MD4763C1 - Compoziţie farmaceutică - Google Patents
Compoziţie farmaceutică Download PDFInfo
- Publication number
- MD4763C1 MD4763C1 MDA20180049A MD20180049A MD4763C1 MD 4763 C1 MD4763 C1 MD 4763C1 MD A20180049 A MDA20180049 A MD A20180049A MD 20180049 A MD20180049 A MD 20180049A MD 4763 C1 MD4763 C1 MD 4763C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- levocarnitine
- arginine
- preparation
- present
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 92
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 33
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 17
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 114
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 89
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 60
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 60
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 43
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 26
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 24
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 23
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 7
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 7
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 6
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010058144 Postinfarction angina Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 3
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 2
- 206010034476 Pericardial haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002303 hemopericardium Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010007513 Cardiac aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108030002440 Catalase peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004196 Heart Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000000435 Heart Rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101100173048 Mus musculus Mcat gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033698 Papillary muscle rupture Diseases 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001171 adenosinetriphosphoric effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004971 interatrial septum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000019261 negative regulation of glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la medicină, şi anume la remedii pentru tratamentul bolii ischemice a cordului şi a consecinţelor ei.Compoziţia farmaceutică conţine hidroclorură de arginină, levocarnitină şi apă pentru injecţii.
Description
Invenţia se referă la domeniul medicinii şi anume la remedii pentru tratamentul bolii ischemice a cordului şi al consecinţelor ei.
Termenul boală ischemică a cordului (BIC) este acceptat pentru a indica grupa de boli cardiovasculare, în baza cărora se află afectarea miocardului, care este cauzată de tulburări ale circulaţiei coronariene şi apare în rezultatul unui dezechilibru între livrarea şi necesitatea metabolică a muşchiului cardiac în oxigen.
Necesitatea miocardului în oxigen este determinată, în primul rând, de frecvenţa contracţiilor inimii, de funcţia de contractilitate a miocardului, de dimensiunile cordului şi de mărimea tensiunii arteriale. O creştere a oricăror dintre aceşti indicatori măreşte necesităţile miocardului în oxigen. În condiţii normale există o rezervă suficientă de dilatare a arterelor coronare, asigurând, în caz de necesitate, o creştere de cinci ori a fluxului sangvin coronarian. Limitarea aportului de sânge la miocard se datorează unei reduceri a lumenului arterei coronare cu mai mult de 50%. Inconsecvenţa fluxului sangvin coronarian cererilor metabolice ale muşchiului cardiac este întotdeauna însoţită de ischemie miocardică, clinic manifestată prin crize de angină pectoral, tulburări de ritm cardiac şi de conductibilitate severe, în unele cazuri, apariţia infarctului miocardic, uneori - moarte subită.
Conform Ordinului nr. 54 al MS al Ucrainei în a. 2001, se prevede evidenţierea unor astfel de forme de BIC:
1. Moarte coronariană subită:
- moarte coronariană subită cu reanimare eficientă;
- moarte coronariană subită (sfârşit letal).
2. Stenocardie:
- stenocardie stabilă de efort cu indicarea clasei funcţionale (CF);
- stenocardie stabilă de efort, vase intacte angiografic (sindromul coronarian X);
- stenocardie vasospastică (angiospastică, spontană, variaţională, Prinzmetal).
3. Stenocardie instabilă:
- stenocardie primară;
- stenocardie progresivă;
- stenocardie postinfarct precoce (de la 3 până la 28 de zile de infarct miocardic).
4. Infarct miocardic acut:
- infarct miocardic acut cu prezenţa undei patologice Q;
- infarct miocardic acut fără undă patologică Q;
- infarct miocardic acut (nedeterminat);
- infarct miocardic recurent (de la 3 până la 28 de zile);
- infarct miocardic repetat (după a 28-a zi);
- insuficientă coronariană acută.
5. Complicaţii ale infarctului miocardic (cu indicarea timpului de apariţie):
- insuficienţă cardiacă acută (clasele, conform T. Killip I-IV);
- tulburarea ritmului şi conductibilităţii cardiace;
- ruptură cardiacă externă (cu hemopericard, fără hemopericard) şi internă (defect al septului interventricular, defect la septului interatrial, ruperea coardei tendinoase, ruptură de muşchi papilar);
- trombembolie cu localizare diferită;
- anevrism acut al inimii;
- sindrom Dressler;
- stenocardie postinfarct (de la 3 până la 28 de zile).
6. Cardioscleroza.
- cardioscleroză cu focalizare:
- cardioscleroză postinfarct (infarct miocardic în anamneză, localizarea acestuia şi timpul de dezvoltare);
- anevrism cardiac cronic;
- cardioscleroză cu focalizare (fără infarct miocardic în anamneză).
- cardioscleroză difuză.
7. Formă silentioasă de BIC.
Principalul factor etiologic al BIC este ateroscleroza arterelor coronariene. Factorii importanţi, care contribuie la dezvoltarea acesteia includ: hiperlipidemia, hipertensiunea, dieta bogată în calorii, obezitatea, diabetul zaharat, fumatul, hipodinamia, predispozitie genetică, vârsta, sexul masculin. Ischemia miocardului, care se asociază cu leziuni ale arterelor coronariene de alte etiologii (reumatism, endocardita septică etc.), precum şi cu tulburări hemodinamice de geneză necoronariană (vicii aortale cardiace), nu fac parte din BIC şi se examinează ca sindrom secundar în cadrul entităţilor nosologice.
Ateroscleroza coronariană se manifestă la 95% dintre pacienţii cu BIC. Un aterom care creşte în dimensiuni, hemoragia în baza unui aterom cu descompunerea acestuia, formarea de trombi conduc la îngustarea lumenului sau la înfundarea completă, rezultând într-o obstrucţie organică a arterelor coronariene.
Endoteliul miocardului produce, de asemenea, substanţe vasodilatatoare: prostaglandine, prostacicline şi factorul de relaxare endotelial (notat FRE), oxid de azot (NO), care sunt de asemenea antiagregante plachetare. La pacienţii cu BIC se dereglează echilibrul dinamic între factorii vasodilatatori endoteliali şi factorii antiplachetari, pe de o parte, şi cu cei vasoconstrictori şi proplachetari - pe de altă parte. Ultimii incep să domine, ceea ce conduce la spasm coronarian şi creşterea agregării plachetare. În progresia BIC un rol important le revine tulburărilor sistemului hemostatic: modificărilor funcţiei plachetare, creşterii vâscozităţii sângelui, inhibării fibrinolizei, ceea ce poate provoca apariţia trombozei intravasculare. Este importantă reţeaua de vascularizare coronariană colaterală slab dezvoltată. S-a dovedit, că supraproducţia de catecolamine, care se întâmplă în cazul situaţiilor de stres, poate fi o cauză a afectării miocardului. O atenţie deosebită necesită şi consecinţele eforturilor fizice funcţionale ale cordului.
Unul dintre cele mai importante medicamente pentru tratamentul pacienţilor cu boală cardiacă ischemică este arginina. Arginina (acidul 6-guanidin-a-aminovaleric) - aminoacid esenţial, L-forma căreia este un aminoacid semisubstituit.
În celulele musculare netede ale vaselor, inclusiv ale arterelor coronare, arginina interacţionează cu grupele SH (receptori de nitraţi), formând oxidul de azot (NO), care după structură şi acţiune este asemănător cu FRE. Arginina, datorită proprietăţilor sale, dilată arteriolele şi venele periferice, reduce rezistenţa vasculară periferică totală, scade refluxul venos, şi, de asemenea, dilată vasele sangvine pulmonare, contribuie la reducerea rezistenţei în circuitul pulmonar şi conduce la regresia simptomelor de edem pulmonar, reduce presiunea diastolică finală şi volumul ventriculelor, reducând, astfel, necesitatea miocardului în oxigen. De asemenea, arginina dilată arterele coronare şi previne spasmul acestora, reduce stresul diastolic al pereţilor ventriculari, având drept rezultat îmbunătăţirea fluxului sangvin coronarian în zona ischemică.
Se cunoaşte o metodă de terapie complexă a bolii ischemice coronariene cu preparatul Tivortin, care conţine arginină în formă de hidroclorură de arginină şi apă pentru injecţii [1].
Din sursele disponibile se mai cunoaşte, că substanţele din aşa-numita clasă de corectori metabolici sunt utilizate pe scară largă în terapia cardiometabolică - inhibitori ai oxidării acizilor graşi liberi, care influenţează activitatea enzimelor implicate în reacţiile biochimice.
Un reprezentant cunoscut al acestor inhibitori este levocarnitina (denumită şi L-carnitină). Levocarnitina facilitează aportul de acizi graşi cu catena lungă în mitocondriile celulelor, asigurând astfel un substrat pentru oxidare şi producere de energie, ceea ce îmbunătăţeşte semnificativ recuperarea celulelor musculare cardiace în infarctul miocardic. Levocarnitina suprimă procesul de formare a plăcilor aterosclerotice în vasele de sânge şi contribuie la resorbţia plăcilor care s-au format deja.
Astfel, datorită proprietăţilor sale, levocarnitina reduce contribuţia în dezvoltarea BIC a unor factori precum: hiperlipidemia, alimentarea cu conţinut bogat de calorii, obezitatea, diabetul zaharat, fumatul, hipodinamia, vârsta.
Din stadiul anterior nu se cunosc compoziţii farmaceutice pentru tratamentul BIC, conţinând concomitent arginină şi levocarnitină. În publicaţii se relatează despre utilizarea unui preparat cu conţinut de arginină şi a unui preparat cu conţinut de levocarnitină în cadrul tratamentului BIC, dar aceste preparate nu se aplică împreună, şi administrarea lor se face la un interval de timp.
Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie este creşterea eficienţei tratamentului complex al BIC, perfecţionarea abordării în profilaxia şi tratamentul consecinţelor BIC, ameliorarea calităţii vieţii bolnavilor datorită reducerii frecvenţei crizelor de stenocardie, îmbunătăţirea indicatorilor supravieţuirii bolnavilor.
Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei înlătură dezavantajele menţionate mai sus prin aceea, că conţine hidroclorură de arginină, levocarnitină şi apă pentru injecţii în următorul raport al componentelor, în mg/ml:
hidroclorură de arginină 10…100 levocarnitină 5…50 apă pentru injecţii până la 1 ml.
Preponderent, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate avea următoarea compoziţie, în mg/ml:
hidroclorură de arginină 37…47 levocarnitină 16…24 apă pentru injecţii până la 1 ml.
Preponderent, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate avea următoarea compoziţie, în mg/ml:
hidroclorură de arginină 42 levocarnitină 20 apă pentru injecţii până la 1 ml.
Preponderent, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se poate utiliza pentru tratamentul bolii ischemice a cordului, în particular pentru tratamentul unor aşa forme ale bolii ischemice a cordului, cum ar fi stenocardia, stenocardia de efort, stenocardia spontană, infarctul miocardic, cardioscleroza postinfarct, tulburarea ritmului cardiac, insuficienţă cardiacă.
Arginina în farmaceutică se foloseşte sub formă de sare, cum este hidroclorura de arginină.
Variantă (variante) de realizare a (ale) invenţiei.
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, este o soluţie transparentă, formă medicamentoasă pentru folosire - soluţie pentru infuzii. Metoda de preparare a compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, este prezentată în continuare în exemplele 1-16.
Exemplul 1
Într-un reactor din oţel inoxidabil se toarnă 90 L de apă pentru injecţii. Apa se satură cu azot la o cantitate reziduală de oxigen în apă, care nu depăşeşte 300 ppm. Apoi, reactorul se încarcă cu 1 kg de hidroclorură de arginină şi se amestecă pentru o perioadă de timp până când se obţine o soluţie transparentă. Apoi în reactor se încarcă 0,5 kg de levocarnitină şi se agită o perioadă anumită de timp până se obţine o soluţie transparentă. Apoi, în reactor se adaugă apă pentru injecţii până la un volum al soluţiei de 100 L. Soluţia obţinută se satură cu azot până la o cantitate reziduală de oxigen, care nu depăşeşte 300 ppm, după care soluţia se filtrează prin două filtre cu membrane succesive. După filtrare, soluţia se toarnă în recipiente de sticlă sau de polimer (butelii).
Exemplul 2
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 1 kg şi levocarnitină în cantitate de 1,5 kg.
Exemplul 3
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 1 kg şi levocarnitină în cantitate de 3 kg.
Exemplul 4
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 1 kg şi levocarnitină în cantitate de 5 kg.
Exemplul 5
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 3 kg şi levocarnitină în cantitate de 0,5 kg.
Exemplul 6
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 3 kg şi levocarnitină în cantitate de 1,5 kg.
Exemplul 7
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 3 kg şi levocarnitină în cantitate de 3 kg.
Exemplul 8
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 3 kg şi levocarnitină în cantitate de 5 kg.
Exemplul 9
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 6 kg şi levocarnitină în cantitate de 0,5 kg.
Exemplul 10
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 6 kg şi levocarnitină în cantitate de 1,5 kg.
Exemplul 11
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 6 kg şi levocarnitină în cantitate de 3 kg.
Exemplul 12
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 6 kg şi levocarnitină în cantitate de 5 kg.
Exemplul 13
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 10 kg şi levocarnitină în cantitate de 0,5 kg.
Exemplul 14
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, se prepare printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 10 kg şi levocarnitină în cantitate de 1,5 kg.
Exemplul 15
Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 10 kg şi levocarnitină în cantitate de 3 kg.
Exemplu 16
Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii, se prepară printr-o metodă similară celei descrise în exemplul 1, totodată se adaugă hidroclorură de arginină în cantitate de 10 kg şi levocarnitină în cantitate de 5 kg.
Este posibilă prepararea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, şi prin alte metode. Pentru studierea efectului farmaceutic al compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, s-au realizat un şir de cercetări.
În prima etapă s-au realizat cercetări preclinice în scopul studierii activităţii specifice a compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii. S-au efectuat studii preclinice la şobolani cu model de infarct miocardic (notat IM) pituitrin-izadrinic, la care s-a administrat compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii, precum şi alte medicamente - preparate de referinţă.
În procesul de examinare preclinic s-au determinat următorii indicatori ai stării organismului animalelor:
- nivelul de creatinfosfokinază (notat CFK);
- nivelul de izoenzimă miocardică creatinfosfokinază (notat -CFK);
- nivelul de acid adenozintrifosforic (notat ATF);
- nivelul de malat;
- nivelul de lactat;
- nivelul de catalază;
- nivelul de glutation peroxidază (notat GPO);
- nivelul de aldehid-fenilhidrazonă (notat AFH);
- nivelul de carboxil-fenilhidrazonă (notat CFH);
- caracteristicile morfo-funcţionale ale cardiomiocitelor animalelor.
În calitate de caracteristici morfo-funcţionale ale cardiomiocitelor la animale s-au determinat aşa indicatori, cum sunt:
- suprafaţa nucleelor cardiomiocitelor;
- densitatea nucleelor pe 1 mm2 de miocard;
- concentraţia de ARN în citoplasma cardiomiocitelor;
- densitatea nucleelor cardiomiocitelor modificate apoptotic şi distructiv pe 1 mm2 de suprafaţă a miocardului.
Pentru a determina influenţa conţinutului componentelor de arginină şi levocarnitină din compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, asupra efectului farmaceutic s-au efectuat cercetări cu diferite concentraţii de arginină şi levocarnitină în compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie. Concentraţiile de arginină şi levocarnitină din compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii au variat de la 10 până la 100 mg/ml pentru arginină şi de la 5 până la 50 mg/ml pentru levocarnitină. Rezultatele studiilor sunt prezentate în tabelul 1.
Influenţa concentraţiilor de arginină şi levocarnitină din compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, asupra indicatorilor stării organismului animalelor
Tabelul 1
Indicatori Concentraţia de arginină/levocarnitină, în mg/ml 10/5 20/10 30/12 37/16 42/20 47/24 50/27 70/35 100/5 CFC, UI/l 460,5 ±20,1 457,3 ±19,1 452,0 ±22,0 444,3 ±20,5 432,1 ±23,1 430,3 ±21,0 430,0 ±20,0 428,9 ±18,0 427,5 ±19,0 MV-CFC, UI/1 66,8± 5,5 59,3± 4,8 54,6± 5,0 53,6± 4,7 41,1± 3,61 40,8± 4,7 40,1± 4,9 39,1± 5,0 38,1± 5,0 ATF, µmol/g 1,63±0,11 1,65± 0,12 1,67± 0,12 1,8± 0,15 2,10± 0,17 2,11± 0,12 2,12± 0,10 2,14± 0,12 2,17± 0,10 Malat, µmol/g 0,19± 0,02 0,25± 0,01 0,35± 0,02 0,45± 0,03 0,78± 0,05 0,79± 0,03 0,78± 0,05 0,80± 0,05 0,83± 0,04 Lactat, µmol/g 7,6± 0,52 6,5± 0,3 5,9± 0,41 6,3± 0,3 5,15± 0,21 5,14± 0,20 5,13± 0,19 5,11± 0,20 5,08± 0,22 Catalaza, mkat/mg 10,1± 0,77 10,4± 0,73 11,0± 0,9 11,5± 1,0 14,3± 1,12 14,5± 1,0 14,7± 1,2 14,9± 1,1 15,0± 1,2 GPO, µmol/mg/min 67,9± 6,5 70,5± 7,1 76,4± 7,5 81,3± 8,1 93,7± 8,81 94,0± 8,2 94,1± 8,0 94,3± 8,3 95,0± 8,0 AFH, u.c./g 29,2± 2,3 25,7± 2,0 21,4± 2,1 19,6± 1,8 18,1± 1,17 18,0± 1,8 17,8± 1,7 17,3± 1,6 16,5± 1,9 CFH, u.c./g 09,0± 1,2 09,5± 1,6 11,2± 2,0 12,1± 1,8 14,31± 0,87 14,33± 1,4 14,35± 1,6 14,38± 1,9 14,41± 1,9 Suprafata nucleelor cardiomiocitelor în µm2 07,8± 0,2 08,3± 0,21 08,5± 0,23 09,3± 0,3 12,7± 0,30 12,75± 0,3 12,78± 0,4 12,81± 0,3 12,82± 0,35 Densitatea nucleelor pe 1 mm2 de miocard 6650 ±177 6876 ±182 7000 ±183 7076,4± 176 7851,0 ±220,0 7851,5 ± 150,5 7851,7 ± 180,1 7852 ±165 7852,2 ±172 Concentraţia de ARN în citoplasma cardiomiocitelor, EOP 0,050±0,002 0,055 ±0,002 0,057 ±0,002 0,060 ±0,002 0,077 ±0,002 0,078 ±0,002 0,079 ±0,001 0,081 ±0,001 0,083 ±0,002 Densitatea nucleelor cardiomiocitelor modificate apoptotic şi distructiv pe 1 mm2 de suprafaţă a miocardului 889,5 ±11,0 700,1 ±12,1 726,5 ±11,3 735,3 ±12,6 600,0 ±13,0 559,8 ±12,5 559,5 ±12,0 559,1 ±11,0 559,0 ±12,3
Rezultatele cercetărilor realizate atestă, că administrarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, cu conţinut diferit de arginină şi levocarnitină conduce la reducerea activităţii CFP\şi MV-CF în sânge. O reducere semnificativă a CFK şi MV-CFK în sânge se constată la creşterea concentraţiei de arginină/levocarnitină, respectiv, până la nivelul de 42/20 mg/mL - creşterea ulterioară a concentraţiei de arginină şi levocarnitină în compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii nu exercită creşterea semnificativă a efectului farmaceutic.
S-au efectuat cercetări cu determinarea indicatorilor metabolismului energetic în miocardul animalelor cu IM. În rezultat se observă creşterea nivelului de ATF şi reducerea nivelului de lactat.
De asemenea, s-au realizat cercetări, care atestă reducerea marcherilor stresului oxidativ al aldehid-fenilhidrazonelor şi carboxil-fenilhidrazonelor şi creşterea activităţii enzimelor antioxidante - catalazei şi glutation-peroxidazei.
Efectul farmaceutic cel mai pronunţat asupra indicatorilor mentionaţi se observă la creşterea concentraţiei de arginină/levocarnitină până la nivelul de 42/20 mg/mL - creşterea ulterioară a concentraţiei de arginină şi levocarnitină în compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, nu conduce la o creştere semnificativă a efectului farmaceutic.
Rezultatele studiilor histologice au arătat o reducere a modificării indicatorilor morfofuncţionali ai cardiomiocitelor sub influenţa ischemiei. În miocardul animalelor din grupa experimentală s-a înregistrat o creştere concludentă a densităţii nucleelor cardiomiocitelor, ceea ce atestă o reducere a morţii celulelor şi păstrarea structurii sănătoase a miocardului. Rezultatele cele mai reprezentative se observă la creşterea concentraţiei de arginină/levocarnitină până la nivelul de 42/20 mg/mL - creşterea ulterioară a concentraţiei de arginină şi levocarnitină în compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, nu conduce la o creştere semnificativă a efectului farmaceutic.
Pentru comparaţia efectelor farmaceutice din acţiunea separată a argininei şi actiunea separată a levocarnitinei şi din acţiunea combinată a levocarnitinei şi argininei, s-a efectuat un studiu preclinic, care s-a realizat pe un model de sobolani cu infarct miocardic pituitrin-izadrinic (IM).
Pentru realizarea acestui studiu s-au utilizat:
- preparatul, care reprezintă o compoziţie farmaceutică a prezentei invenţii cu conţinut de 42 mg/mL de arginină şi 20 mg/mL de levocarnitină;
- primul preparat pentru comparaţie, care conţine arginină în cantitate de 42 mg/mL;
- al doilea preparat pentru comparaţie, care conţine levocarnitină în cantitate de 20 mg/mL.
Animalele au fost distribuite în următoarele grupe:
- animale intacte (animale sănătoase);
- IM (control), animale cu model de infarct miocardic pituitrin-izadrinic;
- IM+arginină, animale cu model de infarct miocardic pituitrin-izadrinic, la care s-a administrat primul preparat de referinţă;
- IM+levocarnitină, animale cu model de infarct miocardic pituitrin-izadrinic, la care s-a administrat al doilea preparat de referinţă;
- IM+soluţia tehnică, animale cu model de infarct miocardic pituitrin-izadrinic, la care s-a administrat compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii.
După cum se ştie, creşterea activităţii creatinfosfokinazei (CFK) şi izofermentului miocardial CFK (MV-CFK) atestă despre deteriorarea ischemică a miocardului.
Conform cercetărilor biochimice realizate s-a constatat, că administrarea la animalele cu IM a argininei, levocarnitinei şi compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, conduce la reducerea activităţii CFK si MV-CFK în sânge, totodată în grupa de animale, la care s-a administrat compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii, hiperfermentemia s-a dovedit a fi mai puţin pronunţată - rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul 2.
Aceasta atestă despre un efect cardioprotector mai pronunţat al compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, care depaşeşte efectul argininei şi levocarnitinei.
Conţinutul marcherilor biochimici ai leziunilor ischemice ale miocardului în serul sangvin
Tabelul 2
Indicatori Animale intacte IM (control) IM + arginină IM + levocarnitină IM+ soluţia tehnică CFK, UI 181,1±14,3 604,3±22,2 468,2±21,7* 580,5±19,0* 432,1±23,1* MV-CFK, UI 14,3±1,25 66,5±5,15 50,1±4,34* 60,1±3,6* 41,1±3,61*
* - modificările sunt concludente în raport cu animalele din grupa de control (p<0,05).
Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, de asemenea, ameliorează mai pronunţat indicatorii metabolismului energetic în miocardul animalelor cu IM. La animalele, la care s-a administrat compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie, s-a înregistrat o creştere concludentă a nivelului de ATF pe fundalul majorării malatului, ceea ce atestă o normalizare a ciclului Krebs, şi reducerea nivelului de lactat, ceea ce demonstrează frânarea glicolizei - rezultatele investigaţiilor sunt prezentate în tabelul 3.
Indicatorii metabolismului energetic în fracţia citozolică a cordului animalelor
Tabelul 3
Indicatori Animale intacte IM (control) IM + arginină IM + levocarnitină IM+ soluţia tehnică ATF, µmol/g 2,91±0,18 1,62±0,12 1,71±0,16 1,75±0,14 2,10±0,17* Malat, µmol/g 0,67±0,02 0,19±0,02 0,21±0,07 0,39±0,05 0,78±0,05* Lactat, µmol/g 2,11±0,18 7,57±0,53 7,80±0,78 6,55±0,90 5,15±0,21*
* - modificările sunt concludente în raport cu animalele din grupa de control (p<0,05).
După gradul de acţiune asupra indicatorilor NO/tioli reduşi, lider s-a dovedit a fi, de asemenea, compoziţia farmaceutică.
Analiza datelor obţinute, prezentate în tabelul 4, demonstrează efectul antioxidant al argininei, levocarnitinei şi compoziţiei farmaceutice din prezenta invenţie - se observă reducerea marcherilor stresului oxidativ AFH şi CFH. De asemenea, în miocardul animalelor, la care s-a administrat compoziţia prezentei invenţii, se relevă o creştere concludentă a activităţii enzimelor antioxidante - a catalazei şi GPO, ceea ce acordă efectului antioxidant al compoziţiei farmaceutice din prezenta invenţie un caracter mai pronunţat, comparativ cu efectul analogic al preparatelor de referinţă.
lndicatorii sistemului pro- şi antioxidant în fracţia citozolică a cordului animalelor
Tabelul 4
Indicatori Animale intacte IM (control) IM + arginină IM + levocarnitină IM+ soluţia tehnică Catalaza, mcat/mg 17,2±1,5 8,70±0,77 10,5±0,71 10,9±0,75 14,3±1,12* GPO, µmol/mg/min. 154,2±11,2 73,7±6,83 80,4±7,55 81,8±7,80 93,7±8,81* AFH, u.c./g 10,2±1,21 35,7±2,11 29,7±2,1 32,1±2,00* 18,1±1,17* CFH, u.c./g 6,52±0,71 19,7±1,71 17,0±1,1 18,6±1,10* 14,31±0,87*
* - modificările sunt concludente în raport cu animalele din grupa de control (p<0,05).
Despre efectul cardioprotector puternic al soluţiei tehnice atestă, de asemenea, datele examenului histologic. S-a constatat, că administrarea la animalele cu IM a compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, conduce la reducerea modificării indicatorilor morfofuncţionali ai cardiomiocitelor sub acţiunea ischemiei. În miocardul animalelor din grupa experimentală s-a înregistrat o creştere concludentă a densităţii nucleelor cardiomiocitelor, ceea ce atestă despre reducerea morţii celulelor şi menţinerea structurii sănătoase a miocardului - rezultatele cercetărilor sunt prezentate în tabelul 5.
Caracteristica morfofunctională a cardiomiocitelor animalelor
Tabelul 5
Indicatori Animale intacte IM (control) IM + arginină IM + levocarnitină IM+ soluţia tehnică Suprafata nucleelor cardiomiocitelor în µm2 15,1± 0,40 11,2±0,27 11,7±0,20 11,8±0,23 12,7±0,30* Densitatea nucleelor pe 1 mm2 de suprafaţă a miocardului 8877,0±320,0 6781,0±177,0 7076,0±211,0* 7246,0±209,0* 7851,0± 220,0* Concentraţia de ARN în citoplasma cardiomiocitelor, EOP 0,081± 0,002 0,062± 0,002 0,064±0,002 0,066±0,002 0,077±0,002* Densitatea nucleelor cardiomiocitelor modificate apoptotic şi distructiv pe 1 mm2 de suprafaţă a miocardului 133,0± 11,0 807,0±17,0 711,0±11,0* 760,0±09,0* 600,0±13,0
* - modificările sunt concludente în raport cu animalele din grupa de control (p<0,05).
Datele din tabelul 5 relevă, că compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie exercită un efect cardioprotector mai pronunţat, deoarece paralel cu reducerea morţii cardiomiocitelor, ea majorează conţinutul de ARN în citoplasma cardiomiocitelor, ceea ce atestă despre intensificarea translării în celule şi a activării proceselor reparative.
Din cele menţionate se poate conchide, că compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie pe bază de arginină si levocarnitină are un efect cardioprotector puternic datorită activării sistemului antioxidant şi optimizării echilibrului energetic al celulei. Efectul cardioprotector pronunţat al compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, se manifestă printr-o reducere a indicatorilor biochimici de ischemie miocardică acută şi menţinerea unei histostructuri sănătoase a ţesuturilor cardiace la animalele cu model de IM.
Analiza datelor din tabelul 2-5 atestă, că compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii, în comparaţie cu preparatele cu conţinut de arginină separat şi de levocarnitină separat, exercită un efect protector mai pronunţat şi are un rezultat tehnic neaşteptat - în urma analizei datelor obţinute în cadrul studiului se poate constata că compoziţia farmaceutică manifestă un efect sinergic neaşteptat.
În farmacologie cazul particular de sinergism, în care efectul utilizării simultane a două sau a mai multor substanţe active depăşeşte efectul cumulativ al aplicării fiecăruia dintre aceste substanţe separat, se defineşte ca potenţare. După cum se va arăta în continuare prin calcule, utilizarea în compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii concomitent a unor aşa componente, cum ar fi arginina şi levocarnitina, exercită un efect de potenţare, respectiv, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, manifestă un efect sinergic imprevizibil.
Calculul efectului farmaceutic pentru fiecare dintre cele trei preparate şi determinarea prezenţei efectului de potenţare se efectuează prin următoarea modalitate. În primul rând se calculează efectul farmaceutic maxim posibil, care reprezintă diferenţa dintre valorile unuia dintre indicatorii stări organismului la animalele din grupa "animale intacte" şi indicatorului corespunzător la animalele din grupa "IM (control)". Efectul farmaceutic al primului medicament de referinţă se defineşte ca diferenţa dintre valorile unuia din indicatorii stării organismului la animalele din grupa "IM (control)" şi ale indicatorului corespunzător la animalele din grup "IM + arginină", şi se exprimă în procente în raport cu valoarea maximă a efectului farmaceutic posibil. Efectul farmaceutic al preparatului secund de referinţă se defineşte că diferenţa dintre valorile unuia din indicatorii stării organismului la animalele din grupa „IM (control)" şi ale indicatorului corespunzător la animalele din grupa „IM + levocarnitină", şi se exprimă în procente ăn raport cu valoarea maximă a efectului farmaceutic posibil. Efectul farmaceutic al preparatului, care reprezintă compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii se defineşte ca diferenţa dintre valorile unuia din indicatorii stării organismului la animalele din grupa „IM (control)" şi ale indicatorului corespunzător la animalele din grupa „IM + soluţie tehnică", şi se exprimă în procente în raport cu valoarea maximă a efectului farmaceutic posibil. După aceasta se calculează efectul farmaceutic sumar aşteptat de la utilizarea concomitentă a primului şi celui de al doilea preparat de referinţă prin sumarea efectelor farmaceutice ale primului medicament şi ale celui de al doilea preparat de referinţă. Apoi se determină diferenţa dintre efectul farmaceutic al preparatului, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, şi efectul farmaceutic sumar aşteptat de la utilizarea concomitentă a primului preparat de referinţă şi celui de al doilea preparat de referinţă - în cazul, în care efectul farmaceutic al preparatului, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat de la utilizarea concomitentă a primului preparat de referinţă şi celui de al doilea preparat de referinţă, se poate constata despre prezenţa potenţării acţiunii argininei şi levocarnitinei.
De exemplu, conform studiilor biochimice, utilizarea tuturor celor trei preparate a condus la o reducere a indicatorului activităţii CFK în sânge. Efectul farmaceutic maxim posibil constituie 423,2. Efectul farmaceutic pentru preparatul arginină constituie 136,1 ceea ce reprezintă 32,16% din 423,2 efectul farmaceutic pentru preparatul levocarnitină constituie 23,8, ceea ce reprezintă 5,6% din 423,2. În consecinţă, efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 32,16% + 5,6% = 37,76%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 172,2 ceea ce reprezintă 40,69% din 423,2. Valoarea efectului farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă cu: 40,69% -37,76% = 2,93%.
Calculele efectului farmaceutic de la toate cele trei preparate s-au efectuat pentru fiecare anumit indicator al stării organismului animalului.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o reducere a indicatorului activităţii MV-CFK în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 31,42%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 12,26%. Efectul farmaceutic sumar asteptat din utilizarea a doua preparate de referinţă constituie 31,42% + 12,26% = 43,68%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 48,66%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a reduce activitatea MV-CFK în sânge cu: 48,66% - 43,68% = 4,98%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat creşterea nivelului de ATF în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 6,98%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 10,08%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 6,98% + 10,08% = 17,05%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 37,21%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii ATF cu: 37,21% - 17,05% = 20,16%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat creşterea nivelului de malat în sânge.
Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 4,17%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 41,67%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 4,17% + 41,67% = 45,83%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie aproximativ 100%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii pentru malat cu: 100% - 45,83% = 54,17%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o reducere a nivelului de lactat în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 14,10%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 18,68%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 14,10% + 18,68% = 32,78%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 44,32%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a reduce indicatorii pentru lactat cu: 44,32% - 32,78% = 11,54%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o creştere a activităţii catalazei în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 21,18%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 25,88%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 21,18% + 25,88% = 47,06. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 65.88%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii activităţii catalazei în sânge cu: 65,88% - 47,06% = 18,82%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o creştere a activitatii GPO în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 8,32%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 10,06%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 8,32% + 10,06% = 18,39%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 24,84%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii activităţii GPO în sânge cu: 24,84% - 18,39% = 6,46%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o reducere a nivelului de AFH în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 23,53%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 14,12%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 23,53% + 14,12% = 37,65%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 69,02%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a reduce indicatorii AFH în sânge cu: 69,02% - 37,65% = 31,37%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o reducere a nivelului de CFH în sânge. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 20,49%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 8,35%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 20,49% + 8,35% = 28,83%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 40,90%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a reduce indicatorii CFH în sânge cu: 40,90% - 28,83% = 12,06%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o creştere a densităţii nucleelor cardiomiocitelor. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 12,82%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 15,38%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 12,82% + 15,38% = 28,21%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 48,66%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte suprafaţa nucleelor cardiomiocitelor cu: 38,46% - 28,21% = 10,26%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o creştere a densităţii nucleelor pe 1 mm2 de suprafaţă a miocardului. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 14,07%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 22,19%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 14,07% + 22,19% = 36,26%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 51,05%, ceea ce depăşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii densităţii nucleelor pe 1mm2 de suprafaţă a miocardului cu: 51,05% - 36,26% = 14,79%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o creştere a conţinutului ARN în citoplasma cardiomiocitelor. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie 10,53%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 21,05%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie 10,53% + 21,05% = 31,58%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie78,95%, ceea ce depaşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a creşte indicatorii conţinutului de ARN în citoplasma cardiomiocitelor cu: 78,95% - 31,58% = 47,37%.
La utilizarea fiecărui preparat s-a observat o reducere a densităţii nucleelor modificate apoptic şi distructiv ale cardiomiocitelor. Efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul arginină constituie14,24%, efectul farmaceutic exprimat în procente pentru preparatul levocarnitină constituie 6,97%. Efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea a două preparate de referinţă constituie14,24% + 6,97% = 21,22%. Efectul farmaceutic pentru preparatul, care reprezintă compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, constituie 30,71%, ceea ce depaşeşte efectul farmaceutic sumar aşteptat din utilizarea celor două preparate de referinţă pentru a reduce indicatorii densităţii nucleelor modificate apoptic şi distructiv ale cardiomiocitelor cu: 30,71% - 21,22% = 9,50%.
Astfel, calculele pentru fiecare indicator al stării organismului animalelor atestă prezenţa efectului de potenţare a acţiunii simultane a argininei şi levocarnitinei în compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii.
În etapa a doua de studiere a eficienţei unei compoziţii farmaceutice, conform prezentei invenţii, în tratamentul complex al bolii ischemice cardiace s-a realizat un studiu randomizat, deschis, comparativ, paralel în trei loturi de studiu clinic cu pacienţi cu sindrom coronarian acut (notat SCA), fără supradenivelare persistentă de segment ST şi stenocardie instabilă.
În studiu au fost incluşi 90 de pacienţi (câte 30 în fiecare lot) de ambele sexe, cu vârste cuprinse între 25 şi 75 ani, la care s-a înregistrat un tablou distinct de stenocardie instabilă, sau au trecut mai puţin de 24 de ore din momentul apariţiei simptomelor de infarct miocardic.
Pacienţii din lotul de bază adiţional la terapia de bază, au administrat intravenos prin picurare compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, 1 dată pe zi, timp de 10 zile. Pacienţilor din primul lot de control le-a fost indicată terapia de bază, care a inclus nitroglicerină, aspirină, beta-blocante şi arginină (în doze prescrise individual).
Pacienţii din lotul doi de control au administrat terapia de bază, care a inclus nitroglicerină, aspirină, beta-blocante şi levocarnitină (în doze prescrise individual).
Evaluarea eficienţei tratamentului s-a realizat pe baza următoarelor criterii:
- lipsa parametrilor clinici şi ECG ai semnelor de ischemie miocardică;
- stabilizarea stării (absenţa infarctului miocardic, morţii subite).
Criteriile suplimentare de eficienţă ale tratamentului SCA au inclus: nivele înalte de troponine T, CFK sau MV-CFK; instabilitatea hemodinamicii în perioada de observare din momentul internării în spital; funcţia de contractilitate a ventriculului stâng redusă (mai puţin de 40%).
După cum arată rezultatele, în perioada de tratament în staţionar la pacienţii din toate cele trei loturi s-a remarcat dinamică clinică pozitivă: dispariţia crizelor de stenocardie, scăderea tensiunii arteriale, creşterea toleranţei la eforturile fizice. Deja în a treia zi după administrarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, recurentele durerilor anginoase erau mai puţin frecvente (20,8% din cazuri în lotul de bază şi 32,0% în loturile de control). Totodată, se relevă o reducere a necesităţilor de utilizare a analgezicelor narcotice pentru tratamentul sindromului de durere recurent (22,1% în lotul de bază şi 36,2% şi 37%, respectiv, în al doilea şi al treilea lot de control). Mai mult decât atât, în ziua a 3 a infarctului miocardic acut la pacienţii din lotul de bază s-a înregistrat reducerea numărului de cazuri de bloc atrioventricular (4,2% în lotul de bază şi 12,6% şi 11,8%, respectiv, în al doilea şi al treilea lot de control). La analiza întregii perioade de spitalizare s-a constatat, că la bolnavii care au administrat compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, de aproape 3 ori mai rar, decât în loturile de control, s-au înregistrat cazuri de bloc atrioventricular. Frecvenţa înregistrării extrasistolei ventriculare s-a micşorat în ziua a 7 (cu 36,2%) şi a 10 (cu 44,6%) de boală.
Pentru a detecta necroza în miocard s-a determinat nivelul de troponine cardiace, precum şi a masei MV a fracţiei CFK. Vârful CFK la pacienţii din lotul de bază (compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii) a constituit 3,16 ± 0,09 µcat/l, la pacienţii din lotul de control - 3,21 ± 0,12 µcat/l şi 3,33 ± 0,10 µcat/l; MV-CFK - 0,24 ± 0,02, la pacienţii din lotul de control 0,25 ± 0,01 µcat/l şi 0,27 ± 0,02 µcat/l, ceea ce atestă despre diferenţele nesemnificative ale volumului miocardului necrotizat iniţial. Administrarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, în primele ore, pe un fond de terapie tradiţională, a redus timpul de atingere a vârfului activităţii CFK la pacienţii din lotul de bază şi constituia 13,5 ± 0,6 ore, la bolnavii din loturile de control acest indicator a atins 17,1 ± 0,8 şi 17,5 ± 0,5 ore; MV-CFK - 9,9 ± 0,4 şi, respectiv, 13,9 ± 0,6 µcat/l. Totodată, zona leziunilor necrotice (calculate în funcţie de schimbările activităţii MV-CFK în serul sangvin) a fost cu 26,4% mai mică în lotul de studiu, comparativ cu loturile de control - 45,4 ± 2,1 g/echiv. şi 61,6 ± 2,9 g/echiv. şi 61,3 ± 2,0 g/echiv, respectiv. Aceasta s-a datorat reducerii timpului de normalizare a activităţii CFK şi MV-CFK în serul sangvin în mediu cu 8,1 ore (lotul de bază) şi cu 9,4 ore şi 9,2 ore (lotul de control), respectiv. Comparativ, instalarea precoce a vârfului enzimelor (CFK, MV-CFK) indică formarea mai rapidă a zonei de necroză, iar reducerea termenilor de spălare a acestora - este o prevenire despre deteriorarea ulterioară a cardiomiocitelor sănătoase la pacienţii din lotul de bază (tabelul 6).
Rezultatele comparării folosind criteriul par Student al biomarcherilor pentru fiecare lot
de pacienţi
Tabelul 6
Parametrul Lotul df Statistica t Valoarea p Diferenţe statistic concludente* MV-CFK de bază 46 190,439 0,000 concludente de control nr.1 47 169,518 0,000 concludente de control nr. 2 48 170,000 0,000 concludente CFK de bază 46 123,492 0,000 concludente de control nr.1 47 105,987 0,000 concludente de control nr. 2 48 105,900 0,000 concludente Troponină de bază 46 19,065 0,000 concludente de control nr.1 47 4,494 0,000 concludente de control nr. 2 48 5,000 0,000 concludente
* Concluzia se face la un nivel al semnificaţiei 0,05
tcritic = 2,012 când f = 46
tcritic = 2,011 când f = 47.
În cadrul studiului s-a observat, de asemenea, o serie de modificări clinice generale pozitive: în lotul de bază de observaţie mai repede se producea evoluţia inversă a sindromului dolor, decât în loturile de control. Aşa, în primele 12 ore din momentul dezvoltării sindromului de durere intensă, nu a existat o diferenţă semnificativă în severitatea lui între loturi. În a treia zi de tratament, comparativ cu prima zi în trei loturi, intensitatea sindromului dolor a scăzut semnificativ. Din ziua a şaptea de tratament gradul sindromului dolor s-a redus mai pronunţat în lotul de bază, comparativ cu lotul de control. Până la sfârşitul perioadei de observaţie această tendinţă persistă. Reducerea intensităţii şi frecvenţei durerilor anginoase la pacienţii din lotul de bază era însoţită de o scădere a necesităţii de administrare a nitraţilor.
Chestionarea pacienţilor în cadrul studiului a arătat, că administrarea compoziţiei farmaceutice a acestei invenţii, începând cu primele zile de instalare a SCA, influenţează pozitiv asupra acuzelor subiective ale pacienţilor. Comparativ cu loturile de control, la bolnavii din lotul de bază până în ziua a 10 s-a determinat o reducere semnificativă a unor senzaţii subiective, cum ar fi senzaţia de frică, nelinişte interioară, slăbiciune, durere în regiunea cordului sau în alte părţi ale cutiei toracice, senzaţie de lipsă de aer. Astfel, administrarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, pe fundalul terapiei tradiţionale a SCA fără supradenivelarea segmentului ST, a exercitat un efect pozitiv asupra principalilor indicatori clinici. În ceea ce priveşte indicatorii ecocardiografiei, aceştia au fost înregistraţi până la şi peste 10 zile după internarea în spital. Conform datelor ecocardiogramei (notat EcoCG), în momentul iniţierii studiului toate cele trei loturi din punct de vedere statistic au fost identice.
Observarea dinamică nu a evidenţiat modificări semnificative ale volumului cavităţii ventriculare stângi (volumul telediastolic (notat VTD) al VS) în cele trei loturi. În acelaşi timp, în lotul de bază, spre deosebire de loturile de control, s-a remarcat o creştere concludentă a fracţiei de ejecţie (notat FE) a VS deja peste 7 zile de tratament. În cadrul estimării rezultatelor examenului în dinamică a EcoCG în lotul de bază pe fond de terapie standard s-a constatat, că administrarea precoce a compoziţiei farmaceutice a prezentei invenţii influenţează pozitiv hemodinamica cardiacă reducând dilatarea cavităţii VS, rezultat al căreia se produce reducerea volumului telesistolic (notat VTS) al VS în ziua a 10 de observaţii. În acelaşi timp, în loturile de control s-a remarcat o tendinţă de creştere a indicatorului telediastolic în ziua a 7 şi a 10 a IM acut. Fracţia de ejecţie a VS a crescut în toate loturile de pacienţi, dar creşterea ei în a zecea zi de infarct miocardic acut a fost mai semnificativă în lotul de bază 9,3% şi 6,1% şi 5,7%, respectiv, în loturile de control. Datele EcoCG obţinute permit de a conchide, că utilizarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, în componenţa unei terapii standard de bază, influentează concludent şi eficient asupra remodelării VS în SCA fără supradenivelarea segmentului ST.
Estimarea eficienţei totale a preparatelor s-a realizat folosind o variabilă integral, care a inclus stabilizarea stării pacientului, prezenţa complicaţiilor, cazurilor de infarct miocardic repetat şi morţii subite. La pacienţii din lotul de bază se înregistra o singură undă Q formatoare de IM şi un IM fără unda Q în loturile de control. Cauzele dezvoltării IM nu sunt direct dependente de tratament şi sunt dependente de durata şi intensitatea sindromului dolor până la tratament şi de nerespectarea de către pacienţi a regimului de efort limitat prescris. În ambele cazuri IM a evoluat fără complicaţii şi s-a dezvoltat în primele 12 ore din momentul internării în spital. În numărul total de observaţii (85), două cazuri de infarct au constituit 6,67%, în raport cu 30 de pacienţi din lotul de bază - 6,67%, şi 30 de pacienţi în loturile de control - 6,6%. În unul din loturi, decese prin SCA nu s-au înregistrat. Rezultatele analizei acestei variabile prin metode statistice descriptive (frecvenţa şi ponderea în %) sunt prezentate în tabelul 7.
Evaluarea eficienţei tratamentului cu preparatul studiat şi cu preparatele de referinţă
Tabelul 7
Evaluarea eficienţei Lotul de baza n=30 Lotul de n=30 control nr. 1 Lotul de n=30 control nr. 2 n % n % n % Stenocardie postinfarct 1 3,3 2 6,67 1 3,33 IM recurent 1 3,3 2 6,67 2 6,67 Fibrilaţie atrială 1 3,3 2 6,67 2 6,67 Fibrilaţie ventriculară/tahicardie ventriculară 1 3,3 3 10,0 4 13,33 Preparatul este eficient 26 86,67 21 63,33 21 63,33 Preparatul este ineficient 4 13,33 9 36,67 9 36,67
Pe baza rezultatelor s-a concluzionat că eficienţa tratamentului în loturi se deosebea statistic concludent.
Astfel, administrarea compoziţiei farmaceutice a prezentei invenţii la pacienţii din lotul de bază, adiţional la o stabilizare concludent mai precoce a simptomelor SCA, permite o reducere concludentă a stenocardiei postinfarct precoce şi a tahiaritmiei ventriculare (fibrilaţiei ventriculare/tahicardiei ventriculare) care ameninţă viaţa.
Concluzia privind creşterea eficienţei tratamentului la aplicarea compoziţiei farmaceutice, conform prezentei invenţii, a fost făcută luând în considerare intervalele de încredere. Rezultatele calculelor sunt prezentate în tabelul 8.
Rezultatele analizei eficienţei tratamentului
Tabelul 8
Indicatorul statistic Valoarea Probabilitatea de eroare de primul tip (α) 0,025 Punctul procentual al distribuţiei normale standard pentru α 1,96 Limita zonei de depăşire a eficienţei (%) 0,0 Ponderea rezultatelor pozitive pentru lotul de bază (%) 87,2 Dimensiunea lotului de bază 47 Ponderea rezultatelor pozitive pentru lotul de control (%) 66,7 Dimensiunea lotului de control 48 Diferenţa ponderilor (%) 20,5 Eroarea standard 8,37 Limita inferioară 95% DI 4,1 Limita superioară 95% DI 36,9
Adunând datele studiilor preclinice şi clinice se poate conchide, că compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, în bază a două ingrediente active arginină şi levocarnitină, creşte eficienţa tratamentului complex al bolii ischemice a cordului, perfecţionează profilaxia şi tratamentul consecinţelor BIC, îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor prin reducerea frecvenţei crizelor de stenocardie şi ameliorarea indicatorilor supravieţuirii.
Din rezultatele cercetărilor prezentate se relevă, că:
1) Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, exercită un efect cardioprotector concludent mai pronunţat în IM, comparativ cu preparatele cu conţinut de arginină şi levocarnitină separat, şi după gradul de activitate depăşeşte preparatele de referinţă şi prezintă efect neaşteptat de potenţare a acţiunii argininei şi levocarnitinei.
2) Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, exercită un efect antiischemic concludent mai pronunţat, comparativ cu preparatele cu conţinut de arginină şi levocarnitină separat, şi după gradul de activitate depăşeşte preparatele de referinţă şi prezintă efect neaşteptat de potenţare a acţiunii argininei şi levocarnitinei.
3) Compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, exercită un efect antioxidant, comparativ cu preparatele cu conţinut de arginină şi levocarnitină separat, şi după gradul de activitate depăşeşte preparatele de referinţă şi prezintă efect neaşteptat de potenţare a acţiunii argininei şi levocarnitinei.
Toate cele prezentate anterior atestă, că compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, este mai eficientă şi de perspectivă pentru implementare în practica medicală în calitate de remediu pentru tratamentul bolii ischemice a cordului şi al consecinţelor ei.
Exemplele de realizare prezentate doar ilustrează, dar nici într-un mod nu limitează prezenta invenţie.
1. ТІВОРТІН. Інструкцiя для медичного застосування препарату. 18.09.2008, găsit: <http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=23530>
Claims (3)
1. Compoziţie farmaceutică, care conţine hidroclorură de arginină şi apă pentru injecţii, caracterizată prin aceea că suplimentar conţine levocarnitină în următorul raport al componentelor, mg/ml:
hidroclorură de arginină 42 levocarnitină 20 apă pentru injecţii până la 1 ml.
2. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este utilizată pentru tratamentul bolii ischemice a cordului.
3. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că boala ischemică a cordului include stenocardia, stenocardia de efort, stenocardia spontană, infarctul miocardic, cardioscleroza postinfarct, aritmii cardiace, insuficienţa cardiacă.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201511330U UA106905U (uk) | 2015-11-17 | 2015-11-17 | Фармацевтична композиція |
| UAA201611435A UA119768C2 (uk) | 2016-11-11 | 2016-11-11 | Фармацевтична композиція |
| PCT/IB2016/056901 WO2017085642A1 (ru) | 2015-11-17 | 2016-11-16 | Фармацевтическая композиция |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20180049A2 MD20180049A2 (ro) | 2018-09-30 |
| MD4763B1 MD4763B1 (ro) | 2021-08-31 |
| MD4763C1 true MD4763C1 (ro) | 2022-03-31 |
Family
ID=58718454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20180049A MD4763C1 (ro) | 2015-11-17 | 2016-11-16 | Compoziţie farmaceutică |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| MD (1) | MD4763C1 (ro) |
| WO (1) | WO2017085642A1 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA126094C2 (uk) * | 2020-07-24 | 2022-08-10 | Тов "Медичний Центр "М.Т.К." | Застосування розчину для інфузій для лікування захворювань, пов'язаних із порушеннями мозкового кровообігу |
| WO2022018705A1 (en) * | 2020-07-24 | 2022-01-27 | M.T.K. Medical Center Limited Liability Company | A pharmaceutical composition for treating cardiovascular and cerebrovascular disorders,diseases in pregnant women and improving exercise tolerance |
| WO2022018707A1 (en) * | 2020-07-24 | 2022-01-27 | M.T.K. Medical Center Limited Liability Company | Infusion solution comprising arginine hydrochloride and levocarnitine for treatment and prevention of diseases in pregnant women and promotion of fetal development during pregnancy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101336914B (zh) * | 2007-07-03 | 2011-12-28 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种缩小心肌梗死面积的药物组合物及其应用 |
| CN103948581B (zh) * | 2014-02-26 | 2018-05-08 | 青岛大学医学院附属医院 | 左卡尼汀联合l-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用 |
-
2016
- 2016-11-16 MD MDA20180049A patent/MD4763C1/ro active IP Right Grant
- 2016-11-16 WO PCT/IB2016/056901 patent/WO2017085642A1/ru not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD20180049A2 (ro) | 2018-09-30 |
| WO2017085642A1 (ru) | 2017-05-26 |
| MD4763B1 (ro) | 2021-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7179888B2 (ja) | 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用 | |
| Saeidinia et al. | Curcumin in heart failure: a choice for complementary therapy? | |
| JP2011518785A (ja) | 心血管入院または死亡の予防に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用 | |
| CN105727269B (zh) | 神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用 | |
| Dadson et al. | Cellular, structural and functional cardiac remodelling following pressure overload and unloading | |
| Deng et al. | Novel cardioprotective mechanism for Empagliflozin in nondiabetic myocardial infarction with acute hyperglycemia | |
| Singhal et al. | Colchicine suppresses atrial fibrillation in failing heart | |
| JP2013515719A (ja) | 循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物 | |
| MD4763C1 (ro) | Compoziţie farmaceutică | |
| CN105748464A (zh) | 一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物及其应用 | |
| Mouton et al. | Exposure to chronic alcohol accelerates development of wall stress and eccentric remodeling in rats with volume overload | |
| Jiao et al. | Effects of valsartan on ventricular arrhythmia induced by programmed electrical stimulation in rats with myocardial infarction | |
| CN115137718A (zh) | 一种制备恢复心脏肥厚病中减低的CNPase活性的药物的方法 | |
| Choudhury et al. | Targeting the renin-angiotensin-aldosterone-system in atrial fibrillation: a shift from electrical to structural therapy? | |
| Di Pasquale et al. | Effects of canrenoate plus angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin-converting enzyme inhibitors alone on systolic and diastolic function in patients with acute anterior myocardial infarction | |
| CN105168233A (zh) | 20(S)-人参皂苷Rg3作为SIRT1蛋白激动剂的用途 | |
| CN114344296A (zh) | Nat10抑制剂在诊治压力超负荷所致心力衰竭中的应用 | |
| CN108143735A (zh) | 毛壳素在制备预防和治疗低氧性肺动脉高压药物中的应用 | |
| Gao et al. | Beneficial effects of houttuynin on ventricular remodeling induced by coronary artery ligation in rats | |
| Wu et al. | Loss of anti-arrhythmic effect of vagal nerve stimulation on ischemia-induced ventricular tachyarrhythmia in aged rats | |
| Yu et al. | Cytidine diphosphate choline improves the outcome of cardiac arrest vs epinephrine in rat model | |
| Ay et al. | Effects of ischemic preconditioning and iloprost on myocardial ischemia-reperfusion damage in rats | |
| Yamakawa et al. | Improved cardioprotection using a novel stepwise ischemic preconditioning protocol in rabbit heart | |
| CN117257803A (zh) | 鲁拉西酮在制备治疗或预防缺血/再灌注损伤的药物和细胞保护药物中的应用 | |
| RU2602685C1 (ru) | Применение l-карнитина в качестве средства снижения риска развития фатальной аритмии |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued |