WO2008066131A1 - Nouveau dérivé de phényl-isoxazol-3-ol - Google Patents

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WO2008066131A1
WO2008066131A1 PCT/JP2007/073099 JP2007073099W WO2008066131A1 WO 2008066131 A1 WO2008066131 A1 WO 2008066131A1 JP 2007073099 W JP2007073099 W JP 2007073099W WO 2008066131 A1 WO2008066131 A1 WO 2008066131A1
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WO
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phenyl
same
chemical
lower alkyl
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PCT/JP2007/073099
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Noriaki Hashimoto
Yasuhiro Sasaki
Chisato Nakama
Makoto Ishikawa
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a phenyl-isoxazol-lu-ol derivative useful in the field of medicine.
  • This compound acts as a GPR120 receptor (14273) function regulator and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, obesity, and hyperlipidemia.
  • GPR120 which is a G protein-coupled receptor, transmits signals into cells through binding to unsaturated long-chain fatty acids such as alpha monolinolenic acid and induces various in vivo reactions. It has been reported that the action of GPR120 and its ligand promotes the secretion of GLP-1 (glucagon-like-peptide-1; glucagon-like peptide 1) that functions to lower blood glucose levels in the intestinal cell line. GLP-1 is a peptide hormone released from L cells, which are intestinal endocrine cells in the ileum and large intestine, and has been shown to induce insulin secretion in response to blood glucose levels.
  • a compound having a GLP-1 secretion promoting action can be expected as a therapeutic agent for diabetes that can avoid the risk of hypoglycemia caused by overdose.
  • the ability of GLP-1 to induce proliferation of ⁇ / 3 cells and differentiation from stem cells, etc. delay of apoptosis of ⁇ cells in type II diabetes, and effects of Kashiwajima transplantation on type I diabetes It is suggested that it is also effective for sustaining.
  • GPR120 is also known to be expressed in fat cells! /. GPR120 has been shown to increase the expression of fat differentiation induction! Furthermore, it has been reported that the action of GPR120 and its ligand suppresses lipolysis in adipocytes.
  • blood fat level is one of the causes of insulin resistance. Therefore, it can be expected that insulin resistance is improved by reducing the amount of free fatty acid in blood and normalizing the blood fat level by suppressing the lipolysis of GPR120 agonist. Furthermore, GPR120 is also expressed in the pituitary gland, and it has been reported that GPR120 ligand suppresses the secretion of adrenocorticotropic hormone. Adrenocorticotropic hormones promote the secretion of glucocorticoids downstream of them, thereby promoting gluconeogenesis in the liver and in the muscle and peripheral tissues.
  • GPR120 exerts a blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action through an inhibitory action on the secretion of adrenocorticotropic hormone also in the center. From the above description, it is considered that a compound having GPR120 agonist activity is extremely useful as an agent for treating and / or preventing diabetes and hyperlipidemia.
  • the compound represented by the above formula is in common with the present compound in that it has a GPR120 (14273 receptor) function-modulating action.
  • the compound represented by the above formula is a one-sided force S of the group bonded to the diphenoleophenyl group, a hydroxycarbonylethyl group, whereas the compound of the present invention is a 3-hydroxyisoxa group. It differs in that it is a zolyl group.
  • Patent Document l WO2005 / 051373
  • Non-Patent Document 1 Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, 90-94 M (January 2005)
  • An object of the present invention is to provide a novel phenyl-isoxazo one-ro 3-ol derivative having GPR120 (14273) inhibitory action.
  • the present inventors have intensively studied to develop a compound having a GPR120 (14273) function modulating action, particularly an agonist action, and the compound according to the present invention has a GPR120 (14273) function modulating action. Based on our knowledge, strength, and knowledge The invention has been completed.
  • [0013] is a lower alkoxy group, a cycloalkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkylsulfonyl
  • [0015] is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, which may be the same or different and optionally substituted by 1 to 4 benzene rings , A divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring or pyridazine ring,
  • X is a spacer in which the main chain is composed of 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 of the carbon atoms constituting the main chain may be substituted with an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom. Because,
  • the spacer may be the same or different, 1 to 3 lower alkoxy groups, hydroxy May be substituted with a group or oxo group
  • Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a lower alkoxy group or a halogen atom, which may be the same or different and may be substituted by 1 to 3), a lower alkoxy group, or a halogen atom] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a GPR120 function regulator comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an effective component.
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I):
  • the present invention relates to GPR120 agonists comprising the compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has a potent GPR120 (14 273) function regulating action, particularly an agonist action, and is used for the treatment of diabetes and hyperlipidemia. And / or useful for prevention.
  • Halogen atom includes, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutynol group.
  • the "lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group. Is mentioned.
  • the “lower alkylthio group” means a group in which a hydrogen atom of a thiol group is replaced with the lower alkyl group, and specifically includes, for example, a methylthio group, an ethylthio group, and an n-propylthio group. , An isopropylthio group, a butylthio group, an isoptylthio group, and the like.
  • Cycloalkyloxy group means a hydrogen atom of a hydroxy group, a group substituted with a cycloalkyl group as defined above, specifically, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy group, And cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, etc.
  • Cycloalkylthio group means a group in which a hydrogen atom of a thiol group is substituted with a cycloalkyl group as defined above, and specifically includes, for example, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentyl group. A thio group, a cyclohexylthio group, etc. are mentioned.
  • the “lower alkylamino group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are the same or different and substituted with the lower alkyl group as defined above. Examples thereof include an amino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, and an ethylmethylamino group.
  • Cycloalkylamino group means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are the same or different and substituted with a cycloalkyl group as defined above. Examples include a propylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, and the like.
  • the "lower alkylsulfonyl group” includes a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • [0035] is a lower alkoxy group, cycloalkyloxy group, lower alkylthio group, lower alkyl group, cycloalkylthio group, lower alkylamino group, cycloalkylamino group, nitro group, halogen atom, cyano group, lower alkylsulfonyl
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” represented by the formula (A) is the same or different hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, 1 to 3
  • a heteroaryl group having a pyridinyl group specifically, a pyridinyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, or a pyrazolyl group.
  • a phenyl group, a pyridinyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, or a thiazolyl group is preferable, and a phenyl group or a pyridinyl group is more preferable.
  • the group represented by the formula (A) is the same or different on the group and includes 1 to 4 lower alkoxy groups, cycloalkyloxy groups, lower alkylthio groups, lower alkyl groups, cycloalkylthio groups, Lower alkyl group, lower alkylamino group, cycloalkylamino group, nitro group, halogen atom, cyano group, lower alkylsulfonyl group, phenoxy group, phenyl group, It may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of heteroaryloxy groups and heteroaryl groups.
  • the lower alkoxy group for the substituent means the same group as the “lower alkoxy group” defined above, and specifically includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and the like.
  • the cycloalkyloxy group of the substituent is the "cycloalkyloxy group" defined above.
  • Means the same group, and specific examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cycloptinoreoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like.
  • the lower alkylthio group of the substituent means a group similar to the "lower alkylthio group" defined above, and specifically includes, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, and the like. Is mentioned.
  • the lower alkyl group of the substituent means the same group as the "lower alkyl group" defined above, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • the cycloalkylthio group of the substituent means the same group as the "cycloalkylthio group" defined above, and specifically includes, for example, a cycloptylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and the like. Is mentioned.
  • the lower alkylamino group of the substituent means the same group as the "lower alkylamino group" defined above, and specifically includes, for example, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, and a dimethylamino group. , A jetylamino group, an ethylmethylamino group, etc.
  • the cycloalkylamino group of the substituent means a group similar to the "cycloalkylamino group" defined above, and specifically includes, for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, Examples include a cyclopentylamino group and a cyclohexylamino group.
  • the halogen atom of the substituent means the same group as the “halogen atom” defined above, and specifically includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • the lower alkylsulfonyl group of the substituent means the same group as the "lower alkylsulfonyl group" defined above, and specifically includes, for example, a methylsulfonyl group, ethyls Examples include a nophonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • heteroaryloxy group for the substituent examples include a pyridinyloxy group, a pyraduroxy group, and a pyrimidinyloxy group.
  • heteroaryl group for the substituent examples include a pyridinyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group.
  • the lower alkoxy group, cycloalkyloxy group, lower alkylthio group, lower alkyl group, lower alkylamino group, phenoxy group, phenyl group, heteroaryloxy group and heteroaryl group of the substituent are the same or different. 1 to 3 substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group! /, May! /
  • the substituent which the group represented by the formula (A) may have includes a lower alkoxy group, a cycloalkyloxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a lower alkylenoamino group.
  • Group, cycloalkylamino group, nitro group, halogen atom, cyano group or lower alkylsulfonyl group is preferred! /.
  • [0052] are groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, which may be the same or different and optionally substituted by 1 to 4 benzene rings , A divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring or pyridazine ring.
  • the group represented by the formula (B) is the same or different on the ring, and is a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • a halogen atom a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • the lower alkyl group or the lower alkoxy group is a hydroxy group, a lower alkoxy group, or 1 to 3 identical or different. Substituted with a halogen atom! /
  • X represents a main chain constituting X consisting of 1 to 8 carbon atoms, and carbon constituting the main chain. It means a spacer in which 1 to 3 of the elementary atoms may be substituted with oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • the number of atoms constituting the main chain of X is preferably 1 to 4.
  • Xs may be substituted with 1 to 3 lower alkoxy groups, hydroxy groups or oxo groups which are the same or different.
  • Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a lower alkoxy group, halo It may be the same or different at a gen atom and may be substituted by 1 to 3), a lower alkoxy group, or a halogen atom.
  • the lower alkyl group represented by Y means the same group as the lower alkyl group defined above, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and the like. .
  • the lower alkyl group is a lower alkoxy group or a halogen atom, the same or different,
  • the lower alkoxy group represented by Y means the same group as the lower alkoxy group defined above, and specifically includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropylenooxy group, and the like. Can be mentioned.
  • the halogen atom represented by Y means the same group as the halogen atom defined above, and specifically includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • X in the formula (I) is any one of the above (11), (II 1) or (I I 2),
  • a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl which may be the same or different and optionally substituted by 1 to 4 benzene rings or pyridines
  • Examples thereof include a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a pyridazine ring.
  • [0102] consisting of a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a nitrogen atom, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group
  • a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, the same or different and optionally substituted by 1 to 4 benzene rings examples thereof include a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring or pyridazine ring.
  • [0106] A lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a nitrogen atom, a cyano group, and a lower alkylsulfonyl group.
  • the divalent group is formed by removing two hydrogen atoms from the pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring or pyridazine ring (however,
  • [0111] consists of a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a halogen atom, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, the same or different, and 1 to 4 substituted V may be benzene Except for a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from the ring).
  • the methylene chain in the same or different with a hydroxy group or a lower alkoxy group may be 1 or 2 substituted.
  • Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a lower alkoxy group or a halogen atom, which may be the same or different and may be substituted by 1 to 3), a lower alkoxy group, or a halogen atom;
  • the other symbols are the same as those described above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a lower alkoxy group or a halogen atom, which may be the same or different and may be substituted by 1 to 3), a lower alkoxy group, A halogen atom and other symbols are as defined above] (provided that
  • [0125] consists of a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a halogen atom, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, the same or different, and 1 to 4 substituted V may be benzene The case where it is a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from the ring).
  • [0132] [Chemical 38] consists of a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a nitrogen atom, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • [0138] consists of a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a cycloalkylthio group, a lower alkylamino group, a cycloalkylamino group, a nitro group, a halogen atom, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group.
  • a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group and a lower alkylsulfonyl group, the same or different, and 1 to 4 substituted V may be benzene Except for a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from the ring).
  • This step is a method for producing compound (3) by reacting compound (1) with compound (2).
  • the reaction between the compound (1) and the compound (2) is a so-called Mitsunobu reaction.
  • a phosphine compound and an azo compound a method described in the literature (for example, Mitsunobu. O) Author, “The use of diethyl azodicarboxyiate and triphenylpho sphine in synthesis and transformation of natural products”, Synthesis. (Synthesis), Vol. 1, 1981, pi-28)), a method based on it, or a combination of these and ordinary methods.
  • the amount of compound (1) used in this step is usually 1 with respect to 1 equivalent of compound (2). To 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • Examples of the compound (1) used in this step include (2- (cyclopentyloxy) pyridine-3-inole) methanol, (2-phenoxyphenol) methanol, 2- (5 methyl 2-phenolinole 1, 3 thiazole-4yl) ethanol and the like.
  • Examples of the phosphine compound used in this step include triphenylphosphine and triethylphosphine.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2).
  • Examples of the compound (2) used in this step include ethyl 3- (4-hydroxyphenyl) 2 propinoate, ethyl 3- (4 (hydroxymethinole) phenyl) -2-propinoate, ethyl (3- (4 (2-hydroxyethyl) phenyl) 2 propinoate and the like.
  • Examples of the azo compound used include ethylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, and the like.
  • the amount of the azo compound used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2).
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, jetylteter and the like.
  • the compound (3) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be attached to the next process without doing.
  • This step is a method for producing the compound (IA) according to the present invention by reacting the compound (3) obtained in the above step 1 with hydroxyamine in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydroxide and lithium hydroxide. Or the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the amount of hydroxyamine to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3).
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol and the like.
  • the compound (IA) according to the present invention thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. That's the power S.
  • Compound (2) may be a commercially available product, or one produced by the following method, for example.
  • This step is a method for producing compound (2) by reacting compound (4) with ethyl propioate in the presence of copper (II) oxide.
  • the amount of ethyl propioate used is based on 1 equivalent of compound (4).
  • Examples of the compound (4) used in this step include 4-iodophenol, 4-iodophenylmethanol, 2- (4-oodophenyl) ethanol, and the like.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • the compound (2) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used for other processes without separation and purification.
  • Compound (3) can also be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing compound (5) by reacting compound (1) with methanesulfur chloride (MsCl) in the presence of a base.
  • MsCl methanesulfur chloride
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the base used in this step is usually 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the amount of methanesulfuric chloride used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethyl acetate, chloroform, tetrahydrofuran, and the like.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing the compound (6) by reacting the compound (5) with the compound (4) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydride, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (5).
  • the amount of compound (4) used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5).
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • the thus obtained compound (6) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or isolation and purification. It can be attached to the next process. [0188] (Process 6)
  • This step is a method for producing the compound (3) by reacting the compound (I) with ethyl propioate in the presence of copper (II) oxide.
  • reaction in this step can be performed by the same method as in Step 3, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (3) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be used in other processes.
  • the compound (IB) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing compound (9) by reacting compound (7) with compound (8).
  • This step is a so-called Mitsunobu reaction, and can be performed with the same force S as the step 1, the method according to this, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (8) used in this step includes, for example, ethyl 3- (4 (hydroxymethinole) phenol) 2 propinoate, ethinole (3- (4 (2-hydroxyethinole) phenol). Nole) 2-propinoate and the like.
  • the compound (9) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without separation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing the compound (IB) according to the present invention by reacting the compound (3) obtained in the above step 1 with hydroxyamine in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods
  • the compound (IB) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (IC) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing the compound (11) by reacting the compound (10) with the compound (4) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydride and potassium carbonate. Etc.
  • the amount of the base used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (10).
  • Examples of the compound (10) used in this step include 2-chloro-1fluoro4 (trifluoromethyl) benzene.
  • the compound (4) used in this step the same compound as in the above step 5 can be used.
  • the amount of compound (4) used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (10).
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
  • the compound (11) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or isolated and purified. It can attach to the next process without it.
  • This step is a method for producing the compound (12) by reacting the compound (11) with ethyl propioate in the presence of copper (II) oxide.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (12) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (IC) according to the present invention by reacting the compound (12) with hydroxyamine in the presence of a base.
  • reaction in this step is the same method as in Step 2, a method analogous thereto or these and By combining it with the ordinary method, it is possible to have the ability to fi.
  • the compound (IC) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is the compound represented by the above (I) and (I 1) or (I 2) included therein. And can be produced according to a conventional method.
  • the acid addition salt examples include hydrohalates such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; allylic sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate Can be mentioned.
  • hydrohalates such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxylate group or the like, the compound can also be treated by treating the compound with a base. Can be converted into a salt which is acceptable to the environment.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salt, guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. It is done.
  • the compound of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or a salt thereof.
  • conversion from a salt or ester to a free compound can also be performed according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention may have a stereoisomer or a tautomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, or a geometric isomer depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also encompassed by the compounds according to the invention. [0204]
  • the compound of formula (I) according to the present invention is a combination of a compound of formula (I) and a carrier. Can be used.
  • the dosage for the prevention or treatment of the compound of formula (I) according to the present invention will of course vary depending on the nature of the condition to be treated, the particular compound selected and the route of administration.
  • the daily dose is about 0.001 mg / kg body weight per kg body weight as a single or multiple doses, preferably about 1 kg / kg body weight, About 50 mg, more preferably about 0 ⁇ lmg to 10 mg. It may be necessary to use dosages that exceed these limits.
  • Examples of suitable oral dosages are at least about 0. Olmg strength, and at most 2. Og for a single or multiple dose of 2-4 doses per day.
  • the dosage range is from about 1. Omg to about 200 mg, once or twice daily. More preferably, the dosage range is about lOmg to lOOmg once a day.
  • a typical dosage range is about 0.1 OOlmg of compound of formula (I), about lOOmg, preferably about lOOmg, 0. Olmg to about 10 mg, more preferably about 0.1 mg of compound of formula (I) per kg body weight per day, also lOmg.
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • ⁇ composition '' is the result of combining, combining or aggregating any two or more components, directly or indirectly, or the result of dissociating one or more components Alternatively, it also includes active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier only as a result of other types of actions or interactions between the ingredients.
  • compositions comprising an amount of a compound of formula (I) effective in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to treat, prevent or delay the onset of type 2 diabetes or hyperlipidemia.
  • [0210] In order to administer an effective amount of the compound of the present invention to a mammal, particularly a human, it can be used by any suitable route. Eg, oral, rectal, topical, intravenous, ocular , Lungs, nose, etc. can be used. Examples of dosage forms include tablets, troches, powders, suspensions, solutions, capsules, creams, aerosols, etc. Oral tablets are preferred.
  • any conventional pharmaceutical medium can be used. Examples thereof include water, glycol, oil, alcohol, and the like.
  • examples include suspensions, elixirs and solutions, and carriers include, for example, starch, Examples include sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc.
  • an oral solid composition for example, powders, capsenoles, tablets, etc. Among them, an oral solid composition is preferable.
  • Tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms because of their low dosage. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • compounds according to formula (I) are, for example, US Patent Nos. 3, 845, 770, 3, 916, 899, 3, 536, 809, 3, 598,
  • the administration force S is also controlled by the release control means and / or delivery device described in 123, 3, 630, 200 and 4, 008, 719.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention suitable for oral administration is a powder or a granule, or a water-soluble liquid, a water-insoluble liquid, an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion, respectively. May include capsules, strength agents or tablets containing a predetermined amount of the active ingredient. Such compositions can be prepared using any pharmacological method. All methods include combining the active ingredient with a carrier comprising one or more necessary ingredients. It is.
  • the active ingredient and liquid carrier or well-separated solid carrier or both are mixed uniformly and thoroughly, and then, if necessary, the product is shaped appropriately.
  • Things are prepared.
  • a tablet is prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients.
  • Compressed tablets can be mixed in a suitable machine with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants as needed to make the active ingredient into powder or granules.
  • Molded tablets are made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered moist compound and an inert liquid diluent.
  • each tablet contains about 1 mg to 1 lg of active ingredient and each cachet or capsule contains about 1 mg to 500 mg of active ingredient.
  • Examples of pharmaceutical dosage forms for compounds of formula (I) are as follows:
  • the compound of the formula (I) is used for the treatment / prevention / delay of the onset of type 2 diabetes or hyperlipidemia as well as diseases or symptoms associated with type 2 diabetes or hyperlipidemia. Can be used in combination.
  • the other drug can be administered simultaneously or separately with the compound of formula (I), using the administration route or dose normally used.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises one or more other active ingredients in addition to the compound of formula (I).
  • active ingredients used in combination with a compound of formula (I) may be administered separately or in the same pharmaceutical composition, but are not limited to the following.
  • PPAR agonist eg, troglitazone, Pi-aged glitazone, nosiglitazone
  • a-Dalcosidase inhibitor eg, voglibose, miglitol, carbose
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the second active ingredient will vary within wide limits and will further depend on the effective dose of each active ingredient.
  • a compound of formula (I) is converted to P
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to PPAR agonist is generally about 1000: 1 to 1: 1000, preferably about 200: 1 to 1: 200. It is.
  • Combinations of a compound of formula (I) and other active ingredients are within the aforementioned ranges, but in each case, an effective amount of each active ingredient should be used.
  • the compound according to the present invention has a GPR120 function-modulating action.
  • the “GPR120 function-modulating action” means that the function of the GPR120 receptor is activated or suppressed.
  • the GPR120 agonist is also GPR120. Included in those having a function regulating action.
  • NMR was measured using Gemini (200 MHz, 300 MHz), Mercury (400 MHz) and Inova (400 MHz) manufactured by Varian, using tetramethylsilane as a standard substance.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI) using waters micromassZQ.
  • n— Bu n butinole group
  • the title compound was converted to a brown oily substance by using 2- (4-phenylphenyl) ethanol in the same manner as in Reference Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods. I got it.
  • the title compound was obtained as a white solid by using (2 phenyl-3-pyridinyl) methanol in the same manner as in Example 1 (Step 2), a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the obtained residue was diluted with water, extracted with jetyl ether, and dried over magnesium sulfate.
  • the title compound was obtained as a white solid by using (2phenoxypyridine-4-yl) methanol in the same manner as in Example 3, a method analogous thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using (2 phenoxypyridine-3-yl) methanol in the same manner as in Example 3, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a white solid by using (2 isopropoxyphenyl) methanol in the same manner as in Example 6, a method according to this, or a combination of these and a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using the same method as in Example 16, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods using 2 fluo-benzaldehyde and 3-hydroxypyridine.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2,3-difluorobenzaldehyde and phenol in the same manner as in Example 16, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a yellow oily substance by using 2,6-difluorobenzaldehyde and phenol in the same manner as in Example 16, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2,5-difluorobenzaldehyde and phenol in the same manner as in Example 16, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using (3-isopropoxyphenyl) methanol in the same manner as in Example 5, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by using (3 phenoxypyridine-2-yl) methanol in the same manner as in Example 5, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by using (2 isobutylpyridine 3 yl) methanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2,6 difluoro-4 yodophenol in the same manner as in Example 3, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a white solid by using the same method as in Example 3, using a method similar to Example 3, or combining these with a conventional method, using the 2 fluoro-4 iodine phenol obtained in Reference Example 4.
  • Methyl (4 ((2phenoxybenzyl) oxy) phenyl) acetate 150 mg of methanol 2.5 ml and tetrahydrofuran 1.5 ml mixed solution was added 0.43 ml of 5N sodium hydroxide aqueous solution, and the reaction solution was stirred at room temperature. Stir for 1 hour. A 10% aqueous citrate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude product as a colorless oil.
  • N-Hydroxy-3-oxo4 (4-((2-phenoxybenzyl) oxy) fenenole) butanamide 17.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (KieselgelTM60F254, Art5744 (Merck), hexane / ethyl acetate 1/1) to give the title compound as a yellow oily substance Got as.
  • Example 37 5- (4 ((2- (3 ditrophenyl) ethoxy) phenyl) isoxazol-3-ol) obtained in Example 37 was added to a solution of 117 mg of Clo- mouth form in 0.1 ml of triethinoreamine and 0.18 ml of pivaloyl chloride. 0.052 ml was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2- (3 methoxymethyl) phenylethanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2- (2 fluoro-5 methoxyphenyl) ethanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • reaction solution was cooled again to ⁇ 78 ° C., 324 mg of norformaldehyde was added, and the reaction solution was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 6 2- (2 Isopropoxypyridine 4 yl) ethanol as in Example 6
  • the title compound was obtained as a white solid by a method, a method analogous thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using isopropanol in the same manner as in Example 46 (Step 4) and (Step 5), a method analogous thereto, or a combination of these and a conventional method.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2- (2phenoxypyridine-4-yl) ethanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods. .
  • the title compound was obtained as a yellow oil by using cyclohexanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained as a white solid by using 2- (2phenoxyphenyl) ethanol in the same manner as in Example 6, a method analogous thereto, or a combination of these and a conventional method.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.

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Description

明 細 書
新規フエニル一イソキサゾール - 3-オール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬の分野において有用なフエ二ルーイソキサゾ一ルー 3—オール誘 導体に関する。この化合物は、 GPR120受容体（14273)機能調節剤として作用し、 糖尿病、肥満、高脂血症の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
背景技術
[0002] Gタンパク質共役型レセプターである GPR120は、アルファ一リノレイン酸などの不 飽和長鎖脂肪酸との結合を介して、細胞内にシグナルを伝達し、種々の生体内反応 を惹起する。 GPR120及びそのリガンドの作用により腸管細胞株においては、血糖 値の低下に機能する GLP— 1 (glucagon— like— peptide— 1；グルカゴン様ぺプチ ド 1)の分泌を促進すると報告されている。 GLP— 1は、回腸、大腸などに存在する腸 内分泌細胞である L細胞から放出されるペプチドホルモンで、血糖値に応じてインス リン分泌を誘導することが明らかになつている。したがって、 GLP— 1分泌促進作用を 有する化合物は、過量投薬による低血糖の危険性を回避できる糖尿病治療剤として 期待できる。また、 GLP— 1が瞵 /3細胞の増殖や幹細胞からの分化を誘導する作用 を有すること力、ら、 II型糖尿病における β細胞のアポトーシスの遅延や、 I型糖尿病に 対する瞵島移植の効果持続にも有効であることが示唆される。 GPR120は、脂肪細 胞でも発現して!/、ることが知られて!/、る。 GPR120は脂肪分化誘導に伴!/、発現上昇 すること力 S認められている。さらに、 GPR120及びそのリガンドの作用によって脂肪分 化細胞における脂肪分解が抑制されると報告されている。インスリン抵抗性の原因の 一つとして血中脂肪値が高いことが知られている。したがって、 GPR120ァゴニストの 脂肪分解抑制によって、血中遊離脂肪酸量を減少させ、血中脂肪値を正常化するこ とでインスリン抵抗性が改善されることが期待できる。更に、 GPR120は脳下垂体に も発現しており、 GPR120のリガンドによって副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抑制さ れること力 S報告されている。副腎皮質刺激ホルモンは、その下流の糖質コルチコイド の分泌を促進することで、肝臓における糖新生の促進、筋及び抹消組織におけるグ ルコース取り込みに対する阻害作用、脂肪組織における脂肪分解、脂肪酸ゃグリセ ロールの放出などの作用を惹起する。したがって、 GPR120は中枢においても副腎 皮質刺激ホルモンの分泌の抑制作用を介して、血糖低下作用や血中脂質低下作用 を発揮するものと考えられる。上記の記載から、 GPR120ァゴニスト活性を有する化 合物は、糖尿病、高脂血症の治療及び/又は予防剤としてきわめて有用であると考 X_られる。
[0003] 本発明に係る化合物と構造上関連する化合物としては、下記式
[0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0005] で表される化合物が記載されて!/、る (特許文献 1参照）。
上記式で表される化合物は、 GPR120 (14273受容体)機能調節作用を有する点 において、本願化合物と共通する。し力、しながら、上記式で表される化合物は、ジフ ノレオロフェニル基に結合する基の一方力 S、ヒドロキシカルボニルェチル基であるのに 対して、本願化合物は、 3—ヒドロキシイソキサゾリル基である点において異なる。
[0006] 特許文献 l :WO2005/051373号公報
非特許文献 1 :ネイチヤーメデイシン（Nature Medicine)、第 11巻、 1号、 90— 94 M (January 2005年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、 GPR120 (14273)阻害作用を有する新規フエニル—イソキサゾ 一ルー 3—オール誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、 GPR120 (14273)機能調節作用、特にァゴニスト作用を有する化 合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物が、 GPR120 (14273)機 能調節作用を有する化合物として有効であることを見出し、力、かる知見に基づいて本 発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明は、式 (I)
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
(I)
[0011] [式中、
[0012] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0013] は、低級アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ ル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキルスルホニル基、フエノキシ基、フエニル基 、ヘテロァリールォキシ基及びへテロアリール基からなる群より選択される基で、同一 又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基又は 5若しくは 6員のへテロ ァリール基を示し、
[0014] [化 4]
Figure imgf000005_0003
[0015] は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除レ、てなる 2価の基を示し、
Xは、主鎖が 1乃至 8の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の 1乃 至 3が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよいスぺーサ一であ つて、
さらに、該スぺーサ一は、同一又は異なる、 1乃至 3の低級アルコキシ基、ヒドロキシ 基又はォキソ基で置換されていてもよぐ
Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲ ン原子で、同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。
[0016] また、本発明は、式 (I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成 分とする GPR120機能調節剤に関し、特に、本発明は、式 (I)で表される化合物又 はその薬学的に許容される塩を有効成分とする GPR120ァゴニストに関する。
[0017] さらに、発明は、式 (I)で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬 組成物に関する。
発明の効果
[0018] 本発明に係る化合物（I)又はその薬学的に許容される塩は、強力な GPR120 (14 273)機能調節作用、特にァゴニスト作用を有しており、糖尿病、高脂血症の治療及 び/又は予防に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化 合物について更に詳細に説明する。
[0020] 「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が 挙げられる。
[0021] 「低級アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意 味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ ノレ基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基 、イソペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチ ル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1 メチルペンチノレ 基、 2 メチノレペンチノレ基、 3 メチノレペンチノレ基、 1 , 1ージメチノレフ、、チノレ基、 1 , 2 ージメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1 , 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジ メチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1 ェチルブチル基、 2 ェチルブチノレ 基、 1 , 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ [0022] 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換さ れた基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォ キシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
[0023] 「シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を意味し、具体的には 、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基 又はシクロへプチル基が挙げられる。
[0024] 「低級アルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記低級アルキル基で置 換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピ ルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基等が挙げられる。
[0025] 「シクロアルキルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子力、前記定義のシクロアル キル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロ ブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等が挙げられる
[0026] 「シクロアルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が、前記定義のシクロアルキ ル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブ チルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基等が挙げられる。
[0027] 「低級アルキルアミノ基」とは、ァミノ基の水素原子の 1又は 2が、同一又は異なる、 前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチル アミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルァミノ 基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等が挙げられる。
[0028] 「シクロアルキルアミノ基」とは、ァミノ基の水素原子の 1又は 2が、同一又は異なる、 前記定義のシクロアルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロ プロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルアミ ノ基等が挙げられる。
[0029] 「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基
、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
[0030] 本発明に係る式 (I) [0031] [化 5]
Figure imgf000008_0001
( I )
[0032] で用いられる各種記号について、具体的に説明する。
[0033] 式（I)中の式 (A)
[0034] [化 6]
Figure imgf000008_0002
[0035] は、低級アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ ル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキルスルホニル基、フエノキシ基、フエニル基 、ヘテロァリールォキシ基及びへテロアリール基からなる群より選択される基で、同一 又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基又は 5若しくは 6員のへテロ ァリール基を意味する。
[0036] 式 (A)が示す「5又は 6員のへテロアリール基」としては、窒素原子、硫黄原子及び 酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を、同一又は異なって、 1乃至 3有する ヘテロァリール基を意味し、具体的には、例えば、ピリジニル基、ォキサゾリル基、イソ キサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基又はピ ラゾリル基等が挙げられる。
式 (A)が示す「フエニル基又は 5若しくは 6員のへテロァリール基」としては、フエ二 ル基、ピリジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基が好ましぐ フエニル基又はピリジニル基がより好ましレ、。
[0037] 式 (A)で表される基は、該基上に、同一又は異なって、 1乃至 4の低級アルコキシ 基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、シクロアルキ ルチオ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基 、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキルスルホニル基、フエノキシ基、フエニル基、 ヘテロァリールォキシ基及びへテロアリール基からなる群より選択される基を 1乃至 4 有していてもよい。
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の 基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボ キシ基等が挙げられる。
[0038] 該置換基のシクロアルキルォキシ基としては、前記定義の「シクロアルキルォキシ基
」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロプチノレ ォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等が挙げられる。
[0039] 該置換基の低級アルキルチオ基としては、前記定義の「低級アルキルチオ基」と同 様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ 基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
[0040] 該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を 意味し、具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基等が挙げられる。
[0041] 該置換基のシクロアルキルチオ基としては、前記定義の「シクロアルキルチオ基」と 同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ 基、シクロへキシルチオ基等が挙げられる。
[0042] 該置換基の低級アルキルアミノ基としては、前記定義の「低級アルキルアミノ基」と 同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピ ルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等が挙げられ
[0043] 該置換基のシクロアルキルアミノ基とは、前記定義の「シクロアルキルアミノ基」と同 様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基 、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基等が挙げられる。
[0044] 該置換基のハロゲン原子としては、前記定義の「ハロゲン原子」と同様の基を意味 し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
[0045] 該置換基の低級アルキルスルホニル基としては、前記定義の「低級アルキルスルホ ニル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、ェチルス ノレホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
[0046] 該置換基のへテロアリールォキシ基としては、具体的には、例えば、ピリジニルォキ シ基、ピラジュルォキシ基、ピリミジニルォキシ基等が挙げられる。
[0047] 該置換基のへテロアリール基としては、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピラジ ニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
[0048] また、該置換基の低級アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ 基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、フエノキシ基、フエニル基、ヘテロァリー ノレォキシ基及びへテロアリール基は、同一又は異なるハロゲン原子若しくは低級ァ ルコキシ基で 1乃至 3置換されて!/、てもよ!/、。
[0049] 式 (A)で表される基が有していてもよい置換基としては、これらのうち、低級アルコ キシ基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アル キノレアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基又は低級ァ ルキルスルホニル基が好まし!/、。
[0050] 式（B)
[0051] [化 7]
Figure imgf000010_0001
[0052] は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除!/、てなる 2価の基を意味する。
[0053] また、式 (B)で表される基は、該環上に、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群よ り選択される基を 1乃至 4有して!/、てもよレ、。
[0054] 式 (B)で表される基が有していてもよい前記置換基のうち、低級アルキル基又は低 級アルコキシ基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又は 1乃至 3の同一若しくは異な るハロゲン原子で置換されて!/、てもよレ、。
[0055] Xは、 Xを構成する主鎖が 1乃至 8の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭 素原子の 1乃至 3が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよいス ぺーサ一を意味する。
[0056] Xの主鎖を構成する原子の数は、 1乃至 4が好ましい。
[0057] Xは、同一又は異なる、 1乃至 3の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はォキソ基で 置換されていてもよい。
[0058] Xとしては、具体的には、例えば、式（II)
[0059] [化 8]
Figure imgf000012_0001
は
[0061] [化 10]
Figure imgf000013_0001
[0062] 及び
[0063] [化 11]
Figure imgf000013_0002
[0064] との結合位置を示す。 ]で表される基が挙げられ、 、例えば、
[0065] [化 12]
ノ Oゝ
、/
又は
Figure imgf000013_0003
[0066] [式中、各記号は前記 同じ]で表される基が好ましぐ式 (II 2)
[0067] [化 13] 、/
Figure imgf000013_0004
[0068] [式中、各記号は前記に同じ]で表される基がより好ましい。
[0069] Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロ ゲン原子で同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子を意味する。
[0070] Yが示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味 し、具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基等が 挙げられる。
[0071] 該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で、同一又は異なって、
1乃至 3置換されて!/、てもよ!/、。
[0072] Yが示す低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意 味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、イソプロピ ノレォキシ基等が挙げられる。
[0073] Yが示すハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、具 体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
[0074] (i)本発明の好ましい態様としては、前記式 (I)において、 X力 式 (II)
[0075] [化 14]
Figure imgf000015_0001
[0078] は、
[0079] [化 16]
Figure imgf000016_0001
[0080] 及び
[0081] [化 17]
Figure imgf000016_0002
[0082] との結合位置を示す。 ]である場合が挙げられる。
[0083] (ii)また、本発明の別の好ましい態様は、前記式 (I)において、 X力 式 (Π— 1) [0084] [化 18]
Figure imgf000016_0003
[0085] [式中、
[0086] [化 19]
[0087] は、
[0088] [化 20] A
[0089] 及び
[0090] [化 21]
Figure imgf000017_0001
[0091] との結合位置を示す。 ]で表される場合が挙げられる。
[0092] (iii)また、本発明の別の好ましい態様は、前記 (i)において、 X力 式 (II— 2)
[0093] [化 22]
Figure imgf000017_0002
[0094] [式中、各記号は前記に同じ]で表される場合が挙げられる。
[0095] (iv)本発明の別の好ましい態様は、前記式 (I)中の Xが、前記 (11)、（II 1)又は（I I 2)のいずれかであって、
[0096] [化 23]
Figure imgf000017_0003
[0097] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基、低級アルキルスルホニル基、フエノキシ基、フエニル基、へテ ロアリールォキシ基及びへテロアリール基からなる群より選択される基で、同一又は 異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基又は 5若しくは 6員のへテロァリ ール基であり、かつ、 [0098] [化 24]
Figure imgf000018_0001
[0099] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニルからなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されてい てもよい、ベンゼン環若しくはピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環か ら水素原子を 2個除いてなる 2価の基である場合が挙げられる。
[0100] (V)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式 (I)中の Xが、前記 (II)、 (II
1)又は（II— 2)の!/、ずれかであって、
[0101] [化 25]
Figure imgf000018_0002
[0102] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[0103] [化 26]
Figure imgf000018_0003
[0104] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除いてなる 2価の基である場合が挙げられる。
[0105] (vi)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式 (I)中の Xが、前記 (II)、 (II
1)又は（II— 2)の!/、ずれかであって、
[0106] [化 27]
Figure imgf000018_0004
[0107] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[0108] [化 28]
Figure imgf000019_0001
[0109] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合 (ただし、
[0110] [化 29]
Figure imgf000019_0002
[0111] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基であり、かつ、
[0112] [化 30]
Figure imgf000019_0003
[0113] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて V、てもよい、ベンゼン環から水素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合を除く）が 挙げられる。
[0114] (vii)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式 (I)が、式 (1—1)
[0115] [化 31]
Figure imgf000020_0001
( 1 - 1)
[0116] [式中、 mは、 0乃至 2の整数を示し、 mが 1又は 2のとき、
[0117] [化 32]
、 'm
[0118] 中のメチレン鎖は、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で同一又は異なって、 1又は 2 置換されていてもよぐ
Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲ ン原子で、同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に 許容される塩である場合が挙げられる。
[0119] (viii)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記式 (I)が、式 (1—1)
[0120] [化 33]
Figure imgf000020_0002
( 1 - 1)
[0121] [式中、 mは、 0乃至 2の整数を示し、 mが 1又は 2のとき、
[0122] [化 34]
、 'm
[0123] 中のメチレン鎖は、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で同一又は異なって、 1又は
2置換されていてもよぐ
Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲ ン原子で、同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ]で表される化合物（ただし、
[0124] [化 35]
Figure imgf000021_0001
[0125] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基であり、かつ、
[0126] [化 36]
Figure imgf000021_0002
[0127] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて V、てもよい、ベンゼン環から水素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合を除く）で ある場合が挙げられる。
[0128] (ix)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記 (vii)又は（viii)において、式（
I 1)が、式 (1 2)
[0129] [化 37]
Figure imgf000021_0003
[0130] [式中、各記号は前記定義に同じ]で表される場合が挙げられる。
[0131] (X)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記 (vii)、（viii)又は (ix)において
[0132] [化 38]
Figure imgf000021_0004
[0133] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[0134] [化 39]
Figure imgf000022_0001
[0135] † ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除いてなる 2価の基である場合が挙げられる。
[0136] (xi)また、本発明の別の好ましい態様としては、前記 (X)の場合 (ただし、
[0137] [化 40]
Figure imgf000022_0002
[0138] 、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基であり、かつ、
[0139] [化 41]
Figure imgf000022_0003
[0140] 、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて V、てもよい、ベンゼン環から水素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合を除く）が 挙げられる。
[0141] また、本発明に係る式 (I)に包含される具体的化合物としては、例えば、 5- (4 - ( (2- (シクロペンチルォキシ）ピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール、
5—（4— ( (2 イソプロポキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—オール、
5—（4一（（6 フエノキシピリジン一 2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ーォーノレ、
5- (4— ( (5—フエ二ルイソキサゾールー 3—ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—オール、
5- (4 - ( (2- (3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール、
5— (4— ( (2 フエ二ルビリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール一 3 - ォーノレ、
5— (3 フルォロ 4— ( (2 フエノキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール、
5— (3 フルォロ 4— ( (2 フエノキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール、
5—（6— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジンー3 ィル）イソキサゾ一ルー 3— ォーノレ、
5—（5— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジンー2 ィル）イソキサゾ一ルー 3— ォーノレ、
5—（4— ( (2 フエノキシピリジンー4 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ーォーノレ、
5— (4— ( (2 フエノキシピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール一 3 ーォーノレ、
5— (3 , 5 ジフルォロ 4— ( (2 フエノキシピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル） イソキサゾ一ルー 3—オール、
5- (4 - ( (2- (4 フルオロフエノキシ）ピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール、 5- (4 - ( (2- (イソプロピルチオ）ピリジン一 3 ィル)メトキシ）フエニル)イソキサゾ 一ノレ 3—ォーノレ、
5—（4一（（2 イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー ル、
5- (4 - ( (2- (ピリジン 3 ィルォキシ）ベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オール、
5- (4— ( (3 フルオロー 2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
5- (4— ( (2 フルオロー 6 フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
5—（4— ( (2—（2, 6 ジフルオロフエノキシ）ピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル） イソキサゾ一ルー 3—オール、
5- (4— ( (5 フルオロー 2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
5—（4一（（3—イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォー ル、
5— (4— ( (3 フエノキシピリジン一 2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール一 3 ーォーノレ、
5—（4— ( (2 イソブチルピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ーォーノレ、
5—（4— ( (3—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール、 5—（3, 5 ジフルオロー 4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ 3—ォーノレ、
5- (4— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール、 5—（3 フルオロー 4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
5- (4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ベンジル）イソキサゾ一ルー 3 オール、 5—（4一（2—（5 メチルー 2 フエ二ルー 1 , 3 チアゾールー 4ーィノレ）エトキシ）フ エ サゾーノレ 3—才一ノレ
5- (4— ( (5—フエ二ルイソキサゾールー 4ーィノレ）メトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
3—（4一（3—ヒドロキシイソキサゾ一ルー 5—ィル）フエノキシ）プロピル）力 一ノ メ一卜、
5—（4 2—（5 メチルー 2 フエ二ルー 1 , 3 ォキサゾールー 4 ィル）エトキシ )フエニノレ イソキサゾ一ルー 3—オール、
5—（4 2—（3— ( (6 フルォロピリジン 3 ィル）ォキシ）フエニル）エトキシ）フ ェ： サゾールー 3—オール、
5- (6 - 2一（3 イソプロポキシフエニル）エトキシ）ピリジン 3 ィル）イソキサゾ 一ルー 3 -ォーノレ、
5— (4— 2一（3 エトキシフエノキシ）ェチル）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォー ル、
5— (4— 2一（3 二トロフエ二ノレ）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォーノレ、 5— (4— 2—（3 （フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォ 一ノレ、
5— (4— エ 一ノレ 3—ォーノレ、
5— (4— 2- (6 - (4ーフノレオロフェ： - 2—ィル）エトキシ）フ ソキサゾールー 3—オール、
5—（4— (2— (3 （イソプロピルァミノ）フエニル）エトキシ）フエ- サゾーノレ 3—オール、
5—（4一（2—（3—（6 フルォロピリジンー3—ィノレ）フエ二ノレ）エトキシ）フエ二， ソキサゾールー 3—オール、
5—（4— (2— (3 （メトキシメシル）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ーォーノレ、
5—（4 2—（3 プロピルフエノキシ）ェチル）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォー ル、
サゾーノレ 3—才一ノレ、 5—（4一（2—（2 フルオロー 5 メトキシフエ二ノレ）エトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾ一 ルー 3—オール、
5—（4一（2—（2 イロプロポキシピリジンー4 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ 3—ォーノレ、
5—（4— (2—（6 イソプロポキシピリジン 2 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ 3—ォーノレ、
5—（4— (2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール
5—（4— (2—（3 イソプロポキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3— ォーノレ、
5—（4一（2—（4一フルオロー 3 メトキシフエ二ノレ）エトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾ一 ルー 3—オール、
5—（4一（2—（2 フエノキシピリジンー4ーィノレ）エトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—オール、
5—（4一（2—（3 （シクロへキシルォキシ）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ 3—ォーノレ、
5—（4一（2—（2 フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー ル、
5—（4一（2 メトキシ一 2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—オール、
5—（4一（2 ヒドロキシー2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オール、
5—（4一（3—フエノキシプロポキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール、
5—（4一（2—（3 エトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール
5— (4 - (2 クロロー 4 エノキシ）フエ二ノレ）イソキサゾ一ノレ 3—オール、
5—（4一（2 クロロー 4 エノキシ） 3—フノレオロフエノキシ) イソキサゾ一ルー 3—オール、又は
5 - (4— (2 クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエノキシ） 3, 5 ジフルオロフエノ キシ）イソキサゾ一ノレ 3—ォーノレ
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[0142] 次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
[0143] [化 42]
Figure imgf000027_0001
[0144] [式中、 pは、 1乃至 4の整数を示し、他の記号は前記に同じ]
(工程 1)
本工程は、化合物（1)と化合物（2)とを反応させることにより、化合物（3)を製造す る方法である。
化合物（1)と化合物（2)との反応は、レ、わゆる光延反応（Mitsunobu reaction)で あり、ホスフィン化合物及びァゾ化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、ミツノブ (Mitsunobu. O)著、「ユース ォブ ジェチノレ ァゾジカノレポキシレート アンド トリ フエ二ノレホスフィン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション ォブ ナチュ フノレ プロタクッ (The use of diethyl azodicarboxyiate and triphenylpho sphine in synthesis and transformation of natural products)」、シンセ シス（Synthesis)、第 1巻、 1981年、 pi— 28) )、それに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより fiうこと力 Sできる。
[0145] 本工程におレ、て用いられる化合物（1)の量は、化合物（2) 1当量に対して、通常 1 乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0146] 本工程において用いられる化合物（1)としては、例えば、（2— (シクロペンチルォキ シ）ピリジンー3 ィノレ）メタノール、（2 フエノキシフエ二ノレ）メタノール、 2—（5 メチ ルー 2 フエニノレー 1 , 3 チアゾールー 4 ィル）エタノール等が挙げられる。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、例えば、トリフエニルホスフィン 、トリェチルフォスフィン等が挙げられる。
[0147] 用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（2) 1当量に対して、通常 1乃至 100当 量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0148] 本工程においても用いられる化合物（2)としては、例えば、ェチル 3—（4ーヒドロキ シフエニル） 2 プロピノエイト、ェチル 3—（4 （ヒドロキシメチノレ）フエニル）ー2— プロピノエイト、ェチル（3—（4一（2 ヒドロキシェチル）フエニル） 2 プロピノエイ ト等が挙げられる。
[0149] 用いられるァゾ化合物としては、ェチルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾ ジカルボキシレート、等が挙げられる。
[0150] 用いられるァゾ化合物の量は、化合物（2) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0151] 本工程における反応時間は、通常 0. 1乃至 72時間、好ましくは、 0. 5乃至 24時間 である。
[0152] 本工程における反応温度は、通常 0乃至 200度、好ましくは 0乃至 50度である。
[0153] 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限 定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルテーテル等が挙げられる。
[0154] このようにして得られる化合物（3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離 精製することなぐ次工程に付すことができる。
[0155] (工程 2)
本工程は、塩基の存在下、前記工程 1で得られた化合物（3)とヒドロキシァミンとを 反応させることにより、本発明に係る化合物（I A)を製造する方法である。
[0156] 本工程において用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等が挙げられる。
[0157] 用いられる塩基の量は、化合物（3) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、好ましく は、 1乃至 5当量である。
[0158] 用いられるヒドロキシァミンの量は、化合物（3) 1当量に対して、通常 1乃至 100当 量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0159] 本工程における反応時間は、通常 0. 1乃至 72時間、好ましくは、 0. 5乃至 24時間 である。
[0160] 本工程における反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは 0乃至 40度である。
[0161] 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限 定されないが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
[0162] このようにして得られる本発明に係る化合物（I A)は、公知の分離精製手段、例 えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精 製すること力 Sでさる。
[0163] また、化合物（2)は、市販のものを用いるか、或いは、例えば、下記の方法によって 製造したものを用いることもできる。
[0164] [化 43]
Figure imgf000029_0001
(4) (2)
[0165] (工程 3)
本工程は、酸化銅 (II)の存在下、化合物（4)とプロピオ酸ェチルとを反応させて、 化合物（2)を製造する方法である。
[0166] 本工程において、用いられるプロピオ酸ェチルの量は、化合物（4) 1当量に対して
、通常 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0167] 本工程において用いられる化合物（4)としては、例えば、 4 ョードフエノール、 4 ョードフエニルメタノール、 2— (4 ョードフエニル）エタノール等が挙げられる。
また、本工程において用いられるプロピオ酸ェチルの代わりに、プロピオ酸メチルを 用いることあでさる。 [0168] 本工程にお!/、て用いられる酸化銅 (II)の量は、化合物（4) 1当量に対して、通常 0
. 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0169] 本工程における反応温度は、通常 0乃至 200度、好ましくは、 50乃至 120度である
[0170] 本工程における反応時間は、通常 0乃 72時間、好ましくは、 0. 5乃至 24時間であ
[0171] 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限 定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等が挙げられる。
[0172] このようにして得られる化合物（2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する力、、又は単 離精製することなぐ他の工程に用いることができる。
[0173] 化合物（3)は、また、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
[0174] [化 44]
Figure imgf000030_0001
[0175] [式中、各記号は前記に同じ]
(工程 4)
本工程は、塩基の存在下、化合物（1)とメタンスルホユルクロリド (MsCl)とを反応さ せることにより、化合物（5)を製造する方法である。
[0176] 本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。
[0177] 本工程において用いられる塩基の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 0. 1乃 至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。 [0178] 本工程において用いられるメタンスルホユルク口リドの量は、化合物（1) 1当量に対 して、通常 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
[0179] 本工程における反応時間は、通常 0. 1乃至 24時間、好ましくは、 0. 5乃至 3時間 である。
[0180] 本工程における反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは、 0乃至 30度である。
[0181] 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限 定されないが、例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる
[0182] このようにして得られる化合物（5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する力、、又は単 離精製することなぐ次工程に付すことができる。
(工程 5)
本工程は、塩基の存在下、化合物（5)と化合物（4)とを反応させることにより、化合 物（6)を製造する方法である。
[0183] 本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム 等が挙げられる。
[0184] 用いられる塩基の量は、化合物（5) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、好ましく は、 1乃至 5当量である。
[0185] 本工程において用いられる化合物（4)の量は、化合物（5) 1当量に対して、通常 1 乃至 100当量、好ましくは 1乃至 5当量である。
[0186] 本工程における反応温度は、通常 0乃至 200度、好ましくは、 0乃至 100度である。
[0187] 本工程における反応時間は、通常 0. 1乃至 24時間、好ましくは、 0. 5乃至 5時間 である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定 されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等が挙げられる。 このようにして得られる化合物（6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮 、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する力、、又は単離 精製することなぐ次工程に付すことができる。 [0188] (工程 6)
本工程は、酸化銅 (II)の存在下、化合物 ½)とプロピオ酸ェチルとを反応させること により、化合物（3)を製造する方法である。
[0189] 本工程における反応は、前記工程 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより fiうこと力 Sできる。
[0190] このようにして得られる化合物（3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離 精製することなぐ他の工程で用いることができる。
[0191] また、本発明に係る化合物（I B)は、例えば、下記の方法によって製造することが できる。
[0192] [化 45]
Figure imgf000032_0001
( I-B)
[0193] [式中、 qは、 1乃至 4の整数を示し、他の記号は前記に同じ]
(工程 7)
本工程は、化合物（7)と化合物（8)とを反応させることにより、化合物（9)を製造す る方法である。本工程は、いわゆる光延反応（Mitsunobu reaction)であり、前記 工程 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 、 fiうこと力 Sでさる。
[0194] 本工程において用いられる化合物（8)としては、例えば、ェチル 3— (4 (ヒドロキシ メチノレ)フエ二ノレ) 2 プロピノエイト、ェチノレ (3—（4一（2 ヒドロキシェチノレ）フエ二 ノレ） 2—プロピノエイト等が挙げられる。
[0195] このようにして得られる化合物（9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する力、、又は単 離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 8)
本工程は、塩基の存在下、前記工程 1で得られた化合物（3)とヒドロキシァミンとを反 応させることにより、本発明に係る化合物（I B)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行うことができる
このようにして得られる化合物（I B)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧 濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することがで きる。
[0196] また、本発明に係る化合物（I C)は、例えば、以下の方法によって製造することが できる。
[0197] [化 46]
Figure imgf000033_0001
[式中、 Halは、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ]
(工程 9)
本工程は、塩基の存在下、化合物（10)と化合物（4)とを反応させることにより、化 合物（11)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム 等が挙げられる。
[0199] 本工程において用いられる塩基の量は、化合物（10) 1当量に対して、通常 1乃至 1 00当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
本工程において用いられる化合物（10)としては、例えば、 2—クロロー 1 フルォロ 4 （トリフルォロメチル）ベンゼン等が挙げられる。本工程において用いられる化 合物（4)としては、前記工程 5と同様のものを用いることができる。
本工程におレ、て用いられる化合物（4)の量は、化合物（10) 1当量に対して、通常 1 乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。
本工程における反応時間は、通常 0. 1乃至 24時間、好ましくは、 0. 5乃至 5時間で ある。
本工程における反応温度は、通常 0乃至 200度、好ましくは、 50乃至 120度である。 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定 されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 このようにして得られる化合物（11)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃 縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製する力、、又は単 離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 10)
本工程は、酸化銅 (II)の存在下、化合物（11)とプロピオ酸ェチルとを反応させるこ とにより、化合物（12)を製造する方法である。
[0200] 本工程における反応は、前記工程 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより行うことができる
このようにして得られる化合物（12)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧 濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は 単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 11)
本工程は、塩基の存在下、化合物（12)とヒドロキシァミンとを反応させることにより、 本発明に係る化合物 (I C)を製造する方法である。
[0201] 本工程における反応は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより fiうこと力 Sできる。
[0202] このようにして得られる化合物（I C)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧 濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することがで きる。
本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は 、前記 (I)及びそれに包含される（I 1)又は (I 2)で表される化合物を用いて、常 法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等 の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸 塩等のァリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シュ ゥ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミ ノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシノレ 基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによつても、相当する 薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例 えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ 土類金属塩、アンモニゥム塩、グァニジン、トリエチルァミン、ジシクロへキシルァミン 等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物と して存在してあよレ、。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
[0203] また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステ レオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。 これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言う までもない。 [0204] 2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤 を製造するにあたり、本発明に係る式 (I)の化合物は、式 (I)の化合物と担体とを組み 合わせて用いることができる。
[0205] 本発明に係る式 (I)の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療 する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
[0206] また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、 1日の投与 量は、単回又は複数回の量として、体重 lkgあたり、約 0. OOlmg力、ら約 lOOmgであ り、好ましくは、体重 lkgfcたり、約 0· Olmg力、ら約 50mgであり、より好ましくは約 0· lmgから lOmgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合 もありうる。
[0207] 適切な経口投与量の例としては、単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投与とし ては、少なくとも約 0. Olmg力、ら多くとも 2. Ogである。好ましくは、投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2回の投与で、約 1. Omgから約 200mgである。より好ましくは、投与 量の範囲は、 1日 1回の投与で約 lOmgから lOOmgである。
[0208] 静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1日あたり、 体重 lkgあたり、式（I)の化合物を約 0. OOlmg力、ら約 lOOmg、好ましくは 0. Olmg から約 10mg、であり、より好ましくは 1日あたり、体重 lkgあたり、式（I)の化合物を約 0. lmg力も lOmgである。
[0209] 上述したように、医薬組成物は、式 (I)の化合物と薬学的に許容される担体を含む 。 「組成物」という用語は、直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかなる成分を組 み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、 1又はそれ以上の成分を解離させた 結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりで きたものだけでなぐ担体を構成する活性及び不活性成分 (薬学的に許容される賦 形剤)も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或い その発症を遅らせるのに有効な量の式 (I)の化合物が含まれる組成物が好ましい。
[0210] 本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、い 力、なる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼 、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸 濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好まし い。
[0211] 経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるも のも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコ ール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場 合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば 、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など が挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセ ノレ剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
[0212] 投与のしゃすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要 ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
[0213] 上記の通常の投与形態に加えて、式 (I)に係る化合物は、例えば、 U. S.特許番 号 3, 845, 770、 3, 916, 899、 3, 536, 809、 3, 598, 123、 3, 630, 200及び 4 , 008, 719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与する こと力 Sでさる。
[0214] 経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは 水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のェマルジヨン又は油中水型のエマル ジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、力 シユー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方 法を用いて調製することができる力 すべての方法は、活性成分と 1又は 2以上の必 要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
[0215] 一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均 一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組 成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、 1又は 2以上 の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤 滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや 顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。 成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物 を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約 lmg乃至 lg含み、各カシュ一剤又はカプセル 剤は、活性成分を約 lmg乃至 500mg含む。
式 (I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
[表 1]
Figure imgf000038_0001
[0217] [表 2]
Figure imgf000038_0002
[0218] [表 3]
Figure imgf000038_0003
[0219] [表 4] エアロゾール
1容器あたり
式 （I ) の化合物 24rag
レシチン、 N F L i q . C o n e . 1. 2m g
トリクロ口フルォロメタン、 N F 4. 025g
ジクロロジフ /レオロメタン、 N F 12. 15 g
[0220] 式 (I)の化合物は、 2型糖尿病又は高脂血症に関連する疾患又は症状だけでなぐ 2 型糖尿病又は高脂血症の発症の治療/予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み 合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量 で、式 (I)の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
[0221] 式 (I)の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式 (I)の化合 物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬 組成物は、式 (I)の化合物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分も含む。式 (I)の 化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は 同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)他の GPR120ァゴニスト
(b)ダルコキナーゼ活性化剤
(c)ビグアニド（例、ブホノレミン、メトホノレミン、フェンホノレミン）
(d) PPARァゴニスト（例、トログリタゾン、ピ才グリタゾン、ノシグリタゾン）
(e)インスリン
(f)ソマトスタチン
(g) a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、ァカルボース）、
(h)インスリン分泌促進剤（例、ァセトへキサミド、カルプタミド、クロルプロパミド、ダリ ボムリド、、ダリクラジド、、ダリメルピリド、、ダリビジド、、グリキジン、グリソキセピド、、グリブリド、 、ダリへキサミド、ダリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルプタミド、トルシクラミド、 ナテグリニド、レバグリニド）、及び
(i) DPP— IV (ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤）
2番目の活性成分に対する式 (I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変 動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式 (I)の化合物を P PARァゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（I)の化合物の PPARァゴニスト に対する重量比は、一般的に、約 1000 : 1乃至 1 : 1000であり、好ましくは、約 200 : 1乃至 1 : 200である。式 (I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範 囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。 本発明に係る化合物は、 GPR120機能調節作用を有する力 ここで、 「GPR120機 能調節作用」とは、 GPR120受容体の機能を活性化又は抑制することを意味し、例 えば、 GPR120ァゴニストも GPR120機能調節作用を有するものに含まれる。
実施例
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本 発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例 1
実施例 1の化合物 10部、重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に混合し て、 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入 れてカプセル剤とする。
製剤例 2
実施例 1の化合物 45部、澱粉 15部、乳糖 16部、結晶性セルロース 21部、ポリビニ ルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次い で篩別して直径 1410乃至 177 mの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン 酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステア リン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とした後、これにシロッ プゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社 Wakogel (登録商標） C— 300またはバイオタージ社製 KP— Sil (登録商標） Silicaプレパックドカラムを用 いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製 Kieselgel™60F , Art. 5744を 用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製 Chroma torex (登録商標） NH ( 100— 250meshまたは 200— 350mesh)を用いた。
丄 NMRは Varian社製 Gemini(200MHz、 300MHz)、 Mercury (400MHz) 、 Inova (400MHz)を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。 またマススペクトルは Waters社製 micromassZQを使用しエレクトロスプレイイオン化 法（ESI)又は大気圧化学イオン化法 (APCI)で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i Bu:イソブチル基
n— Bu:n ブチノレ基
t-Bu: tert ブチル基
Boc:tert ブトキシカルボニル基
Me:メチル基
Et：ェチノレ基
Ph:フエニル基
i Pr:イソプロピル基
n— Pr:n プロピル基
CDC1 ：重クロロホノレム
3
CD OD:重メタノール
3
DMSO-d ：重ジメチノレスノレホキシド
6
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
S ：シングレット
d ：ダブレット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブノレトリプレット
Sept:セプテツト
t ：トリプレット
m ：マノレチプレット br :ブロード
brs：ブロードシングレット
q ：カノレテツト
J ：カップリング定数
Hz：ヘルツ
参考例 1
ェチル 3—（4ーヒドロキシフエニル） 2 プロピノエイト
4 ョードフエノール 22. 3gのジメチルホルムアミド 200ml溶液に、プロピオ一ル酸ェ チル 19. 5ml及び酸化銅（1) 14. 8gを加え、反応液を 110度にて 15時間撹拌した。 反応液を冷却後、セライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトフラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 4/1)にて精製した 後、へキサン/酢酸ェチルにて再結晶を行い、表題化合物を白色固体として得た。 'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 36 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 4. 30 (2H, q, J = 7
3
. 2Hz) , 5. 86 - 6. 25 (1H, brm) , 6. 84 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 5Hz)
ESI-MS Found : m/z 191. 1 [M + H] +
参考例 2
ェチル 3—（4 （ヒドロキシメチル）フエニル） 2 プロピノエイト
4 ョードフエニルメタノールを用いて、参考例 1と同様の方法、これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶色油状物質として得た。 'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 37 (3Η, q, J = 7. 3Hz) , 1. 99— 2. 14 (1Η
3
, brm) , 4. 29 (2Η, q, J = 7. 3Hz) , 4. 73 (2Η, s) , 7. 37 (2Η, d, J = 7. 9Hz) ,
7. 57 (2Η, d, J = 7. 9Hz)
ESI-MS Found : m/z 205. 2 [M + H] +
参考例 3
ェチル（3—（4一（2 ヒドロキシェチル）フエニル）一 2 プロピノエイト
2— (4 ョードフエニル)エタノールを用いて、参考例 1と同様の方法、これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶色油状物質とし て得た。
1HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 36 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 2. 88 (2H, t, J = 6
3
. 3Hz) , 3. 85- 3. 91 (2H, m) , 4. 31 (2H, q, J = 7. OHz) , 7. 25 (2H, d, J = 8. OHz) , 7. 54 (2H, d, J = 8. OHz)
ESI-MS Found : m/z 219. 2 [M + H] +
参考例 4
2 フノレ才ロー 4 ョードフエノーノレ
1) 2—フルオロー 4—ニトロフエニルアセテートの製造
4 フルオロー 2 二トロフエノール 10gのピリジン 10ml溶液に、無水酢酸 10mlを加 え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に、 5%塩酸水溶液 100mlを加え、 反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液をクロ口ホルムにて抽出し、有機層を合 わせて、 5%塩酸水溶液にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ：酢酸ェチル /へキサン = 15/85〜3/7)にて精製し、表題化合物を黄色油状物 質として得た。
2) 4 アミノー 2 フルオロフェニルアセテートの製造
2 フルオロー 4 ニトロフエニルアセテート 2· 30gの酢酸ェチル 20ml溶液に、 10 %パラジウム—炭素触媒 200mgを加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて一終夜 撹拌した。反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃食した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =0/；!〜 2/1)にて精製し、 表題化合物を茶色油状物質として得た。
3) 2 -フルォロ— 4—ョ—ドフエニルアセテートの製造
4 アミノー 2 フルオロフェニルアセテート 1. 0gの濃塩酸 4. 3g及び水 50ml混合 溶液に、亜硝酸ナトリウム 500mgの水溶液 2mlを、 2〜― 3°Cにて加えた。さらに 反応液を同温にて 30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム 4. 9gの水溶液 10mlを加えた 。反応液を同温にて 20分間撹拌した後、室温に昇温し、 2. 5時間撹拌した。反応液 に反応液の色が黄色くなるまで亜硫酸水素ナトリウムを加え、ジェチルエーテルにて 抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン =0/；!〜 1/3) にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
4) 2 -フルォロ 4 ョ一ドフエノールの製造
2 フルオロー 4 ョ一ドフエニルアセテート 500mgのメタノール 3ml溶液に、 2規定 水酸化ナトリウム水溶液 1. 07mlを加えた。反応液を室温にて 40分間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を水にて希釈し、 10%クェン酸水溶液にて酸 性（ph4)にした後、酢酸ェチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶 媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 26 (1Η, s) , 6. 77 (1Η, t, J = 8. 8Hz) , 7. 3
3
0- 7. 36 (1Η, m) , 7. 39 (1Η, dd, J= l . 8, 9. 8Hz)
ESI-MS Found : m/z 237. 0 [Μ + Η] +
参考例 5
4一（3—（メトキシメトキシ） 5—イソキサゾリル）フエノール
1)ェチル 3—（4 （ベンジルォキシ）フエニル） 2 プロピノエイトの製造
参考例 1にて得られたェチル 3— (4ーヒドロキシフエ二ノレ )ー2 プロピノエイト 1 · 02g のアセトン 25ml溶液に、炭酸カリウム 3. 69g及びベンジルブロミド 0. 64mlを加え、 反応液を 65°Cにて 4時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加えたのちクロ口ホルムに て抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 10/90〜50/ 50)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
2) 5— (4 （ベンジルォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オールの製造 ェチル 3— (4— (ベンジルォキシ）フエニル） 2 プロピノエイト 1 · 46gのメタノール 30ml溶液に、ヒドロキシァミン塩酸塩 1. 45g及び 5M水酸化カリウムメタノール溶液 6 . 25mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残 渣を水に懸濁し、 2N塩酸水溶液を用いて pHを 2— 3に調整した。生じた固体を濾取 することにより表題化合物を淡褐色固体として得た。
3) 5—（4 （ベンジルォキシ）フエニル） 3—（メトキシメトキシ）イソキサゾ一ルの製 造 5- (4 - (ベンジルォキシ）フエ二ノレ）イソキサゾ一ルー 3 オール 1 · 38gのテトラヒド 口フラン 30ml溶液に、トリエチルァミン 2. 15ml及びメトキシメチルクロリド 0. 51mlを 加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 10/90〜0/100)にて精製 し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
4) 4 - (3- (メトキシメトキシ）イソキサゾ一ルー 5—ィル）フエノールの製造
5- (4 - (ベンジルォキシ）フエニル） 3—（メトキシメトキシ）イソキサゾール 1 · 44g のメタノール 15ml及びテトラヒドロフラン 15mlの混合溶液に、 10%パラジウム一炭素 触媒を 200mg加え、水素雰囲気下、反応液を一終夜撹拌した。反応液をセライトに て濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 10/90〜50/50)にて精製し、表題化合物を淡 黄色固体として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 58 (3Η, s) , 5. 35 (2Η, s) , 6. 11 (1Η, s) ,
3
6. 40 (1Η, brs) , 6. 92— 6. 96 (2Η, m) , 7. 61— 7. 64 (2Η, m)
ESI— MS Found : m/z 222. 2 [M + H] +
参考例 6
5- (4ーヒドロキシフエ二ノレ）イソキサゾ一ルー 3—ィルビバレートの製造
1) 5 - (4 （ベンジルォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ィルビバレートの製造 参考例 5 (工程 2)にて得られた 5—（4 （ベンジルォキシ）フエニル)イソキサゾール —3 オール 4· 39gのクロ口ホルム 80ml溶液に、トリエチノレアミン 6. 8ml及びピバロ イルクロリド 3. 7mlを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にて希釈し、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエーテルに懸濁し、へキサンを加えてか ら生じた固体を濾取することにより表題化合物を淡褐色固体として得た。
2) 5 - (4ーヒドロキシフエ二ノレ）イソキサゾ一ルー 3 ィルビバレートの製造
5- (4 （ベンジルォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ィルビバレートを用い、参 考例 5 (工程 4)と同様な方法により表題化合物を淡黄色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 38 (9Η, s) , 6. 16 (1Η, brs) , 6. 51 (1Η, s)
3
, 6. 91 - 6. 94 (2Η, m) , 7. 61— 7. 65 (2Η, m)
ESI— MS Found : m/z 262. 2 [M + H] +
実施例 1
5—（4一（（2 （シクロペンチルォキシ）ピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール
1) (2 （シクロペンチルォキシ）ピリジン 3 ィル）メタノールの製造
2 ヒドロキシニコチン酸メチノレ 300mgのジメチノレホノレムアミド 3ml溶 ί夜に、ブロモシ クロプロパン 0. 42ml及び炭酸カリウム 542mgを加え、反応液を 50°Cにて一終夜撹 拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液にて希釈し、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。水素化リチウムァ ルミニゥム 143mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフ ラン 3ml溶液を加えた。反応液を同温にて 1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和 物を加え、さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェ チル = 95/5〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2) 5— (4— ( (2 （シクロペンチルォキシ）ピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソ キサゾ一ルー 3—オールの製造
(2 （シクロペンチルォキシ）ピリジンー3 ィノレ）メタノール 103mgのテトラヒドロフラ ン 2ml溶液に、氷冷下、参考例 1で得られたェチル 3— (4ーヒドロキシフエニル )ー2 プロピノエイト 132mg、トリフエニルホスフィン 280mg及びァゾジカルボン酸ジェチ ルエステル（2. 2Mトルエン溶液） 0. 485mlを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌し た。過剰量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し 、粗生成物を無色油状物として得た。得られた粗生成物 203mgのテトラヒドロフラン 1 ml及びエタノール 0. 5mlの混合溶液に、ヒドロキシルァミン（50%水溶液） 0. 1ml及 び 2. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 64mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌 した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体 クロマトグラフィー [ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水 ァセトニトリル — 0. 1 %トリフルォロ酢酸]にて精製した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロ口 ホルムにて希釈、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した 。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CD OD) δ : 1. 64 (2H, m) , 1. 79— 1. 82 (4H, m) , 1. 9
3
5 (2H, m) , 5. 08 (2H, s) , 6. 17 (1H, s) , 6. 92— 6. 95 (1H, m) , 7. 07 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 75— 7. 76 (1H, m) , 7. 90 (1H
, s) , 8. 07 (1H, d, J = 3. 7Hz)
ESI-MS Found : m/z 353. 1 [M + H] +
実施例 2
5—（4一（（2 イソプロポキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—ォーノレ
1) 2—ヒドロキシニコチン酸メチルの製造
2 ヒドロキシニコチン酸 3. 0gのメタノール 15ml溶液に、濃硫酸 lmlを加え、反応液 を 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に て希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 を淡桃色固体として得た。
2) (2 -イソプロポキシピリジン 3 ィル）メタノールの製造
2 ヒドロキシニコチン酸メチル 250mgのジメチルホルムアミド 3ml溶液に、 2 ブロ モプロパン 0. 459ml及び炭酸カリウム 676mgを加え、反応液を 50°Cにて 5時間、 7 0°Cにて 3時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。水素化リ チウムアルミニウム 247mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、氷冷下、粗生成物のテト ラヒドロフラン 3ml溶液を加えた。反応液を氷冷下 2時間撹拌した後、硫酸ナトリウム 十水和物を加え、さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得 た。
3)ェチル 3—（4— ( (2 イソプロポキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）プロッ ブー 2—イノエイトの製造
(2 イソプロポキシピリジンー3 ィル）メタノール 106mgの酢酸ェチル 1. 5ml溶液 に、氷冷下、トリエチルァミン 0. 176ml及びメタンスルホユルクロリド 0. 1mlを加え、 反応液を 30分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を 減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド 2ml溶液に 、氷冷下、参考例 1で得られたェチル 3— (4ーヒドロキシフエニル )ー2 プロピノエイト 181mg及び水素化ナトリウム 51mgを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応 液に 10%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて 、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/ 2〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
4) 5 - (4— ( (2 イソプロポキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オールの製造
3—（4— ( (2 イソプロポキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）プロピン酸ェチ ル 126mgのテトラヒドロフラン lml エタノール 0· 5ml混合溶液に、ヒドロキシルアミ ン（50%水溶液） 0. 066ml及び 2. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 445mlをカロえ、 反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、クロロホ ルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 99/；!〜 90 /10)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 1. 30 (6Η, d, J = 6. 3Hz) , 5. 09 (2Η, s) , 5. 31 - 5. 33 (1H, m) , 6. 41 (1H, s) , 6. 98— 6. 99 (1H, m) , 7. 13 (2H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 73 - 7. 79 (3H, m) , 8. 14 (1H, s) , 11. 28 (1H, s)
ESI-MS Found : m/z 327. 3 [M + H] +
実施例 3
5 - (4一（（6 フエノキシピリジン 2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール
1 ) 2— ( (4 ョ一ドフエノキシ)メチル） 6—フエノキシピリジンの製造
(6 フエノキシピリジンー2 ィル）メタノール lOOmgの酢酸ェチル 4ml溶液に、氷 冷下、トリェチノレ ミン 0. 103ml及び塩ィ匕メタンスノレホュノレクロリド 0. 062mlをカロ免、 反応液を同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質 として得た。 4—ョ―ドフエノールのジメチルホルムアミド lml溶液に、氷冷下、水素化 ナトリウム 24mgを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 粗生成物のジメチルホルムアミド lml溶液を加え、反応液を室温にて 2時間撹拌した 。反応液を飽和食塩水にて希釈し、ジェチルエーテルにて抽出、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 0/100〜20/80)にて精製し、表題化 合物を白色固体として得た。
2)ェチル 3—（4一（（6 フエノキシピリジン 2 ィル）メトキシ）フエニル）プロプー 2 イノエイトの製造
2— ( (4 ョ一ドフエノキシ）メチル） 6 フエノキシピリジン 160mgのジメチルアミ ドホルム 2ml溶液に、プロピオール酸ェチル 0. 116ml及び酸化銅（11) 69mgを加え 、反応液を 110度にて 15時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、濾液を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン /酢酸ェチル = 0/100〜20/80〜33/67)にて精製し、表題化合物を無色油 状物質として得た。
3) 5—（4一（（6 フエノキシピリジン 2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造 ェチル 3— (4— ( (6—フエノキシピリジン 2 ィル）メトキシ）フエニル）プロプ 2— イノエイト 20. 2mgのエタノール lml溶液に、 50%ヒドロキシァミン水溶液 0. 05ml及 び 2規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 03mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した 。反応液を 10%クェン酸水溶液にて酸性にした後、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー (Kieselgel™60F
254、 Art5744 (メルク社製）、クロ口ホルム/メタノール
= 8/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 13 (2Η, s) , 6. 09 (1Η, brs) , 6. 76 (1Η, d
3
, J = 8. 3Ηζ) , 7. 02 (2Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 15 (2Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 7. 19— 7. 25 (2Η, m) , 7. 41 (2Η, t, J = 8. ΟΗζ) , 7. 64— 7. 72 (3Η, m)
ESI-MS Found : m/z 361. 0 [M + H] +
実施例 4
5 （4— ( (5—フエ二ルイソキサゾールー 3—ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—ォーノレ
1) (5—フエ二ルイソキサゾールー 3—ィル）メタノールの製造
5 フエ二ルイソキサゾール 3 カルボン酸 551mgのテトラヒドロフラン 15ml溶液 に、ボラン一テトラヒドロフラン錯体（1. 17Mテトラヒドロフラン溶液） 3· 7mlを加え、反 応液を 80°Cにて 10時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、クロ口ホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサ ン = 10/90〜50/50)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
2) 5—（4一（（5 フエ二ルイソキサゾールー 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—ィルビバレートの製造
(5 フエ二ルイソキサゾールー 3 ィル）メタノール 25mg及び参考例 6にて得られた 5- (4ーヒドロキシフエ二ノレ）イソキサゾ一ルー 3—ィルビバレート 37mgのテトラヒドロ フラン 5ml溶液に、ジェチルァゾジカルボキシレート（45%トルエン溶液） 0. 078ml 及びトリフエニルホスフィン 45mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を 減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチ ル/へキサン =10/90〜30/70)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た
〇
3) 5—（4一（（5—フエ二ルイソキサゾールー 3—ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3オールの製造
5- (4— ((5—フエ二ルイソキサゾールー 3—ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール 3 ィルビバレート 21mgのメタノール 2ml溶液に、 5M水酸化カリウムメタノール溶 液 0. 4mlを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を中和後クロ口ホルム にて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を 逆相中圧液体クロマトグラフィー（ODS— AS— 360— CC(YMC社製）移動相：水 ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒 を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CD OD) δ :5. 25(2H, s) , 6. 00(1H, s) , 6. 91 (1H, s)
3
, 7. 10-7. 14(2H, m), 7. 46— 7. 52 (3H, m) , 7. 66— 7. 69(2H, m) , 7. 8 3-7. 86 (2H, m)
ESI-MS Found :m/z 335. 4[M + H] +
実施例 5
5- (4- ((2- (3—フルオロフエノキシ）ピリジン一 3—ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール
(2— (3 フルオロフエノキシ）ピリジンー3 ィル)メタノールを用いて、実施例 2(ェ 程 3)及び（工程 4)と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わ せることにより、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5. 26 (2Η, s) , 6. 38(1Η, s) , 6. 96— 6.
6
99(1Η, m), 7. 01— 7. 07(2Η, m) , 7. 15(2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 19(1Η, d d, J = 7. 3, 5. 0Hz), 7. 38— 7. 44(1Η, m) , 7. 72 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 9 7(1Η, dd, J = 7. 3, 1. 5Hz) , 8. 10(1Η, dd, J = 5. 0, 1. 5Hz)
ESI-MS Found :m/z 379. 3[M + H] +
実施例 6
5- (4- 2—フエニルピリ _ジン一 3—ィル)メトキシ)フエ二ル)^ 1ソキサゾール 3— 才ーノレ
(2 フエニル— 3 ピリジニル)メタノールを用いて、実施例 1(工程 2)と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色 固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5.12(2Η, s) , 6.40(1Η, s) , 7.04 (2Η
6
, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.75(8Η, m) , 8.06(1Η, d, J = 7.4Hz) , 8.68(1 Η, d, J = 4.7Hz), 11.15-11.41(1Η, brm)
ESI-MS Found :m/z 345.2[Μ + Η] +
実施例 7
5— (3 フルォロ 4— ( (2 フエノキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール
1) (2 フエノキシピリジン 3 ィル）メタノールの製造
2 フエノキシニコチン酸 2· 0gのテトラヒドロフラン 20ml溶液に、ボラン一テトラヒドロ フラン錯体（1.17Mテトラヒドロフラン溶液） 9· 5mlを加え、反応液を 50°Cにて一終 夜撹拌した。反応液を冷却後、氷冷下、 1N水酸化ナトリウム水溶液 14mlを加え、反 応液を 1時間撹拌した。反応液を飽和アンモニゥム水溶液にて希釈し、ジェチルェ 一テルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 0/1 00〜50/50)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2) 5—（3 フルォロ 4一（（2 フエノキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）ィ ソキサゾールー 3—オールの製造
(2 フエノキシピリジンー3 ィル）メタノール及び参考例 4で得られた 2 フルオロー 4 ョードフエノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5.37(2Η, s) , 6.51(1Η, s) , 7.07— 7.
6
25 (4Η, m), 7.35— 7.50 (3Η, m) , 7.60(1Η, d, J = 8.4Hz) , 7.72(1Η, d d, J=12. 1, 1.5Hz), 7.98(1Η, dd, J = 7.4, 1.5Hz) , 8. 10(1Η, dd, J = 4 .9, 1.5Hz) ESI-MS Found : m/z 379. 2 [M + H] +
実施例 8
5— (3 フルォロ 4— ( (2 フエノキシピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール
(2— (2 フルオロフエノキシ）ピリジンー3 ィル)メタノールを用いて、実施例 5と同 様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化 合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 5. 31 (2Η, s) , 6. 39 (1Η, s) , 7. 16— 7.
6
20 (3Η, m) , 7. 22— 7. 37 (4Η, m) , 7. 73 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 99 (1H, d d, J = 7. 4, 1. 9Hz) , 8. 06 (1H, dd, J = 5. 0, 1. 9Hz)
ESI-MS Found : m/z 379. 3 [M + H] +
実施例 9
5—（6— ( (2—フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジンー3—ィル）イソキサゾ一ルー 3— 才ーノレ
1 ) 5 ョ一ドー 2— ((2—フエノキシベンジル)ォキシ）ピリジンの製造
2 クロロー 5 ョードピリジンのジメチルァセタミド 2ml溶液に、 tert ブトキシカリゥ ム 300mg及び (2 フエノキシフエニル）メタノール 535mgを加え、反応液を 110°Cに て 4時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水にて希釈、ジェチルエーテルにて 抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 0/100〜； 10/9 0)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
2) 5 - (6— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジンー3 ィル）イソキサゾール 3 オールの製造
5 ョ一ドー 2—（（2 フエノキシベンジル)ォキシ）ピリジンを用いて、実施例 3と同様 の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物 を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 5. 42 (2Η, s) , 6. 51 (1Η, s) , 6. 89— 6.
6
98 (4Η, m) , 7. 10 (1Η, t, J = 7. 6Hz) , 7. 19 (1Η, t, J = 7. 6Hz) , 7. 32— 7. 40 (3H, m) , 7. 58 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 07 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 1Hz) , 8. 59 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 11. 42 (1H, brs)
ESI-MS Found : m/z 361. 3 [M + H] +
実施例 10
5—（5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジン 2 ィル）イソキサゾ一ルー 3— 才ーノレ
1) 2 ブロモー 5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジンの製造
6 ブロモピリジン一 3 オール 1. 76gのテトラヒドロフラン 20ml溶液に、トリフエニル ホスフィン 3. 20g、ジェチルァゾジカルボキシレート（45%トルエン溶液） 5. 52ml及 び (2 フエノキシフエニル)メタノール 2. 43gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌 した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：酢酸ェチル /へキサン： 0/100〜 15/85)にて精製し、表題化合物を黄 色油状物質として得た。
2)ェチル（2E)— 3—（5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジン 2 ィル）ァク リレートの製造
2 ブロモー 5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジン 1 · 0gのジメチルホルムァ ミド 7ml溶液に、ェチル（2E) - 3 - (トリブチルスタニル）アタリレート 1 · 26g及びテト ラキストリフエニルホスフィンパラジウム 350mgを加え、窒素雰囲気下、反応液を 100 °Cにて一終夜撹拌した。反応液を冷却後、飽和フッ化カリウム水溶液 15mlを加え、 反応液を一時間撹拌した後、セライトにて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得 られた残渣を水にて希釈し、ジェチルエーテルにて抽出、硫酸マグネシウムにて乾 燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒：酢酸ェチル /へキサン =0/100〜25/75〜30/70)にて精製し、表題化 合物を黄色固体として得た。
3)ェチル 2, 3 ジブ口モー 3—（5— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）ー2 ピリジ ニル）プロパノエイトの製造
ェチル（2E)— 3—（5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジン 2 ィル）アタリ レート 200mgの四塩化炭素 3ml溶液に、臭素 0. 027mlを力 Pえ、反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 8/92〜30/70)にて精製し、表題化 合物を無色油状物質として得た。
4) 5—（5—（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ピリジン 2 ィル）イソキサゾ一ルー 3 オールの製造
ェチル 2, 3 ジブ口モー 3—（5— ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）ー2 ピリジニ ル）プロノ ノエイト 159. 3mgのテトラヒドロフラン lml溶液に、ヒドロキシァミン塩酸塩 3 2mg、 2. 5規定水酸化ナトリウムメタノール溶液 0. 6ml及び水 0. 078mlをカロえ、反 応液を室温にて 2時間撹拌した後、一終夜加熱還流した。反応液を冷却後、水にて 希釈、 10%クェン酸水溶液にて酸性にした後、クロ口ホルにて抽出し、無水硫酸マグ ネシムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトダラ フィー（ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水―ァセトニトリル— 0· 1 %トリ フルォロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去した後、分取用 薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、クロロホノレ ム/メタノール = 9/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 5. 25 (2Η, s) , 6. 41 (1Η, s) , 6. 92 (1Η
6
, d, J= 7. 8Hz) , 6. 97 (2Η, d, J = 7. 8Hz) , 7. 12 (1Η, t, J= 7. 4Hz) , 7. 21 (
1Η, t, J = 7. 4Hz) , 7. 32- 7. 42 (3Η, m) , 7. 56 (1Η, dd, J = 8. 7, 2. 8Hz)
, 7. 59- 7. 64 (1Η, m) , 7. 79 (1Η, d, J = 8. 7Hz) , 8. 34 (1Η, d, J = 2. 8Hz
) , 11. 21 - 11. 63 (1Η, m)
ESI-MS Found : m/z 361. 1 [Μ + Η] +
実施例 11
5—（4一（（2 フエノキシピリジン 4 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール
1) (2 ブロモピリジンー4 ィル)メタノールの製造
2 ブロモイソニコチン酸 678mgのテトラヒドロフラン 30ml溶液に、ボラン一テトラヒド 口フラン錯体（1. 17Mテトラヒドロフラン溶液） 8· 4mlを加え、反応液を室温にて一終 夜撹拌した。反応液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 7. 9mlを加え 2時間撹拌した 。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて希釈、ジェチルエーテルにて抽出し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/ (クロ口ホルム/メタノール = 9/1) = 100/0〜0/100)を用いて精製し、表題化合物を白色結晶として得た。
2) (2 フエノキシピリジン一 4 ィル）メタノールの製造
(2 ブロモピリジンー4 ィル）メタノール 550mg、フエノール 330mg及び炭酸力リウ ム 450mgを 190度にて 30分間撹拌した。反応液にフエノール 330mgを加え、同温 にてさらに 30分間撹拌した。反応液にフエノール 700mg及び炭酸カリウム 450mgを 加え、同温にてさらに 1時間撹拌した。反応液を冷却後、水にて希釈し、酢酸ェチル にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得えられた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 0/100 から 100/0)にて精製し、表題化合物を茶色油状物質として得た。
3) 5—（4— ( (2 フエノキシピリジンー4 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
(2 フエノキシピリジンー4 ィル)メタノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体 として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 14 (2Η, s) , 6. 11 (1Η, s) , 6. 97— 7. 08 (4
3
Η, m) , 7. 14 (2Η, d, J = 7. 5Hz) , 7. 22 (1Η, t, J = 7. 5Hz) , 7. 41 (2Η, t, J = 7. 9Hz) , 7. 69 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 21 (1Η, d, J = 5. 3Hz)
ESI-MS Found : m/z 361. 2 [Μ + Η] +
実施例 12
5- (4— ( (2 フエノキシピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール一 3 オール
(2 フエノキシピリジンー3 ィル)メタノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体 として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 26 (2Η, s) , 6. 03 (1Η, s) , 7. 02— 7. 06 (3 H, m), 7.11-7.13(2H, m) , 7. 19(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz) , 7.39 (2H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 7.65(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.87— 7.88(1H, m) , 8. 08-8.09(1H, m)
ESI-MS Found :m/z 361.0[M + H] +
実施例 13
5- (3, 5 ジフルォロ一 4— ((2 フエノキシピリジン一 3 ィノレ）メトキシ）フエニル） イソキサゾ一ルー 3—オール
( 2 -フエノキシピリジン一 3 ィル）メタノール及び 2 , 6 -ジフルォロ 4 ョードフエ ノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.43 (2Η, s) , 6. 16(1Η, s) , 7.05(1Η, dd,
3
J = 7.4, 5.0Hz), 7.08-7.10(2Η, m) , 7.19— 7.21(1Η, m) , 7.28 (2Η
, d, J = 8.8Hz), 7.38-7.40 (2Η, m) , 7.93(1Η, dd, J = 7.4, 2. ΟΗζ) , 8
. 13(1Η, dd, J=5.0, 2. ΟΗζ)
ESI-MS Found :m/z 397. 1[M + H] +
実施例 14
5- (4-((2- (4 フルオロフエノキシ）ピリジン一 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3—オール
(2—（4 フルオロフエノキシ）ピリジンー3 ィル)メタノールを用いて、実施例 3と同 様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合 物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.29 (2Η, s) , 6.37(1Η, s) , 7.15— 7.26(7
3
Η, m), 7.73 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.97(1Η, dd, J = 7.6, 2. ΟΗζ) , 8.08(1
Figure imgf000057_0001
ESI-MS Found :m/z 379.3[M + H] +
実施例 15
5-C4- ((2- (イソプロピルチオ）ピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ 1) (2 - (イソプロピルチオ）ピリジン— 3—ィル)メタノールの製造
2—メルカプトニコチン酸 700mgのジメチルホルムアミド 7ml溶液に、氷冷下、 2—ョ ードプロパン 1. 35ml及び水素化ナトリウム 541mgを加え、反応液を室温にて 4時間 、 60°Cにて 2時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモユウム水溶液にて希 釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得 た。水素化リチウムアルミニウム 428mgのテトラヒドロフラン 7ml溶液に、氷冷下、粗 生成物のテトラヒドロフラン 3ml溶液を加え、反応液を同温にて 30分間撹拌した。反 応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液をセ ライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 95/5〜50/50)にて精製し、表題化合物を 無色油状物質として得た。
2) 5— (4— ( (2— (イソプロピルチオ）ピリジン一 3—ィル)メトキシ）フエニル)イソキサ ゾールー 3—オールの製造
(2- (イソプロピルチオ）ピリジン— 3—ィル)メタノールを用いて、実施例 6と同様の 方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 44 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 4. 19— 4. 22 (1H
3
, m) , 5. 07 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 6. 10 (1H, s) , 7. 04— 7. 06 (3H, m) , 7. 6 8 - 7. 70 (3H, m) , 8. 44 (1H, d, J = 3. 7Hz)
ESI-MS Found : m/z 343. 4 [M + H] +
実施例 16
5—（4一（（2—イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォー I
1) (2—イソプロポキシフエニル）メタノールの製造
2—ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 5mlのジメチルホルムアミド 5ml溶液に、 2—ブロモ プロパン 1. 35ml及び炭酸カリウム 1. 98gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌し た。反応液に 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽 和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物 を黄色油状物質として得た。粗生成物のメタノール 5ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ 素ナトリウム 362mgを加え、反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液に 10%タエ ン酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて 洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =98/2〜50/50) にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2)5- (4一（（2 イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォ ールの製造
(2 イソプロポキシフエニル)メタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに順 じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として 得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.36 (6Η, d, J = 6.1Hz), 4.61—4.63(1H
3
, m), 5.16(2H, s) , 6.08(1H, s) , 6.92— 6.96 (2H, m) , 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.28(1H, d, J = 6.7Hz) , 7.43(1H, d, J = 7.4Hz) , 7.66 (2H, d , J = 8.8Hz)
ESI-MS Found :m/z 326.2[M + H] +
実施例 17
5—（4一（（2 （ピリジン 3 ィルォキシ）ベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オール
2 フルォ口べンズアルデヒド及び 3—ヒドロキシピリジンを用いて、実施例 16と同様 の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物 を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5. 19(2Η, s) , 6.06(1Η, s) , 6.95— 6.98(3
3
Η, m), 7.31-7.32 (3Η, m) , 7.34— 7.36(1Η, m) , 7.60— 7.64 (3Η, m
), 8.40 (2Η, d, J = 9.6Hz)
ESI-MS Found :m/z 361.2[M + H] +
実施例 18 5- (4一（（3—フルオロー 2—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾール ー3—ォーノレ
2, 3—ジフルォロベンズアルデヒド及びフエノールを用いて、実施例 16と同様の方法 、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色 固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5.13(2Η, s) , 6.39(1Η, s) , 6.88 (2Η
6
, d, J=7.6Hz), 6.97(2Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7.06(1Η, s), 7.32— 7.34 (2Η , m), 7.40(1Η, s), 7.45— 7.48 (2Η, m) , 7.67(2Η, d, J = 9. ΟΗζ) ESI-MS Found :m/z 378. 1[Μ + Η] +
実施例 19
5- (4一（（2—フルオロー 6—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾール ー3—ォーノレ
2, 6—ジフルォロベンズアルデヒド及びフエノールを用いて、実施例 16と同様の方法 、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を黄色 油状物質として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.25(2Η, s) , 6.08(1Η, s) , 6.69(1Η, d, J
3
=8.4Hz), 6.92(1Η, m) , 7.00— 7.04 (2Η, m) , 7.13— 7.15(1Η, m) , 7 .26-7.28 (2Η, m) , 7.34 (3Η, t, J = 7.9Hz) , 7.64 (2Η, d, J = 8.8Hz) ESI-MS Found :m/z 378. 1[M + H] +
実施例 20
5- (4- ((2- (2, 6—ジフルオロフエノキシ）ピリジンー3—ィノレ）メトキシ）フエニル） イソキサゾ一ルー 3—オール
1) (2— (2, 6—ジフルオロフエノキシ）ピリジン一 3—ィル)メタノールの製造
2—クロ口ニコチン酸ェチル 0· 5mlのジメチルホルムアミド 5ml溶液に、 2, 6—ジフノレ オロフェノール 658mg及び炭酸セシウム 1.65gを加え、反応液を 100°Cにて一終夜 撹拌した。反応液を冷却後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合 わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し 、粗生成物を茶色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム 256mgのテトラヒ ドロフラン 5ml溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン 3ml溶液を加え、反応 液を室温にて 2時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温 にて 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 95/5〜50/ 50)にて精製し、表題化合物を淡桃色固体として得た
2) 5— (4— ( (2— (2, 6—ジフルオロフエノキシ）ピリジン一 3—ィル）メトキシ）フエ二 ル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
(2- (2, 6—ジフルォロオフエノキシ）ピリジンー3—ィル）メタノールを用いて、実施 例 5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 5. 35 (2Η, s) , 6. 44 (1Η, s) , 7. 22— 7.
6
32 (6Η, m) , 7. 77 (2Η, d, J = 8. 4Hz) , 8. 07— 8. 11 (2Η, m)
ESI-MS Found : m/z 397. 1 [Μ + Η] +
実施例 21
5- (4一（（5—フルオロー 2—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾール ー3—ォーノレ
2, 5—ジフルォロベンズアルデヒド及びフエノールを用いて、実施例 16と同様の方法 、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色 固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 17 (2Η, s) , 6. 08 (1Η, s) , 6. 94— 7. 02 (7
3
Η, m) , 7. 32- 7. 36 (3Η, m) , 7. 65 (2Η, d, J = 8. 8Hz)
ESI-MS Found : m/z 378. 1 [M + H] +
実施例 22
5—（4一（（3—イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—ォー I
1) (3—イソプロポキシフエニル）メタノールの製造
3—ヒドロキシ安息香酸メチル 500mgのジメチルホルムアミド 5ml溶液に、氷冷下、 2 —ブロモプロパン 0. 463ml及び水素化ナトリウム 197mgを加え、反応液を室温にて 5時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を 減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム 250 mgのテトラヒドロフラン 3ml溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドフラン 2ml溶液を 加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、 さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ一（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98 /2〜30/70)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2) 5 - (4一（（3 イソプロポキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォ ールの製造
(3—イソプロポキシフエニル)メタノールを用いて、実施例 5と同様の方法、これに準 じた方法またはこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として 得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 34 (6Η, d, J=6. 1Hz) . 4. 55— 4. 58 (1H,
3
m) , 5. 08 (2H, s) , 6. 08 (1H, s) , 6. 86 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 6. 97— 7. 04 ( 4H, m) , 7. 28 (1H, t, J = 7. 1Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 8Hz)
ESI-MS Found : m/z 326. 1 [M + H] +
実施例 23
5— (4— ( ( 3—フエノキシピリジン一 2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾール一 3 オール
1) 6 -クロロー 3 フルォロピリジン 2 カルボン酸メチルエステルの製造
6 クロ口一 3 フルォロピリジン一 2 カルボン酸 250mgのメタノール 3ml溶液に、 濃硫酸 0. 3mlを加え、反応液を 2. 5時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
2) (6 クロ口一 3 フエノキシピリジン一 2 ィル）メタノールの製造
6 クロロー 3 フルォロピリジン 2 力ルボン酸メチルエステル 245mgのジメチル ホルムアミド 3ml溶液に、フエノール 200mg及び炭酸カリウム 393mgを加え、反応液 を 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。反応液を冷却後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物質として得た。粗生成物のトルエン 5 ml溶液に、—78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム（1. 0Mへキサン溶液） 9· 9 mlを加え、反応液を室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。反応液に水、 10%タエ ン酸水溶液を順次加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水 にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50 /50)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
3) (3 フエノキシピリジン 2 ィル）メタノールの製造
(6 クロ口一 3 フエノキシピリジン一 2 ィノレ）メタノール 88mgのエタノール 1. 5ml 溶液に、 10%パラジウム 炭素触媒 10mgを加え、反応液を水素雰囲気下、 20時 間撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、濾液を減圧留去し、表題化合物を黄色固体 として得た。
4) 5—（4— ( (3 フエノキシピリジンー2 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
(3 フエノキシピリジンー2 ィル)メタノールを用いて、実施例 5と同様の方法、これ に準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体 として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 5. 37 (2Η, s) , 6. 03 (1Η, s) , 7. 01 (2H, d, J
3
= 7. 6Hz) , 7. 05 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 26— 7. 28 (2H, m) , 7. 37 (2H, t, J = 8. OHz) , 7. 61 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 43 (1H , s)
ESI-MS Found : m/z 361. 2 [M + H] +
実施例 24
5—（4一（（2 イソブチルピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール 1) (2 イソブチルピリジンー3 ィル)メタノールの製造
(2 ブロモピリジンー3 ィノレ）メタノール lOOmgのテトラヒドロフラン lml溶液に、氷 冷下、ジクロロ（1, 1 '―ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン）ニッケル（II) 36mg及 びイソブチルマグネシウムブロミド（2· OMジェチルエーテル溶液） 0.8mlを加え、反 応液を同温にて 4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、表題化合物 を黄色油状物質として得た。
2) 5- (4— ((2 イソブチルピリジン 3 ィル）メトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
(2 イソブチルピリジン 3 ィル)メタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これ に準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体 として得た。
'HNMR (400MHz, CD OD) δ :0.95(6H, d, J = 6.7Hz) , 1.29 (1H, m) , 2
3
.77(2H, d, J = 7.0Hz), 5.21 (2H, s) , 6.20(1H, s) , 7.13(2H, d, J = 8.8
Hz), 7.31-7.32(1H, m) , 7.74 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.93(1H, d, J = 8.
0Hz), 8.44— 8.46(1H, m)
ESI-MS Found :m/z 325. 1[M + H] +
実施例 25
5- (4一（（3—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール (3—フエノキシフエニル)メタノールを用いて、実施例 5と同様の方法、これに準じた 方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た
〇
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.08 (2Η, s) , 6. 10(1Η, s) , 7.02— 7.06(6
3
Η, m), 7.13(1Η, t, J = 6.8Hz) , 7.33— 7.41 (4Η, m) , 7.68 (2Η, d, J = 8 .8Hz)
ESI-MS Found :m/z 360. 1[M + H] + 実施例 26
5—（3, 5 ジフルオロー 4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ
2, 6 ジフルオロー 4 ョードフエノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として 得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.37(2Η, s) , 6. 13(1Η, s) , 6.86(1Η, d, J
3
=8.2Hz), 6.93 (2Η, d, J = 8.6Hz) , 7.09(1Η, t, J = 7.4Hz) , 7.15(1Η, t, J = 7.4Hz), 7.20-7.35(5Η, m) , 7.69(1Η, d, J = 7.4Hz)
ESI-MS Found :m/z 396.0[Μ + Η] +
実施例 27
5- (4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール 4 ョードフエノールを用いて、実施例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.23 (2Η, s) , 6.07 (1Η, s) , 6.93 (1H, d, J
3
=8.2Hz), 7.01 (4H, m) , 7. 12(1H, t, J = 7.4Hz) , 7.16(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.40 (3H, m) , 7.57(1H, d, J = 7.4Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8. 8Hz)
ESI-MS Found :m/z 360.0[M + H] +
実施例 28
5—（3 フルオロー 4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）イソキサゾール 3—ォーノレ
参考例 4で得られた 2 フルオロー 4 ョードフエノールを用いて、実施例 3と同様の 方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :5.29 (2Η, s) , 6.09(1Η, s) , 6.91(1Η, d, J
3
=8.0Hz), 7.01 (2Η, m) , 7.04— 7.19(3Η, m) , 7.24— 7.48 (5Η, m) , 7 .60(1Η, d, J = 7.6Hz) ESI-MS Found : m/z 378. 0 [M + H] +
実施例 29
5 - (4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）ベンジル）イソキサゾ一ルー 3 オール
1) (2—フエノキシフエニル）メタノールの製造
2 フエノキシ安息香酸 20· 8gのテトラヒドロフラン 400ml溶液に、ボラン一テトラヒド 口フラン錯体（1Mテトラヒドロフラン溶液） 14· 6mlを加え、反応液を 50°Cにて 4時間 撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせ て、 1N水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を 減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2)メチル（4 ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル） )アセテートの製造
(2 フエノキシフエ二ノレ）メタノール 1 · 43gのテトラヒドロフラン 25ml溶液に、メチル（ 4 ヒドロキシフエ二ノレ）アセテート 1 · 19g、トリフエニルホスフィン 2· 82g及びジェチ ルァゾジカルボキシレート（45%トルエン溶液） 4. 86mlを加え、反応液を室温にて 3 0分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 5/95〜30/70)にて精製し、表題 化合物を無色油状物質として得た。
3)ェチル 3 ォキソ一 4一（4一（（2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）ブタノエ ートの製造
メチル（4 ( (2 フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）アセテート 150mgのメタノー ル 2. 5ml及びテトラヒドロフラン 1. 5mlの混合溶液に、 5N水酸化ナトリウム水溶液 0 . 43mlを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を 加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質とし て得た。粗生成物のクロ口ホルム 2ml溶液に、メルドラム酸 64mg、 1ーェチルー 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 84mg及び 4ージメチルァミノピリジ ン l lOmgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をクロ口ホルム及び水 にて希釈し、 5%クェン酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム/メタノール =98/2)にて精製し、無色油状物質 を得た。得られた油状物質 lOOmgのトルエン 2ml溶液に、エタノール 0. 12mlを加え 、反応液を 5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =90/10〜70/30)にて 精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
4) N—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 4一（4一（（2—フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ )ブタナミドの製造
ェチル 3—ォキソー4一（4— ((2—フエノキシベンジル）ォキシ）フエニル）ブタノエー ト 40mgの 1, 4—ジォキサン 0. 12ml溶液に、氷冷下、塩化ヒドロキシルアンモニゥム 9mg及び 2. 5N水酸化ナトリウム 0. 1mlを加え、反応液を 0°Cにて 1. 5時間撹拌し た。さらに濃塩酸 0. 07mlを加え、反応液を室温にて 20分間撹拌した。反応液をクロ 口ホルムにて抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ 一（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、へキサン/酢酸ェチル = 1/ 1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
5) 5- (4一（（2—フエノキシベンジル）ォキシ）ベンジル）イソキサゾ一ルー 3—ォー ルの製造
N—ヒドロキシー3—ォキソー4一（4— ((2—フエノキシベンジル）ォキシ）フエ二ノレ）ブ タナミド 17. 2mgの酢酸 0. 2ml溶液に、濃塩酸 0. 05mlを加え、反応液を室温にて 一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ KieselgelTM60F254、 Art5744 (メルク社製）、へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3. 88 (2Η, s) , 5. 14 (2Η, s) , 5. 58 (1Η, s) ,
3
6. 91 (3H, m), 6. 98 (2H, m) , 7. 11 (4H, m) , 7. 26(1H, m) , 7. 33 (2H, m ), 7. 57(1H, m)
ESI-MS Found :m/z 374[M + H] +
実施例 30
5- (4- (2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 1. 3—チアゾールー 4ーィノレ）エトキシ）フ ェニル）イソキサゾ一ルー 3—オール
1) 3 - (メトキシメトキシ）ー5—（4一（2—（5 メチノレー 2 フエニノレー 1 , 3 チアゾ 一ルー 4ーィノレ）エトキシ）フエニル）イソキサゾールの製造
2- (5 メチノレ一 2 フエ二ノレ一 1 , 3 チアゾール 4 ィノレ）エタノール 98mgおよ び参考例 5にて得られた 4一（3—（メトキシメトキシ）イソキサゾ一ルー 5—ィル）フエノ ール 98mgを用いて、実施例 4 (工程 2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより表題化合物を黄色固体として得た。
2) 5 - (4一（2—（5 メチノレー 2 フエニノレー 1 , 3 チアゾールー 4ーィノレ）エトキシ )フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
3 （メトキシメトキシ） 5— (4- (2- (5 メチノレー 2 フエニノレー 1 , 3 チアゾー ルー 4ーィノレ）エトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 56mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液 に、 5N塩酸 0. 5mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ODS— AS— 360— CC (YMC社 製)移動相：水—ァセトニトリル— 0· 1 %トリフルォロ酢酸）にて精製した。得られたフ ラタシヨンの溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 2. 44 (3Η, s) , 3. 14 (2Η, t, J = 6. 6Hz)
6
, 4. 36 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 6. 38 (1Η, s) , 7. 04— 7. 07 (2Η, m) , 7. 42— 7 . 48 (3Η, m) , 7. 68— 7. 72 (2Η, m) , 7. 83— 7. 85 (2Η, m)
ESI-MS Found : m/z 379. 2 [Μ + Η] +
実施例 31
5- (4一（（5—フエ二ルイソキサゾールー 4ーィノレ）メトキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—ォーノレ
5—フエ二ルイソキサゾールー 4一力ルボン酸を用いて、実施例 4と同様の方法、これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固 体として得た。
'HNMR (400MHz, CD OD) δ : 5. 14 (2H, s) , 6. 04 (1H, brs) , 7. 06 (2H,
3
dd, J = 7. 0， 2. 1Hz) , 7. 49— 7. 52 (3H, m) , 7. 66 (2H, dd, J = 7. 0, 2. 1H z) , 7. 74— 7. 77 (2H, m) , 8. 54 (1H, s) ESI-MS Found :m/z 335.4[M + H] +
実施例 32
ベンジル（3—（4一（3—ヒドロキシイソキサゾ一ルー 5—ィル）フエノキシ）プロピル）力 ーノ メート
ベンジル（3—ヒドロキシプロピル）カーバメートを用いて、実施例 6と同様の方法、こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色 固体として得た。
'HNMR (400MHz, CD OD) δ :1.94— 2.00 (2H, m) , 3.32 (2H, t, J = 6.
3
1Hz), 4.05(2H, t, J = 6. 1Hz), 5.06 (2H, s) , 6.15(1H, s) , 6.99 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.25-7.34 (5H, m) , 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz)
ESI-MS Found :m/z 369.3[M + H] +
実施例 33
5—（4一（2—（5 メチルー 2 フエ二ルー 1.3 ォキサゾールー 4 ィル）エトキシ )フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール
2- (5-メチル 2—フエ二ノレ 1, 3 ォキサゾール 4 ィノレ）エタノールを用レヽ、 実施例 30と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より、表題化合物を淡黄色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.36 (3Η, s) , 2.95(2Η, t, J = 6.6Hz)
6
, 4.27(2Η, t, J = 6.6Hz), 6.38(1Η, s) , 7.04— 7.07(2Η, m) , 7.46— 7 .51 (3Η, m), 7.68— 7.72(2Η, m) , 7.89— 7.92 (2Η, m)
ESI-MS Found :m/z 363.2[M + H] +
実施例 34
5—（4一（2—（3—（（6 フルォロピリジン一 3 ィル）ォキシ）フエニル）エトキシ）フ ェニル）イソキサゾ一ルー 3—オール
1) 2—（3—（（6 フルォロピリジン 3 ィル）ォキシ）フエニル）エタノールの製造 3—（2 ヒドロキシェチノレ）フエノール 142.5mgのクロ口ホルム 5ml溶液に、（6 フ ルオロー 3 ピリジニノレ）ボロン酸 279mg、トリエチノレアミン 0.043ml,酢酸銅 681m g及び 4Aモレキュラーシーブズ 500mgを加え、反応液を室温にて 6日間撹拌した。 反応液をセライトにて濾去し、濾液を水にて希釈、クロルホルムにて抽出し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン =0/100〜50/50〜75/25) にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
2) 5—（4一（2—（3—（（6 フルォロピリジン一 3 ィル）ォキシ）フエニル）エトキシ） フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
2—（3—（（6 フルォロピリジン 3 ィル）ォキシ）フエニル）エタノールを用いて、 実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 06 (2Η, t, J = 6. 7Hz) , 4. 26 (2H, t,
6
J = 6. 7Hz) , 6. 40 (1H, s) , 6. 88— 6. 94 (1H, m) , 7. 00— 7. 08 (3H, m) , 7 . 15 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 23 (1H, dd, J = 8. 9, 3. 2Hz) , 7. 35 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 7. 65- 7. 75 (3H, m) , 8. 04 (1H, s) , 11. 29 (1H, brs)
ESI-MS Found : m/z 393. 1 [M + H] +
実施例 35
5—（6—（2—（3 イソプロポキシフエニル）エトキシ）ピリジン 3 ィル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ
1)メチル（3—ヒドロキシフエニル）アセテートの製造
3 ヒドロキシフエニル酢酸 2. 0gのメタノーノレ 10ml溶液に、トシル酸 '一水和物 250 mg及びトリメトキシメタン 2. 9mlを加え、反応液を 5時間加熱還流した。反応液を冷 却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジェチルエーテルにて希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル / へキサン =0/100〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た
〇
2)メチル（3 イソプロポキシフエニル）アセテートの製造
メチル（3 ヒドロキシフエ二ノレ）アセテート 200mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液に、ィ ソプロピルアルコール 0. 15ml,トリフエニルホスフィン 480mg及びジェチルァゾジカ ルポキシレート（45%トルエン溶液） 0. 82mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌 した。反応溶媒を減圧留去し、得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒：酢酸ェチル /へキサン =0/100〜25/75〜60/40)にて精製し、表題化 合物を無色油状物質として得た。
3) 2—（3 イソプロポキシフエニル)エタノールの製造
メチル（3 イソプロポキシフエ二ノレ）アセテート 280mgのテトラヒドロン 5ml溶液に、 氷冷下、水素化リチウムアルミユウ 52mgを加え、反応液を同温にて 25分間撹拌した 。反応液に、硫酸ナトリウム 10水和物を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を濾 過した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン =0/100〜50/50)にて精製し、表題化合物を 無色油状物質として得た。
4) 5—（6— (2—（3 イソプロポキシフエニル）エトキシ）ピリジン 3 ィル）イソキサ ゾールー 3—オールの製造
5 ョードー 2 ピリジノール及び 2—（3 イソプロポキシフエニル)エタノールを用レヽ て、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、表題化合物を油状黄色物質として得た
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 23 (6Η, d, J = 5. 9Hz) , 2. 99 (2Η, t,
6
J = 6. 7Hz) , 4. 46 -4. 61 (3Η, m) , 6. 51 (1Η, s) , 6. 75 (1Η, d, J = 7. 6Hz) , 6. 82 (2Η, d, J = 7. 6Hz) , 6. 91 (1Η, d, J = 8. 6Hz) , 7. 18 (1Η, t, J = 7. 6 Hz) , 8. 06 (1Η, dd, J = 8. 6, 2. OHz) , 8. 61 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 11. 42 (1 H, brs)
ESI-MS Found : m/z 341. 4 [M + H] +
実施例 36
5—（4 (2- (3 エトキシフエノキシ）ェチル）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー I
参考例 3にて得られたェチル（3—（4一（2 ヒドロキシェチル）フエニル） 2 プロピ ノエイト及び 3—エトキシフエノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状黄色物質として 得た
1HNMR(400MHz, DMSO d ) δ :1.28 (3H, t, J = 7.0Hz) , 3.06 (2H, t,
6
J = 6.7Hz), 3.96 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4.18(2H, t, J = 6.7Hz) , 6.42— 6. 52 (4H, m), 7.13(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.72 (2H , d, J = 8.1Hz), 11.35(1H, brs)
ESI-MS Found :m/z 326.4[M + H] +
実施例 37
5—（4 (2- (3 二トロフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール 2—（3 二トロフエニル)エタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得 た。
'HNMRC (400MHz, DMSO d ) δ :3.21 (2H, t, J = 6.6Hz) , 4.32 (2H, t
6
, J = 6.6Hz), 6.38(1H, s) , 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.61(1H, t, J = 7. 9Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.82(1H, d, J = 7.9Hz) , 8.07— 8.12(1 H, m), 8.23(1H, brs), 11.29(1H, brs)
ESI-MS Found :m/z 327.4[M + H] +
実施例 38
5—（4— (2— (3 （フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォ 一ノレ
2—（3 フエノキシフエニル）エタノールの製造
(3 フエノキシフエニル）酢酸 1· 157gのテトラヒドロフラン 23ml溶液に、ボラン一テト ラヒドロフラン錯体（1.17Mテトラヒドロフラン溶液） 6· 5mlを加え、反応液を室温に て 2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒:酢酸ェチル /へキサン = 10/90〜80/20)にて精製し、表題化合 物を無色油状物質として得た。
2) 5—（4— (2— (3 （フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3— オールの製造 2—（3 フヱノキシフヱニル)エタノールを用いて、実施例 4 (工程 2) (工程 3)と同様 の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物 を白色個体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.09 (2Η, t, J = 6.8Hz) , 4.21 (2H, t, J = 6
3
.8Hz), 6.08(1H, s), 6.86— 6.98 (4H, m) , 6.99— 7.06 (3H, m) , 7.11 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.28-7.36 (3H, m) , 7.62— 7.68 (2H, m)
ESI-MS Found :m/z 374.2[M + H] +
実施例 39
5- (4一（1一ナフチルメトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール
1 ナフタレンメタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状黄色物質として得た。 'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5.62(2Η, s) , 6.41(1Η, s) , 7.22 (2Η
6
, d, J = 8.6Hz), 7.47— 7.63(3Η, m) , 7.69(1Η, d, J = 7.4Hz) , 7.75(2 Η, d, J = 8.6Hz), 7.91-8.01 (2Η, m) , 8.09(1Η, d, J = 7.4Hz) , 11.32 (1Η, s)
ESI-MS Found :m/z 318.2[M + H] +
実施例 41 40
5—（4一（2— (6- (4 フルオロフ工ニル）ピリジン 2 ィル）エトキシ）フエニル）ィ ソキサゾールー 3—オール
1) 5—（4— (2—（6 クロ口ピリジン 2 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
US5741796(A2)にて報告されている 2— (6 クロ口一 2 ピリジニル）エタノール を用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより、表題化合物を茶色固体として得た。
2) 5- (4一（2— (6- (4一フルオロフヱニル）ピリジン一 2 ィル）エトキシ）フエニル） イソキサゾ一ルー 3—オール
5—（4— (2—（6 クロ口ピリジン 2 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール 46.5mgのジメトキシェタンエチレングリコールジメチルエーテル 3ml溶液 に、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 18mg、 4 フルオロフェニルボロン酸 3 lmg及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 0. 2mlを加え、反応液を 90度にて 2時間撹拌し た。反応液を冷却後、飽和食塩水にて希釈、酢酸ェチルにて抽出し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグ ラフィー（ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水―ァセトニトリル— 0· 1 % トリフルォロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和 重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら れた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メル ク社製）、メタノール/クロ口ホルム = 1/9)にて精製し、表題化合物を茶色固体とし て得た
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 27 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 4. 50 (2Η, t,
6
J = 6. 6Hz) , 6. 38 (1Η, s) , 7. 06 (2Η, d, J = 8. 6Hz) , 7. 24— 7. 37 (3H, m)
, 7. 70 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 78— 7. 86 (2H, m) , 8. 13 (2H, dd, J = 8. 6,
6. 0Hz) , 11. 26 (1H, brs)
ESI-MS Found : m/z 377. 2 [M + H] +
実施例 41
5—（4— (2— (3 （イソプロピルァミノ）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—ォーノレ
1) 5—（4— (2—（3 二トロフエニル）エトキシ）フエニル） 3 イソォキサゾリルピバ レイトの製造
実施例 37にて得られた 5—（4一（2—（3 二トロフエニル）エトキシ）フエニル）イソキ サゾールー 3 オール 117mgのクロ口ホルム 5ml溶液に、トリエチノレアミン 0. 15ml 及びピバロイルクロリド 0. 052mlを加え、反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液 を酢酸ェチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ：酢酸ェチル /へキサン =0/；!〜 1/3)にて精製し、表題化合物を白色固体として 得た。
2) 5—（4— (2—（3 ァミノフエニル）エトキシ）フエニル） 3 イソォキサゾリルピバ レイトの製造
5—（4一（2—（3 二トロフエ二ノレ）エトキシ）フエニル）ー3 イソォキサゾリルビバレ イト lOOmgの酢酸ェチル溶液 5ml溶液に、 10%パラジウム—炭素触媒 13mgを加え 、水素雰囲気下、反応液を室温にて 1時間撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、濾 液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸 ェチル /へキサン =0/100〜25/75〜30/70)にて精製し、表題化合物を油状 黄色物質として得た。
3) 5—（4— (2— (3 （イソプロピルァミノ）フエニル）エトキシ）フエニル） 3 イソォ キサゾリルビバレイトの製造
5—（4— (2—（3 ァミノフエニル）エトキシ）フエニル） 3 イソォキサゾリルビバレイ 卜 27. 6mgのメタノーノレ lml溶 ί夜に、アセトン 0. 020ml,シァノ水素ィ匕ホウソナ卜リウ ム 19. 2mg及び酢酸 0. 05mlを加え、反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液を 飽和炭酸水素ナトリム水溶液にて希釈し、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ 一（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、酢酸ェチル /へキサン = 50 /50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
4) 5— (4— (2— (3 （イソプロピルァミノ）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オールの製造
5— (4— (2— (3— (イソプロピルァミノ）フエニル）エトキシ）フエニル） 3 イソォキ サゾリルビバレイト 24. 9mgのメタノール溶液 lmlに、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 0 . 05mlを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液加 えた後、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム/メタノール = 90/10)にて精製し、表題化合物を 無色アモルファスとして得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 22 (6Η, d, J = 6. 3Hz) , 3. 03 (2Η, t, J = 7
3
. 2Hz) , 3. 57- 3. 69 (1Η, m) , 4. 20 (2Η, t, J = 7. 2Hz) , 5. 50— 6. 19 (1Η , brm) , 6. 07 (1Η, s) , 6. 46— 6. 55 (2Η, m) , 6. 60 (1Η, d, J = 7. 4Hz) , 6. 95 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 12 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 9. 0Hz) ESI-MS Found : m/z 339. 4 [M + H] +
実施例 42
5—（4 (2- (3- (6 フルォロピリジン 3 ィノレ）フエ二ノレ）エトキシ）フエ二ノレ）ィ ソキサゾールー 3—オール
2— (3 ブロモフエニル）エタノール及び (6 -フルォロピリジン 3 ィル）ボロン酸 を用いて、実施例 41 (工程 2)と同様の方法、これに順じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 14 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 4. 33 (2Η, t,
6
J = 6. 8Hz) , 6. 40 (1Η, s) , 7. 08 (2Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7. 30 (1Η, dd, J = 8. 0, 2. 2Hz) , 7. 37- 7. 49 (2Η, m) , 7. 59 (1Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 7. 68— 7. 75 (3Η, m) , 8. 30 (1Η, dt, J = 2. 2, 8. ΟΗζ) , 8. 57 (1Η, brs) , 11. 29 (1Η, brs )
ESI-MS Found : m/z 377. 2 [M + H] +
実施例 43
5—（4一（2—（3 （メトキシメシル）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール
1)メチル（3—（メトキシメチル）フエニル）アセテートの製造
ェチル（3 （ブロモメチル）フエニル）アセテート 1 · 78gの四塩化炭素 80ml溶液に、 N ブロモこはく酸イミド 1. 78g及び過酸化ベンゾィル lOOmgを加え、反応液を一 終夜加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 0/100〜； 10/90) にて精製し、粗成生物を得た。粗生成物 304mgのメタノール lml溶液に、ナトリウム メトキシド（25%メタノール溶液） 0. 3mlを加え、反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した 。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水にて 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、 酢酸ェチル /へキサン = 20/80)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として 得た。
2) 2 - (3 メトキシメチル）フエニルエタノールの製造
メチル（3 （メトキシメチル）フエニル）アセテート 78· 6mgのテトラヒドロフラン 3ml溶 液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 19mgを加え、反応液を同温にて 15分間 撹拌した。反応液に、硫酸水素ナトリウム十水和物を加え、反応液を室温にて一終夜 撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン =0/100〜60/40)にて精製 し、表題化合物を無色油状物質として得た。
3) 5—（4一（2—（3 （メトキシメシル）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造
2—（3 メトキシメチル）フエニルエタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体と して得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 04 (2Η, t, J = 6. 7Hz) , 3. 27 (3H, s)
6
, 4. 24 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 4. 38 (2H, s) , 6. 38 (1H, s) , 7. 04 (2H, d, J = 8 . 6Hz) , 7. 20- 7. 13 (1H, m) , 7. 21— 7. 33 (3H, m) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 6 Hz) , 11. 15- 11. 39 (1H, brm)
ESI-MS Found : m/z 326. 2 [M + H] +
実施例 44
5—（4 (2- (3 プロピルフエノキシ）ェチル）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー I
3 プロピルフエノール及び参考例 6にて得られたェチル（3—（4一（2 ヒドロキシェ チル)フエニル） 2 プロピノエイトを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得 た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 0. 86 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 1. 47— 1. 61
6
(2H, m) , 2. 44- 2. 52 (2H, m) , 3. 06 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 18 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 49 (1H, s) , 6. 68— 6. 77 (3H, m) , 7. 15 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 45(2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 72 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 11. 36(1H, s) ESI-MS Found :m/z 324. 2[M + H] +
実施例 45
5—（4一（ ( 3—フエノキシフエノキシ)メチル）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オール 3 フエノキシフエノール及び参考例 2にて得られたェチル 3—（4 （ヒドロキシメチル )フエエル) 2 プロピノエイトを用いて実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色個体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d ) δ :5. 16(2Η, s) , 6. 53— 6. 58 (2Η, m) , 6
6
. 66(1Η, t, J = 2. 2Hz), 6. 81(1Η, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz) , 7. 01 (2Η, d, J = 8. 1Hz), 7. 15(1Η, t, J = 7. 7Hz) , 7. 29(1H, t, J = 8. 1Hz), 7. 39(2H, t, J = 7. 7Hz), 7. 55(2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 81 (2H, d, J = 8. 1Hz)
ESI-MS Found :m/z 360. 2[M + H] +
実施例 46
5—（4— (2—（2 フルオロー 5 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オール
1)2- (2 フルオロー 5 メトキシフエニル）エタノールの製造
2 フルオロー 5 メトキシベンズアルデヒド 0. 8mlのテトラヒドロフラン 4ml及びジメ チルスルホキシド 4mlの混合溶液に、氷冷下、トリメチルスルホニゥムヨウ素 1. 97g及 び水素化ナトリウム 308mgを加え、反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、粗生成物を無色油状物質として得た。粗生成物のテ トラヒドロフラン 2ml溶液に、氷冷下、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 200mg及びトリフ ルォロボランージェチルエーテル錯体 0. 4mlを加え、反応液を室温にて 2時間撹拌 した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =95/5〜30/70)にて精製し、表題化 合物を無色油状物質として得た。
2) 5—（4— (2— (2 フルォロ 5 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ルー 3—オールの製造
2—（2 フルオロー 5 メトキシフエニル）エタノールを用いて、実施例 6と同様の方 法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白 色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 13 (2Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 3, 79 (3Η, s) , 4. 2
3
3 (2Η, t, J = 7. 0Hz) , 6. 08 (1Η, s) , 6. 72— 6. 76 (1Η, m) , 6. 81— 6. 84 (1 Η, m) , 6. 95- 6. 98 (3Η, m) , 7. 66 (2Η, d, J = 9. ΟΗζ)
ESI-MS Found : m/z 330. 4 [M + H] +
実施例 47
5—（4一（2—（2 イロプロポキシピリジン 4 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ
1 ) 2—（ 2 イソプロポキシピリジン 4 ィル）エタノールの製造
4 メチルピリジン一 2 オール 1 · 0gのクロ口ホルム 10ml溶液に、 2 ョードプロパ ン 1. 37ml及び炭酸銀 (II) 3. 8gを加え、反応液を室温にて 24時間撹拌した。反応 液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生 成物のテトラヒドロフラン 8ml溶液に、 78°Cにて n ブチルリチウム（1. 5Mへキサ ン溶液） 7. 2mlを加え、反応液を同温にて 30分間撹拌した後、室温にて 15分間撹 拌した。反応液を— 78°Cに再度冷却し、ノ ラホルムアルデヒド 324mgを加え、反応 液を室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、 表題化合物を黄色油状物質として得た。
2) 5 - (4一（2—（2 イロプロポキシピリジンー4 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサ ゾールー 3—オールの製造
2—（2 イソプロポキシピリジン 4 ィル）エタノールを用いて、実施例 6と同様の方 法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白 色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35(6Η, d, J = 6.3Hz) , 3.05(2Η, t, J = 6
3
.6Hz), 4.23 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 5.27— 5.30(1Η, m) , 6.09(1Η, s) , 6. 62(1Η, s), 6.78(1Η, d, J = 4.9Hz) , 6.95(2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.65(2Η , d, J=8.8Hz), 8.09(1Η, d, J = 4.9Hz)
ESI-MS Found :m/z 341.4[Μ + Η] +
実施例 48
5—（4一（2—（6 イソプロポキシピリジン 2 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ
6 メチルピリジン一 2 オールを用いて、実施例 50と同様の方法、これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。 'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33(6Η, d, J = 6.3Hz) , 3.16(2Η, t, J = 6
3
.7Hz), 4, 41 (2Η, t, J = 6.7Hz) , 5.25— 5.28(1Η, m) , 6.09(1Η, s) , 6. 53-6.55(1Η, m), 6.77(1Η, d, J = 7.2Hz) , 6.97(2Η, d, J = 8.8 Hz) , 7 .47— 7.50(1Η, m), 7.66 (2Η, d, J = 8.8Hz)
ESI-MS Found :m/z 341.4[M + H] +
実施例 49
5—（4一（2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール 1)2- (3—（（tert ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）フエニル）エタノールの製造 3 ヒドロキシフエニル酢酸 1.5gのジメチルホルムアミド 15ml溶液に、イミダゾール 3 .4g及び tert ブチルジメチルクロロシラン 4· 5gを加え、反応液を室温にて一終夜 撹拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成 物を茶色油状物質として得た。水素化リチウムアルミニウム 748mgのテトラヒドロフラ ン 10ml溶液に、氷冷下、粗生成物のテトラヒドロフラン 5ml溶液を加え、反応液を同 温にて 1時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに同温にて 1時 間撹拌した後、セライトろ過して濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、表題 化合物を黄色油状物質として得た。
2) 3—（4一（2—（3—（（tert ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）フエニル）エトキシ） フエニル）プロピオン酸ェチルの製造
2—（3—（（tert ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）フエニル）エタノール 926mgのテ トラヒドロフラン 8ml溶液に、氷冷下、参考例 1で得られたェチル 3—（4ーヒドロキシフ ェニノレ） 2 プロピノエイト 838mg、トリフエニルホスフィン 1 · 93g及びジェチルァゾ ジカルボキシレート（2. 2Mトルエン溶液） 3. 34mlを加え、反応液を室温にて 1時間 撹拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)に て精製し、表題化合物を桃色油状物質として得た。
3) 3 - (4一（2—（3 ヒドロキシフエニル）エトキシ）フエニル）プロピオン酸ェチルの 製造
3—（4一（2—（3—（（tert ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）フエニル）エトキシ）フエ ニル）プロピオン酸ェチル 1. 56gのジメチノレホノレムアミド 10ml溶液に、フッ化カリウム 426mg及び臭化水素（48%) 0. 186mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した 。反応液を水にて希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩 水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜5 0/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
4) 5—（4— (2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー ルの製造
3—（4— (2—（3 ヒドロキシフエニル）エトキシ）フエニル）プロピオン酸ェチル 120m gのジメチノレホノレムアミド 1. 5ml溶液に、ョードメタン 0· 048ml及び水素化ナトリウム 31mgを加え、反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後 、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて 精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
5) 5—（4— (2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー ルの製造
3—（4— (2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）プロピンオン酸ェチル 75mg のテトラヒドロフラン lml及びエタノール 0· 5ml混合溶液に、ヒドロキシルァミン（50% 水溶液） 0.041ml及び 2.5規定水酸化ナトリウム水溶液 0.277mlを加え、反応液 を室温にて一終夜撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムに て抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取 用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254、 Art 5744 (メルク社製）、酢酸ェ チル/へキサン = 25/75)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3. 10(2Η, t, J = 6.9Hz) , 3.81 (3Η, s), 4.2
3
2(2Η, t, J = 6.9Hz), 6.08(1Η, s) , 6.80(1Η, d, J = 8.4Hz) , 6.84(1Η, s
), 6.88(1Η, d, J = 7.6Hz), 6.95(2Η, d, J = 8.6Hz) , 7.24— 7.26(1Η, m), 7.76 (2Η, d, J = 8.6Hz)
ESI-MS Found :m/z 312. 1[M + H] +
実施例 50
5—（4一（2—（3 イソプロポキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3— 才ーノレ
イソプロパノールを用いて、実施例 46 (工程 4)及び（工程 5)と同様の方法、これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として 得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.34 (6Η, d, J = 6.1Hz), 3.08 (2H, t, J = 7
3
.0Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.0Hz) , 4.55— 4.56(1H, m) , 6.08(1H, s) , 6. 77-6.79(1H, m), 6.83— 6.86 (2H, m) , 6.95(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.65(2H, d, J = 8.6Hz)
ESI-MS Found :m/z 340. 1[M + H] +
実施例 51
5- (4-し 2—（_4 フルオロー 3 メトキシフエ二ル」エトキシ フエニル ソキサゾー ルルーー 33——オオーールル
44 フフルルオオロローー 33——メメトトキキシシベベンンズズアアルルデデヒヒドドをを用用いいてて、、実実施施例例 4466とと同同様様のの方方法法、、ここれれ にに準準じじたた方方法法又又ははここれれららとと常常法法ととをを組組みみ合合わわせせるるここととにによよりり、、表表題題化化合合物物をを白白色色固固体体 ととししてて得得たた。。
' 'HHNNMMRR ((440000MMHHzz,, CCDDCC11 )) δδ :: 33.. 0088 ((22ΗΗ,, tt,, JJ == 66.. 88HHzz)) ,, 33.. 9911 ((33HH,, ss)) ,, 44.. 22
33
11 ((22HH,, tt,, JJ == 66.. 88HHzz)) ,, 66.. 0099 ((11HH,, ss)) ,, 66.. 8822 ((11HH,, ss)) ,, 66.. 9900 ((11HH,, dd,, JJ == 77.. 88HHzz )) ,, 66.. 9966 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 66HHzz)) ,, 77.. 0000—— 77.. 0055 ((11HH,, mm)) ,, 77.. 6666 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 66HH zz))
EESSII--MMSS FFoouunndd :: mm//zz 333300.. 44 [[MM ++ HH]] ++
実実施施例例 5522
55——（（44一一（（22——（（22 フフエエノノキキシシピピリリジジンン一一 44ーーィィノノレレ））エエトトキキシシ））フフエエ二二ノノレレ））イイソソキキササゾゾーールル 33——ォォーーノノレレ
11 )) 22——フフエエノノキキシシイイソソニニココチチンンアアルルデデヒヒドドのの製製造造
22 ククロロ口口一一 44 シシァァノノピピリリジジンン 11.. 55ggののジジメメチチルルホホルルムムアアミミドド 1100mmll溶溶液液にに、、フフエエノノーーノノレレ 11.. 5522gg及及びび炭炭酸酸カカリリウウムム 22.. 22ggをを加加ええ、、反反応応液液をを 112200°°CCににてて一一終終夜夜撹撹拌拌ししたた。。反反応応 液液をを冷冷却却後後、、 11NN塩塩酸酸をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルににてて抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを合合わわせせてて、、飽飽和和食食 塩塩水水ににてて洗洗浄浄後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムににてて乾乾燥燥ししたた。。溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去しし、、得得らられれたた残残 渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（展展開開溶溶媒媒::へへキキササンン//酢酢酸酸ェェチチルル == 9988//22 〜〜5500//5500〜〜ククロロロロホホノノレレムム//メメタタノノーーノノレレ == 9999.. 55//00.. 55〜〜9922//88))ににてて精精製製しし、、粗粗生生成成 物物をを白白色色固固体体ととししてて得得たた。。粗粗生生成成物物ののトトルルエエンン 1100mmll溶溶液液にに、、 7788°°CCににてて水水素素化化ジジィィ ソソブブチチルルアアルルミミニニウウムム（（11.. 00MMトトルルエエンン溶溶液液）） 1155mmllをを加加ええ、、反反応応液液をを同同温温ににてて 22時時間間 撹撹拌拌ししたた。。反反応応液液にに水水、、飽飽和和塩塩化化アアンンモモユユウウムム水水溶溶液液をを順順次次加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルににてて 抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを合合わわせせてて、、飽飽和和食食塩塩水水ににてて洗洗浄浄後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムににてて乾乾燥燥 ししたた。。溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去しし、、得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（展展開開溶溶 媒媒::へへキキササンン//酢酢酸酸ェェチチルル == 9988//22〜〜5500//5500))ににてて精精製製しし、、表表題題化化合合物物をを黄黄色色油油 状状物物質質ととししてて得得たた。。
Figure imgf000083_0001
22 フフエエノノキキシシイイソソニニココチチンンアアルルデデヒヒドド 337788mmggののテテトトララヒヒドドロロフフラランン 44mmll溶溶液液にに、、氷氷冷冷下下 、ジョ一ドメタン 0.228ml及びメチノレリチウム（1. OMジェチルエーテル溶液） 3.8m 1を加え、反応液を同温にて 1時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =98/2〜50/50)にて精製し、表題 化合物を黄色油状物質として得た。
3) 2— (2 フエノキシピリジンー4 ィル）エタノールの製造
4 ォキシラン一 2 ィルーフエノキシピリジン 168mgのメタノール 2ml溶液に、 10% パラジウム—炭素触媒 20mg加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて一終夜撹拌し た。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去し、表題化合物を無色油状物質として 得た。
4) 5- (4一（2—（2 フエノキシピリジンー4 ィル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オールの製造
2—（2 フエノキシピリジンー4 ィル)エタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色 固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.09 (2Η, t, J = 5.8Hz) , 4.26 (2H, t, J = 5
3
.8Hz), 6.15(1H, s), 6.86(1H, s) , 6.95(2H, d, J = 8.4Hz) , 7.06— 7. 08 (3H, m), 7.18— 7.20(1H, m) , 7.37— 7.39 (2H, m) , 7.65(2H, d, J =8.4Hz), 8.03-8.04(1H, m)
ESI-MS Found :m/z 375. 1[M + H] +
実施例 53
5—（4一（2—（3 （シクロへキシルォキシ）フエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ 一ノレ一 3—才一ノレ
シクロへキサノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.26— 1.36 (4Η, m) , 1.52— 1.54 (2Η, m
3
), 1.78-1.81 (2Η, m), 1.98— 2.05(2H, m) , 3.07(2H, t, J = 7.0Hz) , 4. 20-4. 23 (2H, m) , 6. 07 (1H, s) , 6. 78— 6. 80 (1H, m) , 6. 82— 6. 84 ( 2H, m) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 21 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 6Hz)
ESI-MS Found : m/z 380. 2 [M + H] +
実施例 54
5—（4 (2- (2 フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォー I
1 ) 2—フエノキシベンズアルデヒドの製造
2 フルォロベンズアルデヒド 0. 5mlのジメチルホルムアミド 5ml溶液に、フエノーノレ 676mg及び炭酸カリウム 993mgを加え、反応液を 100°Cにて一終夜撹拌した。反 応液を冷却後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和 食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/ 2〜50/50)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
2) 2 - (2—フエノキシフエニル）エタノールの製造
2 フエノキシベンズアルデヒド 535mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液に、氷冷下、ジョ 一ドメタン 0. 326ml及びメチノレリチウム（1. 0Mジェチルエーテル溶液） 5. 4mlをカロ え、反応液を同温にて 30分間撹拌し、室温にて 1時間撹拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。 粗生成物のテトラヒドロフラン 5ml溶液に、氷冷下、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 284 mg及びトリフルォロボランージェチルエーテル錯体 0. 569mlをカロえ、反応液を同温 にて 50分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 95/5〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得 た。
3) 5—（4— (2—（2 フエノキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 ォ ールの製造
2—（2 フエノキシフエニル)エタノールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として 得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3. 16(2Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 4.24 (2Η, t, J = 7
3
.0Hz), 6.06(1Η, s), 6.91 (3Η, d, J = 8.4Hz) , 6.96 (2Η, d, J = 8. ΟΗζ)
, 7.07-7.13(2Η, m) , 7.23(1Η, t, J = 9.3Hz) , 7.31— 7.38 (3Η, m) , 7
.61 (2Η, d, J = 8.4Hz)
ESI-MS Found :m/z 374.2[Μ + Η] +
実施例 55
5—（4一（2 メトキシ 2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾール 3—ォーノレ
1) 1-(2- (4 ョードフエノキシ） 1ーメトキシェチル） 3—メトキシベンゼンの製 造
2- (4 ョードフエノキシ）ー1 （3 メトキシフエ二ノレ）エタノール 215mgのジメチル ホルムアミド 2ml溶液に、氷冷下、ョードメタン 0.072ml及び水素化ナトリウム 46mg を加え、反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =98/2〜50/50)にて精製 し、表題化合物を無色油状物質として得た。
2) 5—（4一（2 メトキシ一 2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オールの製造
1-(2- (4 ョードフエノキシ） 1ーメトキシェチル） 3 メトキシベンゼンを用い て、実施例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、表題化合物を淡黄色固体として得た。
XHNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.37 (3Η, s) , 3.84 (3Η, s) , 4.03— 4.06(1
3
Η, m), 4.18-4.22(1Η, m) , 4.59(1Η, dd, J = 7.9, 3.4Hz) , 6.08(1Η, s), 6.90(1H, d, J = 8.2Hz), 6.96— 6.99 (4H, m) , 7.32(1H, t, J = 7.8H z), 7.64 (2H, d, J = 8.8Hz)
ESI-MS Found :m/z 342.4[M + H] +
実施例 56
5—（4一（2 ヒドロキシー 2—（3 メトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一 ルー 3—オール
2 ブロモ 1— (3 メトキシフエニル）エタノン 200mgのジメチルホルムアミド 3ml溶 液に、参考例 5で得られた 4一（3—（メトキシメトキシ)イソキサゾ一ルー 5—ィル）フエ ノール 212mg及び炭酸カリウム 241mgを加え、反応液を 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を冷却後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成 物を橙色固体として得た。粗生成物のメタノール 2ml及びクロ口ホルム 2mlの混合溶 液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 46mgを加え、反応液を同温にて 1時間撹拌 した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗成 生物を 4規定塩酸—ジォキサン溶液 2mlに溶解し、反応液を室温にて 90分間撹拌し た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（移動相：水 ーァセトニトリル 0.1%トリフルォロ酢酸）にて精製した。得られたフラクションの溶 媒を減圧留去した後、分取用薄相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（KieSelgelTM6 OF 、 Art 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム/メタノール = 10/1)にて精製し、表
254
題化合物を淡黄色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.85(3Η, s) , 4.06— 4.17(2Η, m) , 5.15(
3
1Η, d, J=6.3Hz), 6.10(1Η, s), 6.90(1Η, d, J = 7.6Hz) , 6.99 (2Η, d, J =8.6Hz), 7.00-7.05(2Η, m) , 7.33(1Η, t, J = 7.8Hz) , 7, 67(2Η, d, J = 8.6Hz)
ESI-MS Found :m/z 328.4[M + H] +
実施例 57
5- (4- 3—フエノキシプロポキシ) _フエ二ル ) ソキせゾール 3—オール 1) 1一（3—ブロモプロポキシ）ー4 ョードベンゼンの製造
4 ョードフエノール 1. Ogのジメチルホルムアミド 10ml溶液に、氷冷下、水素化ナト リウム 273mg及び 1 , 3 ジブロモプロパン 0. 603mlを加え、反応液を室温にて 1時 間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得 た。
2) 1—ョードー 4 （3 フエノキシプロポキシ）ベンゼンの製造
1一（3 ブロモプロポキシ）ー4 ョードベンゼン 277mgのジメチルホルムアミド 3ml 溶液に、氷冷下、フエノール 115mg及び水素化ナトリウム 49mgを加え、反応液を室 温にて 1時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒:へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜50/50)にて精製し、表題化合物を無色油 状物質として得た。
3) 5 - (4一（3—フエノキシプロポキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3—オールの製造 1ーョードー 4一（3—フエノキシプロポキシ）ベンゼンを用いて、実施例 3と同様の方 法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白 色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 27— 2. 33 (2Η, m) , 4. 17— 4. 25 (4Η, m
3
) , 6. 09 (1Η, s) , 6. 92- 7. 00 (5Η, m) , 7. 31 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 67 (2 H, d, J = 9. 0Hz)
ESI-MS Found : m/z 312. 1 [M + H] +
実施例 58
5—（4 (2- (3 エトキシフエニル）エトキシ）フエニル）イソキサゾ一ルー 3 オール ョードエタンを用いて、実施例 50 (工程 4)、（工程 5)と同様の方法、これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得 た。
1HNMR (400NHz, CDC1 ) δ : 1. 42 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 6.
3
9Hz) , 4. 04 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 22 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 08 (1H, s) , 6 . 79 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 84— 6. 87 (2H, m) , 6. 95 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 8Hz)
ESI-MS Found : m/z 326. 1 [M + H] +
実施例 59
5—（4一（2 クロロー 4一（トリフルォロメチノレ）フエノキシ）フエ二ノレ）イソキサゾール 3—ォーノレ
1) 2—クロ口一 1— (4—ョードフエノキシ） 4— (トリフルォロメチノレ）ベンゼンの製造 4 ョードフエノール 200mgのジメチルスルホキシド lml溶液に、 2 クロ口一 1—フ ルォロ 4— (トリフルォロメチル）ベンゼン 218mg及び炭酸力リウム 251 mgをカロえ、 反応液を 120°Cにて 3時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸ェチルを加え、不溶物 をろ別し、ろ液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル = 98/2〜80/20)にて精製し、表題化合物を無色油状 物質として得た。
2) 5 - (4一（2 クロロー 4 （トリフルォロメチノレ）フエノキシ）フエ二ノレ）イソキサゾ一 ルー 3—オールの製造
2—クロロー 1一（4ーョードフエノキシ） 4 （トリフルォロメチノレ）ベンゼンを用いて、 実施例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より、表題化合物を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 17 (1Η, s) , 7. 08 (3Η, m) , 7. 54 (2Η, m)
3
, 7. 78 (3Η, m)
ESI-MS Found : m/z 356. 0 [M + H] +
実施例 60 2 フルオロー 4 ョードフエノールを用いて、実施例 59と同様の方法、これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得 た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 23 (1Η, s) , 6. 99 (1Η, d, J = 8. 2Hz) , 7.
3
12 (1Η, t, J = 8. 2Hz) , 7. 46— 7. 58 (2Η, m) , 7. 61 (1Η, dd, J= 10. 8， 2. 2
Hz) , 7. 78 (1H, d, J = 2. 2Hz)
ESI— MS Found : m/z 374. 0 [M + H] +
実施例 61
5—（4一（2 クロロー 4 （トリフノレオロメチノレ）フエノキシ） - 3, 5 ジフノレオロフエノ キシ）イソキサゾ一ノレ 3—ォーノレ
2, 6 ジフルオロー 4 ョードフエノールを用いて、実施例 59と同様の方法、これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体と して得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 28 (1Η, s) , 6. 83 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7.
3
45 (3Η, m) , 7. 76 (1Η, d, J = 2. 1Hz)
ESI-MS Found : m/z 392. 0 [M + H] +
式 (I)に包含される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例にお いて証明される。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下の in vitro試験記載の方法 で fiつた。
試験 1：遺伝子のクローニング
GenBank Accesion No. NM_181745 (ヒト）、 No. NM_181748 (マウス）における既知の G PCR、 GPR120の ORFの塩基配列前後の領域でプライマーを合成し、 RT-PCRにより 遺伝子のクローニングを行った。使用したプライマーの塩基配列は下記の通りである 。サブクローニング用にそれぞれ制限酵素 BamHI、 EcoRI認識部位を導入している。 配列番号： 1) 番号: 2) 配列番号: 3) 列番号: 4)
ヒト GPR120受容体遺伝子は、 Human small intestine Marathon-ready cDNA(CLONT ECH社：現 TaKaRa社)、マウス GPR120受容体遺伝子は、マウス BAT組織由来 RNAを 逆転写した cDMAを PCRの試料として用いた。
PCRは、 KOD_Plus(TOYOBO社)を用い、 94°C2分の後、 94°C15秒、 55°C30秒、 68°C1 分を 30サイクル行い、反応後に ExTaq(TaKaRa社) 0.5Unitsを加えさらに 72°C10分間ィ ンキュペートし、末端に Aの付加反応を行った。マウスの PCRには、終濃度 2% DMSO の条件で 35サイクル行った。
増幅された PCR産物は、 pCR2.1-TOPO TA cloning kitOnvitrogen社)を用いてクロー ユングした。塩基酉己歹 IJの確認ヽには BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready React ion Kit ver.3.0、 DNAシークェンサ一 377 (Applied Biosystems社）で電気泳動し塩基 配列を決定した。ヒト GPR120遺伝子は、 GenBank Accesion No. NM_181745に登録さ れてレ、る配歹より 16アミノ酸短!/、ものであった。
PCR2.1-TOPOベクターにクロ-ユングされた GPR120受容体遺伝子は、制限酵素 Bam HI、 EcoRI認識部位が導入されており、同酵素によりベクターより切り出し、真核生物 発現ベクター EF1/V5-His B (Invitrogen社）の BamHI、 EcoRI認識部位にサブクロー ユングした。
試,験 2 :発現細 の作製
LIPOFECTAMINE2000 (Invitrogen社製）を使用して、 GPR120受容体の cDNAを CHO /NFAT-BLA細胞にトランスフエタトし、薬剤耐性細胞を単離し、 GPR120安定発現株 を得た。 GPR120を発現させた CHO細胞は、 10%牛胎児血清、 100units/mL penicillin 、 0.1mg/mL streptomycin sulmte、 250ug/mL Zeocin、 500ug/mL Geneticin 15m H EPESを含む DMEM/F12培地で培養した。
試,験 3：細朐,内カルシウム濃度測定 測定前日に 96ゥエルブラックプレート（パッカード社、 ViewPlate) 1ゥエルにつき 20,000 細胞でプレーティングされたヒト GPR120発現 CHO細胞に、 2.5mM Probenecid存在 下で、 4 M Fluo-4 AM (蛍光カルシウム指示試薬）を C02インキュベーターで 1時間 インキュベートし、取り込ませた。これに、 20mM HEPES、 2.5mM Probenecidを含んだ HBSS溶液にて希釈した被検化合物を加え、 Fluorescence Imagin Plate Reader(FLIP R、モレキュラー ·デバイス社）にて細胞内カルシウム濃度の変化を測定してァゴニスト 作用を調べ、 EC 値を算出した。
本発明化合物に包含される化合物群の GPR120ァゴニスト作用は、以下の通りで あった。
[0224] [表 5]
実施例化合物 I C 50 M)
3 0. 18
9 0. 18
0. 07
26 0. 30
33 0. 62
36 0. 10
38 0. 25
41 0. 15
43 0. 28
45 0. 17
[0225] 上記の結果より、本発明に係る化合物は、 GPR120ァゴニスト作用を有しており、 糖尿病又は高脂血症の治療及び/又は予防に有用である。
産業上の利用可能性
[0226] 本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、 GPR120機能調節作用 、特に、 GPR120ァゴニスト作用を有しており、糖尿病又は高脂血症の治療及び/ 又は予防に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000093_0001
(I)
[式中、
[化 2]
Figure imgf000093_0002
は、低級アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキ ル基、シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキルスルホニル基、フエノキシ基、フエニル基 、ヘテロァリールォキシ基及びへテロアリール基からなる群より選択される基で、同一 又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基又は 5若しくは 6員のへテロ ァリール基を示し、
[化 3]
Figure imgf000093_0003
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基低級アルコキシ基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1 乃至 4置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又は ピリダジン環から水素原子を 2個除いてなる 2価の基を示し、
Xは、主鎖が 1乃至 8の炭素原子からなり、また、該主鎖を構成する炭素原子の 1乃 至 3が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよいスぺーサ一であ つて、 さらに、該スぺーサ一は、同一又は異なる、 1乃至 3の低級アルコキシ基、ヒドロキシ 基又はォキソ基で置換されていてもよぐ
Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲ ン原子で、同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Xが
[化 4]
Figure imgf000095_0001
は、
[化 6]
Figure imgf000096_0001
との結合位置を示す。 ]である請求項 1に記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩。
[3] Xが
[化 8コ
/、 Ο ^\ 。\ z°\ \ 。\
^^り、 、ζ\^ \ V V f //
OMe OH
へ 、 、ん 。、ハ ^ ^ 又は
Figure imgf000096_0002
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基である請求項 1に記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
[4] Xが
[化 9コ
Figure imgf000096_0003
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基である請求項 1に記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
Figure imgf000097_0001
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で
、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[化 11]
Figure imgf000097_0002
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である請求項 2乃至 4の!/、ずれか一項に記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure imgf000097_0003
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[化 13]
Figure imgf000097_0004
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である請求項 2乃至 4の!/、ずれか一項に記載の化 合物（ただし、
[化 14]
Figure imgf000098_0001
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基であり、かつ、 [化 15]
Figure imgf000098_0002
力 S、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて V、てもよい、ベンゼン環から水素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合を除く）又 はその薬学的に許容される塩。
式 (I)が、式 (I 1)
[化 16]
Figure imgf000098_0003
( 1 - 1 )
[式中、 mは、 0乃至 2の整数を示し、 mが 1又は 2のとき、
[化 17] 中のメチレン鎖は、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で同一又は異なって、 1又は 2 置換されていてもよぐ
Yは、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基、ハロゲ ン原子で、同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ]で表される請求項 1に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
[化 18]
Figure imgf000099_0001
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ノヽ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[化 19]
Figure imgf000099_0002
力 S、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除いてなる 2価の基である請求項 8に記載の化合物又はその薬学的に 許容される塩。
[化 20]
Figure imgf000099_0003
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基、ピリジニル基、ォキ サゾリル基、イソキサゾリル基又はチアゾリル基であり、かつ、
[化 21]
Figure imgf000100_0001
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて いてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環から水 素原子を 2個除いてなる 2価の基である請求項 8に記載の化合物（ただし、
[化 22]
Figure imgf000100_0002
、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、 シクロアルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、シァノ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される基で 、同一又は異なって、 1乃至 4置換されていてもよい、フエニル基であり、かつ、
[化 23]
Figure imgf000100_0003
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基及び低級アルキル スルホニル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって、 1乃至 4置換されて V、てもよい、ベンゼン環から水素原子を 2個除レ、てなる 2価の基である場合を除く）又 はその薬学的に許容される塩。
[10] 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とする GPR120機能調節剤。
[11] 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とする GPR120ァゴニスト。
[12] 請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含 む医薬組成物。
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