UA119768C2

UA119768C2 - Фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA119768C2
Application number: UAA201611435A
Authority: UA
Inventors: Микола Іванович Гуменюк; Сергій Вікторович Донцов
Original assignee: Товариство З Обмеженою Відповідальністю Медичний Центр "М.Т.К."
Priority date: 2016-11-11
Filing date: 2016-11-11
Publication date: 2019-08-12
Also published as: EA202000253A1; EA039287B1; EA201800310A1

Abstract

Технічне рішення відноситься до галузі медицини, а саме до засобів для лікування ішемічної хвороби серця та її наслідків. Фармацевтична композиція містить аргініну гідрохлорид, левокарнітин та воду для ін'єкцій. Технічним результатом є підвищення ефективності комплексної терапії ішемічної хвороби серця, поліпшення якості життя хворих за рахунок зниження частоти нападів стенокардії, покращення показників виживаності хворих.

Description

Технічне рішення відноситься до галузі медицини, а саме до засобів для лікування ішемічної хвороби серця та її наслідків.

Терміном ішемічна хвороба серця (скорочено ЇХС) прийнято відзначати групу серцево- судинних хвороб, в основі яких лежить ураження міокарда, яке зумовлене розладами коронарного кровообігу і виникає внаслідок порушення рівноваги між доставкою і метаболічною потребою серцевого м'язу в кисні.

Потреба міокарда в кисні визначається, перш за все, частотою серцевих скорочень, скорочувальною функцією міокарда, розмірами серця і величиною артеріального тиску.

Збільшення будь-якого з цих показників підвищує потребу міокарда в кисні. В нормальних умовах існує достатній резерв дилатації коронарних артерій, що забезпечує у разі потреби п'ятиразове збільшення коронарного кровотоку. Обмеження кровопостачання міокарда виникають через зменшення просвіту коронарної артерії понад 50 95. Невідповідність коронарного кровотоку метаболічним потребам серцевого м'яза завжди супроводжується ішемією міокарда, що проявляється клінічно приступом стенокардії, тяжкими розладами серцевого ритму і провідності, в деяких випадках виникненням інфаркту міокарда, інколи настає раптова смерть.

За Наказом Мо 54 МОЗ України у 2001 році, передбачається виділення таких форм ІХС: 1. Раптова коронарна смерть: - раптова клінічна коронарна смерть з успішною реанімацією; - раптова коронарна смерть (летальний кінець). 2. Стенокардія: - стабільна стенокардія напруження з визначенням функціонального класу (ФК); - стабільна стенокардія напруження, ангіографічно інтактні судини (коронарний синдром Х); - вазоспастична стенокардія (ангіоспастична, спонтанна, варіантна, Прінцметала). 3. Нестабільна стенокардія: - первинна стенокардія; - прогресивна стенокардія; - рання постінфарктна стенокардія (з 3-ї до 28-ї доби інфаркту міокарда). 4. Гострий інфаркт міокарда:

Зо - гострий інфаркт міокарда з наявністю патологічного зубця с); - гострий інфаркт міокарда без патологічного зубця с); - гострий інфаркт міокарда (невизначений); - рецидивний інфаркт міокарда (від 3-ї до 28-ї доби); - повторний інфаркт міокарда (після 28-ї доби); - гостра коронарна недостатність. 5. Ускладнення інфаркту міокарда (із зазначенням часу виникнення): - гостра серцева недостатність (класи за Т. КіїПір І-ІМ); - порушення серцевого ритму і провідності; - розрив серця зовнішній (з гемоперикардом, без гемоперикарда) і внутрішній (дефект міжшлуночкової перегородки, дефект міжпередсердної перегородки, розрив сухожилкової хорди, розрив сосочкового м'яза); - тромбоемболії різної локалізації; - гостра аневризма серця; - синдром Дресслера; - постінфарктна стенокардія (після 3-ї до 28-ї доби). 6. Кардіосклероз. - вогнищевий кардіосклероз: - постінфарктний кардіосклероз (із зазначенням про перенесений інфаркт міокарда, його локалізацію і час розвитку); - хронічна аневризма серця; - вогпищевий кардіосклероз (без зазначення про перенесений інфаркт міокарда). - дифузний кардіосклероз. 7. Безболісна форма ІХС.

Основним етіологічним фактором ІХС є атеросклероз коронарних артерій. Важливими серед факторів, які сприяють його розвитку є такі: гіперліпідемія, артеріальна гіпертонія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, генетична схильність, вік, чоловіча стать. Ішемія міокарда пов'язана з ураженням коронарних артерій іншого походження (ревматизм, септичний ендокардит тощо), а також з гемодинамічними порушеннями некоронарного генезу (аортальні вади серця), до ЇХС не належить і розглядається бо як вторинний синдром у рамках нозологічних форм.

Коронарний атеросклероз виявляється у 95 95 хворих на ІХС. Атеросклеротична бляшка, яка збільшується, крововилив в основу бляшки з її розпадом, утворений тромб призводять до звуження просвіту або повного порушення прохідності, внаслідок чого виникає органічна обструкція коронарної артерії.

Також ендотелій міокарда виробляє судинорозширювальні речовини: простагландин, простациклін, та ендотеліальний розслаблюючий фактор (скорочено ЕРФ) оксид азоту (МО), які є також антиагрегантами. У хворих на ІХС порушується динамічна рівновага між ендотеліальними судинорозширювальними й антиагрегантними факторами, з одного боку, та судинозвужувальними і проагрегантними - з другого. Остання починає переважати, що призводить до розвитку коронароспазму та підвищення агрегації тромбоцитів. У прогресуванні

ЇХС істотне значення відводиться порушенням у системі гемостазу: зміни функції тромбоцитів, підвищення в'язкості крові, пригнічення фібринолізу, що може зумовити розвиток внутрішньосудинного тромбозу. Має значення недостатньо розвинута сітка колатерального коронарного кровопостачання. Доведено, що гіперпродукція катехоламінів, яка буває у разі стресових ситуацій, може бути причиною ураження міокарда. Слід звертати увагу на наслідки функціонального фізичного перевантаження серця.

Одним із основних лікарських засобів у лікуванні хворих на ІХС є аргінін. Аргінін (5-гуанідин- о-аміновалеріанова кислота) - основна с-амінокислота, І-форма якої є напівнезамінною амінокислотою.

В гладком'язових клітинах судин, у тому числі коронарних артерій, аргінін взаємодіє з ЗН- групами (нітратними рецепторами), утворюючи оксид азоту (МО), який за структурою та дією подібний до ЕРФ. Аргінін завдяки своїм властивостям розширює артеріоли та периферичні вени, знижує загальний периферичний судинний опір, зменшує венозний відтік, а також розширює легеневі судини, що сприяє зниженню опору в малому колі кровообігу та приводить до регресії симптомів у разі набряку легень, зменшує кінцевий діастолічний тиск і об'єм шлуночків, завдяки чому зменшується потреба міокарда в кисні. Також аргінін розширює коронарні артерії та запобігає їхньому спазму, зменшує діастолічне напруження стінки шлуночків, внаслідок чого покращується коронарний кровоплин у зоні ішемії.

З рівня техніки відомий засіб для комплексної терапії ішемічної хвороби серця - препарат

Зо Тівортін (веб-сторінка з адресою ПЕр:/Лтогдосв.Кіем.чалікіміем/.рпр?ід-23530), який містить аргінін у формі аргініну гідрохлориду, та воду для ін'єкцій.

З відкритих джерел відомо, що у кардіометаболічній терапії широко використовуються речовини з так званого класу коректорів метаболізму - інгібітори окиснення вільних жирних кислот, які впливають на активність ферментів, що беруть участь у біохімічних реакціях.

Відомим представником зазначених інгібіторів є левокарнітин (інша назва І-карнітин).

Левокарнітин полегшує надходження довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії клітин, таким чином надає субстрат для окиснення і утворення енергії, що значно покращує процес відновлення клітин серцевого м'яза при інфаркті міокарда. Левокарнітин пригнічує процес утворення атеросклеротичних бляшок у кровоносних судинах і сприяє розсмоктуванню бляшок, що вже утворилися.

Тим самим завдяки своїм властивостям левокарнітин зменшує сприяння на розвиток ІЇХС таких вищезазначених факторів як: гіперліпідемія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, вік.

З рівня техніки невідомі фармацевтичні композиції для лікування ІХС, що містять одночасно аргінін та левокарнітин. У публікаціях зазначається застосування препарату, що містить аргінін, та препарату, що містить левокарнітин при лікуванні ІЇХС - але ці препарати застосовують не разом, прийом здійснюють з інтервалом часу.

Задачею технічного рішення є підвищення ефективності комплексної терапії ІХС, вдосконалення підходів у профілактиці та лікуванні наслідків ІХС, поліпшення якості життя хворих за рахунок зниження частоти нападів стенокардії, покращення показників виживаності хворих.

Поставлена задача вирішується використанням фармацевтичної композиції, яка містить аргініну гідрохлорид, левокарнітин та воду для ін'єкцій, при наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: аргініну гідрохлорид 10-100 левокарнітин 5-50 вода для ін'єкцій до 1 мл.

Переважно, фармацевтична композиція за технічним рішенням може мати наступний склад, мг/мл: аргініну гідрохлорид 37-47 левокарнітин 16-24 вода для ін'єкцій до 1 мл.

Переважно, фармацевтична композиція за технічним рішенням може мати наступний склад, мг/мл: аргініну гідрохлорид 42 левокарнітин 20 вода для ін'єкцій до 1 мл.

Переважно, фармацевтична композиція за технічним рішенням може використовуватись для лікування ішемічної хвороби серця, зокрема, для лікування таких форм ішемічної хвороби серця як стенокардія, стенокардія напруження, спонтанна стенокардія, інфаркт міокарда, постінфарктний кардіосклероз, порушення серцевого ритму, серцева недостатність.

Аргінін у фармацевтиці застосовують у формі такої солі як аргінін гідрохлорид, надалі у тексті під терміном «аргінін» буде розумітись саме така форма аргініну як аргінін гідрохлорид.

Фармацевтична композиція за технічним рішенням є прозорим розчином, лікарська форма для застосування - розчин для інфузій. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за технічним рішенням показано далі у прикладах 1-16.

Приклад 1

У реактор з нержавіючої сталі наливають 90 літрів воду для ін'єкцій. Воду насичують азотом до залишкової кількості кисню у воді не більше 300 ррт. Потім в реактор завантажують 1 кг аргініну гідрохлориду і перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину.

Потім в реактор завантажують 0,5 кг левокарнітину і перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину. Потім у реактор додають воду для ін'єкцій, доводячи об'єм розчину до 100 літрів. Отриманий розчин насичують азотом до залишкової кількості кисню не більше 300 ррт, після чого розчин фільтрують через два послідовних мембранних фільтри.

Після фільтрації розчин розливають в скляні або полімерні контейнери (пляшки).

Приклад 2

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг.

Приклад З

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та

Зо левокарнітину у кількості З кг.

Приклад 4

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та левокарнітину у кількості 5 кг.

Приклад 5

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості З кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг.

Приклад 6

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості З кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг.

Приклад 7

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості З кг та левокарнітину у кількості З кг.

Приклад 8

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості З кг та левокарнітину у кількості 5 кг.

Приклад 9

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості б кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг.

Приклад 10

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості б кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг.

Приклад 11

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості б кг та левокарнітину у кількості З кг.

Приклад 12

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості б кг та левокарнітину у кількості 5 кг.

Приклад 13

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг.

Приклад 14

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг.

Приклад 15

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості З кг.

Приклад 16

Фармацевтичну композицію за технічним рішенням виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 5 кг.

Виготовлення фармацевтичної композиції за технічним рішенням можливо також іншими

Коо) способами.

Для вивчення фармацевтичної ефекту від застосування запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням, було проведено низку досліджень.

На першому етапі проводили доклінічні дослідження з метою вивчення специфічної активності запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням.

Доклінічні дослідження проводили на щурах із моделлю пітуітрин-ізадринового інфаркту міокарда (скорочено ІМ), яким вводили фармацевтичну композицію за технічним рішенням, а також інші препарати - препарати порівняння.

У процесі проведення доклінічних досліджень визначались наступні показники стану організму тварин: - рівень креатинфосфокінази (скорочено КФК); - рівень міокардіального ізоензіму креатинфосфокінази (скорочено МВ-КФК); - рівень аденозинтрифосфорної кислоти (скорочено АТФ); - рівень малату; - рівень лактату; - рівень каталази; - рівень глутатіонпероксидази (скорочено ГПР); - рівень альдегідфенілгідразонів (скорочено АФГ); - рівень карбоксілфенілгідразонів (скорочено КФГ); - морфофункціональні характеристики кардіоміоцитів тварин.

В якості морфофункціональних характеристик кардіоміоцитів тварин були визначені такі показники як: - площа ядер кардіоміоцитів; - щільність ядер на 1 мм? площі міокарда; - концентрація РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів; - щільність ядер апоптичних і деструктивно змінених кардіоміоцитів на 1 мм? площі міокарда.

Для визначення впливу вмісту компонентів аргініну та левокарнітину у фармацевтичній композиції на фармацевтичний ефект були проведені дослідження при різних концентраціях аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції. Вміст аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції змінювали від 10 до 100 мг/мл для бо аргініну та від 5 до 50 мг/мл для левокарнітину. Результати досліджень наведені у таблиці 1.

По результатам проведених досліджень видно, що введення заявленої фармацевтичної композиції з різним вмістом аргініну і левокарнітину призводило до зниження активності КФК та

МВ-КФК в крові. Значні зниження КФК та МВ-КФК в крові видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту. Були проведенні дослідження по визначенню показників енергетичного обміну в міокарді тварин з ІМ. По результату спостерігалось підвищення рівня

АТФ та зниження рівня лактату.

Таблиця 1

Вплив концентрацій аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції на показники стану організму тварин ' 201 191 22,0 20,5 23,1 21,0 20 18,0 19 66,8. | 59,3. | 546б- | 53,6- | 41,1- | 4085 | 401- | З91- | 381 ' 0,11 0,12 012 0,15 0,17 0,12 010 0,12 0,10 ' 0,02 0,01 0,02 0,03 0,05 0,03 0,05 0,05 0,04 ' 0,52 0,3 0,41 0,3 0,21 0,20 0,19 0,20 0,22

Каталаза, 101. | 104. | 11,05 | 11,55 | 143- | 145. | 14,75 | 1495ж5 | 150ж

ГОР, 67,95 | 70,55. | 764. | 81,3. | 93,75 | 940-5 | 941- | 943З- | 9505 ' 2,3 2,0 21 1,68 1,17 1,68 1,7 1,6 1,9 зпзои | ля | со| лови ля | в ля тв

КФГ, у.о 12 1,6 2,0 1,68 0,87 1,4 1,6 1,9 1,9 кардюм тів 07,8ж | о8,3ж | 08,5: | 0932 | 12,75 | 12,75: | 12,78 | 12,81 | 12,82 мкм ' 0,2 0,21 0,23 0,3 0,30 0,3 0,4 0,3 0,35 . 177 182 183 176 220,0 1 150,5 | 1801 165 172 міокарда

Концентрація о питоплазмі 0,050 | 0,0552 | 0,057 | 0,060 | 0,077- | 0,078: 1 0,079ж | 0,081: | 0,083хж г. . 0002 | 00021 0002 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,001 0,001 0,002 кардіоміоцитів,

ЕОП

Щільність ядер апоптичних і них 889,54 | 700,1ж | 726,5: | 735,3 | 600,05 | 559,8: | 559,5: | 559,15 | 559,05 с. . 11,0 121 11,3 12,6 13,0 12,5 12,0 11,0 12,3 кардіоміоцитів на 1 мм? площі міокарда

Також були проведенні дослідження, які показують зниження маркерів оксидативного стресу альдегідфенілгідразонів та карбоксілфенілгідразонів, та підвищення активності антиоксидантних ферментів - каталази і глутатіонпероксидази. Найбільш виражений фармацевтичний ефект по вищезазначеним показникам видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту.

Результати гістологічних досліджень показали зменшення зміни морфо-функціональних показників кардіоміоцитів під дією ішемії. У міокарді тварин дослідної групи реєстрували достовірне підвищення щільності ядер кардіоміоцитів, що свідчило про зменшення загибелі клітин і збереження здорової структури міокарда. Найбільш показові результати видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту.

Для порівняння фармацевтичних ефектів від дії окремо аргініну, окремо левокарнітину, та аргініну і левокарнітину разом, було проведено доклінічне дослідження, яке проводили на щурах із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда (ІМ). Для проведення цих досліджень були використані: - препарат, який є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, що містить 42 мг/мл мг аргініну і 20 мг/мл мл левокарнітину; - перший препарат порівняння, який містить аргінін у кількості 42 мг/мл мг; - другий препарат порівняння, який містить левокарнітин у кількості 20 мг/мл мл.

Тварини були поділені на такі групи: - інтактні тварини (здорові тварини); - ІМ (контроль), це тварини із моделлю пітуітрин-ізадринового інфаркту міокарда; - ІМ-наргінін, це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким вводили перший препарат порівняння; - ІМ-левокарнітин, це тварини із моделлю пітуіїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким

Зо вводили другий препарат порівняння; - ІМ«Технічне рішення, це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким вводили фармацевтичну композицію за технічним рішенням.

Як відомо, підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) та міокардіального ізоензиму креатинфосфокінази (МВ-КФК) свідчать про ішемічне пошкодження міокарда.

Згідно проведених біохімічних досліджень було встановлено, що введення тваринам з ІМ аргініну, левокарнітину та запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням призводило до зниження активності КФК та МВ-КФК в крові, причому в групі тварин, які отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням, відзначена найменш виражена гіперферментемія - результати досліджень наведені у таблиці 2.

Це свідчить про виражену кардіопротекторну дію запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рушенням, що перевищує ефект аргініну та левокарнітину.

Таблиця 2

Вміст біохімічних маркерів ішемічного ушкодження міокарда в сироватці крові

Пояеки | ейми | онолюу| Миаинн Межевоюрють! "дення

Показники ІМ-наргінін ІМ.-левокарнітин й тварини (контроль) рішення х - зміни достовірні по відношенню до тварин контрольної групи (р«е0,05).

Також запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням більш виражено поліпшує показники енергетичного обміну в міокарді тварин з ІМ. У тварин, які отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням спостерігалося достовірне підвищення рівня

АТФ на тлі підвищення малату, що свідчило про нормалізацію роботи циклу Кребса та зниження рівня лактату, що демонструвало гальмування малопродуктивного гліколізу - результати досліджень наведені у таблиці 3.

Таблиця З

Показники енергетичного обміну в цитозольної фракції серця тварин

Інтактні ІМ г. . ІМ««Технічне

Показники ІМжаргінін | ІМ--левокарнітин . тварини (контроль) рішення

АТФ, мкмол/г 2,9120,18 1,6250,12 1,7120,16 1,75:0,14 2,1050,177 0,67-0,02 | 019ж0,02 | 0,2120,07 0,3920,05 0,78ж0,057 2.112018 | 7,570,53 | 7,80ж0,78 6,55-0,90 5,1520,217 х - зміни достовірні по відношенню до тварин контрольної групи (р«е0,05).

За силою впливу на показники системи МО/відновлені тіоли, лідером також виявилась запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням.

Аналіз отриманих даних, наведених в таблиці 4, демонструє антиоксидантний вплив аргініну, левокарнітину та запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням - видно зниження маркерів оксидативного стресу АФГ та КФГ. Також у міокарді тварин, що отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням, виявлено достовірне підвищення активності антиоксидантних ферментів - каталази і ГПР, що надавало антиоксидантній дії запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням більш виражений характер, порівняно з аналогічною дією препаратів порівняння.

Про потужну кардіопротекторну дію технічного рішення також свідчать дані гістологічного дослідження. Було виявлено, що введення тваринам з ІМ запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням призводить до зменшення зміни морфофункціональних показників кардіоміоцитів під дією ішемії. У міокарді тварин дослідної групи реєстрували достовірне підвищення щільності ядер кардіоміоцитів, що свідчило про зменшення загибелі клітин і збереження здорової структури міокарда - результати досліджень наведені у таблиці 5.

Таблиця 4

Показники про- та антиоксидантної системи в цитозольній фракції серця тварин

Інтактні ІМ г. . ІМ--Технічне

Показники ІМжаргінін | ІМлевокарнітин . тварини (контроль) рішення 17,2ж1,5 | 8,70ж0,77 | 10,550,71 10,9:20,75 14,341,127

ГПР, мкмол/мг/хв. 154,2-11,2 | 73,7-6,83 80,457,55 81,8-7,80 93,728,817

АФГ, у.о /г 10,2ж-1,21 35,752,11 29,752,167 32,152,007 18,1ж-1,177

КФГ, у.о./г 6,5250,71 19,7521,71 17,0ж241,127 18,6:2-41,107 14,3120,877 х - зміни достовірні по відношенню до тварин контрольної групи (р«е0,05).

Таблиця 5

Морфофункціональна характеристика кардіоміоцитів тварин

Інтактні ІМ с, ІМи-лево- ІМ«Технічне

Показники ІМжкаргінін . й тварини |(контроль) карнітин рішення

Площа ядер кардіоміоцитів, мкме 15,1-40,40 | 11,250,27 11,7-50,20 11,8:20,23 12,75-0,307

Щільність ядер на 1 мм? площі 8877,0х 678105 707605 724605 785105 міокарда 320,0 177,0 211,07 209,0" 220,0"

Концентрація РНК в цитоплазмі 0,081 0,062 0,064 0,066 0,077 кардіоміоцитів, Еоп 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002" дестритивн змінених ардіомоцить | ОК ВОЛО | ток | тоск 0 0воооз деструктивно змі рдомоц 11,0 17,0 11,07 09,07 13,0 на 1 мм- площі міокарда х - зміни достовірні по відношенню до тварин контрольної групи (р«е0,05).

З даних таблиці 5 видно, що фармацевтична композиція за технічним рішенням чинить найбільшу кардіопротекторну дію, оскільки вона паралельно зі зменшенням загибелі кардіоміоцитів підвищує вміст РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів, що свідчить про посилення трансляції в клітині та активації репаративних процесів.

ІЗ викладеного вище можна зробити висновок, що запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням на основі аргініну та левокарнітину чинить виражену кардіопротекторну дію за рахунок активації антиоксидантної системи та оптимізації енергетичного балансу клітин. Виражена кардіопротекторна дія фармацевтичної композиції за технічним рішенням проявляється у зменшенні біохімічних показників гострої ішемії міокарда та збереженні здорової гістоструктури тканин серця тварин з моделлю ІМ.

Аналіз даних у таблиці 2-5 показує, що запропонована фармацевтична композиція за технічним рішенням у порівнянні із препаратами, що містять окремо тільки аргінін та левокарнітин, чинить більш виражену захисну дію та має неочікуваний технічний результат - в результаті аналізу даних, отриманих в ході досліджень можна говорити про прояв запропонованою фармацевтичною композицією несподіваного синергічного ефекту.

У фармакології окремий випадок синергізму, при якому ефект від одночасного застосування двох і більше активних речовин перевищує сумарний ефект застосування кожної з цих речовин окремо, називають потенціюванням. Як буде показано далі розрахунками, використання в запропонованій фармацевтичній композиції разом таких компонентів як аргінін і левокарнітин, дає ефект потенціювання, відповідно, фармацевтична композиція за технічним рішенням виявляє непередбачуваний синергічний ефект.

Розрахунок фармацевтичного ефекту для кожного із трьох препаратів та визначення того, чи є ефект потенціювання, здійснювався за наступною методикою. Спочатку розраховувався максимально можливий фармацевтичний ефект, який є різницею між значеннями якого-небудь показника стану організму у тварин групи «інтактні тварини» та тварин групи «ІМ (контроль)».

Фармацевтичний ефект для першого препарату порівняння визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин групи «ІМ (контроль)» та відповідного показника тварин групи «ІМ--аргінін», та виражався у відсотках відносно значення максимально

Зо можливого фармацевтичного ефекту. Фармацевтичний ефект для другого препарату порівняння визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин групи «ІМ (контроль)» та відповідного показника тварин групи «ІМ-«левокарнітин», та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту.

Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, визначався як різниця між значеннями одного з показників стану організму у тварин групи «ІМ (контроль)» та відповідного показника тварин групи «ІМеТехнічне рішення», та виражався у відсотках відносно значення максимально можливого фармацевтичного ефекту.

Після цього робили розрахунок очікуваного сумарного фармацевтичного ефекту від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння шляхом підсумовування фармацевтичних ефектів першого препарату порівняння та другого препарату.

Потім визначали різницю між фармацевтичним ефектом для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, та розрахунковим очікуваним сумарним фармацевтичним ефектом від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння - у випадку, якщо фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, перевищує розрахунковий очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування разом першого препарату порівняння та другого препарату порівняння, можна робити висновок про наявність потенціювання дії аргініну та левокранітину.

Наприклад, згідно з проведеними біохімічними дослідженнями застосування всіх трьох препаратів призвело до зниження показника активності КФК в крові. Максимально можливий фармацевтичний ефект складає 423.2. Фармацевтичний ефект для препарату аргініну становить 136,1, що складає 32,16 95 від 423.2, фармацевтичний ефект для препарату левокарнітину становить 23,8, що складає 5,6 95 від 423.2. Відповідно, очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 32,16 90 ж 5,6 90 - 37,76 У5. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 172,2, що складає 40,9 95 від 423.2. Значення фармацевтичного ефекту для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, перевищує значення очікуваного сумарного фармацевтичного ефекту від застосування двох препаратів порівняння на: 40,69 95 - 37,76 Фо - 2,93 95.

Розрахунки фармацевтичного ефекту всіх трьох препаратів були проведені по відношенню до кожного визначеного показника стану організму тварин.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося зниження показника активності МВ-КФК в крові. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 31,42

Фо, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 12,26 до. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 31,42 95 - 12,26 95 - 43,68 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 48,6695, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження активності МВ-КФК в крові на: 48,66 95 - 43,68 95 - 4,98 Ор.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення рівня АТФ в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 6,98 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 10,08 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 6,98 95 ж- 10,08 95 - 17,0 595. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 37,21 96, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення показників АТФ на: 37,21 95 -17,05 95 - 20,16 95.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення рівня малату в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 4,17 90, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 41,67 905.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 4,17 95 ж 41,6795 - 45,83 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить приблизно 100 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення показників малату на: 100 95 - 45,83 95 - 54,17995.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося зниження рівня лактату в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 14,10 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 18,68 95.

Зо Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 14,10 95 - 18,68 95 - 32,78 9о. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 44,32 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження показників лактату на: 44,32 95 - 32,78 95 - 11,54 95.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення активності каталази в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 21,18 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 25,88 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 21,18 95 ж- 25,8 95 - 47,06 Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 65,88 906, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення показників активності каталази в крові на: 65,88 95 - 47,06 95 - 18,82 Об.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення активності ГПР в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 8,32 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 10,06 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 8,32 95 ж 10,06 95 - 18,39 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 24,84 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення показників активності ГПР в крові на: 24,84 95 - 18,39 95 - 6,46 95.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося зниження рівня АФГ в крові.

Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 23,53 905, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 14,12 95.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 23,53 95 ж 14,12 96 - 37,65 965. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 69,02 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження показників АФГ в крові на: 69,02 95 - 37,65 95 - 31,37 о.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося зниження рівня КФГ в крові. бо Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 20,49 95,

фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 8,35905.

Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 20,49 95 ж 8,35 956 - 28,83 965. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 40,90 956, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зниження показників КФГ в крові на: 40,90 95 - 28,83 95 - 12,06 95.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення щільності ядер кардіоміоцитів. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 12,82 965, рармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 15,38 906. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 12,82 95 ж- 15,38 95 - 28,21 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 48,66 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо підвищення показників площі ядер кардіоміоцитів на: 38,46 905 - 28,21 95 - 10,26 95.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення щільності ядер на 1 мм площі міокарда. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 14,07 95, рармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 22,19 905. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 14,07 95 - 22,19 95 - 36,26 956, по відношенню до кожного визначеного показника становить 51,0595, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння підвищення показників щільності ядер на 1 мм: площі міокарда на: 51,05 95 - 36,26 95 - 14,79 9».

При застосуванні кожного препарату спостерігалося підвищення вмісту РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 10,53 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 21,05 965. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 10,53 95 ж- 21,05 95 - 31,58 95. Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 78,95 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння

Зо щодо підвищення показників вмісту РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів на: 78,95 905 - 31,58 905 - 47,37 90.

При застосуванні кожного препарату спостерігалося зменшення щільності ядер апоптичних і деструктивно змінених кардіоміоцитів. Фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату аргініну становить 14,24 95, фармацевтичний ефект виражений у відсотках для препарату левокарнітину становить 6,97 90. Очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння становить 14,24 95 ж 6,97 95 - 21,22 об.

Фармацевтичний ефект для препарату, що є фармацевтичною композицією за технічним рішенням, становить 30,71 95, що перевищує очікуваний сумарний фармацевтичний ефект від застосування двох препаратів порівняння щодо зменшення показників щільності ядер апоптичних і деструктивно змінених кардіоміоцитів на: 30,71 90 - 21,22 95 - 9,50 Ор.

Таким чином, розрахунки за кожним показником стану організму тварин показують ефект потенціювання одночасної дії аргініну та левокарнітину у фармацевтичній композиції за технічним рішенням.

На другому етапі для вивчення ефективності фармацевтичної композиції за технічним рішенням в комплексній терапії ішемічної хвороби серця було проведено рандомізоване, відкрите, порівняльне, паралельне в двох групах клінічне дослідження на пацієнтах з гострим коронарним синдромом (скорочено ГКС) без стійких підйомів сегмента 51 і нестабільною стенокардією.

Дослідження проводилось на 90 пацієнтах (по 30 у кожній групі) обох статей у віці від 25 до 75 років, в яких була зареєстрована чітка картина нестабільної стенокардії, або пройшло менше 24 год з моменту виникнення симптоматики інфаркту міокарда.

Пацієнти основної групи, крім базисної терапії отримували досліджувану фармацевтичну композицію за технічним рішенням внутрішньовенно крапельно 1 раз на день протягом 10 днів.

Пацієнтам першої контрольної групи була призначена базисна терапія, яка включала нітрогліцерин, аспірин та бета-адреноблокатори та аргінін (в індивідуально призначених дозах).

Пацієнтам другої контрольної групи була призначена базисна терапія, яка включала нітрогліцерин, аспірин та бета-адреноблокатори та левокарнітин (в індивідуально призначених дозах).

Оцінка ефективності лікування проводилася на підставі наступних критеріїв: бо "- відсутність клінічних та ЕКГ-параметрів ознак ішемії міокарда;

" стабілізація стану (відсутність інфаркту міокарда, раптової смерті).

Додатковими критеріями ефективності лікування ГКС були підвищений рівень тропонінів Т,

КФК або КФК-МВ; нестабільність гемодинаміки протягом періоду спостереження від моменту надходження в стаціонар; знижена скорочувальна функція лівого шлуночка (менше 40905).

Як свідчать результати, за період стаціонарного лікування у пацієнтів всіх трьох груп відзначена позитивна клінічна динаміка: зникнення нападів стенокардії, зниження рівня артеріального тиску, підвищення толерантності до фізичних навантажень. Вже на 3-ю добу після введення досліджуваної фармацевтичної композиції рідше виникали рецидиви ангінозних болів (20,895 випадків в основній групі і 32,095 - у контрольних групах). При цьому відзначалося зниження потреби у використанні наркотичних аналгетиків з метою лікування рецидивуючого больового синдрому (22,1 в основній групі, та 36,295 і 3795 відповідно у другій та третій контрольних групах). Крім того, на З добу гострого ІМ у хворих основної групи реєстрували зменшення числа випадків атріовентрикулярних блокад (4,295 в основній групі, та 12,695 і 11,895 у другій та третій контрольних групах, відповідно). При аналізі перебігу всього госпітального періоду встановлено, що у хворих, які отримували фармацевтичну композицію за технічним рішенням, майже в З рази рідше, ніж у контрольних, спостерігалися всі випадки атріовентрикулярних блокад. Частота реєстрації шлуночкової екстрасистолії знижувалася на 7- му (на 36,2965) і 10-у добу (на 44,695) захворювання.

Для виявлення некрозу в міокарді визначали рівень серцевих тропонінів, а також визначення маси МВ фракції КФК. Пік КФК у хворих основної групи (фармацевтична композиція за технічним рішенням) склав 3,16--0,09 мккат/л, у хворих контрольних груп - 3,21:20,12 мккат/л та 3,33:0,10 мккат/л; МБ-КФК - 0,2420,02, у хворих контрольних груп 0,25:0,01 мккат/л та 0,27-0,02 мккат/л, що свідчить про несуттєві відмінності обсягу спочатку некротизованого міокарда. Введення фармацевтичної композиції за технічним рішенням в перші години на тлі традиційної терапії знизило час досягнення піку активності КФК у хворих основної групи і склало 13,50, год, у хворих контрольних груп цей показник сягнув 17,1-0,8 год та 17,5:0,5 год, відповідно; МБ-КФК - 9,920,4 і 13,9:20,6 мккат/л, відповідно. При цьому зона некротичного ураження (розрахована за зміною активності МБ-КФК в сироватці крові) була на 26,495 менше у хворих основної групи в порівнянні з контрольними - 45,4ж22,1 г/екв. і 61,6:2-2,9 г/екв і 61,3:22,0

Зо г/екв, відповідно. Це було обумовлено скороченням часу нормалізації активності КФК і МБ-КФК в сироватці крові в середньому на 8,1 год (основна група), і 9,4 год і 9,2 год (контрольні групи), відповідно. Порівняно раннє настання піку ферментів (КФК, МБ-КФК) свідчить про більш швидке формування зони некрозу, а скорочення термінів їх вимивання - про попередження подальшого пошкодження здорових кардіоміоцитів у хворих основної групи (дивитись таблицю 6).

Таблиця 6

Результати порівняння за допомогою парного критерію Стьюдента біомаркерів для кожної групи пацієнтів

Статистично

Параметр Група аг Ї статистика р значення значущі відмінності" 190439 0.000

МБ-КФК Контрольна Ме 169,518 0,000

Контрольна Ме2 170,000 0,000 123492 0000

КФК Контрольна Ме1 105,987 0,000

Контрольна Мо2 105,900 0,000 19:065 0000

Тропонін Контрольна Ме1 4,494 0,000

Контрольна Ме2 5,000 0,000 " Висновок зроблений при рівні значущості 0,05 їкритич - 2,012 при 1-46 їкритич - 2,011 при 1-47

У ході дослідження було відзначено також ряд позитивних загальноклінічних змін: в основній групі спостереження швидше відбувався зворотний розвиток больового синдрому, ніж у контрольних. Так, у перші 12 годин з моменту розвитку інтенсивного больового синдрому достовірної різниці в його виразності між групами не відзначалося. На третій день лікування в порівнянні з 1-м днем в трьох групах інтенсивність больового синдрому значно зменшилася. З 7-го дня терапії ступінь больового синдрому більш виражено знижуватися в основній групі в порівнянні з контрольними. До закінчення терміну спостереження ця тенденція зберігалась.

Зменшення інтенсивності та частоти ангінозних болів супроводжувалися зниженням потреби хворих основної групи в нітратах.

Опитування хворих в ході дослідження показало, що введення фармацевтичної композиції за технічним рішенням, починаючи з перших днів розвитку ГКС позитивно впливає на суб'єктивні скарги хворих. Порівняно з контрольними групами у хворих основної групи до 10-ї доби виявлено значне зниження таких суб'єктивних відчуттів як почуття страху, внутрішній неспокій, слабкість, біль в області серця або в інших ділянках грудної клітини, відчуття нестачі повітря. Таким чином застосування запропонованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням на тлі традиційної терапії ГКС без підйому сегмента 5Т зробило позитивний вплив на основні клінічні показники.

Що до показників ехокардіографії, їх реєстрували до та через 10 днів з моменту надходження в стаціонар. За даними ехокардіограми (скорочено ЕхоКГ) всі три були на початку дослідження статистично однакові.

У динаміці спостереження не виявлено суттєвих змін величини порожнини лівого шлуночка (кінцевий-діастолічний об'єм (скорочено КДО) ЛЮ) в трьох групах. У той же час, в основній групі на відміну від К контрольних відзначалося достовірне підвищення фракції викиду (скорочено

ФВ) ЛШ вже через 7 діб лікування. При оцінці результатів динамічного дослідження ЕхоКГ в основній групі на тлі стандартної терапії виявлено, що раннє призначення фармацевтичної композиції за технічним рішенням позитивно впливає на кардіогемодинаміку, зменшуючи дилатацію порожнини ЛШ, внаслідок чого було виявлено зменшення кінцево-систолічного об'єму (скорочено КСО) ЛШ до 10 доби спостереження. У той же час, в контрольних групах відзначалася тенденція до збільшення кінцевого діастолічного індексу на 7-у та 10-у добу

Зо гострого ІМ. Фракція викиду ЛШ збільшувалась у хворих всіх груп, але її приріст на 10-у добу гострого ІМ був більш значний в основній групі: 9,395 та 6,195 і 5,795 у контрольних групах, відповідно. Отримані ЕхоКГ-дані дозволяють зробити висновок, що застосування фармацевтичної композиції за технічним рішенням у складі базисної стандартної терапії достовірно і ефективно впливає на ремоделювання ЛШ при ГКС без підйому сегмента 5Т.

Оцінка загальної ефективності препаратів була проведена за допомогою інтегральної змінної, яка включала стабілізацію стану пацієнта, наявність ускладнень, випадків повторного інфаркту міокарда та раптової смерті. У хворих основної групи був зареєстрований один Р- утворюючий ІМ і один ЇМ без зубця Р в контрольних групах. Причини розвитку ІМ прямо не залежали від лікування і були викликані тривалістю і інтенсивністю больового синдрому до початку терапії і недотриманням хворими приписаного їм обмеження рухового режиму. В обох випадках ІМ протікав без ускладнень і розвинувся в перші 12 годин з моменту надходження в стаціонар. У загальному числі спостережень (85) два випадки ІМ склали 6,679, по відношенню до 30 хворих основної групи - 6,67905, і до 30 хворих контрольних груп - 6,695. В жодній з груп смертельних результатів від ГКС не спостерігалося. Результати аналізу даної змінної методами описової статистики (частота і частка в 95) наведено у таблиці 7.

На підставі результатів було зроблено висновок, що за ефективністю лікування групи статистично значуще відрізнялися.

Таким чином, застосування фармацевтичної композиції за технічним рішенням в основній групі пацієнтів, крім достовірно більш ранньої стабілізації симптоматики ГКС, дозволяло досягти достовірного зниження ранньої постінфарктної стенокардії та шлуночкової тахіаритмії (фібриляція шлуночків/шлуночкова тахікардія), що загрожує життю.

Висновок про перевищуючу ефективність лікування із застосуванням фармацевтичної композиції за технічнім рішенням було зроблено з урахуванням довірчих інтервалів. Результати обчислень наведено у таблиці 8.

Таким чином, у зв'язку з тим, що нижня межа 95905 довірчого інтервалу для різниці часткою більше межі зони ефективності, що перевищує (095), то можна зробити висновок, що комплексна терапія із застосуванням фармацевтичної композиції за технічним рішенням перевищує по ефективності базову терапію у контрольних групах.

Таблиця 7

Оцінка ефективності лікування досліджуваним і референтним препаратами

Основна група | Контрольна група Ме1 Контрольна група

Оцінка ефективності п-30 п-30 Моз п-30

Фібриляція шлуночків/

Препаратне ефективний 1 4 11333) 9 | збу | 9 | 3667

Таблиця 8

Результати аналізу ефективності лікування

Межазониєфективності, щоперевищуєф! 33330003311111....100

Підсумовуючи дані доклінічного та клінічного досліджень можна зробити висновок, що фармацевтична композиція за технічним рішенням на основі 2 діючих речовин аргініну та левокарнітину підвищує ефективність комплексної терапії ішемічної хвороби серця, вдосконалює профілактику та лікування наслідків ЇХС, поліпшує якість життя хворих за рахунок зниження частоти нападів стенокардії та поліпшення показників виживаності.

З наведених результатів досліджень видно, що: 1) Фармацевтична композиція за заявленим технічним рішенням чинить достовірно більшу кардіопротекторну дію при ІМ при порівнянні із препаратами, що містять окремо аргінін та левокарнітин, і за ступенем активності випереджає препарати порівняння та показує неочікуваний ефект потенціювання дії аргініну та левокарнітину. 2) Фармацевтична композиція за заявленим технічним рішенням чинить більший протиїшемічний ефект при порівнянні із препаратами, що містять окремо аргінін та левокарнітин, і за ступенем активності випереджає препарати порівняння та показує неочікуваний ефект потенціювання дії аргініну та левокарнітину. 3) Фармацевтична композиція за заявленим технічним рішенням чинить більший антиоксидантний ефект при порівнянні із препаратами, що містять окремо аргінін та левокарнітин, і за ступенем активності випереджає препарати порівняння та показує неочікуваний ефект потенціювання дії аргініну та левокарнітину.

Наведене вище свідчить про те, що фармацевтична композиція за заявленим технічним рішенням є високоефективною і перспективною для впровадження в медичну практику в якості засобу для лікування ішемічної хвороби серця та її наслідків.

Наведені приклади здійснення технічного рішення лише ілюструють його і ніяк не обмежують.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, яка містить аргініну гідрохлорид та воду для ін'єкцій, яка відрізняється тим, що додатково містить левокарнітин у наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: аргініну гідрохлорид 10-100 левокарнітин 5-50 вода для ін'єкцій до 1 мл.

2. Фармацевтична композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить аргініну гідрохлорид та левокарнітин при наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: аргініну гідрохлорид 37-47 левокарнітин 16-24 вода для ін'єкцій до 1 мл.

З. Фармацевтична композиція за пунктом 2, яка відрізняється тим, що містить аргініну гідрохлорид та левокарнітин при наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: аргініну гідрохлорид 42 левокарнітин 20 вода для ін'єкцій до 1 мл.

4. Фармацевтична композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що використовується для лікування ішемічної хвороби серця.

5. Фармацевтична композиція за пунктом 4, яка відрізняється тим, що до ішемічної хвороби серця відносять стенокардію, стенокардію напруження, спонтанну стенокардію, інфаркт міокарда, постінфарктний кардіосклероз, порушення серцевого ритму, серцеву недостатність.