JP2010270008A - ピリジンエタノール誘導体の製造方法 - Google Patents

ピリジンエタノール誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】高収率・高選択性なピリジンエタノール誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】特定のピリジン誘導体と、ホルムアルデヒド等のアルデヒド１モルに対して３級アミン等の塩基０．０１〜1モルの存在下に反応させて下記一般式（３）で表されるピリジンエタノール誘導体の製造方法。
Figure 2010270008

【選択図】なし

Description

本発明はピリジンエタノール誘導体の製造方法に関する。
ピリジンエタノール化合物は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物であり、また、種々の用途に適用可能なビニルピリジン系ポリマーへと変換できるビニルピリジンの原料としても有用な化合物である。
従来、ピリジンエタノール誘導体の製造方法として、一般にピリジン塩基類とホルムアルデヒドとからメチロール化反応によりピリジンエタノール類を得る方法（特許文献１及び特許文献２）が挙げられる。
特開昭５３−１４４５７７号公報 特公昭６３−１５２６９号公報
これらの方法では目的のピリジンエタノール類とホルムアルデヒドとの逐次反応が進行し副生成物ができる、また目的のピリジンエタノール類は１５０℃以上でアルコール部での脱水反応が起こりビニル基になる。これらの副反応のため収率、選択性を両立させるものには至っておらず、工業的に満足し得る方法とは言い難い。
本発明の目的は、上記従来法における問題点を解決し得る方法、すなわち生産性を高めて、高収率・高選択性でピリジンエタノール類を製造することができる方法を提供することにある。
本発明者らは上記事情に鑑み勢力的に研究を重ねた結果、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、一般式（１）で表されるピリジン誘導体（Ｂ）と一般式（２）で表されるアルデヒド（Ｃ）を反応して一般式（３）で表されるピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を製造するピリジンエタノール誘導体の製造方法であって、該反応を塩基（Ａ）の存在下に行うことを特徴とするピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の製造方法である。
Figure 2010270008
 （式中Ｒ１は一般式（４）で表され、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基である。ｎは１〜５の整数であり、ｎが２〜５の場合Ｒ１は同じでも異なっていてもよい。）
Figure 2010270008
 （式中Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド結合を有する基、エステル結合を有する基、エーテル結合を有する基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基である。）
Figure 2010270008
 （式中Ｒ３は一般式（４）における基と同じ基を表す。）
Figure 2010270008
 （Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド結合を有する基、エステル結合を有する基、エーテル結合を有する基、又はこれらの基を有していてもよい炭素数１〜９の１価炭化水素基である。）
本発明によれば工業的にピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を高収率、及び高選択性で製造することができる。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明では、一般式（１）で表されるピリジン誘導体（Ｂ）と一般式（２）で表されるアルデヒド（Ｃ）を反応して一般式（３）で表されるピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を製造する方法において、該反応を塩基（Ａ）の存在下に行うことで、ピリジン誘導体（Ｂ）の求核性を上げ逐次副反応との速度差を広げることにより、ピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の選択性を向上させることに成功した。
一般式（１）で示される化合物において、Ｒ１は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フッ素原子、及びエーテル結合を有する基(以下、これらを官能基Ｙと記す。) からなる群より選ばれる少なくとも１種の基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基、炭素数１〜１０のフルオロアルキル基であり、炭化水素基としては、直鎖脂肪族炭化水素基、分岐脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が含まれる。Ｒ１の具体例を以下に挙げる。
炭化水素基が直鎖脂肪族炭化水素基の場合：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びｎ−デシル基、並びに官能基Ｙを有する基としてはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基及び２−ヒドロキシエチル基、ニトロメチル基、ニトロエチル基、シアノメチル基、シアノエチル基、メトキシメチル基、及びメトキシエチル基、フルオロアルキル基等が挙げられる。
炭化水素基が分岐脂肪族炭化水素基の場合：ｉｓｏ−プロピル基、２−メチルプロピル基、２−ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−ヘプチル基、２−エチルブチル基、３−メチルペンチル基、３−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基及び２−エチルオクチル基、並びに官能基Ｙを有する基としては２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−アミノ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ニトロ−ｉｓｏ−プロピル基、１−ニトロ−２−メチルプロピル基、２−シアノ−ｉｓｏ−プロピル基、１−シアノ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−ｉｓｏ−プロピル基及び１−メトキシ−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
炭化水素基が環式炭化水素基の場合：シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基及び４−メチルシクロヘキシル基、並びに官能基Ｙを有する基としては１−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基及び４−ヒドロキシシクロヘキシル基、１−メトキシシクロヘキシル基、２−メトキシシクロヘキシル基、３−メトキシシクロヘキシル基及び４−メトキシシクロヘキシル基等が挙げられる。
炭化水素基が芳香族炭化水素基の場合：フェニル基、トルイル基及びベンジル基等が挙げられる。
これらＲ１のうち直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基、エーテル結合を有する基を有する脂肪族炭化水素基、及びフルオロアルキル基が好ましい。さらに好ましくはメチル基、エチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びペンタフルオロエチル基である。極めて好ましくは、メチル基である。
ピリジン誘導体（Ｂ）の具体例としては２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、３−エチル−４−メチルピリジン、２−メチル−３−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２,４−ジメチルピリジン、４,６−ジメチルピリジン、２,４,６−トリメチルピリジン、２,３,５−トリメチルピリジン等が挙げられる。これらのうちで好ましくは
２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジンが好ましく、さらに好ましくは２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジンである。
アルデヒド（Ｃ）の具体例としてはホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、n-ブチルアルデヒド、t-ブチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、ｏ-ブロモベンズアルデヒド、ｐ-ブロモベンズアルデヒド、ｏ-クロロベンズアルデヒド、ｐ-クロロベンズアルデヒド、クロトンアルデヒド、２，５‐ジヒドロキシベンズアルデヒド、ｐ-ヒドロキシベンズアルデヒド、ｍ-ヒドロキシベンズアルデヒド、３−アミノプロピオンアルデヒド、ｏ-ニトロベンズアルデヒド、ｍ-ニトロベンズアルデヒド、ｐ-ニトロベンズアルデヒド、シアノホルムアルデヒド、メチルホルメート、エチルホルメート等が挙げられる。これらのうちで好ましいのはホルムアルデヒド、アセトアルデヒドが好ましく、さらに好ましいのはホルムアルデヒドである。またホルムアルデヒドは常温常圧でガス状態のため取扱が困難であるため、ホルマリン溶液又は固体のパラホルムアルデヒドを使用することが一般的である。
本発明において、塩基（Ａ）とはアルカリ金属塩とルイス塩基のことである。そのなかで、その塩基性度が、ＰＫｂで９以下である塩基性化合物が好ましい。アルカリ金属塩としては、例えば炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩が挙げられる。有機塩基としては、アルカリ金属のアルコキシド、アミン等が挙げられる。これらは１種単独又は２種以上を混合して使用できる。
アルカリ金属の炭酸塩としては、具体的には炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸水素塩としては、具体的には炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ金属のリン酸塩としては、具体的にはリン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム等が挙げられる。アルカリ金属のフッ化物としては、具体的にはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。
アルカリ金属のアルコキシドとしては、具体的にはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。アミンとしては第三級アミン等が挙げられ、第三級アミンとしては、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン等が挙げられる。
これらの塩基（Ａ）の中でルイス塩基が好ましく、特に好ましいものは、第３級アミンである。
かかる塩基（Ａ）の使用量としては、アルデヒド１モルに対して、好ましくは０．０１〜1モル、より好ましくは０.０５〜０．５モルである。また、塩基はそのまま用いてもよいし、水、アルコール等の溶剤に溶解して用いてもよい
ピリジン誘導体（Ｂ）とアルデヒド（Ｃ）の反応の反応温度は、通常６０℃〜１８０℃、脱水反応によるビニル化を抑制する観点から、好ましくは１００〜１４０℃である。
反応終了後、ピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を主成分とする反応液を、一般的に知られている抽出、濃縮、蒸留等の所望の分離精製手段により、目的のピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を得ることができる。
ピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の例としては２−ピリジンエタノール、３−ピリジンエタノール、４−ピリジンエタノール、２−ピリジンプロパノール、３−ピリジンプロパノール、４−ピリジンプロパノール、１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、１−(ピリジン−２−イル)ヘキサン−２−オール、１−(ピリジン−３−イル)プロパン−２−オール、１−フェニル−２−(ピリジン−３−イル)エタノール、２−(ピリジン−４−イル)エタノール、１−(ピリジン−４−イル)プロパン−２−オール、１−(ピリジン−４イル)ペンタン−２−オール、３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール、３−(ピリジン−３−イル)プロパン−１−オール、３−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オール、２,２'−(ピリジン−２,４−ジニル)ジエタノール、２,２'−(ピリジン−３,４−ジニル)ジエタノール、２，２',２''−（ピリジン−２,４,６−トリル）トリエタ
ノールなどがあげられる。
ピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の化学構造は、通常の有機化学的手法で特定することができ、例えば、1Ｈ−ＮＭＲ（例えば機器：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）、溶媒：重水、周波数：３００ＭＨｚ）、及び13Ｃ−ＮＭＲ（例えば機器：ＡＬ−３００（日本電子製）、溶媒：重水、周波数：３００ＭＨｚ）等によって特定することができる。また、純度は１Ｈ−ＮＭＲで測定できる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して１９５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド３９g（１．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン３０．４ｇ（０．３ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１５８ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の２−ピリジンエタノールは１５０ｇ（１．２ｍｏｌ）、選択率９５％、収率９４％であった。また、回収した未反応２−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
実施例２
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して３３０ｇのイオン交換水を加え、さらにアセトアルデヒド６６g（１．５ｍｏｌ）とトリエチルアミン７１ｇ（０．７ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。アセトアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．４７モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でアセトアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１９７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールであることを確認した。濃縮物中の１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールは１８５ｇ（１．４ｍｏｌ）、選択率９４％、収率９０％であった。また、回収した未反応２−メチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例３
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して６４５ｇのイオン交換水を加え、さらにｎ−ブチルアルデヒド１２９g（１．５ｍｏｌ）とジエチルメチルアミン４４ｇ（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．６）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。ｎ−ブチルアルデヒド１モルに対してジエチルメチルアミン０．３３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でｎ−ブチルアルデヒドとジエチルメチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物２３７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の２−ピリジンエタノールは２２０ｇ（１．２ｍｏｌ）、選択率９３％、収率８２％であった。また、回収した未反応２−メチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例４
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して１９５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド３９g（１．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン５１ｇ（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３)を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．３８モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１５５ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の３−ピリジンエタノールは１４６ｇ（１．２ｍｏｌ）、選択率９４％、収率９１％であった。また、回収した未反応３−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
実施例５
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して３３０ｇのイオン交換水を加え、さらにアセトアルデヒド６６g（１．５ｍｏｌ）とトリエチルアミン５１ｇ（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．３３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でアセトアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１９７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると１−(ピリジン−３−イル)プロパン−２−オールであることを確認した。濃縮物中の１−(ピリジン−３−イル)プロパン−２−オールは１８７ｇ（１．４ｍｏｌ）、選択率９５％、収率９１％であった。また、回収した未反応３−メチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例６
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して９５５ｇのイオン交換水を加え、さらにベンズアルデヒド１９１g（１．８ｍｏｌ）とジメチルエチルアミン６６ｇ（０．９ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．９）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。べンズアルデヒド１モルに対してジメチルエチルアミン０．５モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でベンズアルデヒドとジメチルエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物３３３ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の１−フェニル−２−(ピリジン−３−イル)エタノールは３１０ｇ（１．６ｍｏｌ）、選択率９３％、収率８６％であった。また、回収した未反応３−メチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例７
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに４−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して１９５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド３９g（１．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン３０ｇ（０．３ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の４−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１５５ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると４−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の４−ピリジンエタノールは１５２ｇ（１．２ｍｏｌ）、選択率９８％、収率９５％であった。また、回収した未反応４−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
実施例８
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに４−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して２６５ｇのイオン交換水を加え、さらにアセトアルデヒド５３g（１．２ｍｏｌ）とトリエチルアミン６ｇ（０．０６ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。アセトアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．０５モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でアセトアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の４−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１５７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると１−(ピリジン−４−イル)プロパン−２−オールであることを確認した。濃縮物中の１−(ピリジン−４−イル)プロパン−２−オールは１５１ｇ（１．１ｍｏｌ）、選択率９６％、収率９２％であった。また、回収した未反応４−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
実施例９
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに４−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して７２０ｇのイオン交換水を加え、さらにｎ−プロピルアルデヒド１４４g（２．０ｍｏｌ）とトリエチルアミン８１ｇ（０．８ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３)を入れ、１４０℃で２時間反応させた。ｎ−プロピルアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．４モルであった。その反応溶液を７０℃、２０ｋＰａ以下でｎ−プロピルアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の４−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物２８５ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると１−(ピリジン−４イル)ペンタン−２−オールであることを確認した。濃縮物中の１−(ピリジン−４イル)ペンタン−２−オールは２７１ｇ（１．６ｍｏｌ）、選択率９５％、収率８２％であった。また、回収した未反応４−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
実施例１０
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−エチルピリジン１０７０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して３００ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド６０g（２．０ｍｏｌ）とトリエチルアミン８１ｇ（０．８ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．４モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−エチルピリジンを回収した。得られた濃縮物２４７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オールであることを確認した。濃縮物中の３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オールは２３５ｇ（１．７ｍｏｌ）、選択率９５％、収率８６％であった。また、回収した未反応２−エチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１１
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３−エチルピリジン１０７０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して２２５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド４５g（１．５ｍｏｌ）とトリエチルアミン６９ｇ（０．４ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２７モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３−エチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１９２ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−(ピリジン−３−イル)プロパン−１−オールであることを確認した。濃縮物中の３−(ピリジン−３−イル)プロパン−１−オールは１８０ｇ（１．３ｍｏｌ）、選択率９４％、収率８７％であった。また、回収した未反応３−エチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１２
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに４−エチルピリジン１０７０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して１９５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド３９g（１．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン３０ｇ（０．３ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させたパラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の４−エチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１５７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オールであることを確認した。濃縮物中の３−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オールは１５１ｇ（１．１ｍｏｌ）、選択率９６％、収率８５％であった。また、回収した未反応４−エチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１３
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２、４−ジメチルピリジン１０７０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して３３０ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド６６g（２．２ｍｏｌ）とトリエチルアミン５１ｇ（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２３モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２、４−ジメチルピリジンを回収した。得られた濃縮物３３０ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２,２'−(ピリジン−２,４−ジニル)ジエタノールであることを確認した。濃縮物中の２,２'−(ピリジン−２,４−ジニル)ジエタノールは３１０ｇ（１．９ｍｏｌ）、選択率９４％、収率８４％であった。また、回収した未反応２、４−ジメチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１４
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３、４−ジメチルピリジン１０７０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して３４５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド６９g（２．３ｍｏｌ）とトリエチルアミン５１ｇ（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．４モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３、４−ジメチルピリジンを回収した。得られた濃縮物３２７ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２,２'−(ピリジン−３,４−ジニル)ジエタノールであることを確認した。濃縮物中の２,２'−(ピリジン−３,４−ジニル)ジエタノールは３０４ｇ（１．８ｍｏｌ）、選択率９３％、収率７９％であった。また、回収した未反応３、４−ジメチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１５
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２、４、６−トリメチルピリジン１１９０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して５２５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド１０５g（３．５ｍｏｌ）とトリエチルアミン８１ｇ（０．８ｍｏｌ、ｐＫｂ＝３．３）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してトリエチルアミン０．２３モルであった。その反応溶液を６０℃、２００Ｔｏｒｒ以下でパラホルムアルデヒドとトリエチルアミンを取り除き、ついで１２０℃、２０Ｔｏｒｒ以下で水と未反応の２、４、６−トリメチルピリジンを回収した。得られた濃縮物５７６ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２，２',２''−（ピリジン−２,４,６−トリル）トリエタノールであることを確認した。濃縮物中の２，２',２''−（ピリジン−２,４,６−トリル）トリエタノールジエタノールは５３０ｇ（２．５ｍｏｌ）、選択率９２％、収率７２％であった。また、回収した未反応２、４、６−トリメチルピリジンの回収率は９８％であった。
実施例１６
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して１９５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド３９g（１．３ｍｏｌ）とフッ化ナトリウム２１g（０．５ｍｏｌ、ｐＫｂ＝６．０）を入れ、１４０℃で２時間反応させた。パラホルムアルデヒド１モルに対してフッ化ナトリウム０．３８モルであった。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルムアルデヒドを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−メチルピリジンを回収した。さらに濾過によりフッ化ナトリウムを取り除いた。得られた濃縮物１４２ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の２−ピリジンエタノールは１２８ｇ（１．０ｍｏｌ）、選択率９０％、収率８０％であった。また、回収した未反応２−メチルピリジンの回収率は９９％であった。
比較例１
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに２−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して、ホルムアルデヒド１８０g（６．０ｍｏｌ）を含むホルマリン水溶液２７０ｇを入れ、加圧下１８０℃で２０分反応させた。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でホルアルデヒドを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の２−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物３８０ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると２−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の２−ピリジンエタノールは２５９ｇ（２．１ｍｏｌ）、選択率６８％、収率３５％であった。また、回収した未反応２−メチルピリジンの回収率は９７％であった。
比較例２
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに３−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して２２５ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド４５g（１．５ｍｏｌ）を入れ、加圧下１４０℃で２時間反応させた。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルアルデヒドを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の３−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物１９４ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると３−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の３−ピリジンエタノールは１３５ｇ（１．１ｍｏｌ）、選択率７０％、収率５６％であった。また、回収した未反応３−メチルピリジンの回収率は９７％であった。
比較例３
ステンレス製の容量３Lのオートクレーブに４−メチルピリジン９３０ｇ（１０ｍｏｌ）に対して７１ｇのイオン交換水を加え、さらにパラホルムアルデヒド１４４g（４．８ｍｏｌ）を入れ、加圧下１６０℃で２０分間反応させた。その反応溶液を６０℃、２５ｋＰａ以下でパラホルアルデヒドを取り除き、ついで１２０℃、２ｋＰａ以下で水と未反応の４−メチルピリジンを回収した。得られた濃縮物２６５ｇを１Ｈ−ＮＭＲで分析すると４−ピリジンエタノールであることを確認した。濃縮物中の４−ピリジンエタノールは２０９ｇ（１．７ｍｏｌ）、選択率７９％、収率３５％であった。また、回収した未反応４−メチルピリジンの回収率は９７％であった。
本発明の製造例において、１Ｈ−ＮＭＲの測定は、下記の方法で行った。
1Ｈ−ＮＭＲの測定条件 機器：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）、溶媒：重水、周波数：３００ＭＨｚ。
本発明の反応液１〜１５及び比較反応液１〜３を使用して１Ｈ−ＮＭＲを測定した。各成分の物質量（mol）は１Ｈ−ＮＭＲから算出している。選択率（％）と収率（％）の結果を表１に示した。
選択率（％）＝［ピリジンエタノール誘導体（Ｄ)のmol ／（ピリジンエタノール誘導体（Ｄ)のmol＋アルデヒド遂次反応物mol＋ビニル化物mol)］*１００
収率（％）＝［生成したピリジンエタノール誘導体（Ｄ)mol／仕込んだアルデヒド（Ｃ）mol］*１００
回収率（％）＝［回収したピリジン誘導体（Ｂ)重量／（仕込んだピリジン誘導体（Ｂ)重量−反応したピリジン誘導体（Ｂ）重量）］*１００
アルデヒド遂次反応物とはピリジンエタノール誘導体（Ｄ）にアルデヒド（Ｃ）が遂次反応したものである。例えば４−メチルピリジンにパラホルムアルデヒドを反応させたとき、主成分４−ピリジンエタノールができる。それから主成分にアルデヒドが遂次反応した２−(ピリジン−４−イル)プロパン−１，３−ジオールが副生される。さらにそのジオールにアルデヒドが遂次反応した２−(ヒドロキシメチル)−２−（ピリジン−４−イル)プロパン−１，３−ジオールが副生される。
ビニル化物とはピリジンエタノール誘導体（Ｄ）のヒドロキシル基が脱水反応したものである。例えば４−ピリジンエタノールのビニル化物は４−ビニルピリジンである。
Figure 2010270008
上記実施例、比較例から明らかな通り、本発明製造方法によれば、ピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の選択率、及び収率が大幅に向上する。
本発明の製造方法で製造されるピリジンエタノール誘導体は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物であり、また、種々の用途に適用可能なビニルピリジン系ポリマーへと変換できるビニルピリジンの原料としても有用な化合物である。

Claims (7)

  1. 一般式（１）で表されるピリジン誘導体（Ｂ）と一般式（２）で表されるアルデヒド（Ｃ）を反応して一般式（３）で表されるピリジンエタノール誘導体（Ｄ）を製造するピリジンエタノール誘導体の製造方法であって、該反応を塩基（Ａ）の存在下に行うことを特徴とするピリジンエタノール誘導体（Ｄ）の製造方法。
    Figure 2010270008
     （式中Ｒ１は一般式（４）で表され、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基である。ｎは１〜５の整数であり、ｎが２〜５の場合Ｒ１は同じでも異なっていてもよい。）
    Figure 2010270008
     （式中Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド結合を有する基、エステル結合を有する基、エーテル結合を有する基を有していてもよい炭素数１〜１０の１価炭化水素基である。）
    Figure 2010270008
     （式中Ｒ３は一般式（４）における基と同じ基を表す。）
    Figure 2010270008
     （Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド結合を有する基、エステル結合を有する基、エーテル結合を有する基、又はこれらの基を有していてもよい炭素数１〜９の１価炭化水素基である。）
  2. 塩基（Ａ）のｐＫｂが９以下である請求項１に記載の製造方法。
  3. 塩基（Ａ）がルイス塩基である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 塩基（Ａ）が３級アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. アルデヒド（Ｃ）１モルに対して、塩基（Ａ）を０．０１〜1モル存在下に反応を行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. ピリジン誘導体（Ｂ）が、２-メチルピリジン、３-メチルピリジン、及び４−メチルピリジンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. アルデヒド（Ｃ）がホルムアルデヒドである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
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