すべての数値的記号表示、例えば、範囲を含む、pH、温度、時間、濃度、および分子量は、例えば、0.1または1の一定量ずつ(+)または(−)に変化し得る近似値である。よって、すべての数値的記号表示は、「約」という用語が先行するように読者らは解釈することができる。同様に、本明細書に記載の試薬は単に例示的なものであり、一般的に、当業者であれば、そのようなものの同等物が当技術分野で公知であることを認識する。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の言及が含まれているように解釈されるべきである。
患者(およびこの句の文法的同等物)に化合物または組成物薬物を「投与すること」または患者への化合物または組成物薬物「の投与」とは、医療専門家による患者への投与でもあってよく、自己投与であってもよい直接的投与、および/または薬物を処方する行為であってもよい間接的投与を指す。例えば、患者に薬物を自己投与するように指示する、および/または患者に薬物に対する処方せんを提供する医師は、患者に薬物を投与している。
「アリール」は、6〜20個の環炭素原子を含有する1つまたは複数の単環式のまたは縮合環芳香族系を含む環式部分を指す。そのような部分は、これらに限定されないがフェニルおよびナフチルを含む1つまたは複数の単環式または二環式縮合環芳香族系を有する任意の部分を含む。
「担体」はその後の送達のために本発明の化合物を事前送達するまたは捕えるための固体または液体の物質、例えば、ポリマー、溶媒、懸濁剤、吸収剤、または吸着剤を指す。担体は液体であっても固体であってもよく、考慮中の計画された投与方式に応じて選択される。
「含む」は、化合物、組成物および方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が他の物質またはステップと共に存在し得ることを意味する。「〜から本質的になる」は、化合物、組成物または方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が、特許請求された発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えるような他の構成要素と共に存在し得ないことを意味する。「〜からなる」は、列挙された構成要素のみを意味する。これらの移行用語のそれぞれにより定義された実施形態は本発明の範囲内である。
「シクロアルキル」とは、特に述べられていない限り、すべての環原子が炭素である、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の環式バージョンを指す。「シクロアルキル」は単環式または多環式の基を指す。「シクロアルキル」は架橋した環またはスピロ環を形成することができる。シクロアルキル基は1つまたは複数の二重結合または三重結合を有することができる。典型的なシクロアルキル基は3〜8個の環原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、5もしくは6個の環原子を有する単環式芳香族系、または8〜20個の原子を有する縮合環二環式芳香族系を指し、この中で、環原子はC、O、S、SO、SO2、またはNであり、環原子の少なくとも1個がヘテロ原子、すなわち、O、S、SO、SO2、またはNである。ヘテロアリール基として、例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが挙げられる。他に示されていない限り、環内のヘテロ原子の配置は、構成環原子の結合特徴により許容される任意の配置であってよい。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の特定の酸性または塩基性の性質に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、第1級、第2級および第3級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸,一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。特定の具体的な本発明の化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへの化合物の変換を可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有することができる。
「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、一般的に安全な、非毒性であり、生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤、担体、または希釈剤を指し、ヒトへの薬学的使用ならびに獣医学的使用に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、1種および1種より多くのそのような賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
病理学的状態または疾患の1種または複数の症状(およびこの句の文法的同等物)の「減少」または「阻害」は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度を低減させること、または症状(複数可)の排除を指す。
「個体」および「患者」と本明細書で交換可能なように使用される「被験体」は、脊椎動物、通常は哺乳動物、および普通ヒトを指す。哺乳動物として、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、被験体ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ用動物、ペット、ウマ、および霊長類が挙げられる。
「置換されている」は、炭素(複数可)または水素(複数可)への1つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子への結合で置き換えられている、本明細書で定義されたような基を指す。「置換基」として、これらに限定されないが、ハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ、およびアシルオキシ基などの基の中の酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基の中の硫黄原子;ニトロ、−NH2、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、N−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子;ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子が挙げられる。「置換基」はまた、炭素(複数可)または水素(複数可)原子への1つまたは複数の結合が、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素;イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子へのより高次の結合(例えば、二重結合または三重結合)で置き換えられている基も含む。「置換基」は、炭素(複数可)または水素(複数可)原子への1つまたは複数の結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基への結合で置き換えられている基をさらに含む。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基に対して、「置換基」は置換および非置換のアルキル基をさらに含む。他の置換基として、エチニル、ビニル、カルボキシルおよびそのエステルならびにアミド、ヒドロキシメチル、およびメチルが挙げられる。別の「置換基」はトリフルオロメチルまたは他のフルオロアルキル基およびこれらの基を含有する他の基である。同じまたは隣接する炭素原子上の2つの置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ環式またはシクロアルキル基を形成することができる。通常、特定の基は、0(非置換)、1、2または3つの置換基を有し得る。当業者には明らかなように、置換基による置換は、1000より大きい分子量のポリマー部分をもたらさない。
「治療有効量」は、GPR120により媒介される疾患を有する患者に投与される、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。治療有効量は、1つまたは複数の投与、適用、または用量で投与することができる。
状態もしくは患者を「処置すること」、または状態しくは患者「の処置」は、段階を踏んで、症状の減少などの臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得ることを指す。本発明の目的に対して、有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、GPR120により媒介される疾患の1つまたは複数の症状の軽減または回復;そのような疾患の程度の縮小;そのような疾患進行の遅延もしくは減速;そのような疾患の回復、緩和もしくは安定化;または他の有益な結果が挙げられる。
病理学的状態または疾患の1種または複数の症状(およびこの句の文法的同等物)の「減少」または「阻害」は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度の低減、または症状(複数可)の排除を指す。
本発明の特定の化合物は、本明細書中以下に概略的に記載される通り合成される。他の本発明の化合物は、以下の実施例セクションに例示されたこれらおよび他の方法、または出発物質、他の試薬、および/もしくはプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)を適当に置き換えて、当業者に公知の方法を適合させることにより合成することができる。
1つまたは複数のキラル中心を含有する本発明の化合物については、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を豊富に含む混合物として、調製または単離することができる。すべてのそのような立体異性体(および豊富に含む混合物)は、他に指摘されていない限り、本明細書で提供および利用される化合物の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または豊富に含む混合物)は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物、すなわち、医薬製剤を提供する。一般的に、本発明の化合物は、承認された投与モードのいずれかにより、患者に投与するために製剤化することができる。よって、本発明は、本発明の化合物の固体および液体製剤を提供する。様々な製剤および薬物送達システムが当技術分野で利用可能である。例えば、Gennaro, A.R.編、(1995年)Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co.を参照されたい。
通常、本発明の化合物は、以下の経路のうちの1つにより医薬組成物として投与される:経口、全身性(例えば、経皮的、鼻腔内または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)の投与。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、または任意の他の適当な組成物の形態を取ることができる。
本発明の化合物の医薬剤形は、当技術分野で周知の方法のいずれか、例えば、従来の混合、篩分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠の作製、打錠、懸濁化、押出加工、スプレー乾燥、粉砕、乳化、(ナノ/ミクロ)封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスなどにより製造することができる。上述のように、本発明の組成物は、薬学的使用のための活性分子を調製物へと加工することを促進する1種または複数種の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
医薬製剤は、表面積を増加させる、すなわち、粒径を低減させることにより、バイオアベイラビリティーを増加させることができるという原理に基づき、特に低いバイオアベイラビリティーを示す薬物に対して開発されてきた。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が巨大分子の架橋したマトリックス上で支持されている、10〜1,000nmの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤について記載している。米国特許第5,145,684号は、医薬製剤の生成について記載しており、ここでは、原薬が表面修飾因子の存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)に微粉砕され、次いで液体媒体中に分散されることによって、顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤が得られる。一部の実施形態では、本発明の化合物はそのように製剤化される。
組成物は一般的に、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物で構成される。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を補助し、特許請求された化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合、当業者にとって一般的に利用可能な気体の賦形剤であってよい。
固体の薬学的添加剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成由来のものなどを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射溶液に対する好ましい液体担体として、水、食塩水、水性ブドウ糖、およびグリコールが挙げられる。他の適切な薬学的添加剤よびこれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編(Mack Publishing Company、第18版、1990年)に記載されている。
本発明の組成物は、所望する場合、活性成分を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、またはガラスなど、およびゴムストッパー、例えば、バイアルにおけるものなどを例えば含んでもいい。パックまたはディスペンサーデバイスは投与のための指示書を伴うことができる。適合性の薬学的担体中で製剤化された、本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適当な容器内に配置され、示された状態の処置に対して標識されてもよい。
製剤中の化合物の量は、当業者により、利用される全範囲内で変動させることができる。通常、製剤は全製剤に対して、重量パーセント(wt%)ベースで、約0.01〜99.99wt%の本発明の化合物を含有し、その残りは1種または複数種の適切な薬学的添加剤である。一般的に、化合物は約1〜80wt%のレベルで存在する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とするGPR120と接触させることによって、GPR120の治療効果を生じる方法を提供する。一実施形態では、治療効果は細胞内で生じる。別の実施形態では、接触はin vitroまたはin vivoで実施される。
別の態様では、治療有効量の本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体において2型糖尿病を処置する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、被験体はヒトである。
要約しておよび詳細に記載されている本発明は、以下の実施例により例示されるが、限定されない。実施例1〜146は、本発明の特定の化合物およびこれらの合成のための方法を例示している。実施例147および148は、GPR120受容体を活性化させる本発明の化合物の能力を生物学的アッセイにおいて測定することができる方法が例示されている。
合成例
ステップ1。
サッカリン(10.0g、54.6mmol)を、0℃で300mLのTHF中のLiAlH4(2.24g、59.0mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、15℃で3時間撹拌した。完了した時点で、EtOAc(100mL)をゆっくりと加え、これに続いて、10%H2SO4(100mL)を加えた。有機層を分離し、100mLの5%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1(4.4g、97%)を得た。
ステップ2。
DMF(4mL)中の1(97.0mg、0.57mmol)の溶液に、NaH(13.9mg、0.58mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。ジクロロピリミジン2(100mg、0.48mmol、1.0当量)を加え、溶液を15℃に温め、15時間撹拌した。生成した混合物を氷水(w/w=1/1、20mL)中に注ぎ入れ、10分間撹拌した。水性相をEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、3(120mg、72%)を得た。
ステップ3。
DMSO(3mL)中の3(200mg、0.71mmol)、ピリジン−3−オール(81g、852mmol)、CsF(215mg、1.42mmol)およびCs2CO3(462mg、1.42mmol)の溶液を脱気し、次いで不活性雰囲気下16時間、80℃に加熱した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を水(50mL)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(60mL)で抽出した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した物質を分取HPLCにより精製して、70mg(29%)の化合物1を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (d, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.18 (s, 2H); LCMS (ESI+): m/z 341 (M+H).
ステップ1。
THF(15mL)中の2−シアノ安息香酸(1.50g、10.2mmol)の溶液に、MeLi(1M、204mL)を−78℃で滴下添加した。生成した混合物を−78℃で2時間撹拌し、30℃に温め、追加の18時間撹拌した。完了した時点で、水(300mL)を加え、混合物をEtOAc(300mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル:EtOAc=1:1)によって、4(400mg、22%)を得た。
ステップ。2
BH3.THF(1M、5.7mL)を不活性雰囲気下で、THF(6mL)中の3,3−ジメチルフタルイミジン(230mg、1.43mmol)の溶液に滴下添加し、生成した混合物を80℃で16時間撹拌した。完了した時点で、MeOH(4mL)を加え、反応混合物を5時間撹拌した。減圧下での濃縮および分取TLC(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=3:1)による精製によって、5を得た。
5から、化合物2を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, 1H), 8.27-8.25 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.60-6.58 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.34 (s, 6H); LCMS (ESI): m/z 319.1 (M+H).
化合物3を化合物1と同様の方式で合成した。LCMS (ESI): m/z 375.0 (M+H).
化合物4を化合物1と同様の方式で合成した。LCMS (ESI): m/z 375.1 (M+H).
化合物5を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.55-8.50 (m, 4H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.08-7.07 (d, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 405.0 (M+H).
化合物6を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.72-7.71 (d, 1H), 7.41-7.40 (d, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (ESI): m/z 369.1 (M+H).
化合物7を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 8.42 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.03 (d, J=5.77 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91-4.88 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
化合物8を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.93-8.92 (d, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 8.30-8.29 (d, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.22-7.20 (d, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 1.57-1.55 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
化合物9を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.09-9.08 (d, 1H), 8.90-8.89 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.63-8.62 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 4.97 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 306.1 (M+H).
化合物10を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.82-8.81 (d, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 8.53-8.52 (d, 1H), 8.30-8.29 (d, 1H), 8.21-8.19 (d, 1H), 7.82-7.81 (d, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 4.98 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 306.1 (M+H).
化合物11を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.78-8.65 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.07-7.99 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 335.1 (M+H).
化合物12を化合物1と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.75-8.63 (m, 2H), 8.58-8.42 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.41, 4.64 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J=5.77 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.93-3.80 (m, 3H); LCMS (ESI): m/z 335.0 (M+H).
(実施例13)および(実施例14)
化合物13および14の合成
ステップ1。
イソインドリン(175mg、1.47mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(260mg、2.01mmol)をDMSO(4mL)に溶解した。生成した混合物を30℃まで温め、1,4−ジクロロピリミジン(199mg、1.34mmol)を加えた。完了した時点で、水(30mL)を加え、生成した混合物をEtOAc(60mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、6および6A混合物(440mg)を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
ステップ2。
DMSO(5mL)中の6および6A(240mg、0.31mmol)、ピリジル−3−オール(48mg、0.51mmol)、Cs2CO3(202mg、0.62mmol)、ならびにCsF(94mg、0.62mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。完了した時点で、水(30mL)を加え、生成した混合物をEtOAc(60mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を精製し、分取HPLCにより分離して、両方とも白色の固体として化合物13(20mg、21%)および化合物14(9mg、9%)を得た。化合物13。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.595-8.59 (d, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.57-7.37 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.50-6.48 (d, 1H), 4.78-4.70 (d, 4H); LCMS (ESI): m/z: 291.2 (M+H).化合物14。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.667-8.661 (d, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.37-8.36 (d, 1H), 7.93-7.90 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.42-6.40 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.50 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 291.2 (M+H).
DMF(2mL)中の3(40mg、0.14mmol)、ピリジン−4−オール(16mg、0.170mmol)、およびCs2CO3(92mg、0.28mmol)の混合物を45℃で1.5時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として10mg(21%)の化合物15を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.85-8.83 (d, 2H), 8.75-8.74 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.37-6.35 (d, 2H), 5.33 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 341.0 (M+H).
化合物16を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR: (DMSO- d6, 400MHz) δ 8.45-8.44 (d, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.06-7.05 (d, 1H), 5.15 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 340.0 (M+H).
化合物17を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.53-8.52 (d, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.85-7.81 (t, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.67-7.59 (t, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (s 3H); LCMS (ESI): m/z 355 (M+H).
化合物18を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.02 (d, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01-7.99 (d, 1H), 7.88-7.87 (d, 1H), 7.84-7.82 (t, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.83 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 355 (M+H).
化合物19を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.84-7.82 (t, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.10-7.09 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 355 (M+H).
化合物20を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.44-8.43 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.83-7.81 (t, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.33-7.71 (m, 1H), 7.08-7.07 (d, 1H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 374 (M+H).
化合物21を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.48-8.47 (d, 1H), 8.08-8.04 (d, 1H), 7.84-7.82 (t, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.49-7.47 (d, 2H), 7.32-7.30 (d, 1H), 7.10-7.08 (d, 1H), 5.16 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 374 (M+H).
化合物22を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49-8.48 (d, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09-7.08 (d, 1H), 5.18 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 374.0 (M+H).
化合物23を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49-8.48 (d, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.93 (bs, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.01 (s, 6H); LCMS (ESI): m/z 383.0 (M+H).
化合物24を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.09-7.08 (d, 1H), 6.91-6.90 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.04 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 397.0 (M+H).
化合物25を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.12-7.10 (d, 1H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 342.0 (M+H).
化合物26を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.91-8.90 (d, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 8.34-8.33 (d, 1H), 8.09-7.99 (m, 3H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.12-7.11 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 391.0 (M+H).
化合物27を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.89-8.87 (d, 1H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.28-8.26 (d, 1H), 8.23-8.21 (d, 1H), 8.11-8.09 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 6.31-6.29 (d, 1H), 5.32 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 391.0 (M+H).
化合物28を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.27-8.27 (d, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 4.99 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 305.0 (M+H).
化合物29を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.91-8.89 (d, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 6.80-6.79 (d, 1H), 5.28 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 363.0 (M+H).
化合物30を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.32 (s, 1H), 9.23-9.21 (d, 1H), 8.83-8.81 (d, 2H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H); LCMS (ESI): m/z 364.0 (M+H).
化合物31を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.77-8.72 (m, 2H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.35-7.13 (d, 1H), 5.33 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 364.0 (M+H).
化合物32を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, 1H), 8.35-8.33 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.11-7.10 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 5.20 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 391.0 (M+H).
化合物33を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.44-8.42 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.51-7.50 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.03 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 407.9 (M+H).
化合物34を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.46-8.44 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.40-7.37 (d, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.05 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物35を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.46-8.45 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.45-7.42 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.04 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物36を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.77 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 458.0 (M+H).
化合物37を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51-8.49 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.49-7.47 (d, 1H) 7.27-7.24 (d, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 5.18 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z: 358.0 (M+H).
化合物38を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 5.19 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.52 (d, 1H); LCMS (ESI): m/z 409.9 (M+H).
化合物39を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 370.0 (M+H).
化合物40を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 365.0 (M+H).
化合物41を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 419.9 (M+H).
化合物42を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 358.0 (M+H).
化合物43を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.50 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.79-7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.53 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.28 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 5H), 5.20 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 432.0 (M+H).
化合物44を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.46 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.07 (d, J=5.52 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.53 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 370.0 (M+H).
化合物45を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.45-8.44 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.13 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 446.1 (M+H).
化合物46を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.80-7.61 (m, 2H), 7.22 (d, J=12.80 Hz, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物47を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.50 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.11 (d, J=5.73 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 408.0 (M+H).
化合物48を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J=9.26 Hz, 2H), 7.09 (d, J=5.73 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 407.0 (M+H).
化合物49を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.50-8.48 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.10-7.09 (m, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 424.0 (M+H).
化合物50を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.55-8.53 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.88-7.84 (t, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).
化合物51を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.59-8.57 (m, 2H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.12-7.10 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 375.0 (M+H).
化合物52を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.65-8.62 (m, 2H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.11-7.10 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 419.0 (M+H).
化合物53を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.72 (s, 1H); 8.50 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 369.1 (M+H).
化合物54を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.53-8.51 (d, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H), 5.18 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 375.0 (M+H).
化合物55を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.19 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 366.0 (M+H).
化合物56を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.48 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.48-7.22 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 5.20 (bs, 2H); LCMS (ESI): m/z 358.0 (M+H).
化合物57を化合物15と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.48 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J=9.26 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.27-5.14 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 458.0 (M+H).
HCl/ジオキサン(4M、1.5mL)中の3(30mg、0.11mmol)およびシクロブタノール(230mg、3.2mmol)の混合物を100℃に16時間加熱した。完了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物58(1.6mg、5%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 8.45 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 6.89 (d, J=5.73 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14-5.05 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.78 (q, J=10.14 Hz, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 318 (M+H).
化合物59を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.47-8.46 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 6.88-6.87 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.99-4.95 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 346 (M+H).
化合物60を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 8.27 (d, J=5.73 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 6.47 (d, J=6.17 Hz, 1H), 5.62-5.50 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 332.0 (M+H).
化合物61を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.17-8.15 (d, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 6.97 (bs, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47-4.48 (m, 1H), 4.32-4.29 (d, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.89-3.86 (d, 1H), 3.56-3.53 (d, 1H), 3.40 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 333.0 (M+H).
化合物62を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.28-8.26 (d, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.86-7.82 (t, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 6.63-6.61 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.51-3.46 (t, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 347.0 (M+H).
化合物63を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51-8.50 (d, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.00-6.99 (d, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 347.1 (M+H).
化合物64を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.47-8.45 (d, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 6.88-6.87 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 348.0 (M+H).
化合物65を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.94-7.92 (d, 1H), 7.86-7.82 (t, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.10-7.09 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 334.0 (M+H).
化合物66を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.26-8.22 (d, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 6.48-6.46 (d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 389.1 (M+H).
化合物67を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.42 (bs, 1 H), 7.93 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.09 (d, J=6.17 Hz, 1H) 5.28-5.12 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.06 Hz, 2H), 1.52-1.41 (m, 3H); LCMS (ESI): m/z 292.0 (M+H).
化合物68を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.49 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 6.95 (d, J=5.77 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.78 (q, J=7.40 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.96-1.76 (m, 4 H); LCMS (ESI): m/z 360.1 (M+H).
化合物69を化合物58と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.40 (d, J=6.17 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 2 H), 1.96-1.64 (m, 6H), 1.40-1.05 (m, 5H); LCMS (ESI): m/z 332.1 (M+H).
DMF(2mL)中の3(30mg、0.11mmol)、ベンジルアルコール(17mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)、およびフッ化セシウム(33mg、0.21mmol)の混合物を、不活性雰囲気下、65℃で10時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、化合物70(2mg、5%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51-8.49 (d, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.50-7.49 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33-6.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
化合物71を化合物70と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.94-9.91 (d, 2H), 9.08-9.04 (d, 1H), 8.88-8.06 (d, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 8.17-8.15 (d, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.82-7.70 (d, 1H), 7.76-7.64 (d, 1H), 6.16-6.13 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.90-4.89 (d, 2H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
化合物72を化合物70と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.85-8.83 (d, 2H), 8.63-8.60 (d, 1H), 8.61-8.50 (d, 1H), 8.24-8.03 (m, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.03-7.01 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.17-5.11 (d, 2H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
化合物73を化合物70と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.83-8.82 (d, 2H), 8.48-8.47 (d, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.70-7.68 (d, 2H), 7.00-6.99 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.09 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
DMSO(1.0mL)中の3(30mg、0.11mmol)および1−メチルピペリジン−4−オール(182mg、1.59mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物74(12mg、32%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51-8.50 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.69-3.66 (d, 1H), 3.51-3.48 (d, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.63 (d, 1H), 2.50-2.46 (d, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 361.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(3mL)中の3(200mg、0.71mmol)、メチル−2−ヒドロキシアセテート(192mg、2.13mmol)、CsF(216mg、1.42mmol)および炭酸カリウム(196mg、1.42mmol)の混合物を不活性雰囲気下、120℃で4時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、分取HPLC(0.075%TFA/CH3CN/H2O系)による精製によって、7(60mg、25%)を得た。
ステップ2。
MeOH(2mL)中の7(30mg、0.09mmol)の溶液に、NH3.H2O(9.4mg、0.27mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物75(2.5mg、8.5%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.48 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76-7.72 (t, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 321.0 (M+H).
化合物76を化合物75と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.23 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.84-7.82 (t, 1H), 7.70-7.65 (dd, 2H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.33-7.29 (t, 2H), 7.07-7.05 (t, 1H), 7.05-6.99 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.98 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 397 (M+H).
ステップ1。
無水DMF(4mL)中の6−メチル−2,4−ジクロロピリミジン(120mg、0.74mmol)およびピリジン−3−オール(70mg、0.74mmol)の溶液に、炭酸カリウム(204mg、1.47mmol)を加え、生成した混合物を50℃に2時間加熱した。完了した時点で、反応混合物を水の中に注ぎ入れ(10mL)、酢酸エチル(60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、飽和したブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により8(150mg)を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
ステップ2。
無水DMF(4mL)中の8(150mg、0.54mmol)および1(92mg、0.54mmol)の溶液に、炭酸セシウム(353mg、1.08mmol)を加え、生成した混合物を40℃で2時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を水(10mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物77(3.9mg、9.0%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
化合物78を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 409.0 (M+H).
(実施例79)および(実施例80)
化合物79および80の合成
化合物79および化合物80を化合物77と同様の方式で合成した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)により異性体の分離(約1:1比)を達成した。化合物79。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.01 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).化合物80。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.20-9.19 (d, 1H), 8.75-8.73 (d, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).
化合物81を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.61 (s, 2 H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.95-7.93 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.65 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 366 (M+H).
化合物82を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.74 (bs, 1H); 8.58 (d, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.18 (t, 3H); LCMS (ESI): m/z 369.0 (M+H).
化合物83を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 9.19 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=8.60, 1.54 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.82, 5.73 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.68 (dt, J=7.61, 3.47 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 381.0 (M+H).
化合物84を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.92 (bs, 1H); 8.69 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (t, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.20 (d, 6H); LCMS (ESI): m/z 383.1 (M+H).
化合物85を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 3H), 7.88-7.84 (t, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 447.1 (M+H).
(実施例86)および(実施例87)
化合物86および87の合成
化合物86および化合物87を化合物77と同様の方式で合成した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)により、異性体の分離を達成した。化合物86。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.07-8.05 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.50-7.48 (d, 2H), 7.32-7.30 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).化合物87。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.97-7.95 (d, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.53-7.51 (d, 2H), 7.39-7.37 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物88を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.98-8.97 (d, 1H), 8.74-8.72 (t, 2H), 8.35-8.33 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 2H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.75-7.71 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.82-2.80 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 398.0 (M+H).
化合物89を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 2H), 7.41-7.39 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.82-2.81 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 431.0 (M+H).
化合物90を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, 2H), 7.80-7.78 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.52-7.51 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.08-7.07 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).
化合物91を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 368.1 (M+H).
化合物92を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.89 (d, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 368.0 (M+H).
化合物93を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.89 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 384.0 (M+H).
化合物94を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.39-8.38 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.83-7.79 (t, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 6.62-6.61 (d, 1H), 6.41-6.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
化合物95を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8.03 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.41-6.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 404.0 (M+H).
化合物96を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.97 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.05 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 404.0 (M+H).
化合物97を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.10 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.26 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 442.1 (M+H).
化合物98を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.09 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 5.26 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 408.0 (M+H).
化合物99を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.75-7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.91, 4.64 Hz, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物100を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 370.0 (M+H).
化合物101を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.97 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 5.11-4.97 (m, 2H), 3.98 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 388.0 (M+H).
化合物102を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.96 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 370.1 (M+H).
化合物103を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.09 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.25 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 426.0 (M+H).
化合物104を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 372.1 (M+H).
化合物105を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO- d6, 400MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 3 H), 6.51 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
化合物106を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO- d6, 400MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 372.1 (M+H).
化合物107を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
化合物108を化合物77と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.33 (s, 4H), 2.26 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 439.1 (M+H).
THF(2mL)中の3(120mg、0.43mmol)および1−メチルスルホニルアゼチジン−3−オール(77mg、0.51mmol)の溶液に、t−BuOK(96mg、0.85mmol)を0℃で加えた。生成した混合物を0℃で2時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を、0℃で、NH4Cl(5mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物109(13mg、7%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.53-8.46 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.77- 7.52 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2 H), 4.32 (dd, J=9.48, 6.84 Hz, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 397.0 (M+H).
化合物110を化合物109と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.45 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.77 Hz, 1H), 5.47 (bs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (t, J=8.28 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.33 (d, J=7.53 Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.54 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 361.0 (M+H).
化合物111を化合物109と同様の方式で合成した。1H NMR: (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.33 (d, J=5.73 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 6.54 (d, J=5.73 Hz, 1H), 5.43 (dt, J=8.05, 4.13 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.83 (d, J=13.67 Hz, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 5H), 1.95-1.62 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 389.1 (M+H).
化合物112を化合物109と同様の方式で合成した。1H NMR: (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.42 (t, J=5.29 Hz, 1H), 8.02-7.79 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.04 (dd, J=16.32, 5.73 Hz, 1H), 5.67 (bs, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 4.02 (dd, J=12.35, 4.41 Hz, 1H), 3.84-3.44 (m, 4H), 2.47- 2.25 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 3H); LCMS (ESI): m/z 375.1 (M+H).
ステップ1。
DMF(3mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(116mg、0.78mmol)、4−ブロモイソインドリン−1−オン(150mg、0.71mmol)、K2CO3(196mg、1.41mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物を不活性雰囲気下、80℃で14時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)による精製によって、淡黄色の固体として9(80mg)を得、これを次のステップで、さらに精製せずにそのまま使用した。
ステップ2。
DMF(3mL)中の9(80mg、0.13mmol)、ピリジン−3−オール(14.6mg、0.15mmol)およびCs2CO3(83mg、0.26mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物を不活性雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×15mL)および飽和したブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取HPLC(HCl、0.05%HCl−ACN)により精製して、オレンジ色の固体として(13.9mg、28%)の化合物113を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.60-8.58 (d, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.88 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 383.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(100mL)中の3−ヒドロキシピリジン(3.06g、32.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(773mg、32.22mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、15℃に温め、次いで2(4.0g、26.9mmol)を加えた。反応混合物をさらに3時間撹拌させた。完了した時点で、水(100mL)を加え、生成した混合物をEtOAc(90mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜20:1)による精製によって、10(2.2g、37%)を得た。
ステップ2。
DMF(4mL)中の1(97mg、0.053mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(13.9mg、0.058mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて10(100mg、0.48mmol)を加えた。溶液を0℃で15時間撹拌させた。生成した混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、10分間撹拌した。水性相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(0.04%NH3.H2O/ACN/H2O系)による精製によって、白色の固体として化合物114(20mg)を生成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.56 (d, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.50 (dd, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI+): m/z 341 (M+H).
ステップ1。
無水CH3CN(4mL)中の6−メチル−2,4−ジクロロピリミジン(162mg、0.994mmol)および1(185mg、1.1mmol)の混合物に、K2CO3(274mg、2mmol)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。減圧下での濃縮により、11(130mg)を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
ステップ2。
無水ジオキサン(3mL)中の11(130mg粗物質)、ピリジン−3−オール(26mg、0.28mmol)、t−BuONa(45mg、0.47mmol)およびキサントホス(13.5mg、0.023mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(21mg、0.023mmol)を加えた。混合物を不活性雰囲気下、100℃で12時間撹拌し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、HCl塩として化合物115(3.6mg、2.1%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H), 6.79 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 355.0 (M+H).
無水DMSO(2mL)中の10(123mg、0.59mmol)、2,3−ジヒドロ−5−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール(96mg、0.48mmol)、およびCsF(146mg、0.96mmol)の混合物に、炭酸セシウム(314mg、0.96mmol)を加えた。生成した混合物を脱気し、不活性雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、HCl塩として化合物116(3.5mg、1.4%)を得た。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10-8.07 (q, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).
化合物117を化合物116と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 4.98 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 305.1 (M+H).
化合物118を化合物116と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.43-8.41 (d, 1H), 8.20-8.18 (t, 1H), 7.83-7.81 (t, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.85-4.80 (d, 2H), 4.54 (s, 1H), 2.25-2.16 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 305.1 (M+H).
化合物119を化合物116と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10-8.07 (q, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H).
ジオキサン(2mL)中の10(150mg、0.72mmol)、2−オキシインドール(125mg、0.94mmol)、tBuONa(139mg、1.44mmol)、Ruphos(67mg、0.144mmol)およびPd(OAc)2(32mg、0.144mmol)の混合物を脱気し、不活性雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.04%HCl/CH3CN/H2O系)による精製によって、黄色の油状物質として化合物120(1mg)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.68 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.50 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 305.1 (M+H).
ステップ1。
DMF(5mL)中の2−ブロモ−6−フルオロピリジン(500mg、2.84mmol)、ピリジン−3−オール(297mg、3.13mmol)、炭酸セシウム(1.85g、5.68mmol)およびCsF(22mg、142mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。完了した時点で、水(40mL)を加え、反応混合物をEtOAc(90mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、12(700mg)を得た。
ステップ2。
ジオキサン(4mL)中の12(100mg、0.40mmol)、1(67mg、0.40mmol)、炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)、CuI(3.8mg、0.019mmol)、およびL−プロリン(2.3mg、0.019mmol)の混合物を不活性雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。完了した時点で、水(40mL)を加え、反応混合物をEtOAc(90mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(0.075%TFA/CH3CN/H2O系)による精製によって、黄色の固体およびTFA塩として化合物121(40mg、29%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.69-8.68 (d, 1H), 8.53-8.52 (d, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.07-7.05 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.95 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 340.1 (M+H).
化合物122を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.33-8.31 (d, 1H), 8.04-8.00 (t, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56-7.54 (d, 2H), 6.94-6.93 (d, 1H), 4.80 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 304.0 (M+H).
化合物123を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.79-7.77 (t, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38-7.35(t, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 373.0 (M+H).
化合物124を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.26-8.25 (d, 1H), 8.02-8.00 (d, 1H), 7.83-7.71 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.42-7.38 (d, 1H), 7.13-7.11 (d, 1H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 373.0 (M+H).
化合物125を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.30 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 373.0 (M+H).
化合物126を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.99-7.98 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 317.0 (M+H).
化合物127を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 9.06 (bs, 1H), 8.90 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.75 (d, J=9.26 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.29 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.82, 1.76 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 8.27 (dd, J=7.94, 5.73 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.04, 2.87 Hz, 1H); LCMS (ESI): m/z 305.0 (M+H).
化合物128を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.86-7.84 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 331.1 (M+H).
化合物129を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.41-8.39 (d, 1H), 8.02-8.01 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 281.1 (M+H).
化合物130を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 8.64-8.61 (d, 1H), 8.23-8.22 (d, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.96 (d, 1H), 5.16 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 337.0 (M+H).
化合物131を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (Methanol-d4, 400MHz) δ 7.86-7.84 (d, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 387.0 (M+H).
化合物132を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.85 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.04, 2.87 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2 =H), 7.41 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.60, 2.43 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H). 3.92 (s, 1H); LCMS (ESI): m/z 370.0 (M+H).
化合物133を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.45-8.33 (m, 3H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.77-7.74 (dd, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.28-7.22 (dd, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 370.0 (M+H).
化合物134を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.59-8.57 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.09-7.07 (d, 2H), 5.10 (s, 1H); LCMS (ESI): m/z 337.0 (M+H).
化合物135を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO- d6, 400MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.13-8.11 (d, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 319.1 (M+H).
化合物136を化合物121と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(30mL)中の13(500mg、2.43mmol)、4−クロロフェノール(312mg、2.43mmol)、Cs2CO3(1.58g、4.85mmol)およびCsF(369mg、2.43mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで冷却し、水(100mL)中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、有機層を飽和したブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、淡黄色の固体として14(380mg)を得た。
ステップ2。
ジオキサン(2mL)中の14(200mg、0.70mmol)、1(143mg、0.84mmol)、Cs2CO3(459mg、1.41mmol)、CuI(40mg、0.21mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(30mg、0.21mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物をN2雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、2N HClでpH=7に調節し、分離した。水性層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和したブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体として15(230mg)を得た。
ステップ3。
CH2Cl2(30mL)中の化合物15(210mg、0.50mmol)、メチルアミン塩酸塩(41mg、0.60mmol)、EDCI(126mg、0.65mmol)、HOBt(89mg、0.65mmol)およびEt3N(102mg、1.01mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を15℃で12時間撹拌した。溶液を水(30mL)および飽和したブライン(30mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗原料を分取HPLCにより精製して、白色の固体として化合物137(1045mg、44%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.81 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.81 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 430.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(8mL)中の化合物16(500mg、3.07mmol)、4−クロロフェノール(394mg、3.07mmol)、Cs2CO3(2.00g、6.14mmol)およびCsF(466mg、3.07mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで水(80mL)中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物質として17(650mg)を得た。
ステップ2。
ジオキサン(20mL)中の化合物17(300mg、1.18mmol)、1(240mg、1.42mmol)、Cs2CO3(769mg、2.36mmol)、CuI(67mg、0.35mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(49mg、0.354mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を100℃で12時間撹拌し、濾過し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を飽和したブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物質として18を得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ3。
CH2Cl2(30mL)中の18(520mg、1.34mmol)およびEt3N(271mg、2.68mmol)の溶液に0℃で塩化アセチル(116mg、1.47mmol)を滴下添加した。混合物を15℃で2時間撹拌し、次いで飽和したブライン(50mL)でクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、白色の固体として化合物138を得た(73mg、12.14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.58 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 1 H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 430.0 (M+H).
CH2Cl2(20mL)中の15(210.00mg)、ジメチルアミン塩酸塩(49mg、0.60mmol)、EDCI(125mg、0.65mmol)、HOBt(88mg、0.65umol)およびEt3N(102mg、1.01mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を15℃で12時間撹拌し、次いで水(30mL)、飽和したブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、白色の固体として、化合物139(13mg、6%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.09 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 445.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(2mL)中の19(120mg、0.56mmol)、ピリジン−3−オール(53mg、0.56mmol)、Cs2CO3(0.36mg、1.11mmol)およびCsF(84mg、0.56umol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで水(80mL)中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物質として20(160mg)を得た。
ステップ2。
ジオキサン(2mL)中の20(160mg、0.58mmol)、1(99mg、0.58mmol)、Cs2CO3(380mg、1.17mmol)、CuI(33mg、0.17mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(24mg、0.17mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、白色の固体として化合物140(27mg、10%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.98 (s,1H), 8.74 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 408.0 (M+H).
化合物141を化合物140と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.22 (br. s., 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.80 (d, 4H); LCMS (ESI): m/z 421.0 (M+H).
ステップ1。
DMF(5mL)中の2,6−ジクロロピラジン(193mg、1.30mmol)および1(200mg、1.18mmol)の混合物に、Cs2CO3(770mg、2.36mmol)を加えた。生成した混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、氷水中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製することによって、黄色の固体として21(220mg、60%)を得た。
ステップ。2
DMF(3mL)中の21(220mg、0.78mmol)およびピリジン−3−オール(74mg、0.78mmol)の混合物に、Cs2CO3(509mg、1.56mmol)を一度に加えた。混合物を50℃で1時間撹拌し、25℃に冷却し、次いで水(5mL)中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、黄色の固体として化合物142(22mg、13%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.95 (s, 1H); 8.71-8.70 (d, 1H), 8.40-8.37 (d, 2H), 8.32-8.30 (d, 1H), 8.01-8.00 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 5.25-5.15 (m, 2 H); LCMS (ESI+): m/z 341 (M+1).
ステップ1。
無水THF(15mL)中の化合物22(100mg、0.61mmol)およびEt3N(123mg、1.22mmol)の溶液に、0℃で4−クロロフェノール(78mg、0.61mmol)を加えた。混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで濃縮して、淡黄色の固体として23(180mg)を得た。
ステップ2。
DMF(3mL)中の23(180mg、0.70mmol)、1(60mg、0.35mmol)、CsF(107mg、0.70mmol)、Cs2CO3(458mg、1.41mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3×)。混合物を80℃で1時間撹拌し、濾過し、次いで、分取HPLCにより精製して、淡黄色の固体として化合物143(15mg、5%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 356.0 (M+H).
化合物144を化合物143と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 389.0 (M+H).
化合物145を化合物143と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.86 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.88-7.81 (m, 1 H), 7.79-7.67 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 5.17 (br. s., 2 H); LCMS (ESI): m/z 375.0 (M+H).
化合物146を化合物143と同様の方式で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.91 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H,) 8.04 (d, 1 H), 7.88-7.82 (m, 1 H), 7.77-7.68 (m, 3 H), 5.18 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 342.0 (M+H).
生物学的実施例
(実施例147)
GPR120β−アレスチン動員アッセイ
このin vitroアッセイは、異種発現したヒトGPR120へのβ−アレスチン動員を介して細胞内シグナル伝達を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは、機能的リポーター(DiscoveRx PathHunter(登録商標)β−アレスチンアッセイプラットフォーム)としてのβ−ガラクトシダーゼ(β−gal)による酵素断片相補性を利用する。ヒトGPR120受容体(GenBank受託番号NM_181745)は、小さな酵素断片ProLink(商標)とインフレームで融合し、CHO−K1細胞内でβ−アレスチン2の融合タンパク質、およびβ−galのより大きな、N末端欠失変異体と共発現する。GPR120アゴニストによる活性化は、β−アレスチンのProLinkタグ付きGPCRへの結合を刺激し、2つの酵素断片を相補させ、活性のあるβ−gal酵素の形成をもたらす。この相互作用は、化学発光性PathHunter(登録商標)検出試薬を使用して測定することができる酵素活性の増加をもたらす。
アッセイの1日前、総量20μlの成長培地内で、白色壁の384ウェルマイクロプレートに細胞を播種し、37℃/5%CO2で終夜インキュベートした。アッセイ当日、成長培地を取り除き、20μlのアッセイ緩衝液(HBSS+10mM HEPES+0.1%加熱不活性BSA)を各ウェルに加えた。
試験化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解して、ストック溶液を得た。ストック溶液からアッセイ緩衝液へと段階希釈を実施して、試験する濃度より5倍高い中間濃度を得た。5μlの5×化合物溶液を細胞に加え、アッセイプレートを37℃で90分間インキュベートした。アッセイで試験した化合物の最終濃度は1.5nM〜100μMの範囲であった。インキュベーション後、12.5μlのPathHunter(登録商標)検出試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で60分間インキュベートした。EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用して化学発光を読み、生データを相対発光単位(RLU)として表現した。
アゴニスト効力(EC
50値)を決定するため、可変のヒル勾配(Hill Slope)を有する4−パラメーターモデルを使用して、GraphPad Prismソフトウエアパッケージで、生データ(RLU)の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した:
このアッセイの式Iの化合物に対するpEC50値(曲線フィットからのpEC50=−log(EC50))、β−Arr pEC50が以下の表1に報告されている。あるいは、単一濃度でのパーセント活性化が報告されている。
(実施例148)
ヒトGPR120カルシウム放出アッセイ
このin vitroアッセイは、イノシトール1,4,5−トリホスフェートの生成および細胞内カルシウムの動員をもたらす、Gタンパク質共役を介した異種発現されたヒトGPR120を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは細胞内Ca2+放出後のミトコンドリアのエクオリンの発光に基づく。エクオリンはクラゲAequorea victoriaから単離した発光タンパク質である。活性タンパク質はアポエクオリンおよびそのコファクターセレンテラジンからの分子酸素の存在下で形成される。活性タンパク質へのCa2+の結合は構造変化を誘発し、セレンテラジンの酸化およびその後の青色発光をもたらす。
ヒトGPR120受容体(GenBank受託番号AAI01176)の短い変異体は、Gα16およびミトコンドリアのアポエクオリンを共発現するCHO−K1細胞系に安定的に発現した。
細胞を抗生剤なしの培地で中期対数期まで成長させ、PBS/EDTAで分離し、遠心分離し、106個の細胞/mLの濃度で、アッセイ緩衝液(15mM HEPES pH7.0および0.1%プロテアーゼフリーBSAを有するDMEM−F12媒体)に再懸濁させた。細胞を5μMセレンテラジンhと共に室温で少なくとも4時間インキュベートした。
試験化合物を20mMの濃度で100%DMSOに溶解して、ストック溶液を得た。100%DMSO中のストック溶液から段階希釈を実施して、試験する濃度より200倍高い中間濃度を得た。各試料をアッセイ緩衝液中で100倍希釈した。50μlのこれらの化合物溶液を96ウェルアッセイプレートの各ウェルに分配した。アッセイで試験した化合物の最終濃度は5nM〜100μMの範囲であった。αリノレン酸を基準化合物として使用した。各試験を二連で実施した。
アッセイを開始するために、50μlの細胞懸濁液をアッセイプレートの各ウェルに加えた。Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000(FDSS 6000)を使用して生成した発光を記録し、生データを相対発光単位(RLU)として表現した。
アゴニスト効力(EC
50値)を決定するため、可変のヒル勾配(Hill Slope)を有する4パラメーターモデルを使用して、GraphPad Prismソフトウエアパッケージにおいて生データ(RLU)の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した:
このアッセイの式Iの代表的な化合物に対するpEC50値(曲線フィットからのpEC50=−log(EC50))、Ca2+ pEC50が以下の表1に報告されている。
上記の結果は、上記実施例に例示され、式1で一般的に定義されているような本発明の化合物が、T2Dの処置に適用される強力なGRP120アゴニストであることを示している。上記の詳細な記載に開示されているように、これらの化合物は、任意の投与経路を介して、様々な頻度で投与することができ、好ましい一実施形態では、これらは、経口的に摂取される錠剤またはカプセル剤の形態で、その状態の処置および制御のためにT2D患者に1日1回投与される。
(実施例149)
GPR120 C57BL/6Jマウス経口ブドウ糖負荷試験
特定の化合物を用いて経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を実施することによって、グルコース変動に対するこれらの急性作用を決定した。
8〜10週の週齢であり、定期的な固形飼料の食事を続けた雄のC57BL/6Jマウスを研究に使用した。1つの処置群当たり10匹のマウスを使用し、研究当日に秤量した個々のマウスは24〜30グラムの範囲であり、各処置群に対する平均体重は27.2〜27.3グラムであった。
試験品は、混合および超音波処理により、10mg/mLの濃度で、投薬ビヒクル(水中の0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび2%Tween−20)中懸濁剤として調製した。
マウスは、ビヒクルまたは試験品100mg/kg(10mL/kg)の強制経口投与による投薬の6時間前に絶食させた。試験品の投薬の30分後、グルコース3g/kgを投薬した(PO)。動物は、尾の切れ目から出血させて、グルコースチャレンジ前30分の時点での基本グルコースレベルを決定し、グルコースチャレンジ後0、15、30、60、90および120分の時点で再度決定した。Johnson & Johnson OneTouch血糖計を使用して、すべての血液試料のグルコースレベルを決定した。
グルコース値をExcelシートに入力し、平均値±平均の標準誤差をGraphPad Prismにおいてグラフ化した。時間経過研究のために二元RM ANOVAを実施することによって、群間の差異の有意性を分析した。0.05未満のP値は統計学的に有意と考えられた。
(実施例150)
LPS刺激されたヒト末梢血単核細胞における抗炎症活性
リポ多糖(LPS)で刺激された場合、TNFαを合成および分泌するヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を使用することによって、TNFαの生成を阻害する本発明の化合物の能力を評価した。
Key Biologicsにより収集され、ここから購入した単核細胞パックをhPBMCの調製に使用した。簡単に説明すると、細胞生成物をアフェレーシスバッグ(phoresis bag)から滅菌的に取り出し、予め温めたFicoll(Histopaque 1077)上に慎重に層状化し、ブレーキオフで、室温で15分間、1,800×gで遠心分離した。遠心分離後、界面を取り出し、滅菌のダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)に加えた。次いで、室温で10分間、300×gで細胞をペレット化した。細胞を新鮮なDPBSに再懸濁させ、次いで、血小板の混入を最小化するため再びペレット化した。その後のペレットをDPBSに再懸濁させ、細胞を計数した。細胞を再びペレット化し、次いで、DMEM/30%FBS/10%DMSO中、1ml当たり1×108個の細胞を用いて凍結保存した。すべてのhPBMC調製物に対して、全プロセスにわたり個々のドナーを分離したままにした。アッセイのために、hPBMCを平底96ウェルプレートに、80μlアッセイ媒体(DMEM、0.1%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中、500,000個の細胞/ウェルを用いて播種し、化合物の添加前の1時間にわたり、37℃のインキュベーター内で回復させた。
100%DMSOを用いて、化合物を粉末から20mMストックとして可溶化し、次いでアッセイ媒体へと連続希釈することによって、10×ストックを調製して、アッセイにおいて5つの濃度(100μM、30μM、10μM、3μMおよび1μM)を達成した。hPBMC(最終アッセイ体積100μl中10μl)を含有するプレートにすべての化合物希釈物を加え、37℃で1時間インキュベートした後、刺激剤を加えた。対照ウェルには10μlのビヒクル(5%DMSOを含有する培地)を与えた。
LPSチャレンジでは、リポ多糖(LPS)の1mg/mlストック溶液をアッセイ媒体(10μlのLPS+10ml培地)へと1000倍希釈した。「未刺激の」対照ウェルを除いて、すべてのウェルに10μlのLPSを与えた。「未刺激の」対照ウェルには、10μlの培地を与えた。プレートを37℃で4時間インキュベートした。4時間後、プレートを1,200rpmで5分間遠心分離し、培養培地の上清を新鮮な96プレートに収集した。
Meso Scale Diagnosticsの電気化学発光免疫測定法システムを使用して、イムノアッセイにより培養物上清中のTNFαレベルを決定した。Meso Scale V−plex96ウェルプレート(Meso Scale Diagnostics、Rockville、MD)を、製造業者により(終夜のインキュベーションプロトコル)指示される通り、TNFαの検出のために使用した。試料を100倍希釈した。検量線に対して補間し、次いで100をかけて、「pg/ml」値に到達することによりTNFα濃度を決定した。ビヒクル処理したLPS刺激細胞の%としてTNFα放出を報告した。
特定の実施形態が例示および記載されている一方で、添付の特許請求の範囲に定義されているような、より広範なその態様において、本発明から逸脱することなく、当技術分野の通常のスキルに従い、その中で変更および改変がなされ得ることを理解されたい。
参照
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