WO2009003356A1 - Composition pharmaceutique pour diminuer l'aire d'un infarctus du myocarde et application de celle-ci - Google Patents

Composition pharmaceutique pour diminuer l'aire d'un infarctus du myocarde et application de celle-ci Download PDF

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trimetazidine
acid
pharmaceutically acceptable
derivative
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Changlin Mei
Dingfeng Su
Juan Du
Rong Fan
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Changzhou Hi-Tech District Multiple Dimension Industry Technology Institute Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicines, and in particular to a pharmaceutical composition for reducing myocardial infarct size, an application thereof, and a pharmaceutical preparation containing the same.
  • Myocardial infarction is a atherosclerotic plaque rupture, intravascular thrombosis, etc., which causes rapid and permanent occlusion of the lumen, complete interruption of blood flow, and partial myocardial ischemia due to severe persistent ischemia. Local necrosis occurs. According to the clinical process and ECG performance, it can be divided into acute, subacute and chronic phase III, but the clinical symptoms mainly appear in the acute phase, and the mortality rate is the highest in the first week of the acute phase. Acute myocardial infarction is a common critical illness that threatens human life and is one of the most dangerous heart diseases.
  • MIS myocardial infarct size
  • a third object of the present invention is to provide a method for reducing myocardial infarct size and anti-myocardial ischemia.
  • the present inventors have found that the combination of trimetazidine and L-carnitine or a derivative thereof enhances the therapeutic effect of trimetazidine on reducing myocardial infarct size, and the pharmaceutical composition has significant synergy compared with the single drug. effect. From the results of the pharmacological experiment of Example 1, it can be seen that the combination of trimetazidine and L-carnitine has a significantly lower effect on the weight of acute infarcted myocardium than that of trimetazidine or L-carnitine alone. It is worth noting that the dose of the combination of trimetazidine is not as effective as the dose alone, and the effect is also enhanced.
  • the optimal dose ratio is trimetazidine hydrochloride 3 mg/kg and L-carnitine 600 mg/ Kg, and, in the case of the same effect, the dose of compound trimetazidine and L-carnitine was significantly lower than the dose when used alone.
  • trimetazidine in combination with L-carnitine or a derivative thereof, has a significant effect on preventing the enlargement of myocardial infarct size and protecting the ischemic myocardium. Compared with the single drug, it can reduce the myocardial infarct area more effectively, and has a synergistic effect, which can reduce the dosage of the single drug when the same therapeutic effect is achieved, thereby reducing the side effects of the drug.
  • the invention provides treatment for human heart disease, reduces myocardial infarct size, and provides An effective and safe pharmaceutical composition. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating and preventing myocardial infarct size after myocardial ischemia, which comprises: A) Zuka; Itin or a derivative thereof, and B) Methadazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the content of L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition is effective for reducing the content of the heart infarct size.
  • the anti-myocardial ischemia effect can be expressed by "reducing the myocardial infarct size" and expressed by the weight of the infarcted myocardium.
  • the term “effectively reducing the content of myocardial infarct size” can be understood as, with trimetazidine or left
  • the term "effectively reducing the amount of myocardial infarct size” is also understood to be effective to reduce myocardial infarct size by about or greater than 5%, about or greater than 10%, about or greater than 15%, and about It is or is greater than 20%, is greater than or greater than 25%, is greater than or greater than 30, is greater than or greater than 35%, is greater
  • L-carnitine derivatives include, but are not limited to, L-carnitine, acetyl-L-carnitine, propionyl L-carnitine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Preference is given to L-carnitine, acetyl-L-carnitine and pharmaceutically acceptable salts thereof. L-carnitine is particularly preferred.
  • trimetazidine and a pharmaceutically acceptable salt thereof particularly preferably trimetazidine hydrochloride, and L-carnitine or a derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable salt constitute the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine with an inorganic or organic acid, for example, with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, Phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, abietic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, trifluoroacetic acid, pantothenic acid, methanesulfonic acid and salts formed of benzenesulfonic acid .
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a synergistic effect with L-carnitine 7 or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, the weight ratio between L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical composition of the present invention is one of important technical features of the present pharmaceutical composition.
  • the weight ratio of L-carnitine to trimetazidine may be from about 1: 000016 to about 1: 0.4, for example, about 1: 0. 001 - 1 :0. 1, about 1: 0. 001-1 :0. 01, about 1:0. 005-1 : 0. 01, or about 1: 0. 005.
  • the combination of the present invention may exclude any specific weight ratio between the above-mentioned L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may specifically exclude the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be 1:0. 01, 1 : A combination of 0. 02 or 1: 03.
  • a pharmaceutical preparation comprising trimetazidine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly preferably trimetazidine hydrochloride, one or more of the above-mentioned drugs
  • a pharmaceutically acceptable individually packaged pharmaceutical preparation can be prepared for administration according to the pharmaceutical specification.
  • a pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention may be combined or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent to form a pharmaceutically acceptable pharmaceutical preparation, Pharmaceutically prescribed.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention preferably contains L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be from about 1: 000016 to about i: 0.4, for example about 1: 0. 001- 1 : 0. 1, approximately 1: 0. 001-1 : 0. 01, approximately 1: 0. 005-1 : 0. 01, or approximately 1: 0. 005.
  • a particularly preferred example of the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation comprising L-carnitine and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, peritoneal, subcutaneous, rectal and topical routes of administration.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be in a form suitable for oral use, such as a tablet, a sustained release tablet, a troche, an aqueous solution or an oil suspension, a granule, an emulsion, a hard or soft capsule, or a syrup.
  • compositions of the present invention for oral use can be prepared according to any method known in the art for preparing oral pharmaceutical compositions, and such compositions may comprise one or more materials selected from the group consisting of: sweeteners, corrections Flavors, colorants and preservatives to provide a pharmaceutically elegant and palatable preparation.
  • Tablets contain the active component in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient suitable for the preparation of tablets.
  • excipients may be: inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, corn starch or alginic acid
  • Adhesives such as starch, gelatin, polyvinylpyrrolidine, ketone or gum arabic
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • the tablets may be uncoated or may be coated by techniques well known in the art to mask the unpleasant taste of the drug or delay its disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, and thus over a longer period of time. Maintain a sustained W effect.
  • a water-soluble taste masking material such as hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose or a time delay material such as ethylcellulose, cellulose acetate butyrate may be used.
  • the oral preparation of the present invention may also be provided in a hard gelatin capsule in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin, or in a soft gelatin capsule, wherein the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier, for example Ethylene glycol or an oily medium such as peanut oil, liquid stone or olive oil is mixed.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin
  • a soft gelatin capsule wherein the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier, for example Ethylene glycol or an oily medium such as peanut oil, liquid stone or olive oil is mixed.
  • the aqueous suspensions of the present invention comprise the active material and excipients or dispersing agents suitable for the preparation of aqueous suspensions in admixture therewith.
  • the excipients include: suspensions such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic.
  • the dispersing agent may be a natural phospholipid such as lecithin, or a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of an alkylene oxide with a long-chain aliphatic alcohol such as heptaethylene.
  • the injection of the present invention is a sterile injectable powder containing an active substance, which is obtained by dissolving crystals using water or an organic solvent such as alcohol, methanol, acetone, chloroform or the like, and drying or freeze-drying at room temperature to obtain a sterile injectable powder or crystal.
  • the injection of the present invention is a sterile injectable solution containing an active substance, which can be formed into a sterile injectable solution using water, or Ringer's solution, sodium chloride solution and/or glucose solution.
  • the injection of the present invention can be introduced into the bloodstream of a patient or other administrable site by local bolus injection, or The patient is introduced into the bloodstream of the patient by intravenous drip.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preparing a pharmaceutical preparation comprising mixing the above-described pharmaceutical composition of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers or agents.
  • a further aspect of the present invention provides a method of reducing myocardial infarct size by administering trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and L-carnitine or a derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof Or simultaneously administering a patient suffering from myocardial infarction, or administering the pharmaceutical composition of the present invention or a pharmaceutical preparation prepared therefrom to a patient suffering from myocardial infarction for reducing myocardial infarct size, and for preventing myocardial infarction.
  • the present invention preferably contains L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be from about 1:0.000016 to about 1:0.4, for example from about 1:0.001 to 1:0.1, about 1:0.001 - 1:0.01, about 1:0.005 - 1:0.01, or about 1:0.005.
  • a particularly preferred example of the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation consisting of L-carnitine and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is administered to an adult daily dose: L-carnitine or a derivative of 5- 300mg / kg; trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the 0.005-lmg / kg o
  • a further aspect of the present invention provides a method of treating other myocardial ischemia and preventing various diseases and conditions caused by said ischemia, such as cardiogenic, hemorrhagic shock, chronic myocardial infarction, angina pectoris, heart Pump failure, acute coronary syndrome, acute and chronic heart failure; abnormal tissue energy metabolism caused by myocardial ischemia, etc., preferably containing L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof As active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • diseases and conditions caused by said ischemia such as cardiogenic, hemorrhagic shock, chronic myocardial infarction, angina pectoris, heart Pump failure, acute coronary syndrome, acute and chronic heart failure; abnormal tissue energy metabolism caused by myocardial ischemia, etc., preferably containing L-carnitine or a derivative thereof and trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof As active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the weight ratio of L-carnitine or a derivative thereof to trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be from about 1:0.000016 to about 1:0.4, for example from about 1:0.001 to 1:0.1, about 1:0.001-1:0.01, about 1:0.005- 1:0.01, or about 1:0.005. .
  • a particularly preferred example of the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation consisting of L-carnitine and trimetatidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the daily dose for administration to an adult is: 5 to 600 mg/kg of L-carnitine or a derivative thereof ; and 0.005 to 3 mg/kg of trimetazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention may exclude the following: L-carnitine alone is administered as a single intravenous injection of 2000 mg and trimetazidine alone at a dose of 20 mg each time, 3 times a day for the treatment of myocardial infarction. After pump failure, the weight ratio of L-carnitine to trimetazidine was 1:0.01, 1:0.02 or 1:0.03 in the above-mentioned administration mode.
  • Example 1 The protective effects of different doses of trimetazidine hydrochloride, L-carnitine and trimetazidine hydrochloride + L-carnitine on acute myocardial infarction in rats were observed.
  • trimetazidine hydrochloride There were two doses of trimetazidine hydrochloride and L-carnitine, and each drug was given in four dose groups. They are:
  • Trimetazidine Hydrochloride Solvent Control, Trimetazidine Hydrochloride 1, 3, 6, 9 mg/kg Struktur
  • L-carnitine solvent control, L-carnitine 100, 300, 600, 900 mg/k go
  • trimetazidine hydrochloride + L-carnitine The dose of trimetazidine hydrochloride + L-carnitine, according to the efficacy of two drugs, trimetazidine hydrochloride and L-carnitine, after removing the highest dose of the two groups, trimetazidine hydrochloride + L-carnitine
  • the dose (mg/kg) was set to 3+100, 3+300, 3+600, 1+300, 6+300, plus a total of 6 groups of solvent controls.
  • the rats were sacrificed by decapitation 4 hours after the rats were placed in the cage.
  • the heart is removed, rinsed with saline, blood is removed, the filter paper is blotted dry, and the whole heart weight is weighed.
  • the left ventricle is called the heart and the right ventricle.
  • the left ventricle was cut into 0.2 cm thick myocardial pieces, and incubated at 37 ° C for 0.1-20% nitrotetrazolium blue (NBT) solution for 15-20 min.
  • NBT nitrotetrazolium blue
  • the staining solution is shaken from time to time during the dyeing process to make it fully contact with the myocardium. Immediately after 20 minutes, the excess dye was washed away with water.
  • the infarcted myocardium was not stained, the non-infarcted myocardium was stained blue-black, the stained portion was cut, and the unstained infarcted area was weighed. The ratio of myocardial weight to heart weight in the infarcted area was calculated.
  • the experimental results are as follows.
  • Trimetazidine Hydrochloride alone Compared with the solvent control group, the concentration of trimetazidine hydrochloride increased with the increase of the dose between the groups, and the infarct area gradually decreased as the percentage of heart weight decreased. There was a good dose-effect relationship, the percentage of myocardial infarction in the solvent control group was 24. 5, and the 9 mg dose group was 16. 0, which was a decrease of 34.7 %, as shown in Table 1. "
  • L-carnitine alone Like the use of trimetazidine hydrochloride alone, the weight of infarcted myocardium and the percentage of infarcted myocardium to heart weight decreased with increasing dose after L-carnitine alone and showed better The dose-effect relationship was compared with the vehicle control group. The percentage of infarcted myocardium in the L-carnitine 900 mg/kg group decreased by 22.9 %, as shown in Table 2.
  • Trimetazidine hydrochloride + L-carnitine in different ratios Trimetazidine hydrochloride, L-carnitine, two drugs, different ratios show that trimetazidine hydrochloride 3mg / kg + L-carnitine 300mg / The combination of kg and trimetazidine hydrochloride 3 mg/kg + L-carnitine 600 nig/kg had a good effect. Compared with the solvent control group, the infarcted myocardium weight accounted for the percentage of heart weight. The two dose groups decreased by 21. 2%.
  • trimezine hydrochloride alone in the experiment, with the increase of dose, the effect of reducing myocardial infarction is very obvious, but in the case of trimetazidine hydrochloride, L-carnitine.
  • trimetazidine hydrochloride L-carnitine.
  • trimetazidine hydrochloride + L-carnitine The dose of trimetazidine hydrochloride + L-carnitine, according to the efficacy of two drugs, trimetazidine hydrochloride and L-carnitine, after removing the highest dose of the two groups, trimetazidine hydrochloride + L-carnitine
  • the dosage (mg/kg) was set as shown in Table 4.
  • Male Sprague-Dawley rats were used with a body weight of 20p ⁇ 20g. The animals were weighed, first intraperitoneal injection, the dose was 5ral/kg.
  • the heart is removed, rinsed with saline, blood is removed, the filter paper is blotted dry, and the whole heart weight is weighed.
  • the left ventricle is called the heart and the right ventricle.
  • the left ventricle was cut into 0.2 cm thick myocardial pieces and incubated with 37 V 0.1% nitrotetrazolium blue (NBT) solution for 15-20 min.
  • NBT nitrotetrazolium blue
  • the staining solution is shaken from time to time during the dyeing process to make it fully contact with the myocardium.
  • the excess dye was washed away with water.
  • the infarcted myocardium was not stained, the non-infarcted myocardium was stained blue-black, the stained portion was cut, and the unstained infarcted area was weighed. Calculate the ratio of myocardial weight to cardiac weight in the infarct zone, see Table 4.
  • the combination drug of the present invention containing L-carnitine and trimetazidine hydrochloride can prepare various combination preparations containing different dose ratios of L-carnitine and Trimetazidine Hydrochloride according to the following data:
  • L-carnitine 10mg-600mg/kg/day; trimetazidine hydrochloride 0. 01mg-3mg/ kg/day
  • the ratio range is determined to be 30g: lmg to 0. 5g: 200mg
  • L-carnitine trimetazidine hydrochloride
  • L-carnitine (heavy) Trimetazidine hydrochloride (heavy)
  • Distilled water added to 1000ml Process Mix acacia with L-carnitine and trimetazidine hydrochloride, add 250ml distilled water once, and grind it into colostrum in one direction, add sodium saccharin solution, volatile almond oil, paraben oil, Then slowly add the western yellow gum glue, add distilled water to the whole amount, stir well, lang. .
  • Example (6) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) injection
  • Trimetazidine Hydrochloride 2g Trimetazidine Hydrochloride
  • Example (11) Compound (L-carnitine + Trimetazamine Hydrochloride) Infusion
  • Add water to 10,000ml Process Take about 8000 ml of hot water for injection, add L-carnitine and trimetazidine hydrochloride according to the amount of the prescription, stir to dissolve, add antioxidant, and adjust the pH to about 6.0 with 10% hydrochloric acid, add water for injection. Appropriate amount, add 0. 15% activated carbon decolorization, filter to clear, potted in a 100 ml infusion bottle, filled with nitrogen, stoppered, rolled cap, sterilized at 100'C for 30min.
  • Example (14) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) infusion '
  • Process Dissolve each of the above ingredients in an appropriate amount of water for injection, aseptically filter, install in ampoules, freeze and seal, and check for leaks.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride were passed through 80 mesh sieve, mixed with lactose and sucrose, and added with PVP K30 slurry containing tartrazine to make soft material. After granulation with 14 mesh sieve, set at 70 °C. ⁇ 8 (TC dry after 12 mesh sieve, add cross-linked PVP and stearic acid to mix, then load 1000 bags.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride were passed through 80 mesh sieve, mixed with lactose and sucrose, and added with PVP K30 slurry containing tartrazine to make soft material. After granulation with 14 mesh sieve, set at 70 °C. After drying at ⁇ 80 °C, sieve the whole into a 12-mesh sieve, add cross-linked PVP and stearic acid, and then add 1000 bags.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride were sieved through 80 mesh, mixed with lactose and sucrose, and added with PVP K30 slurry containing tartrazine to make soft material. After granulation at 14 mesh, set at 70 °C. ⁇ 8 (TC dry after 12 mesh sieve, add cross-linked PVP ⁇ and stearic acid mixed hook, then load 1000 bags.
  • L-carnitine, trimetazidine hydrochloride over 80 mesh sieve, mixed with lactose, sucrose, plus PVP containing tartrazine K30 pulp is made into soft material. After granulating with 14 mesh sieve, it is dried at 70 °C ⁇ 80 °C and sieved into 12 mesh sieves. After adding cross-linked PVP and stearic acid, it can be packed in 1000 bags.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride were sieved through 80 mesh, mixed with lactose and sucrose, and added with PVP K30 slurry containing tartrazine to make soft material. After granulation with 14 mesh sieve, set 7 (TC) After drying at ⁇ 80 °C, the whole granules are sieved on a 12-mesh sieve, and after cross-linking PVP and stearic acid are mixed, 1000 bags can be charged.
  • Example (21) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) tablets
  • Example (22) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) tablets
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride are passed through a 80 mesh sieve, mixed with starch lactose, and added with starch slurry to make a soft material. After granulating with a 14 mesh sieve, it is dried at 70 ° C to 80 ° C. The whole granules are sieved in 12 mesh, and after adding dry starch and magnesium stearate, the tablets are compressed and obtained.
  • L-carnitine and trimetazidine hydrochloride are passed through a 80 mesh sieve, mixed with starch lactose, and added with starch slurry to make a soft material. After granulation with a 14 mesh sieve, it is dried at 70 ° C to 80 ° C. The whole granules were sieved on a 12-mesh sieve, and after adding dry starch and magnesium stearate, the tablets were compressed and obtained.
  • Example (24) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) tablets
  • Example (25) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) sustained-release tablets
  • Cod liver oil or refined edible vegetable oil Cod liver oil or refined edible vegetable oil
  • the condensed rubber pellets are collected, the adhered cooling liquid is wiped off with gauze, the cold air is blown at room temperature for 4 hours, and the mixture is baked at 25 to 35 Torr. 4 hours, then washed twice with petroleum ether (3 ⁇ 5min each time), remove the liquid paraffin from the outer layer of the pellet, wash it once with 95% ethanol, and finally dry at 30 ⁇ 35 °C for about 2 hours, screening, quality Inspection, packaging, that is.
  • Example (28) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) suppository
  • Example (29) Compound (L-carnitine + trimetazidine hydrochloride) suppository

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Description

一种缩小心肌梗死面积的药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及药物领域， 具体地说， 涉及一种用于缩小心肌梗死面积的药物组合物及其 应用和含其的药物制剂。 技术背景
心肌梗死 (AMI)是冠状动脉粥样硬化基础上并发粥样斑块破裂出血、 血管腔内血栓形 成等， 使管腔发生迅速持久而完全闭塞， 血流中断， 部分心肌因严重持久性缺血而发生局 部坏死。按临床过程和心电图表现， 可分为急性、 亚急性和慢性三期， 但临床症状主要出 现在急性期，而且急性期第一周死亡率最高。急性心肌梗死是威胁人类生命的常见危急重 症， 也是当前危害最大的心脏病之一。
国内外实验及临床研究均发现， AMI发生后， 部分心肌细胞因缺血而发生不可逆性棵 死， 但梗死区域附近尚存部分顿抑及冬眠的心肌， 这些心肌细胞均很脆弱， 被称为濒死心 肌， 已存在不同程度的功能障碍， 容易因钙超载、氧自由基损伤等再灌注损伤或其他代谢 因素的影响而进一步坏死，从而导致梗死面积扩大（参考：吉林大学学报 （医学版）. 2002， 23 (6) :659-660. ) 。 心肌梗死面积 (MIS)大小与心肌缺血的程度有关， 是预示急性心肌梗 死患者近期和远期预后的主要决定性因素。 发明内容.
本发明的目的之一是提供一种用于缩小心肌梗死面积、 抗心肌缺血的药物组合物。 本发明的目的之二是提供一种临床适用的， 能用于缩小心肌梗死面积、抗心肌缺血的 药物制剂。
本发明的目的之三是提供一种缩小心肌梗死面积、 抗心肌缺血的治疗方法。
本发明的研究者发现， 曲美他嗪与左卡尼汀或其衍生物联合使用， 可以增强曲美他嗪 缩小心肌梗死面积的治疗效果， 药物组合物与单方药物相比， 具有明显的协同作用。 从实 施例 1药理实验的结果可以看出，曲美他嗪与左卡尼汀合用对急性梗死心肌的重量的减轻 效果明显优于曲美他嗪或左卡尼汀单独使用的效果。值得注意的是， 合用中曲美他嗪的剂 量并非如单用时随剂量的加大，效果也增强，发挥的最佳剂量配比是盐酸曲美他嗪 3mg/kg 与左卡尼汀 600mg/kg， 而且， 在达到同等效果的情况下， 复方中曲美他嗪与左卡尼汀的 剂量明显低于单用时的剂量。
本发明的研究者发现， 曲美他嗪， 与左卡尼汀或其衍生物联合使用后， 对于防止心肌 梗死面积的扩大、保护缺血心肌的损伤均有显著疗效。 与单一用药相比， 可以更有效地缩 小心肌梗死面积， 并具有协同作用， 可以在达到同等治疗效果的情况下降低单方药物的用 量， 从而可以减少药物的副作用。该发明对于人类治疗心脏病， 缩小心肌梗死面积， 提供 了一种有效、 安全的药物组合物。 .
因此， 基于上述的发现， 本发明提供了一种用于治疗和预防心肌缺血后缩小心肌梗死 面积的药物组合物， 它包括： A) 左卡; I汀或其衍生物， 和 B)曲美他嗪或其可药用的盐； 本药物组合物中左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用的盐的含量为能有效缩小心. 肌梗死面积的含量。
在本发明中， 抗心肌缺血作用可以以 "缩小心肌梗死面积"， 并通过梗死心肌的重量 来表示， "有效缩小心肌梗死面积的含量"一词可以理解为， 与曲美他嗪或左卡尼汀单独 剂量所能缩小的心肌梗死面积相比， 能更有效缩小的心肌梗死面积（以曲美他嗪或左卡尼 汀单独剂量所能缩小的心肌梗死面积为基数）约为或大于 I 在有些实施方式中， "有效 缩小心肌梗死面积的含量"一词也可以理解为能有效缩小心肌梗死面积约为或大于 5%、 约为或大于 10%、 约为或大于 15%、 约为或大于 20%、 约为或大于 25%、 约为或大于 30、 约为或大于 35%、 约为或大于 40%、 或约为或大于 50%。
本发明的药物组合物中，左卡尼汀衍生物包括但不局限于：左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。优选左卡尼汀、 乙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。特别 优选左卡尼汀。
在本发明的药物组合物中， 曲美他嗪和其可药用的盐， 特别优选曲美他嗪盐酸盐， 与 左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐组成本发明的药物组合物。
本发明所述的可药用的盐包括左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪与无机酸或有机酸形 成的盐， 例如与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸 缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对 申苯磺酸形成的盐。
本发明的药物组合物的左卡尼 ?7或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐有协同效果。 因此，本发明的药物组合物的左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐之间的重量 比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言， 在本发明的药物组合物中， 左卡尼汀 和曲美他嗪的重量比可以约为 1 : 0. 000016至约为 1 : 0. 4，例如约为 1 : 0. 001- 1 :0. 1， 约为 1 : 0. 001-1 :0. 01, 约为 1 :0. 005-1 : 0. 01,或约为 1 : 0. 005。 在有些实施方式中， 本发明的 组合药物可以排除上述左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐之间任何一个特 定的重量比。 比如说， 在有些实施方式中， 本发明的药物组合物可以特别排除左卡尼汀或 其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为 1 :0. 01、 1 : 0. 02 或 1 : 0. 03的组合。
本发明的另一方面， 提供了一种药物制剂， 包括曲美他嗪和其可药用的盐， 特别优选 曲美他嗪盐酸盐， 上述这类药物其中的一种药物或几种药物与左卡尼汀或其衍生物以及 可药用的盐， 可联合或与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合， 形成可药用的单独包装的药 物制剂， 依据药学规范单独给药的联合用药的方式， 组成本发明的药物组合物； 或混合 组成本发明的药物组合物， 可联合或与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合， 形成可药用的 药物制剂， 依据药学规范给药。 本发明的药物制剂，优选含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐作为活 性成分和一种或多种可药用载体。其中左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐的 重量比可以约为 1 :0. 000016至约为 i : 0. 4,例如约为 1 : 0. 001-1 : 0. 1，约为 1 : 0. 001-1 : 0. 01， 约为 1 : 0. 005-1 : 0. 01， 或约为 1 : 0. 005。
在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗪或其可药用的盐组 成的药物制剂。
本发明的药物制剂可口服给药或肠胃外给药。 肠胃外给药包括静脉、肌内、腹膜、 皮 下、 直肠和局部给药途径。
本发明的药物制剂可以呈适于口服使用的形式， 例如片剂、缓释片、 锭剂、 水溶液 或油混悬液、 颗粒剂、 乳液、 硬或软胶囊、 或糖浆剂。
用于口服使用的本发明制剂可依据本领域用于制备口服药物组合物的任何已知方法 制得， 并且这样的组合物可包含一种或多种选自下列的物质： 甜味剂、矫味剂、着色剂和 防腐剂， 以提供药学美观和适口的制剂。
片剂含有活性组分以及与其混合的适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂。这些赋形 剂可以是： 惰性稀释剂如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙或磷酸钠； 制粒剂和崩解剂例如 微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、 玉米淀粉或藻酸； 粘合剂例如淀粉、 明胶、 聚乙烯吡咯烷. 酮或阿拉伯树胶； 和润滑剂例如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石粉。
片剂可以是未包衣的或者可通过本领域公知的技术将其包衣以掩蔽药物的令人不愉 快的味道或者延迟其在胃肠道的崩解和吸收， 以及由此在更长的时间内维持持续 W作用。 例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或者时间延迟材 料例如乙基纤维素、 乙酸丁酸纤维素。
本发明的口服制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂例如碳 · 酸钙、磷酸钙和高岭土混合， 或以软明胶胶囊提供， 其中活性成分与水溶性载体例如聚乙 二醇或油性介质例如花生油、 液体石 或橄榄油混合。
本发明的水混悬液含有活性物质以及与其混合的适于制备水混悬液的赋形剂或分散 剂。 所述的赋形剂包括： 混悬剂^如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、聚乙烯吡咯垸酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶。所述的分散剂可以是天然磷脂例如卵 磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物， 例如聚氧乙烯硬脂酸酯， 或烯化氧与长链脂族醇的 缩合产物例如十七乙稀氧基鲸蜡醇，或者烯化氧与衍生自脂肪和和己糖醇的偏酯的缩合产 物， 例如聚氧乙垸山梨糖醇单油酸酯。
本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射粉末，通过使用水或有机溶剂如酒精、 甲 醇、 丙酮、 氯仿等溶解结晶， 通过常温干燥或冷冻干燥得到无菌注射的粉末或结晶。
本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射液， 可使用水、或林格溶液、氯化钠溶液 和 /或葡萄糖溶液做载体， 形成无菌注射溶液。
本发明的注射剂可通过局部快速浓注引入到患者血流中或者其他可以给药的部位，或 者通过静脉滴注的形式引入到患者血流中。
本发明的另一方面是提供了一种制备药物制剂的方法，包括将上述的本发明的药物组 合物与一种或多种可药甩的载体或赋彬剂混合。
本发明的再一方面是提供了一种缩小心肌梗死面积的方法，该方法将曲美他嗪或其可 药用的盐与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐，通过先后或同时给予患有心肌梗死的病 人， 或者将本发明的药物组合物或由其制备的药物制剂给予患有心肌梗死的病人，用于缩 小心肌梗死面积， 并可用于预防心肌梗死发生。本发明优选含有左卡尼汀或其衍生物和曲 美他嗪或其可药用的盐作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中左卡尼汀或其衍生物 和曲美他嗪或其可药用的盐的重量比可以约为 1:0.000016 至约为 1:0.4， 例如约为 1:0.001-1:0.1, 约为 1:0.001- 1:0.01， 约为 1:0.005- 1:0.01, 或约为 1:0.005。
在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗪或其可药用的盐组 成的药物制剂。 成人给药的日剂量为： 左卡尼汀或其衍生物为 5- 300mg/kg; 曲美他嗪或 其可药用的盐为 0.005-lmg/kgo
本发明的再一方面是提供了一种治疗其他心肌缺血以及防治由所述缺血导致的各种 疾病和病症的方法， 治疗如心源性、 失血性休克、 慢性心肌梗死、 心绞痛、 心脏泵衰竭、 急性冠状动脉综合症、急慢性心力衰竭；等导致心肌缺血造成的组织细胞能量代谢异常等， 优选含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐作为活性成分和一种或多种可 药用载体。 其中左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐的重量比可以约为 1:0.000016 至约为 1:0.4, 例如约为 1:0.001-1:0.1， 约为 1:0.001-1:0.01, 约为 1:0.005- 1:0.01，或约为 1:0.005。 .
在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗉或其可药用的盐组 成的药物制剂。 成人给药的日剂量为： 左卡尼汀或其衍生物为 5- 600mg/kg; 曲美他嗪或 其可药用的盐为 0.005— 3mg/kg。
在有些实施方式中，本发明可以排除以下内容：左卡尼汀单独以一次静脉注射 2000mg 方式单独给药和曲美他嗪以每次 20mg,每日 3次的单独给药方式联合治疗心肌梗死后泵衰 竭， 以上述给药方式左卡尼汀和曲美他嗪重量比为 1: 0.01、 1： 0.02或 1: 0.03的组合。 具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明， 而不是对本发明范围的限制。 实施例 1 观察盐酸曲美他嗪、 左卡尼汀以及盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀不同剂量配比 对大鼠急性心肌梗死的保护作用。
盐酸曲美他嗪、左卡尼汀两种药物， 每个药设四个剂量组， 加溶剂对照共 5组。 分别 为:
盐酸曲美他嗪： 溶剂对照组， 盐酸曲美他嗪药 1、 3、 6、 9mg/kg„ 左卡尼汀： 溶剂对照组、 左卡尼汀药 100、 300、 600、 900 mg/kg o
盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀剂量， 根据盐酸曲美他嗪、左卡尼汀两个药的药效情况， 去 除两个组的最高剂量后，盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀药剂量 (mg/kg)设置为 3+ 100、 3+300、 3+600、 1 +300、 6+ 300, 加上溶剂对照共 6组。
选用雄性 SD大鼠， 体重 200 ± 20克。 动物称重， 先腹腔注射单次给药， 给药容积为 5ral/kg0 立即用乙醚麻醉， 仰卧固定在鼠台， 用 75 %酒精消毒左侧胸部皮肤， 沿胸骨左 缘第 3 4肋间开胸， 剪开心包， 暴露心脏， 于肺动脉圆锥及左心耳之间找出冠状动脉前 降支，用圆形无创缝合针 6/0丝线穿过冠状动脉前降支起始部下 2mm处并结扎， 造成急性 心肌梗死模型。 将大鼠置于笼中 4小时后断头法处死大鼠。 摘取心脏， 用生理盐水冲洗， 除去血污，滤纸吸干，称全心重量，剪去心耳和右心室后称左心室重。将左心室切成 0. 2cm 厚的心肌片，置 37 °C 0. 1%氯化硝基四氮唑蓝 (NBT)液孵育 15— 20min。染色过程中不时 摇动染色液使之与心肌充分接触。 20分钟后立即用水冲去多余染料。 梗死心肌不着色， 非梗死心肌被染成着蓝黑色， 剪去着色部分， 将未着色的梗死区称重。计算梗死区心肌重 与心脏重的比值， 实验结果如下。
1. 盐酸曲美他嗪单独使用： 与溶剂对照组相比， 盐酸曲美他嗪随着各组间剂量加大， 心 E梗死重量逐渐减轻，梗死区域占心脏重量的百分比逐渐缩小， 并显示有很好的量一效 关系， 心肌梗死百分率溶剂对照组为 24. 5， 9mg剂量组为 16. 0,两者相比下降了 34. 7 % , 见表 1。 "
Figure imgf000007_0001
vs溶剂对照组 *P<0. 05 ***P<0. 001
2. 左卡尼汀单独使用： 与盐酸曲美他嗪单独使用一样， 左卡尼汀单独使用后梗死心 肌的重量和梗死心肌占心脏重量的百分比随着剂量增加而下降并显示有较好的量一效关 系， 和溶剂对照组比较， 左卡尼汀 900mg/kg组梗死心肌百分率下降了 22. 9 %， 见表 2。 左卡尼汀单用对大鼠急性心肌梗死的保护作用
Figure imgf000008_0001
S溶剂对照组 *P〈0. 05 **P<0. 01
3. 盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀不同配比合用： 盐酸曲美他嗪、 左卡尼汀两个药物不同 配比结果显示，盐酸曲美他嗪 3mg/kg+左卡尼汀 300mg/kg和盐酸曲美他嗪 3mg/kg+左卡 尼汀 600nig/kg合用均有较好效果，与溶剂对照组比较梗死心肌重量占心脏重量的百分比， 这两个剂量组分别下降了 21. 2%和 36. 9%， 需要注意的是， 盐酸曲美他嗪单独使用实验 中， 随着剂量的增加， 减少心肌梗死的作用非常明显， 但在盐酸曲美他嗪、左卡尼汀两个. 药物不同配比的实验中， 含盐酸曲美他嗪药剂量最大的配比效果却不是最好的。 见表 3。
表 3 盐酸曲美他嗪、 左卡尼汀两药合用对大鼠急性心肌梗死的保护作用
Figure imgf000008_0002
溶剂对照组 *P<0. 05 **p<0. 01 实施例 2 观察盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀不同剂量配比对大鼠急性心肌梗死的保护作 用,
盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀剂量， 根据盐酸曲美他嗪、左卡尼汀两个药的药效情况， 去 除两个组的最高剂量后， 盐酸曲美他嗪 +左卡尼汀药剂量 (mg/kg)设置如表 4。 选用雄性 SD大鼠， 体重 20p±20克。 动物称重， 先腹腔注射单次给药， 给药容积为 5ral/kg0 立即用乙醚麻醉， 仰卧固定在鼠台， 用 75%酒精消毒左侧胸部皮肤， 沿胸骨左 缘第 3— 4肋间开胸， 剪开心包， 暴露心 ， ΐ肺动脉圆锥及左心耳之间找出冠状动脉前 降支，用圆形无创缝合针 6/0丝线穿过冠状动脉前降支起始部下 2mm处并结扎，造成急性 心肌梗死模型。 将大鼠置于笼中 4小时后断头法处死大鼠。 摘取心脏， 用生理盐水冲洗， 除去血污，滤纸吸干，称全心重量，剪去心耳和右心室后称左心室重。将左心室切成 0.2cm 厚的心肌片， 置 37 V 0.1%氯化硝基四氮唑蓝 (NBT)液孵育 15— 20min。染色过程中不时 摇动染色液使之与心肌充分接触。 20分钟后立即用水冲去多余染料。 梗死心肌不着色， 非梗死心肌被染成着蓝黑色， 剪去着色部分， 将未着色的梗死区称重。计算梗死区心肌重 与心脏重的比， 见表 4。
盐酸曲美他嗪、 左卡尼汀两药合用对大鼠急性心肌梗死的保护作用 组别 /剂量 (mg/kg) n 体重 g 心脏重 (mg) 梗死心肌重 (mg) 梗死 /心脏重 溶剂对照组 14 172±9.80 778 ±79.5 189 ±20.9 24.1±2.86 左卡尼汀 600 +盐 14 185±8.10 777±77·9 124 ±12.3 16.0±1.12*** 酸曲美他嗪 2.4
左卡尼汀 600 +盐 14 179 ±6.50 769 ±68.5 131 ±18.4 17.1±2.35*** 酸曲美他嗪 1.2
左卡尼汀 600 +盐 14 169±8.10 779 ±52.3 142 ±21.5 18.2 + 2.10*** 酸曲美他嗪 1
左卡尼汀 600 +盐 14 180 ±8.90 787 ±74.5 179 ±17.2 22.8±1.22*** 酸曲美他嗪 0.3
左卡尼汀 600 +盐 14 187±7.20 759 ±49.2 116 ±16.9 15.3 + 1.92*** 酸曲美他嗪 3.6
左卡尼汀 600 +盐 14 166±6.50 775 ±52.9 122 ±20.5 15.8 ±2.42*** 酸曲美他嗪 4.2
左卡尼汀 600 +盐 14 181 ±8.50 753±57.1 127 ±12.7 . 16.9 ±2.15*** 酸曲美他嗪 4.8
左卡尼汀 600 +盐 14 181 ±10.80 798 ±42.1 150 ±19.4 18.8 ±2.11*** 酸曲美他嗪 5.4
左卡尼汀 300 +盐 14 169 ±8.40 768 ±44.7 163 ±17.7 21.2 + 2.45*** 酸曲美他嗪 9
左卡尼汀 3Q0 +盐 14 172±9.50 778 ±84.2. 163 ±15.4 20.9± 1.41*** 酸曲美他嗪 15
左卡尼汀 300 +盐 14 174±8.30 765 ±62.2 149 ±11.9 19.5 ±1.82*** 酸曲美他嗪 24
左卡尼汀 300 +盐 14 1850±6.50 776±71.1 149 ±22.4 19.2 + 1.42*** 酸曲美他嗪 30 Vs溶剂对照组 *P<0. 05 **p<0. 01 实施例 3 左卡尼汀： 盐酸曲美他嗪不同剂量配比的组合药物制剂。
本发明的含左卡尼汀和盐酸曲美他嗪的组合药物可以按如下数据配制各种含不同左 卡尼汀和盐酸曲美他嗪剂量配比的组合药物制剂：
左卡尼汀 10mg- 600mg/kg/日； 盐酸曲美他嗪 0. 01mg-3mg/ kg/日
确定比例范围为 30g: lmg至 0. 5g: 200mg
左卡尼汀： 盐酸曲美他嗪 左卡尼汀 （重） ： 盐酸曲美他嗪（重）
1 0. 000016 lOOOg: 16mg
1 0. 00004 lOOOg: 40mg
1 0. 00005 1000g: 50mg
1. 0. 0001 lOOOg: lOOmg
1 0. 0005 lOOOg: 500mg
1 0. 001 lOOOg: lg
1 0. 002 lOOOg: 2g
1 0. 003 lOOOg: 3g
1 0. 004 lOOOg: 4g
1 0. 005 1000g: 5g
1 0. 006 lOOOg: 6g
1 0. 007 lOOOg: 7g
1 0. 008 lOOOg: 8g
1 0. 009 lOOOg: 9g
1 0. 02 lOOOg: 20g
1 ' 0. 05 lOOOg: 50g
1 ： 0. 1 lOOOg: lOOg
1 ： 0. 2 lOOOg: 200g
1 ： 0. 4 lOOOg: 400g
1 ： 0. 000016 lOOOg: 16mg
实施例 （1 ) 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 口服溶液
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 0. 016g
蒸熘水 加至 10000ml
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 加蒸馏水 3000 ml溶解后， 加蒸馏水至 10000 ml ο 0. 00004 lOOOg: 40mg
实施例 ο（2) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸 Λ美他嗪） 口服溶液
处方： 左卡尼汀 lOOOg
盐酸曲美他嗪 0. 04g
蒸馏水 ο加至 10000ml
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 加蒸馏水 3000 ml溶解后， 加蒸熘水至 10000 ml 即得。
1： 0. 00005 lOOOg: 50mg
实施例 （3) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 口服溶液
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 0. 05g
蒸馏水 加至 10000ml
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 加蒸馏水 3000 ml溶解后， 加蒸熘水至 10000 ml 即得。
1： 0. 0001 1000g: lOOmg
实施例 （4) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 糖浆
处方： 左卡尼汀 lOOOg
盐酸曲美他嗪 0. lg
蒸馏水 150ml
单糖浆 加至 10000ml
工艺： 取左卡尼汀和盐酸曲美他嗪溶于蒸馏水中， 加单糖浆至全量， 即得。
500rag
实施例 （5): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 乳剂
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 0. 5g
阿拉伯胶细粉 125g
西黄耆胶细粉 7g
糖精钠 0. lg
挥发杏仁油 1ml
尼泊金乙酯 0. 5g
蒸馏水加至 1000ml 工艺： 将阿拉伯胶与左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪研匀， 一次加入 250ml蒸馏水， 用力沿 一个方向研磨成初乳， 加糖精钠水溶液， 挥发杏仁油， 尼泊金乙酯醇液， 再缓缓加入西黄 耆胶胶浆， 加蒸馏水至全量， 搅匀， 郎得。 .
1： 0. 002 1000g: 2g
实施例 （6) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 注射液
处方： 左卡尼汀 500g
盐酸曲美他嗪 lg
依地酸二钠 0. 5g
盐酸 20g
注射用水 加至 1000ml
. 工艺： 在制备容器中， 加处方量 80%的注射用水， 加左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪溶解 后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液， 搅拌均匀， 调节药液 PH6. 0〜6. 2， 注射用水至全量， 再加入 0. 1 %活性炭脱色， 用垂熔玻 璃虑器与膜滤器过滤， 并在氮气气流下灌封， 最后于 100'C流通蒸汽 15min灭菌。
1 :0. 005 1000g: 5g
实施例 （7): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 注射液
处方： 左卡尼汀 600g
盐酸曲美他嗪 3g
依地酸二钠 0. 5g
盐酸 20g
注射用水 加至 1000ml
工艺： 在制备容器中， 加处方量 80%的注射用水， 加左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪溶解 后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液， 搅拌均匀， 调节药液 PH6. 0〜6. 2， 注射用水至全量， 再加入活性炭脱色， 过滤、 灌封、 灭菌， 而得。
1 :0. 005 1000g: 5g
实施例 （8): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 注射液
处方： 左卡尼汀 .400g
盐酸曲美他嗪 2g .
依地酸二钠 0. 5g
盐酸 20g
注射用水 加至 1000ml
工艺： 在制备容器中， 加处方量 80%的注射用水， 加左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪溶解 后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液， 搅拌均匀， 调节药液 PH6. 0〜6. 2， 注射用水至全量， 再加入活性炭脱色， 过滤、 灌封、 灭菌， 而得。
1 :0. 005 1000g : 5g
实施例 （9): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 注射液
处方： 左卡尼汀 200g
盐酸曲美他嗪 lg
依地酸二钠 1. 5g
盐酸 20g
注射用水 ' 加至 1000ml '
工艺： 在制备容器中， 加处方量 80%的注射用水， 加左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪溶解 后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液， 搅拌均匀， 调节药液 PH6. 0〜6. 2， 注射用水至全量， 再加入活性炭脱色， 过滤、 灌封、 灭菌， 而得。 '
1： 0. 005 1000g: 5g
实施例 （10) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 输液
处方： 左卡尼汀 600g
盐酸曲美他嗪 5g
依地酸二钠 5g
盐酸 200g
注射用水加至 10000ml
工艺： 取约 8000 ml热:注射用水， 按处方量投入左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 搅拌使全 溶， 加 氧剂， 并用 10%盐酸调 PH至 6. 0左右， 加注射用水适量， 再加入 0. 15%活性炭 脱色， 过滤至澄明， 灌封于 100 ml输液瓶内， 充氮气， 加塞， 轧盖， 于 100Ό灭菌 30min 即可。
1： 0. 001 1000g: lg
实施例 （11 ) ： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 输液
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 lg
依地酸二钠 5g
盐酸 200g
注射用水加至 10000ml 工艺： 取约 8000 ml热注射用水， 按处方量投入左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 搅拌使全 溶， 加抗氧剂， 并用 10%盐酸调 PH至 6. 0左右， 加注射用水适量， 再加入 0. 15%活性炭 脱色， 过滤至澄明， 灌封于 100 ml输液瓶内， 充氮气， 加塞， 轧盖， 于 100'C灭菌 30min 即可。
1： 0. 002 lOOOg: 2g
实施例 （12): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）输液
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 2g
依地酸二钠 5g
盐酸 200g
注射用水加至 10000ml
工艺： 取约 8000 ml热注射用水， 按处方量投入左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 搅拌使全 溶， 加抗氧剂， 并用 10%盐酸调 PH至 6. 0左右， 加注射用水适量， 再加入 0. 15%活性炭 脱色， 过滤至澄明， 灌封于 100 ml输液瓶内， 充氮气， 加塞， 轧盖， 于 lOO'C灭菌 30min 即可。
1： 0. 003 1000g: 3g
实施例 （13): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）输液
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 3g
依地酸二钠 5g
盐酸 200g
注射用水加至 10000ml
工艺: 取约 8000 ml热注射用水， 按处方量投入左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 搅拌使全 溶， 加抗氧剂， 并用 10%盐酸调 PH至 6. 0左右， 加注射用水适量， 再加入 0. 15%活性炭 脱色， 过滤至澄明， 灌封于 100 ml输液瓶内， 充氮气， 加塞， 轧盖， 于 10Q°C灭菌 30min 即可。
1： 0. 004 1000g: 4g
实施例 （14): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）输液 '
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 4g
依地酸二钠 5g
盐酸 200g 注射用水加至 10000ml
工艺： 取约 8000 ml热注射用水， 按处方量投入左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪， 搅拌使全 溶， 加抗氧剂， 并用 10%盐酸调 PH室 6. 0左右， 加注射用水适量， 再加入 0. 15%活性炭 脱色， 过滤至澄明， 灌封于 100 ml输液瓶内， 充氮气， 加塞， 轧盖， 于 100°C灭菌 30min 即可。
1： 0. 01 lOOOg: 10g
实施例 （15λ· 注射用复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）无菌冻干制剂
处方： 左卡尼汀 lOOOmg
盐酸曲美他嗪 10mg
水解明胶（填充剂） 5ml
甘露醇（填充剂) 10mg
葡萄糖酸钙 （填充剂） lmg
半胱氨酸（稳定剂） 0. 5mg
工艺： 将上述各成分用适量注射水溶解后， 无菌过滤， 安装于安瓿中， 冷冻干燥后封 口， 漏气检査即得。
1： 0. 005 1000g: 5g
实施例 （16): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗉）颗粒剂
处方： 左卡尼汀 2000g
盐酸曲美他嗪 10g
PVP K30 10g
交联 PVP 15g
乳糖 1000g
蔗糖 1000g
柠檬黄 lg
硬脂酸 20g
工艺： 将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与乳糖、蔗糖混匀， 加含柠檬黄的 PVP K30浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70°C〜8(TC干燥后于 12目筛整粒， 加入交联 PVP 和硬脂酸混匀后， 装 1000袋即可。
1： 0. 006 1000g: 6g
实施例 （17): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）颗粒剂
处方： 左卡尼汀 2000g - 盐酸曲美他嗪 12g PVP K30 10g
交联 PVP 15g
乳糖 lOOOg
蔗糖 lOOOg
If檬黄 ig
硬脂酸 20g
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与乳糖、 蔗糖混匀， 加含柠檬黄的 PVP K30浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70°C〜80°C干燥后于 12目筛整粒， 加入交联 PVP 和硬脂酸混匀后， 装 1000袋即可。
1： 0. 007 lOOOg: 7g
实施例 （18): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪) 颗粒剂
处方： 左卡尼汀 2000g
盐酸曲美他嗪 Hg
PVP K30 10g
交联 PVP 15g
乳糖 lOOOg
蔗糖 1000g
柠檬黄 lg
硬脂酸 20g
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与乳糖、蔗糖混匀， 加含柠檬黄的 PVP K30浆制成软材， 角 14目筛制粒后， 置 70°C〜8(TC干燥后于 12目筛整粒， 加入交联 PVP · 和硬脂酸混勾后， 装 1000袋即可。
1： 0. 007 1000g: 7g
1： 0. 008 1000g: 8g .
实施例 （19): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 颗粒剂
处方： 左卡尼汀 2000g
盐酸曲美他嗪 16g
PVP 30 10g
交联 PVP 15g
乳糖 lOOOg
蔗糖 lOOOg
柠檬黄 lg
硬脂酸 20g
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与乳糖、蔗糖混匀， 加含柠檬黄的 PVP K30浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70°C〜80°C干燥后于 12目筛整粒， 加入交联 PVP 和硬脂酸混勾后， 装 1000袋即可。
1： 0. 009 lOOOg: 9g
实施例 （20): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 颗粒剂
处方： 左卡尼汀 2000g
盐酸曲美他嗪 18g
PVP K30 10g
交联 PVP 15g
乳糖 lOOOg
.蔗糖 lOOOg
柠檬黄 lg
硬脂酸 20g
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与乳糖、 蔗糖混匀， 加含柠檬黄的 PVP K30浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 7(TC〜80°C干燥后于 12目筛整粒， 加入交联 PVP 和硬脂酸混勾后， 装 1000袋即可。
' 1： 0. 001 1000g: lg
实施例 （21 ): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 片
处方: 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 lg
乳糖 1500g
淀粉 500g
10%淀粉浆 200g
干淀粉 20g
硬脂酸镁 15g
制成 1000片
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与淀粉乳糖混匀， 加淀粉浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70°C〜8(TC干燥后于 12目筛整粒， 加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后， 压片， 即得。
1： 0. 009 lOOOg: 9g
实施例 (22)： 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 片
处方: 左卡尼汀 lOOOg
盐酸曲美他嗪 9g
乳糖 1500g 淀粉 500g
10%淀粉桨 200g
干淀粉 20g
硬脂酸镁 15g
制成 1000片
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与淀粉乳糖混匀， 加淀粉浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70°C〜80°C干燥后于 12目筛整粒， 加入干淀粉及硬脂酸镁混勾后， 压片， 即得。
1： 0. 007 1000g: 7g
实施例 （23): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 片
处方： 左卡尼汀 lOOOg
盐酸曲美他嗪 7g
乳糖 1500g
淀粉 500g
10%淀粉桨 200g
干淀粉 20g
硬脂酸镁 15g
制成 1000片
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与淀粉乳糖混匀， 加淀粉浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 70'C〜80°C干燥后于 12目筛整粒， 加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后， 压片， 即得。 "
1： 0. 005 lOOOg: 5g
实施例 （24): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 片
处方: 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 5g
乳糖 1500g
淀粉 500g
10%淀粉浆 200g
.干淀粉 20g ·
硬脂酸镁 15g
制成 1000片
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪过 80目筛， 与淀粉乳糖混匀， 加淀粉浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 置 7CTC〜80O干燥后于 12目筛整粒， 加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后， 压片， 即得。
.1： 0. 1 lOOOg: 100g
实施例 （25): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 缓释片
处方： 左卡尼汀 lOOOg
盐酸曲美他嗪 100g
枸橼酸 10g
HPMC (K4M) 160g
乳糖 180g
硬脂酸镁 2mg
制成 1000片
工艺： 将左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪与 HPMC乳糖混匀， 枸櫞酸溶于乙醇中作润湿剂制 成软材， 制粒， 干燥， 整粒，.加硬脂酸镁混匀， 压片即得。
1： 0. 05 lOOOg: 50g
实施例 （26): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 胶丸
处方： 左卡尼汀 2000份
盐酸曲美他嗪 100份
明胶 100份
甘油 55〜66份
水 1200份
鱼肝油或精炼食用植物油 适量
工艺： 取左卡尼汀和盐酸曲美他嗪， 加鱼肝油或精炼食用植物油 （在 (TC左右脱去固 体脂肪）， 溶解， 并调整浓度至每丸含维生素左卡尼汀应为标示量的 90%〜120%， 含维生 素 D应为标示量的 85%以上，作为药液待用；另取甘油与水加热至 70T〜 80°C，加入明胶， 搅拌溶化， 保温 1〜2小时， 除去上浮的泡沫， 过滤， 加入滴丸机滴制， 以液体石蜡为冷 却液， 收集冷凝的胶丸， 用纱布拭去黏附的冷却液， 在室温下吹冷风 4小时， 放于 25〜 35Ό下烘 4小时， 再经石油醚洗涤两次 （每次 3〜5min)， 除去胶丸外层液体石蜡， 再用 95%乙醇洗涤一次， 最后在 30~35°C烘干约 2小时， 筛选， 质检， 包装， 即得。
1： 0. 02 lOOOg: 20g
实施例 （27 ): 复方 （左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪） 栓
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 20g
羟苯乙酯 0. 5g 50%乙醇 100ml - 聚山梨酯 80 100ml
甘油明胶加至 3000g
共制 2000枚
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪加乙醇煮沸溶解， 加入羟苯乙酯搅拌溶解， 再加适 量甘油搅匀， 缓缓加入明胶甘油基质中， 保温待用。 加入聚山梨酯， 搅拌均匀后， 缓缓搅 拌下加至上述保温基质中， 充分搅拌， 保温 55°C,灌模冷却即得。
1： 0. 1 lOOOg: 100g
实施例 （28): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）栓
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 100g
羟苯乙酯 0. 5g
50%乙醇 100ml
聚山梨酯 80 100ml
甘油明胶加至 3000g
共制 2000枚
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪加乙醇煮沸溶解， 加入羟苯乙酯搅拌溶解， 再加适 量甘油搅匀， 缓缓加入明胶甘油基质中， 保温待用。 加入聚山梨酯， 搅拌均匀后， 缓缓搅 拌下加至上述保温基质中， 充分搅抨， 保温 55°C，灌模冷却即得。
1： 0. 2 lOOOg: 200g
实施例 （29): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）栓
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他,嗪 200g
羟苯乙酯 0. 5g
50%乙醇 100ml
聚山梨酯 80 100ml
甘油明胶加至 3000g
共制 2000枚
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪加乙醇煮沸溶解， 加入羟苯乙酯搅拌溶解， 再加适 量甘油搅匀， 缓缓加入明胶甘油基质中， 保温待用。 加入聚山梨酯， 搅拌均匀后， 缓缓搅 拌下加至上述保温基质中， 充分搅拌， 保温 55°C，灌模冷却即得。
1： 0. 4 1000g: 400g 实施例 （30): 复方（左卡尼汀 +盐酸曲美他嗪）栓
处方： 左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 400g
羟苯乙酯 0. 5g
50%乙醇 100ml
聚山梨酯 80 100ml
甘油明胶加至 3000g
共制 2000枚
工艺： 取左卡尼汀、 盐酸曲美他嗪加乙醇煮沸溶解， 加入羟苯乙酯搅拌溶解， 再加适 量甘油搅匀， 缓缓加入明胶甘油基质中， 保温待用。 加入聚山梨酯， 搅拌均勾后， 缓缓搅 拌下加至上述保温基质中， 充分搅泮， 保温 55Γ，灌模冷却即得。 实施例 4: 左卡尼汀制剂与盐酸曲美他嗪制剂的组合包装
分别制备或者购买左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂， 如表 5所示 表 5 不同规格的左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂
Figure imgf000021_0001
将左卡尼汀制剂中的任一种制剂如注射液 0. 5g与盐酸曲美他嗪的 5种制剂分别进行 组合包装，共计可以获得 65类包装组合。本次实验仅按照 1.· 1的数量进行组合。事实上， 每种组合中两种制剂的数量可以按照临床需要进行确定。

Claims

权 利 要 求
1、 一种药物组合物， 其特征在于该组合物包含 a)左卡尼汀或其衍生物， 和 b)曲美 他嗪或其可药用的盐； 该药物组合物中 a)与 b)的含量为能有效预防、 治疗心肌缺血、 缩 小心肌梗死面积的含量， a)与 b)的重量比为 1 : 0. 000016-1 : 0. 4。
2、 权利要求 1的药物组合物， 其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物选自左卡 尼汀、 乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。
3、 权利要求 1的药物组合物， 其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用 的盐包括它们与盐酸、 溴氢酸、 碘氢酸、硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 马来酸、 富马酸、 枸 缘酸、 柠檬酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 扁桃酸、 三氟乙酸、 泛酸、 甲磺酸和对 甲苯磺酸形成的盐。
4、 权利要求 1的药物组合物， 其特征在于所述药物组合物包含左卡尼汀和曲美他嗪 盐酸盐， 其中左卡尼汀和曲美他嗪盐酸盐的重量比为 1 : 0. 005。
5、 权利要求 1的药物组合物， 其特征在于作为活性成份与一种或多种可药用载体制 备成药物制剂， 该制剂选自口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式， 具体包括以下 形式：
( 1 )、 口服给药形式包括普通片、 缓释片、 颗粒剂、 硬或软胶囊、 糖浆剂、 溶液剂、 乳剂；
(2)、注射给药形式是无菌注射的水溶液或无菌注射的水包油微乳液或注射用无菌粉 末；
(3)、 局部给药形式是贴剂、 栓剂、 霜剂、 膏剂、 凝胶剂、 溶液或混悬液。
6、 权利要求 1中的药物组合物， 其特征在于制备用于预防或 （和） 治疗心肌缺血、 心脏泵衰竭、 心源性休克、 慢性心肌梗死、 心绞痛、 急性冠状动脉综合症、 急慢性心力衰 竭、心肌缺血导致的心肌代谢异常， 以及由这些疾病导致的各种疾病和病症的药物中的用 途。
7、 权利要求 1中的药物组合物， 其特征在于制备用于縮小心肌梗死面积的药物中的 用途。 、 一种治疗心肌缺血以及预防由所述心肌缺血导致的各种疾病和病症的方法 该¾ 法包括： ' ÷
给需要的病人先后或同时联合施用含有曲美他嗪或其可药用的盐的药物和含有 左卡尼汀或其衍生物的药物； 或者
给病人施用权利要求 1一 4任一项的药物组合物或权利要求 5的任何一种药物制 剂。
9、 权利要求 1所述的组合物的用途， 其特征在于成人给药的日剂量为: 左卡尼汀或 其衍生物 10-600mg/kg， 曲美他嗪或其可药用的盐 0. 01— 3mg/kg，左卡尼汀或其衍生物与 曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为 1 : 0. 000016-1 :0.
10、权利要求 1所述的组合物的用途， 其特征在于成人给药的日剂量为： 左卡尼汀或 其衍生物 1000-30000 mg, 曲美他嗪或其可药用的盐 1-60 mg, 左卡尼汀或其衍生物与曲 美他嗪或其可药用的盐的重量比为 1 : 0. 000016-1 : 0
11、权利要求 1所述的组合物的用途， 其特征在于成人给药的日剂量为： 左卡尼汀或 其衍生物 10-600mg/kg， 曲美他嗪或其可药用的盐 0. 01— 3mg/kg， 左卡尼汀或其衍生物与 曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为 1 : 0. 005。
12、权利要求 1所述的组合物的用途， 其特征在于成人给药的日剂量为： 左卡尼汀或 其衍生物 1000-30000 mg, 曲美他嗪或其可药用的盐 1-60 mg, 左卡尼汀或其衍生物与曲 美他嗪或其可药用的盐的重量比为 1 : 0. 005。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102058888B (zh) * 2009-05-01 2014-06-11 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种治疗能量代谢异常的药物组合物和其应用
CN102293772B (zh) * 2010-06-25 2014-12-31 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法
EP2491930A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine
CN102743348B (zh) * 2012-06-25 2015-10-28 瑞阳制药有限公司 小体积左卡尼汀冻干粉针及其制备方法、生产装置
CN104138376A (zh) * 2013-05-06 2014-11-12 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的缓释剂
CN104138377A (zh) * 2013-05-06 2014-11-12 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种治疗重症高原病的药物组合物
CN104138378A (zh) * 2013-05-06 2014-11-12 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物
CN103735550B (zh) * 2013-12-25 2015-11-18 上海市闸北区中心医院 一种治疗慢性肾脏病心肌损伤的药物组合物及其应用
WO2017085642A1 (ru) * 2015-11-17 2017-05-26 Товарыство З Обмэжэною Видповидальнистю Мэдычный Центр "Мтк" Фармацевтическая композиция
UA119768C2 (uk) * 2016-11-11 2019-08-12 Товариство З Обмеженою Відповідальністю Медичний Центр "М.Т.К." Фармацевтична композиція
CN107693521A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种复方左卡尼汀片剂及其制备方法
US10946011B2 (en) * 2018-02-19 2021-03-16 Martin Pharmaceuticals, Inc. Stable oral liquid formulation of trimetazidine
CN113491687A (zh) * 2020-04-02 2021-10-12 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种解毒药物组合物及其用途
US20220184063A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-16 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating heart failure with hibernating myocardium using modified forms of trimetazidine
US11793807B2 (en) * 2020-12-10 2023-10-24 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1177874B (it) * 1984-07-04 1987-08-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
US6423705B1 (en) * 2001-01-25 2002-07-23 Pfizer Inc. Combination therapy
CN1475224A (zh) * 2003-06-24 2004-02-18 广州贝氏药业有限公司 左卡尼汀与三磷酸腺苷复方制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YANG J.: "Metabolic therapy of ischemic heart disease", MOLECULAR CARDIOLOGY OF CHINA, vol. 5, no. 3, June 2005 (2005-06-01), pages 557 - 560 *

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