkyl, CN1 OH, Oxo, -C^-Alkyl, -C,.3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, SO-R21, SO2-R2VO-R21, -COOR21, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, Het, C^-Cycloalkyl und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, -C^-Fluoroalkyl, d^-Alkyl, Phenyl, -COOfCyAlkyl) und O- (Ca-Alkyl) substituiert sein kann,
oder worin
R3 -0-R31, wobei R3*1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C^e-Alkyl, -Phenyl, - C1-3-Alkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, C,.6-Alkyl, C^a-Fluoroalkyl, CO^d-s-Alkyl), -CO-tCLrFluoroalkyO. -CO-NH-tC^-AlkylenJ-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(C^-Alkylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3.rCycloalkyl)-Het, -C1-3-alkylen-OR2 \ -C,.3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, 0-R21; SO-R21, SO2-R21, COOH, COO-(CM-Alkyl), -O-C1-3-Alkylen-N(C^-Alkyl)2, CO-NR22R23, NR22-CO-R21 , Phenyl, Phenyl-Ci.2-alkylen, Het-Ci.2-alkylen, -CO-Het, Het, -CO-C^-Cycloalkyl, -CO-N(CH3)-C3.7-Cycloalkyl
C3.τ-Cycloalkyl, Ca-T-Cycloalkyl-C^ralkylen, Hetaryl-C,.2-alkylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, 0- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-
Isopropyl, -Ci.3-Alkylen-OH, -COO(Cv3-AIKyI)1 -CO-Het, -(C1.2-Alkylen)-NH-SO2-(Ci.2-Alkyl),
-(C1.rAlkylen)-N(CH3)-Sθ2-(Ci.2-Alkyl),
-(CLz-AlkylenJ-O^Cz-AlkylenJ-Phenyl,
-d-s-Alkylen-O-Ca-Alkyl, -(Ci.2-Alkylen)-N(CH3)-CO-(C1-2-Alkyl),
-NH-CO-(Ci.3-Alkylen)-0-(C1.3-Alkyl)l -C,.3-Alkylen-NH-CO-(C1.3-Alkyl),
-CLa-Alkylen-NH-COKCLs-AlkylenJ-NCC^-AlkyOz, -O^CLz-AlkylenJ-Phenyl
-CLa-Alkylen-NH-CO-td-s-AlkylenJ-O-CCLa-Alkyl), -CO-Phenyl,
.(C1.2-Alkylen)-N(CH3)-CO-(C1.2-Alkyleπ)-O-(C1-3-Alkyl), wobei das Phenyt in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F1 Cl, Br, Methyl, Ethyl. Propyl,
-O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen. ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, Cvs-Fluoroalkyl, CN, C^-Alkyl, -0-R2 1, - COOR21, SO-R2 1, SO2-R2 1, -C,.3-alkylen-NR22R23, -NR22R23, Phenyl, C3.7-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
3. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei
X SO,
R1 H
R2 H ist oder C1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus F, Cl, CF3, CHF2 oder CH2F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR*1, COOR^1CONR22R23, SR2^SO-R21, SO2-R21, Phenyl, Het, Hetaryl, einem monocyclischem C^T-Cycloalkyl, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F1 Cl1 Br, CF3. CHF2, CH2F, OR2-1, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, Phenyl. COOR21, CH2-NR22R23 und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter
Heterocyclus ist, der 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
wobei R2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methanol, Ethanol, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl,
Phenyl-Ci.2-alkylen, -Hetaryl-d.a-alkylen,
-Het-d.2-alkylen, C3.7-Cycloalkyl-Ci.2-alkylen, Phenyl, Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl,
O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann,
wobei R2"2 und R2-3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3.? Cycloalkyl, Phenyl-d.3-alkylen, Hetaryl-d-3-alkylen, Phenyl, -Het, -Hetaryl, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CHs)2, SOrKd-∑-Alkyl). CO-R21 und COOR21, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COORZ1 substituiert sein kann,
oder
R2 ein monocyclisches C3.7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkanol, d-a-Fluoroalkyl, d-a-alkylen-OR21, OR21, COOR21, SO2-NR22R23, -Het, -NH-CO-O-(Phenyl), Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Phenyl-Ct-2-alkylen, -Hetaryl-Cwalkylen, monocyclisches C3.7 Cycloalkyl und NR22R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl1 CF3, CHF2, CH2F1 Methyl, Ethyl. Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR21, COORZ1, NR22R23, CH2-NR22R23, monocyclisches C^T-Cycloalkyl, -Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF3, CHF2, CH2F, Phenyl-Ci.2-alkylen, Het-Ci.2-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, Phenyl, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 und SO2-NR22R2 3 substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F, Cl1 CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
oder
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, OH, Oxo, CF3, CHF2 und CH2F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2-1, C^-alkylen-OR2 1, SR2^1SO-R2 \ SO2-R2 1, COOR2 1, COR21, Methanol, Ethanol, monocyclisches C^-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-Ci.2-alkylen, Hetaryl-C^-alkylen, -Het, -Hetaryl und NR"R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR2-1, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Phenyl und NR2-2R2-3 substituiert sein kann,
und worin
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem oder zwei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F1 -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3. -CO-NH- (Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, - CO-N(CH3)-(Methylen)-Het, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Het1 -CO-N(CH3)-(Methy!en)- Hetaryl. -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(Cyclopropyl)-Het. CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(Methylen)-Het, -CO-NH-(Ethylen)-Het, -NH-CO-Methyl , NCH3-CO-Methyl, -NH-CO-Ethyl , NCH3-CO-Ethyl, -NH-CO-Propyl , NCH3-CO-Propyl, -NH-CO-lsopropyl , NCHs-CO-lsopropyl, Phenyl, Phenyl-Methylen, Phenyl-Ethylen, Het-Methylen, Het-Ethylen, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO- N(CH3)-Cyclopropyl, Ca-r-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-Methylen, C3.rCycloalkyl- Ethylen, Hetaryl-mβthylen, Hetaryl-Ethylen, -Hetaryl, CHrNH2, CH2-NH(CH3), CH2- N(CH3J2, -NH2, -NH(CH3) und -N(CH3J2 substituiert sein kann, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, Oxo, Methyl und Phenyl substituiert sein kann oder worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, - NH(CH3), -N(CHa)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO- Methyl, -COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann,
oder worin
R3 -0-R3 1, wobei R3'1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci.3-Alkyl, -Phenyl, - d-rAIkylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist, welcher gegebenenfalls in Ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl), -CO-(CF3), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(Methylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3Hlsopropylen)-Hetaryl -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(Cyclopropyl)-Het, -CO-N(C5.7-Cycloalkyl)-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Propylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Propylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-NH2, -Ethylen-NHCH3, -Ethylen-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl, O-Bυtyl, O-Isobutyl, -SO-CH3, SO-Ethyl, -SO-Propyl, -SO-lsopropyl, , SOrMethyl, -SO^Ethyl, SO2-Propyl, S02-Isopropyl, COOH, COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl), -O-Methyten-N(Methyl)2. -O-Ethylen-N(Methyl)2, -O-Methylen-N(Ethyl)2, -O-Ethylen-N(Ethyl)2 l CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CHj)2, -NH-CO-Methyl,
-NCH3-CO-Methyl, -NH-CO-Ethyl, NCH3-CO-EtHyI, Phenyl, Phenyl-Methylen-,
Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het,
-CO-Cδ-T-Cycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-C5.7-Cycloalkyl,
-CO-N(CH3)-Cyclopropyl,
Cs-7-Cydoalkyl, Cyclopropyl, Cs-r-Cycloalkyl-Methylen, C^-Cycloalkyl-Ethylen,
Cyclopropyl-Methylen, Cyclopropyl-Ethylen, Hetaryl-Mβthylen, Hetaryl-Ethylen und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O-
Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann,
und worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F1 Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH,
-Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Methylen)-NH-SO2-<Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SO2-{Methyl), -(Ethylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-SOr{Methyl), -(Methylen)-N{CH3)-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(EthylenJ-NfCHaJ-SOHEthyl),
-(Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl
-Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl)1 -(Methylen)-N(CH3)-CO-{Ethyl)
-{Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl),
-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl)l -NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-{Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-N{Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N{Methyl)2l
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-N{Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl), -Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen).O-(Methyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylβn)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-(Ethyten)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl,
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br1 Methyl, Ethyl, Propyl, -O-
Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
oder worin
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus bilden, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, OH, Oxo. CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CHa)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3J2, Phenyl, Cg-y-Cycloalkyl, Het und Hetaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
4, Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R2 ein Rest nach Formel 2
VV
ist, worin R6 OH oder NH2 ist und worin Rs ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl, einem fünf- bis sechsgliedrigen Heteroaryl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe S, O und N und Phenyl, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH1 F, Br1 OR2-1, Oxo, Methyl, Ethyl, Methanol, Ethanol, Phenyl, COOR2-1, CH2-NR"R23 und NR"R23 substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
5. Verbindungen der Formel i nach Anspruch 4, wobei
R2 ein Rest nach Formel 2
YV
ist, worin R6 OH oder NH2 ist und worin Rs Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl ist
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R2 ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OR21, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkylen-OR2 \ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF3, CHF2, CH2F und C2.4-Fluoroalkyl substituiert sein kann, wobei
R2 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
7. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin
R2 ein Cyclopropyl ist, das gegebenenfalls mit einem weiteren Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH2, CH2- NH2, -NH(CH*), -N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -NH-CO-(tert-Butyl), -NH-CO-O-(tert-Butyl). -N(CH3)-CO-(tert-Butyl), -N(CH3)-CO-O-(tert-Butyl), -CF3, -CHF2, CH2F1 F, Cl und Br substituiert sein, sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
8. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R2 ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR21, COOR21, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) und N(CH3)2 substituiert sein kann, wobei R21 H, Methyl oder Ethyl, sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
9. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus monocyclischen, gesättigten drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigem Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, CF3, CHF2, CH2F, OH und Oxo oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR2-1, C^-alkylen-OR21, SR21,SO-R2 1, SO2-R21, COOR2 1, COR21, Cβ-Alkanol, C3.10-Cycloalkyl, Phenyl, d-e-Alkyl, Phenyl-C,.e- alkylen, Hetaryl-d-β-alkylen, Het, Hetaryl und NR"R23 substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR21, Oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C^-Alkyl, Phenyl und NR22R23 substituiert sein kann,
wobei R2\ R" und R2 ϊwie in Anspruch 1 definiert sind,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
10. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 9, wobei
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, gesättigten sechsgliedrigem Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F1 Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, Oxo, NH2, NHCH3 und N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
11. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch θ oder 10, wobei
R2 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder
Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
12. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R3 ein Naphthalin oder Phenyl ist, welches gegebenenfalls in beliebiger Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, CF3, CHF2, CH2F, - OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 und CO-O-CH2CH3 substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
13. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN1 OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, C5.7-Cycloalkyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl. SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2- N(CH3J2, NH2, NHCH3, N(CHa)2, Het und Hetaryl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl und O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl und O-Isopropyl substituiert sein kann, und worin
R4 H, CN. OH1 CF3, CHF2, CH2F, F1 Methyl, Ethyl. O-Methyl oder O-Ethyl,
wobei
Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus oder ein sieben- bis elfgliedriger, bicyclischer, anneliierter, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthält, und wobei
Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl oder ein sieben- bis elfgliedriges, bicyclisches, anneliiertes, aromatisches Heteroaryl ist, das jeweils 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N1 S oder O enthält, und wobei Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
14. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 13, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem, gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus oder einem bicyclischen, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Dihydroindol, Chinazolin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Benzoisoxazol, Dihydrobenzoisoxazol, Benzooxazin, Dihydrobenzooxazin, Benzothiazol, Dihydrobenzothiazol, Triazolopyridin, Dihydrotriazolopyridin, Benzofuran, Dihydro- benzofuran, Isobenzofuran und Dihydroisobenzofuran,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F1 Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3). SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl. -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3J2. NH2, NHCH3, N(CH3J2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH1 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, - COO-Ethyl und O-Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann, sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
15. Verbindungen der Formel i nach Anspruch 13, wobei
R3 ein Rest ausgewählt aus einem monocyclischen, gesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis siebengliedrigem Heterocyclus oder einem monocyclischen fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazol, Dihydroimidazol, Oxadiazol, Oxadiazolidin, Pyrazol, Pyridin und Dihydropyrazol,
welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN1 OH, Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, - COO-Methyl, -COO-Ethyl, -COO-Propyl, -COO-lsopropyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann, der wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO-Methyl, -COO-Ethyl und O- Methyl, O-Ethyl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
16. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen mono- oder bicyclischen, ungesättigten oder teilweise gesättigten, drei- bis elfgliedrigen Heterocyclus bilden, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus und einem fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
17. Verbindungen der Formel 1, nach Anspruch 16, wobei
R3 und R4 gemeinsam einen bicyclischen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrochinazolin, Tetrahydrobenzoxazin und Dihydro- indol, Dihydroisobenzofuran bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, OH, Oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, COO-Methyl, -COO-Ethyl, O-Methyl, O-Ethyl, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), Phenyl, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3J2, NH2, NHCH3, N(CH3J2 , einem gesättigtem oder teilweise gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigem Heterocyclus und einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
18. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei
R3 -O-R3 ' ist , wobei R3-1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, -Phenyl, -Methylen-Phenyl, -Ethylen-Phenyl, -Propylen-Phenyl, -Isopropylen-Phenyl, Hetaryl und Het ist,
welcher gegebenenfalls in ortho, para oder meta-Stellung mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CN, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(Methyl), CO-(Ethyl), CO-(Propyl), CO-(lsopropyl), CO-(Butyl), CO-(lsobutyl), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(Methylen)-Hetaryl, •CO-NH-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-NH-(Propylen)-Hetaryl, -CO-NH-(lsopropylen)-Hetaryl,
-CO-N(CH3)-(Methylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Ethylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(Propylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-(lsopropylen)-Hetaryl, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3-7-Cycloalkyl)-Het, -Methylen-O-Methyl, -Ethylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Ethyl, -Methylen-NH2. -Ethylen-NH2, -Methylen-NHCH3, -Ethylen-NHCH3, -Methylen-N(CH3)2, -Ethylen-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -O-Isopropyl, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(Methyl), COO-(Ethyl), COO-(Propyl), COO-(lsopropyl), -O-Methylen-N(Methyl)2l -O-Ethylen-N(Methyl)2,-O-Methylen-N(Ethyl)2, -O-Ethylen-N(Ethyl)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3J2, NH-CO-Methyl, NCH3-CO-Methyl, NH-CO-Ethyl, N(CH3)-CO-Ethyl, Phenyl, Phenyl-Methylen-, Phenyl-Ethylen-, Het-Methylen-, Het-Ethylen-, -CO-Het, Het, -CO-C^rCycloalkyl, -CO-Cyclopropyl, -CO-N(CH3)-Cyclopropyl, -CO-N^HaJ-C^-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl, Cyclopropyl, C^-Cycloalkyl-Methylen-, Cyclopropyl-Methylen-, C^-Cycloalkyl-Ethylen-, Cyclopropyl-Ethylen-, Hetaryl-Methylen-,
Hetaryl-Ethylen- und Hetaryl substituiert ist, welcher wiederum gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, O- Methyl, Ethyl, O-Ethyl, OH, Oxo und CF3 substituiert sein kann, sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
19. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin
R4 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, Methyl, Ethyl, O-Methyl oder O-Ethyl, -Methylen-OH,
-Ethylen-OH, -Propylen-OH, Isopropylen-OH,
-COO(Methyl), -COO(Ethyl), -COO(Propyl), -COO(lsopropyl), -CO-Het,
-(Methylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Methylen)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Ethylen)-NH-SO2-(Methyl), -(Ethyten)-NH-SO2-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-SOr(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Methyl), -(Ethylen)-N(CH3)-SO2-(Ethyl),
-<Methylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Methylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-(Ethylen)-O-(Methylen)-Phenyl, -(Ethylen)-O-(Ethylen)-Phenyl,
-Methylen-O-Methyl, -Methylen-O-Ethyl, -Ethylen-O-Methyl
-Ethylen-O-Ethyl,
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methyl), -(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethyl)
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-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Methylen)-O-{Ethyl),
-NH-CO-(Ethylen)-O-(Methyl), -NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methyl), -Methylen-NH-CO-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methyl), -Ethylen-NH-CO-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-N(Methyl)z,
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-N(Methyl)2,
-Ethylen-NH-CO-{Ethylen)-N(Methyl)2,
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl), -Melhylen-NH-CO-{Ethylen)-O-(Methyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-Methylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-Methylen-NH-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-Ethylen-NH-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N{CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Methyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Methyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-(Methylen)-N(CH3)-CO-(Ethylen)-O-(Ethyl),
-(Ethylen)-N(CH3)-CO-(Methylen)-O-(Ethyl),
-O-(Methylen)-Phenyl, -O-(Ethylen)-Phenyl,
-CO-Phenyl, wobei das Phenyl in den obigen Resten gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, -O-
Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -OH und CF3 substituiert sein kann
sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
20. Verbindungen der Formel i nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin
R9 ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxazol, Imidazol und Thiazol, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei weitere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl, OH, F, Cl, Br, CF3, Phenyl, Hetaryl und C3^-Cycloalkyl substituiert sein kann, sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
21. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin X SO2 ist, sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
22. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
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sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.
23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 als Arzneimittel.
24. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
25. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
26. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
27. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes .
29. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des peripheren oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
30. Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
31. Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Corticosteroiden, weiteren PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4- Antagonisten, CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren und SYK-Inhibitoren.
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