WO2008067687A1 - Sels de dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique, procédés de préparation et utilisation - Google Patents

Sels de dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique, procédés de préparation et utilisation Download PDF

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WO2008067687A1
WO2008067687A1 PCT/CN2006/003301 CN2006003301W WO2008067687A1 WO 2008067687 A1 WO2008067687 A1 WO 2008067687A1 CN 2006003301 W CN2006003301 W CN 2006003301W WO 2008067687 A1 WO2008067687 A1 WO 2008067687A1
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carboxylic acid
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imidazole
compound
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PCT/CN2006/003301
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Jianhui Guo
Dong An
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Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a form of a pharmaceutically acceptable salt of an imidazole-5-carboxylic acid derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition.
  • Angiotensin II is a major vasoconstrictor of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), which plays an important role in the pathophysiology of a variety of chronic diseases. It exists in a variety of tissues, and its pathway is mainly: angiotensinogen can be converted to decapeptide angiotensin KAngl by renin, and Angl has only weak contractile blood vessels, which can further strengthen the blood vessels.
  • Angiotensin II (AngII) which is the final physiologically active substance of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAS), which is compatible with specific angiotensin II ( ⁇ ).
  • RAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • the receptor binds to produce physiological effects such as vasoconstriction and elevated blood pressure.
  • EP0253310 discloses a series of imidazole derivatives.
  • the DuPont Company of the United States has developed a high blood pressure lowering effect of the compound DUP753. It was approved in the market in 1994 and became the first non-peptide Angll receptor antagonist. , that is, losartan potassium, which inhibits vasoconstriction by selectively blocking the action of angiotensin II of vascular smooth muscle on its type I receptor, thereby achieving relaxation of blood vessels and lowering blood pressure.
  • U.S. Patent No. 5,1964,446 discloses a series of benzimidazole derivatives and processes for their preparation which have angiotensin II antagonistic activity and antihypertensive activity and are useful as a treatment for hypertension.
  • candesartan ester was developed and marketed by Takeda, Japan in 1997. It removes ester groups in the body, hydrolyzes into active metabolites, and exerts blood pressure lowering effects.
  • No. 5,616,599 discloses a series of 1-biphenylmethylimidazole derivatives similar in structure to losartan.
  • the largest structural change is the conversion of the chlorine atom at the 4-position of the losartanidazole ring to 1-hydroxy-1-methyl.
  • Ethyl, 5 positions were modified into carboxyl, hydroxyl and prodrug structure esters or amides, which proved to have a good blood pressure lowering effect, and the Japanese Sankyo Company developed and marketed olmesartan.
  • PCT/CN2006001914 describes a series of imidazole-5-carboxylic acid derivatives which are structurally characterized by a sebacate structure at the 5-position on the imidazole ring, which compounds exhibit good hypotensive activity in animals.
  • the imidazole-5-carboxylic acid derivative has the advantage of being less toxic than other Angll receptor antagonists.
  • An object of the present invention is to provide a salt of an imidazole-5-carboxylic acid derivative having improved solubility, a process for the preparation thereof and use thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt of formula I there is provided a pharmaceutically acceptable salt of formula I,
  • R is selected from hydrogen, a linear or branched alkyl group, or ( 3 - (: 7 cyclodecyl),
  • fluorenyl or cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents: F, Cl, Br, or OH;
  • M is a metal ion or an ammonium ion.
  • R is selected from a C 2 -C 4 linear or branched fluorenyl group.
  • R is selected from the group consisting of ethyl, isopropyl, or t-butyl.
  • R is isopropyl
  • the salt is an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt, more preferably a potassium salt or a sodium salt. Salt or calcium salt.
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, (a broad C 4 straight or branched alkyl group, or a C 3 -C 7 cycloalkyl group,
  • alkyl or cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents: F, Cl, Br, or OH;
  • M is a metal ion or an ammonium ion.
  • the method comprises the steps of: (b) separating the salt of formula I from the reaction mixture. More preferably, the step (b) comprises directly obtaining a solid product from the reaction liquid or concentrating the reaction liquid under reduced pressure to obtain a crude solid product; and recrystallizing from an organic solvent to obtain the objective product.
  • the metal ion is an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the metal ion-providing agent is selected from the group consisting of trimethyl silicate,
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a salt of formula I according to the invention.
  • a salt of formula I for the manufacture of an antihypertensive agent.
  • a method of treating a disease, wherein the disease is alleviated or treated by inhibiting an angiotensin type I receptor comprising the steps of: administering to a patient in need of treatment 0. 05 to 30 mg/kg body weight per day of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I.
  • the salt is an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt.
  • the disease is hypertension.
  • a compound of the invention or “a salt of the invention” is used interchangeably and refers to a pharmaceutically acceptable salt of formula I formed from a compound of formula II, especially an alkali metal or alkaline earth metal. salt.
  • the compound of the present invention is pharmaceutically acceptable as the imidazole-5-carboxylic acid derivative of the formula (I).
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, C r C 4 straight or branched alkyl, C 3 -C 7 cyclodecyl, wherein said alkyl or cycloalkyl is unsubstituted or is 1-3 or less Substituted by a substituent: F, Cl, Br, or OH;
  • M is a metal ion or an ammonium ion.
  • R is preferably a C 2 - C 4 straight or branched alkyl group; more preferably an ethyl group, an isopropyl group or a t-butyl group.
  • 2-butyl-4-chloro-1- [2'-(1H-tetrazol-5-yl) 1,1'-biphenyl-methyl]imidazole 5-carboxylic acid, 1 is most preferred.
  • R isopropyl
  • a pharmaceutically acceptable salt in the form of a pharmaceutically acceptable salt, it means a relatively non-toxic salt.
  • alkali metal or alkaline earth metal salts of imidazole-5-carboxylic acid derivatives such as potassium salts, sodium salts, lithium salts, magnesium salts, calcium salts, zinc salts; preferred potassium salts, sodium salts, calcium salts.
  • Particularly preferred is 2-butyl-4-chloro-1- [2'-(1H-tetrazol-5-yl) 1,1'-biphenyl-methyl]imidazole-5-carboxylic acid, 1- a potassium salt, a sodium salt or a calcium salt of [(isopropoxy)carbonylacyl]methoxylate.
  • the present invention also provides a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt (especially an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt) of such a compound by using the imidazole-5-carboxylic acid derivative of the formula (1) as a raw material. Including step (a) reacting a compound of formula I with a reagent that provides a metal ion in an inert organic solvent,
  • a salt of the formula I for example an ammonium salt, an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt
  • the method includes:
  • the metal ion (or ammonium ion)-providing reagent which can be used in the method of the present invention includes organic acid salts, organic bases, inorganic bases, metal chlorides and the like.
  • Organic acid salts include lauryl phosphate, cetyl phosphate, acetate, 2-ethylhexanoate, etc., such as sodium lauryl phosphate, potassium lauryl phosphate, hexadecanyl Sodium phosphate, potassium cetyl phosphate, sodium acetate, potassium acetate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, and the like.
  • Organic bases include sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium thiomethoxide, potassium methyl thiolate, sodium methyl silanolate, potassium methyl silicate, sodium trimethylsilanolate, trimethylsilanol Potassium and so on.
  • Inorganic bases include potassium carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, and carbonic acid. Potassium hydrogen, sodium hydrogencarbonate, magnesium hydrogencarbonate, zinc hydrogencarbonate, lithium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and the like.
  • Metal chlorides include calcium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, and the like.
  • the above preparation process is a temperature control reaction, and the selection of the reaction temperature has a non-negligible influence on different salt formation reactions.
  • the reaction temperature is generally from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the compound of the present invention can be isolated or purified by a conventional method.
  • the solid product may be directly precipitated or the solution may be concentrated under reduced pressure to give a solid product.
  • the salt of the present invention can be obtained by recrystallization from an organic solvent after washing the crude product with, for example, a small amount of ethyl acetate.
  • the compounds of the present invention can be administered to humans and can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), topically.
  • the compound can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds. It is to be noted that the compounds of the invention may be administered in admixture.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetylene glycol
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups Or tincture.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyol, and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms of the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 1000 rag, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the main advantages of the invention include:
  • the salt of the present invention has good solubility in a conventional solvent such as water or methanol, and is suitable for use in a conventional preparation.
  • the compound of the present invention is more suitable for development as an excellent antihypertensive drug, and thus is applied to the clinic.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer. Parts and percentages are parts by weight and percentage by weight unless otherwise stated.
  • Soluble lg compound can be dissolved in lml ⁇ 10ml solvent
  • lg compound can be dissolved in 10ml ⁇ 30ml solvent
  • lg compound can be dissolved in 30ml ⁇ 100ml solvent
  • lg compound can be dissolved in 100ml ⁇ 1000ml solvent
  • Intravenous administration of rats In healthy SD rats, EXP3174 (administered volume 10 ml/kg) was administered to the tail vein of rats at a dose of 7.9 mg/kg, at different time points before and after administration. The vein was taken from the posterior venous plexus of the rat, and the blood paddle was separated. The plasma was analyzed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The concentration of the pharmacokinetic parameters of EXP3174 was calculated from the drug concentration-time curve.
  • Rats were intragastrically administered: healthy SD rats were given an equimolar dose of each compound with the above EXP3174, and blood samples were taken at different time points after administration. The blood plasma was separated and determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The concentration of the compound active metabolite EXP3174 in plasma was calculated from the drug concentration-time curve for the pharmacokinetic parameters of the metabolite EXP3174.

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Description

咪唑 -5-羧酸衍生物的盐、 制备方法及其药物组合物 技术领域
本发明涉及咪唑- 5-羧酸衍生物在药学上可接受的盐的形式， 其制备方法 以及药物组合物。 通过对咪唑 -5-羧酸类衍生物成盐方法的研究， 得到了这类 化合物的新形式， 有效地解决了该类化合物由于溶解性差而导致的制剂工艺复 杂问题。 背景技术
血管紧张素 II是肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统（RAAS)的主要血管收缩激 素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。 它存在于多种组织中， 其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素 KAngl) , Angl仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作 用下转化为八肽的血管紧张素 II (AngII)， 它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAS)的最终生理活性物质， 可与特异性的血管紧张素 II (ΑΤΠ)受体结合而产 生血管紧缩， 血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物， 美国杜邦公司经研究发现代号为 DUP753的化合物有很好的降血压作用， 并于 1994年获得上市批准， 成为了第一 个非肽类的 Angll受体拮抗剂， 即氯沙坦钾， 它通过选择性地阻断血管平滑肌 的血管紧张素 II对其 I型受体的作用而抑制血管收缩， 从而达到舒张血管、 降 低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市， 各类医药研发机构和公司陆续开展了 Angll受 体拮抗剂的结构学研究。 US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的 制备方法， 这类衍生物具有血管紧张素 II拮抗活性和抗高血压活性， 从而可用 作治疗高血压。 其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于 1997年开发上市， 它在体 内脱除酯基， 水解为其活性代谢物， 发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列 1-联苯甲基咪唑衍生物， 结 构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上 4位的氯原子改造为 1-羟基 -1-甲基乙 基， 5位改造为羧基、 羟基以及前药结构酯或酰胺， 证明具有良好的降血压作 用， 由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。 006 003301
PCT/CN2006001914描述了一系列咪唑- 5-羧酸类衍生物， 结构上的特点在 于咪唑环上 5位为偕二酸酯结构， 这类化合物在动物体内表现出良好的降血压 活性。 与其他 Angll受体拮抗剂相比， 该咪唑 -5-羧酸类衍生物具有毒性更低的 优点。
然而， 在对这类咪唑 5-羧酸衍生物的研究过程中， 发现其在常规溶剂中 具有难溶的特点， 需要利用固体分散技术等药剂学方法来增强这类化合物的水 溶性， 导致制剂工艺复杂化。 因此， 迫切需要开发咪唑- 5-羧酸类衍生物的新 形式， 解决这类化合物溶解性差的问题， 以适合于常规制剂工艺， 制备得到更 为理想的抗高血压药物。 发明内容
本发明的目的就是提供一种溶解性改善的咪唑 -5-羧酸类衍生物的盐， 及 其制法和用途。 在本发明第一方面， 提供了一种通式 I所示的药学上可接受的盐，
Figure imgf000003_0001
式中，
R选自氢、 直链或支链烷基、 或( 3- (：7环垸基，
其中， 所述的垸基或环烷基是未取代的或被 1-3个以下取代基所取代： F、 Cl、 Br、 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中， R选自 C2-C4直链或支链垸基。
在另一优选例中， R选自乙基、 异丙基、 或叔丁基。
在另一优选例中， R为异丙基。
在另一优选例中， 所述盐是碱金属盐或碱土金属盐， 更佳地为为钾盐、 钠 盐或钙盐。
在本发明的第二方面， 提供了一种制备通式 I所示的药学上可接受的盐的 方法， 包括步骤：
(a) 在惰性有机溶剂中， 将式 II化合物与可提供金属离子或铵离子的试剂 反应， 从而形成式 I所述的盐，
Figure imgf000004_0001
式中，
R选自氢、 （广 C4直链或支链烷基、 或 C3-C7环烷基，
其中， 所述的烷基或环垸基是未取代的或被 1-3个以下取代基所取代： F、 Cl、 Br、 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中， 包括步骤： （b) 从反应混合物中分离出式 I所示的盐。 更佳地， 步骤（b)中， 包括从反应液中直接得到固体产物或将反应液减压 浓缩得到固体产物粗品； 和用有机溶剂重结晶， 得到目标产物。
在另一优选例中， 所述的金属离子是碱金属离子或碱土金属离子。
在另一优选例中， 所述可提供金属离子的试剂选自下组： 三甲基硅酸盐、
2-乙基己酸盐、 碳酸盐或金属氯化物。
在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 它含有药学上可接受的载 体和本发明式 I的盐。
在本发明的第四方面， 提供了式 I所示的盐在制备抗高血压药物中的用途。 在本发明的第五方面， 提供了一种治疗疾病的方法， 其中所述疾病可通过 抑制血管紧张素 Π的 I型受体而得以减轻或治疗， 它方法包括步骤： 给需要治 疗的病人使用 0. 05- 30mg/kg体重 /天的式 I化合物的药学上可接受的盐。 在另一优选例中， 所述的盐是碱金属盐或碱土金属盐。
在另一优选例中， 所述的疾病是高血压。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 发现咪唑- 5-羧酸类衍生物的某些盐类 (尤其是碱金属和碱土金属盐）的溶解性特别好， 在此基础上完成了本发明。 药学上可接受的盐
如本文所用， "本发明化合物" 或 "本发明的盐"可互换使用， 都指由式 II化合物所形成的式 I所示的药学上可接受的盐， 尤其是碱金属盐或碱土金属 盐。 具体地本发明化合物是通式（I)所述咪唑- 5-羧酸类衍生物的药学上可接受
Figure imgf000005_0001
盐形式 非盐形式
式中， R选自氢、 Cr C4直链或支链烷基、 C3- C7环垸基， 其中所述的烷基或 环烷基是未取代的或被 1-3个以下取代基所取代： F、 Cl、 Br、 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中， R优选 C2- C4直链或支链烷基； 更优选乙基、 异丙基、 叔 丁基。
本发明中， 最优选 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H-四唑- 5-基） 1， 1'-联苯基-甲基] 咪唑 5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰酰基]甲氧基酯（即 R=异丙基）在药学上可接受 的盐的形式。
在本发明中， 在药学上可接受的盐的形式， 是指相对无毒的盐。 优选的是 咪唑- 5-羧酸类衍生物的碱金属盐或碱土金属盐， 如钾盐、 钠盐、 锂盐、 镁盐、 钙盐、 锌盐； 优选钾盐、 钠盐、 钙盐。 特别优选的是 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H-四唑- 5-基） 1，1'-联苯基-甲基]咪唑 - 5 -羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰酰基]甲氧基酯的钾盐、 钠盐或钙盐。 制备方法
本发明还提供了以通式（1)所述咪唑- 5-羧酸类衍生物为原料， 制备这类化 合物在药学上可接受的盐（尤其是碱金属盐或碱土金属盐）的方法，包括步骤（a) 在惰性有机溶剂中， 将式 I化合物与可提供金属离子的试剂反应，
Figure imgf000006_0001
从而形成式 I所示的盐（例如铵盐、 碱金属盐或碱土金属盐）。
在一具体例中， 该方法包括：
(i). 在有机溶剂中， 将 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H-四唑- 5-基） 1， 1'-联苯基- 甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯与可提供金属离子的试剂,
(ii) . 从反应液中直接得到固体产物或将反应液减压浓缩得到固体产物粗 品；
(iii) .用有机溶剂重结晶， 得到目标产物。 可用于本发明方法的可提供金属离子 (或铵离子)的试剂包括有机酸盐、 有 机碱类、 无机碱类、 金属氯化物类等。
有机酸盐包括十二烷基磷酸盐、 十六烷基磷酸盐、 乙酸盐、 2-乙基己酸盐 等， 如十二烷基磷酸钠、 十二烷基磷酸钾、 十六垸基磷酸钠、 十六烷基磷酸钾、 乙酸钠、 乙酸钾、 2-乙基己酸钠、 2-乙基己酸钾等。
有机碱类包括甲醇钠、 甲醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 甲硫醇钠、 甲硫醇钾、 甲基硅醇钠、 甲基硅醇钾、 三甲基硅醇钠、 三甲基硅醇钾等。
无机碱类包括碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸镁、 碳酸锌、 碳酸锂、 碳酸钙、 碳酸 氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢镁、 碳酸氢锌、 碳酸氢锂、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢 氧化钙、 氢氧化镁等。
金属氯化物包括氯化钙、 氯化钾、 氯化镁、 氯化锌等。
通常， 上述制备过程为控温反应， 反应温度的选择对不同的成盐反应有着 不可忽视的影响， 一般反应温度为 0°C〜80°C， 优选 0°C〜50°C。
反应结束后， 可用常规方法分离或纯化本发明的化合物。 例如， 可直接析 出固体产物， 或将溶液减压浓縮后得到固体产物。 对于粗品可以例如少量乙酸 乙酯洗涤后， 在有机溶剂中重结晶即得本发明所述的盐。 药物组合物和施用方法
本发明化合物可给药于人， 可以口服、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮 下)、 局部给药。 所述化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物 联合给药。 需要指出， 本发明的化合物可以混合给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这 些固体剂型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合， 如柠檬 酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a)填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b)粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c)保湿剂， 例如， 甘油； （d)崩 解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e)缓溶剂， 例如石蜡； （f)吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g)润 湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i)润滑 剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或 其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中 活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可 采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上 述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆 或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙 酯、 丙二醇、 1 , 3 -丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉 米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮 剂、 甜味剂、 娇味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混 合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分 散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉 末。 适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及 其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和 吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂， 或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给 药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺 乳动物（如人）， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重 的人而言， 日给药剂量通常为 l〜1000rag， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还 应考虑给药途径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的主要优点包括：
(a)本发明的盐在常规溶剂如水、 甲醇中溶解性好， 适用于常规制剂。
(b)本发明的盐在动物体内证明具有良好的生物利用度。
因此， 本发明化合物更适合开发成为一种优良的抗高血压药物， 从而应用 于临床。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方 法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则 份数和百分比为重量份和重量百分比。 实施例 1
2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H-四唑 -5-基） 1， 1 '-联苯基-甲基]咪唑- 5-羧酸， 1- [ (异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯（化合物 1)
将 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H -四唑 5-基） 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑- 5-羧酸 ( US5138069报道方法制备） ， 与三苯基氯甲烷反应， 得到 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1-三苯甲基-四唑- 5-基） 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑- 5-羧酸。于 lOOral单口瓶 中依次加入 2-丁基- 4 -氯- 1- [2'- (1-三苯甲基-四唑- 5-基） 1， 1' -联苯基-甲基] 咪唑- 5-羧酸， 0. 523g, K2C03 0. 124g, N, N-二甲基乙酰胺 5ml， 室温搅拌 20min, 室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯 0. 562g， 45 - 50°C反应 16h。 反应结束后， 过 滤， 滤液中加 30ml水， 用乙酸乙酯 30ml萃取两次， 有机相干燥， 浓缩后得到油 状物 1. 724g， 不用纯化， 直接用于下面反应。
再加入二氧六环 lOral , 加入 4mol/L的盐酸溶液 5ml， 室温反应 16h。 停止反 应， 加入碳酸氢钠水溶液调节反应液 pH 6-7， 有混浊出现， 乙酸乙酯萃取， 有 机相用饱和盐水洗涤， 再干燥， 浓缩， 得到 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1 H -四唑- 5 -基） 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑- 5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰酰基] 甲氧基酯
0. 436g。
1HNMR : (CDC13)
δ H (ppm) : 0. 89 (t, 3H, J=14. 6) , 1. 24 (d, 6H, J=6. 3) , 1. 37 (m, 2H, J=22. 1) ,
1. 69 (ra, 2H, J=30. 5) , 2. 64 (t, 2H, J=15. 5) , 4. 81 (m, 1H, J=12. 4) , 5. 54 (s, 2H) , 5. 86 (s，2H)， 6. 95-7. 64 (8H) , 8. 08 (d, 1H, J=7. 42)
ESI (+) m/z: ： 552. 7
Mp : 134. 5-136 实施例 2 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钾盐 (化合物 2)
Figure imgf000010_0001
于 100ml三口烧瓶中， 加入 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基- 甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯 2.50g(4.52mmol)和四氢呋喃 (THF)25ml。 搅拌溶解后， 加入溶解在 15mlTHF中 的三甲基硅醇钾 0.645g(4.52mmol, 90%含量， Aldrich公司）， 室温 28°C， 反应 17h。
反应结束后， 反应液中有少量白色絮状物， 过滤， 滤液减压浓缩后得到 白色固体粗品。 用异丙醚和乙醇 (3 : 1 v/v)的混合溶液重结晶， 得到 1.42g 2-丁 基 _4_氯 _1_[2'_(1H-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰 基]甲氧基酯， 钾盐， 收率 53%。
Mp : 189.5〜189.7°C
元素分析：
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0002
1薩 R: (CD3OD)
δ H (ppm)： 0.87(t，3H，J=14.3)， 1.274(d, 6H, J=6.2) ,
1.31(m, 2H, J=22.22), 158 (m, 2H， J=15.6)， 2.66(t,2H, J=15.4),
4.84 (m, 1H, J=8.8), 5.56 (s, 2H) , 5.86 (s, 2H) , 6.95-7.64 (8H)
+C-ESI ra/z: 591.6(M+1)
■ 实施例 3
2-丁基 -4-氯 -l-[2'-(lH-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钾盐 （化合物 2)
Figure imgf000011_0001
取 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯 2.0g(3.62mmol), 溶解于 20ml异丙醇中， 室温 (25°C)下 缓缓加入 15%的 2-乙基己酸钾 4.83g(3.98mmol),升温至 75Ό， 反应 17h。 停止加热， 自然降温至室温， 静置 48h,有少量白色固体析出， 过滤， 得 到白色固体 0.51g,收率 24%。 经纯化后即为 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钾盐。 实施例 4
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钾盐 (化合物 2)
Figure imgf000012_0001
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯 2. 212g (4mmol)中加入无水乙醇 15ml， 再加入碳酸钾 0.276g(2mmol), 升温至 30°C， 反应 20h， 反应结束后， 过滤， 滤液减压浓缩至 干， 得到白色固体， 用乙醇 -异丙醚重结晶， 得到纯化后的产物 2-丁基 -4-氯 -1- [2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰基]甲氧基 酯， 钾盐 1.63g, 收率 69%。 实施例 5
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钠盐 (化合物 3)
Figure imgf000012_0002
取 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯 2.5g(4.53mmol), 室温环境下， 溶解于 15ml用金属钠干 燥过的无水四氢呋喃 (THF)中， 加入 1.0M三甲基硅醇钠二氯甲烷溶液 4.6ml， 25 °C反应 24h。 再浓缩反应液体积至 1/2,静置 48h,有白色固体析出， 过滤后得到产 物粗品 0.923g,收率 35.5%。 经乙醇异丙醚重结晶， 得到 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四 唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钠盐
Mp : 93.0〜96.8°C
元素分析：
C 7H28ClN6NaO5
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
1丽腿： (CDC13)
δ H (ppm)： 0. 88 (t， 3H， J二 14. 7)， 1. 27 (d， 6H, J-6. 2) , 1. 33 (m， 2H, J=15. 4)， 1. 58 (m, 2H， J=30. 5), 2. 66 (t, 2H, J=15. 4), 4. 84 (ra, 1H, J=4. 01)， 5. 55 (s， 2H) ' 5. 86 (s, 2H) , 6. 88-7. 54 (8H) +C-ESI m/z : 575. 6 (M+ 1) 实施例 6
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钠盐 (化合物 3)
Figure imgf000014_0001
2-丁基 -4-氯 -l-[2'-(lH-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基）羰酰基]甲氧基酯 2. 212g (4mmol)中加入无水甲醇 15ml， 再加入碳酸钠 0.212g(2mmol), 升温至 40°C， 反应 20h， 反应结束后， 过滤， 滤液减压浓缩至 干， 得到白色固体， 用乙醇 -异丙醚重结晶， 得到纯化后的产物 2-丁基 -4-氯 -1- [2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰酰基]甲氧基 酯， 钠盐 1.40g, 收率 61%。 实施例 7
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钙盐 (化合物 4)
Figure imgf000014_0002
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙 氧基)羰酰基 ]甲氧基酯 2. 212g (4ramol)中加入无水甲醇 15ml， 再加入氢氧化钙 0.148g(2mmol), 升温至 30°C， 反应 20h， 反应结束后， 过滤， 滤液减压浓缩至 干， 得到白色固体， 用丙酮 -异丙醚重结晶， 得到纯化后的产物 2-丁基 -4-氯 -1- [2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1-I 异丙氧基)羰酰基]甲氧基 酯， 钙盐 1.77g, 收率 77.1%。
Mp: 156.2〜156.7°C
元素分析：
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
1麗 R: (DMSO-d6)
δ H (ppm)： 0.82 (t, 3H, J=14.6)， 1.22 (d， 6H， J=6.2), 1.27 (m， 2H， J=37.7)， 1.54 (ra, 2H, J=15.4), 2.64 (t, 2H, J-15.4), 4.80 (m, 1H, J=12.5), 5.53 (s, 2H) , 5.84(s，2H)， 6.95-7.64 (8H),
+C-ESI m/z: 553.3(M-19) 实施例 8
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钙盐 (化合物 4)
Figure imgf000016_0001
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯 2. 212g (4瞧 ol)中加入无水甲醇 25ml， 再加入无水氯化 钙 0.222g(2mmol)和吡啶 0.36g(4.5mmol)， 升温至 30°C， 反应 17h， 反应结束后， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 得到白色固体， 用乙醇 -异 醚重结晶， 得到纯化 后的产物 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钙盐 l .Olg, 收率 44.0%。 实施例 9
2-丁基 -4-氯- 1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙 氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钙盐 (化合物 4)
Figure imgf000016_0002
将 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯， 钾盐 591mg(lmmol)溶解在 5ml水中， 室温下， 缓缓 加入 CaCl2水溶液 (将 122mg溶解在 2ml水中）， 有白色浑浊生成， 加毕， 搅拌 2h， 减压浓缩至干， 得到白色固体， 用乙醇-异丙醚重结晶， 得到白色固体产物 2- 丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) 1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基) 羰酰基]甲氧基酯， 钙盐 257mg， 收率 45%。 实施例 10 溶解性实验
称取上述制备的各化合物， 置于一定容量的溶剂中， 每隔 5分钟强力振摇 30秒钟， 观察 30分钟内的溶解情况， 溶解性描述如下：
易溶： lg化合物能在 lml〜10ml的溶剂中溶解；
溶解： lg化合物能在 10ml〜30ml的溶剂中溶解；
略溶： lg化合物能在 30ml〜100ml的溶剂中溶解；
微溶： lg化合物能在 100ml〜1000ml的溶剂中溶解；
Figure imgf000017_0001
实施例 11 化合物在体内的代谢转化
SD大鼠口服灌胃给予各化合物， 剂量 2(½g/kg， 给药后在不同时间点眼眶 取血， 预处理后， 采用 HPLC方法分析血浆中原形化合物的量。 结果： 血液中检 测不到原形化合物， 而 2-丁基- 4-氯- 1- [2'- (1H-四唑 -5-基） 1， 1'-联苯基-甲基] 咪唑- 5-羧酸（简称为 EXP3174 )的血药浓度逐渐上升， 根据结构特点推定各化 合物在体内迅速转化成了 EXP3174, 由此以 EXP3174作为化合物在体内吸收的指 标。 实施例 12 SD大鼠药物吸收实验
大鼠静脉给药： 健康 SD大鼠， 以 7. 9 mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予 EXP3174 (给药容积为 10 ml/kg) , 于给药前和给药后不同时间点经大鼠眼球后 静脉丛取静脉， 分离制备血桨， 采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中 EXP3174 的浓度， 根据药物浓度-时间曲线计算 EXP3174的药动学参数。
大鼠灌胃给药： 健康 SD大鼠， 分别灌胃给予与上述 EXP3174等摩尔剂量的 各化合物， 于给药后不同时间点采集血样， 分离制备血桨， 采用液相色谱-串 联质谱法测定血浆中化合物活性代谢物 EXP3174的浓度， 根据药物浓度 -时间曲 线计算代谢物 EXP3174的药动学参数。
由上述大鼠动物实验， 得到化合物的 TmaX、 生物利用度如下：
Figure imgf000018_0001
实施例 13 药物组合物
化合物 2 23g
淀粉 140g
微晶纤维素 67g
按类似方法， 分别制得含化合物 3或 4的胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种通式 I所示的药学上可接受的盐，
权
Figure imgf000019_0001
式中，
要
R选自氢、 C4直链或支链垸基、 或 C3- C7环垸基，
其中， 所述的烷基或环烷基是未取代的或一求被 1-3个以下取代基所取代： F、 Cl、 Br、 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
2. 如权利要求 1所述的盐， 其特征在于， R选自 C2- C4直链或支链烷基。
3. 如权利要求 1所述的盐， 其特征在于， R选自乙基、 异丙基、 或叔丁基。
4. 如权利要求 1所述的盐， 其特征在于， R为异丙基。
5. 如权利要求 4所述的盐， 其特征在于， 它是碱金属盐或碱土金属盐。
6. 如权利要求 5所述的盐， 其特征在于， 它为钾盐、 钠盐或钙盐。
7. 一种制备通式 I所示的药学上可接受的盐的方法， 其特征在于， 包括步 骤：
(a) 在惰性有机溶剂中， 将式 II化合物与可提供金属离子或铵离子的试剂 反应， 从而形成式 I所示的盐，
Figure imgf000019_0002
(ID (I) 式中，
R选自氢、 Cr C4直链或支链烷基、 或 C3- C7环垸基，
其中， 所述的烷基或环垸基是未取代的或被 1-3个以下取代基所取代： F、 Cl、 Br、 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
8. 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 包括步骤： （b) 从反应混合物 中分离出式 I所示的盐。
9.一种药物组合物， 其特征在于， 它含有药学上可接受的载体和权利要求 1所述的盐。
10.如权利要求 1所述盐在制备抗高血压药物中的用途。
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