CN110225752A - 用作gpr120调节器的单环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包含所述化合物的组合物以及通过施用所述化合物和所述组合物来调节GPR120活性和治疗由GPR120介导的疾病的办法。

Description

用作GPR120调节器的单环化合物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2016年9月12日提交的美国临时申请序列号62/393,616的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了用于调节GPR120受体的组合物和方法，通常涉及到药物化学、医学、药理学、分子生物学和生物学领域。调节GPR120受体的化合物可用于治疗多种代谢和炎性病症，包括但不限于II型糖尿病、肥胖症、肝脂肪变性和阿尔茨海默病以及其各自的一种或多种症状。
背景技术
II型糖尿病(T2D)是一种由于身体对于其生产的胰岛素的低效使用导致的慢性疾病。在T2D中观察到的高血糖和胰岛素抵抗的状况通常是由体重超重和缺乏锻炼导致的。肥胖和久坐不动的生活模式正在全球范围内增加，从而使T2D的发病率也迅速增加。据世界卫生组织(WHO)估计，全球超过3亿人患有T2D，而每年有超过100万人死于 T2D。WHO进一步预测，糖尿病相关死亡人数将在未来十年内增加50％。目前用于治疗 T2D的治疗策略包括针对胰岛素分泌和利用的靶向药物治疗。然而这些治疗策略不是对所有人起作用或有好的效果，因此需要新的治疗策略和药剂来治疗T2D的多个病理方面。
GPR120，也被称为游离脂肪酸受体4(FFA4)，是一种由包含ω-3脂肪酸的长链游离脂肪酸激活的7-跨膜G蛋白耦合受体。GPR120在多种组织表达，并有介导有关能量平衡和炎症的多重作用。在肠内分泌细胞中，GPR120的激活导致肠促胰岛素胰高血糖素类肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的分泌，反过来刺激胰岛β细胞释放胰岛素。在脂肪细胞中GPR120的激活刺激葡萄糖的摄取和脂肪的生成，同时抑制脂解作用。激活在巨噬细胞中GPR120的的激活发挥抗炎作用，抑制细胞因子(包括TNF-α和IL-6)的释放。在肠内分泌细胞和脂肪细胞中，GPR120信号通过Gq/11进行，但是在巨噬细胞中， GPR120信号通过β-抑制蛋白通路进行。在小鼠和人类中，糖尿病和肥胖症都与GPR120 的功能紊乱有关。因此，已在测试使用GPR120激动剂治疗T2D和其他代谢疾病。(1-4)
肝脏脂肪变性是和肝脏脂肪堆积有关的炎性或细胞损伤状态。在与酒精摄入无关的情况下，该疾病被称为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。NASH越来越普遍，可导致肝硬化或肝功能衰竭，常在于肥胖、葡萄糖不耐受或血脂异常人群中出现。最近的研究使用野生和GPR120缺陷的小鼠证实了GPR120在调控脂质代谢、甘油三脂和二酰基甘油水平和作为炎性标志物的作用。与上述结果一致的是，使用GPR120激动剂二十二碳六烯酸 (DHA)来治疗非酒精性脂肪肝炎的患病儿童的研究结果为：肝损伤和炎症巨噬细胞的减少与GPR120肝细胞表达的增加。(5a)
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆症的最常见原因，目前在全世界估计有4700万例，并且预计到2050年将超过1.3亿例。最近已经证实了GPR120的激活会引发对永生化的下丘脑神经元的抗炎性作用(6a)，以及GPR120和另外的长链游离脂肪酸受体GPR40 (FFA1)可以调控小鼠下丘脑的能量内稳态和炎症(7a)。NLRP3炎性体活性被证明有助于APP/PS1小鼠的病理学研究。ω-3脂肪酸阻断巨噬细胞中NLRP3炎性体的激活，从而抑制半胱天冬酶-1的下游活化与白细胞介素-1β(IL-1β)的成熟与释放(9a)。NLRP1 炎性体的表达也在APP/PS1小鼠脑中上调，Aβ在来自这些动物的培养的皮质神经元中诱导了NLRP1和半胱天冬酶-1的依赖性细胞凋亡(10a)。激活的炎性体半胱天冬酶-1水平在轻度认知障碍和AD的人类大脑中被严重增强，同时NLRP1在培养的人类神经元中的激活诱导了轴索变性(11a)。因此，GPR120激动剂有望用于AD、帕金森、额颞叶痴呆(FTD)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，多系统萎缩(MSA)和与神经炎症相关的其他疾病的疾病改良疗法。
本发明提供了新型的化合物、物质组合物、特别是药物组合物、合成或制备所述化合物和组合物的方法、以及使用它们来调节GPR120并治疗T2D、肝脂肪变性、阿尔茨海默病和其他与代谢功能紊乱以及炎症有关的疾病的方法。
发明内容
在某些方面，本发明提供了化合物、物质组合物(特别是药物组合物)、合成或制备所述化合物和组合物的方法、以及使用它们来调节GPR120的方法。
本发明提供了化合物、包含它们的组合物以及通过施用所述化合物和组合物来调节 GPR120受体与治疗疾病的方法。
本发明的第一个方面提供了式I所示化合物，所述化合物在各种实施方案中都包含一个含有1-3个环N原子和至多3个环取代基的六元杂芳环的双环核心元素：
及其互变异构体、同位素异构体、和立体异构体，以及任何前述物的前药、以及所有前述物的药学上可接受的盐和溶剂化物，其中A各自独立地为N或CH；B为N或CR2，条件为A和B中至少一个为N；W为共价键或者O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)，Z为 CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-(环丙基)、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-； R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、任选地被取代的芳基或杂芳基。在本文所用的酰胺基包括甲酰胺基和磺酰胺基。
式I所示化合物预期可刺激GLP-1、GIP和/或胰高血糖素的释放，抑制胃饥饿素的释放，刺激葡萄糖的摄取和/或发挥抗炎作用，从而在T2D治疗中发挥作用。在另一方面，本发明提供了激活GPR120的方法，其包括将GPR120与本发明提供或公开的化合物或其药物组合物接触。
另一方面，本发明提供了一种调节哺乳动物体内新陈代谢的方法，其包括将所述哺乳动物体内GPR120与调节所述哺乳动物新陈代谢有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种调节哺乳动物体内新陈代谢的方法，其包括给所述哺乳动物施用调节所述哺乳动物新城代谢有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种减轻哺乳动物炎症的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与减轻炎症有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种减轻哺乳动物体内炎症的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻炎症有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种减轻哺乳动物神经炎症的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与减轻神经炎症有效量的本发明提供的化合物接触。本发明中所述的神经炎症指的是神经组织的炎症。另一方面，本发明提供了一种减轻哺乳动物神经炎症的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻神经炎症有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的糖尿病、前驱糖尿病、或代谢综合征或其各自的一种或多种症状的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的糖尿病、前驱糖尿病、或代谢综合征或其各自的一种或多种症状的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一张治疗哺乳动物脂肪性肝炎的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物脂肪性肝炎的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的非酒精性脂肪肝炎的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的非酒精性脂肪肝炎的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的与神经炎症相关、导致神经炎症或由神经炎症引起的疾病的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的本发明提供的化合物接触。另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的与神经炎症相关、导致神经炎症或由神经炎症引起的疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明提供的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗阿尔兹海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化或多系统萎缩或其各自的一种或多种症状的方法，其包括将患者体内的GPR120与治疗有效量的本发明提供的化合物接触。
另一方面，本发明提供了一种治疗阿尔兹海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化或多系统萎缩或其各自的一种或多种症状的方法，其包括给患者施用治疗有效剂量的本发明提供的组合物。
为了帮助读者理解本发明如何制备、使用及其益处，本发明提供了以下用法和定义。
本发明引用的所有技术与专利公开文本的全部内容均通过引用并入本文。
所有的数字标号如pH、温度、时间、浓度、分子量以及范围，均为以0.1或1的增量上(+)下(-)浮动的近似值。因此，所有数字标号之前可以由读者解释为术语“约”。类似地，本文描述的试剂均为示例性的；通常地，本领域技术人员理解，其等同物在本领域内是已知的。除非上下文另有明确说明，说明书和权利要求书中所用的单数形式“一”和“所述”应被理解为包含其复数形式。
“酰基”指的是通式为-CO-Rx的基团，其中Rx为H或任选地被取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。酰基的实例包括例如-CHO、-CO-Me和-CO-Ph。
给患者(和该短语的同义词)“施用”化合物或组合物药物指的是直接施药(可由医学专业人员给患者施用或自行施用)和/或间接施药(可为开处方的行为)。例如，医师指示患者自行施用药物和/或给患者提供药物处方均为给患者施用药物。
“烷氧基”指的是与氧原子共价键合的烷基。换句话说，烷氧基具有-O-烷基的结构通式。C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3- 己氧基和3-甲基戊氧基。
“烯基”指的是至少有一个碳-碳双键的直链或支链烃基。C1-C6烯基包括乙烯基、烯丙基和丁烯基。
“烷基”指的是直链或支链烃基。例如C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3- 甲基戊基。
“胺(氨)基”指的是一价基团-NRaRb，其中Ra和Rb都独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基。术语“烷基胺基”是指基团-NRaRb，其中Ra是烷基，Rb是H或烷基。对于二烷基胺基来说，烷基部分可以相同或不同，也可以与各自连接的氮原子结合形成3-至8-元环。因此，表示为-NRaRb的基团意在包括例如哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，氮杂环丁烷基等的杂环基。
“芳基”指的是包含一个或多个含有6-20个环碳原子的单环或稠环芳族体系的环系，其包括具有一个或多个单环或双环的稠环芳族体系的任何部分，包括但不限于苯基和萘基。
“(Cm-Cn)、Cm-Cn或Cm-n”中任意一个符号置于某一基团前，表示其中的碳原子数。例如，C1-C6烷基指的是包含1-6个碳原子的烷基。
“羧酰胺或甲酰胺基”是指一价基团-CO-NRaRb，其中NRaRb是如上定义的“胺(氨)基”基团。
“载体”是指为了随后的递送而预递送或捕获本发明化合物的固体或液体物质，所述物质例如聚合物，溶剂，悬浮剂，吸收剂或吸附剂。载体可以是液体或固体，选择时要考虑到计划的给药方式。
当用于定义化合物、组合物和方法时，“包含”指的是列举的元素可能与其他一些材料或步骤共同存在。当用于定义化合物、组合物和方法时，“基本上由…组成”指的是列举的元素不可与影响要求保护的发明的基本和新颖性的其他元素共存。“由…组成”指仅存在列举的元素。由这些过渡项中的每一个定义的实施方案都在本发明的范围内。
除非有特别说明，“环烷基”指的是环状的“烷基”、“烯基”和“炔基”，其中所有的环原子都为碳。“环烷基”指的是单环或多环基团。“环烷基”可以形成桥环或螺环。环烷基可具有一个或多个双键或三键。典型的环烷基具有3至8个环原子。环烷基的示例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基和环庚基。
除非有特别说明，“卤素”或“卤代”其本身或作为其他取代基的一部分指的是氟、氯、溴或碘原子。
“杂芳基”是指具有5或6个环原子的单环芳族体系，或具有8-20个原子的稠环双环芳族，其中环原子为C、O、S、SO、SO2或N，并且至少有一个环原子是杂原子，也就是说O、S、SO、SO2或N。例如，杂芳基包括例如吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯噻-呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、苯并咪唑啉、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基乙基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基和吨基。除非另有说明，否则环内杂原子的排列可以是任何符合成环原子键合特性的排列。
“杂环基”或杂环是指单环或稠环多环环烷基，其至少一部分不是芳族的，并且其环中的一个或多个碳原子被选自O、S、SO、SO2、P或N的杂原子取代。杂环基的示例包括但不限于咪唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基。
“药学上可接受的盐”是指根据本发明所述化合物的特定酸性或碱性，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的功能团时，可以通过使该化合物的中性形式与足够的碱(在无溶剂或合适的惰性溶剂中)接触，而获得碱性加成盐。制备衍生盐的药学上可接受的无机碱包括铝、铵、钙、锂、镁、钾和钠等。制备衍生盐的药学上可接受的有机碱包括伯、仲和叔胺(包含取代的胺、环胺、天然存在的胺等)，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺 (glucosamine)、组氨酸、水杨酸胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的功能团时，可以通过使该化合物的中性形式与足够的酸(在无溶剂或合适的惰性溶剂中)接触，而获得酸性加成盐。制备衍生盐的药学上可接受的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或磷酸等，制备衍生盐的药学上可接受的相对无毒的有机酸包括乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸盐如精氨酸等，以及有机酸盐如葡糖醛酸或半乳糖醛酸。本发明的某些特定化合物可同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可转化成碱或酸加成盐。
“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”指的是可用于制备药物组合物的赋形剂、载体或稀释剂，其通常是安全的，无毒的，既不是生物学上也不是其他方面不合需要的，包括人类药物及兽医可用的赋形剂、载体或稀释剂。“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”包括一种和多种的此类赋形剂、载体或稀释剂。
病理学状况或疾病的一种或多种症状(和该短语的同义词)的“减轻”或“抑制”指的是症状严重程度或频率的减少或症状的消除。
在本文中的“受试者”和“个体”、“患者”可互换使用，指的是脊椎动物，通常为哺乳动物，通常是人。哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、猿猴、牛、绵羊、猪、犬科动物、猫科动物、农场动物、运动类动物、宠物、马类和灵长类动物。
“被取代的”指的是本文中定义的基团中的一个或多个连接至碳或氢的键被其他连接至非碳和非氢原子的键取代。所述的取代基包括但不限于卤素原子；羟基、烷氧基、芳氧基和酰氧基等基团中的氧原子；硫醇基、烷基、芳基硫醚基团、砜基团、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；硝基、-NH2、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、烷氧基氨基、羟基胺基、酰胺基、磺酰基胺基、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子以及在其他各种基团中的杂原子。“取代基”还包括基团中的一个或多个连接至碳或氢的键被连接至杂原子的其他高阶键取代(例如双键和三键)，所述杂原子例如氧代基、酰基、酰胺基、烷氧基羰基、氨基羰基、羧基和酯基中的氧原子；亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮原子。“取代基”还包括基团中的一个或多个连接至碳或氢原子的键被连接至环烷基、杂环基、芳基和杂芳基键取代。对于环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，“取代基”还包括取代和未取代的烷基。其他取代基包括乙炔基、乙烯基、羧基及其酯和酰胺、羟甲基和甲基。另一种“取代基”是三氟甲基或其他氟代烷基和含有这些基团的其他基团。相同或相邻碳原子上的两个取代基可以一同与他们键合的碳原子形成杂环或环烷基。通常地，一个特定基团可能有0(未取代)、1、2或3个取代基。对于本领域技术人员显而易见的是，用取代基取代不会产生分子量大于1000的聚合物部分。
“磺酰胺或磺酰胺基”是指一价基团-SO2-NRaRb，其中NRaRb是如上定义的“胺基”。
“治疗有效量”是给患有GPR120介导的疾病的患者施用足以产生有益或期望的结果的药物的用量。治疗有效量可以由一种或多种给药方案、应用或剂量施用。
“治疗”病症或患者指的是采取步骤获得有益或期望结果，包括例如症状减轻的临床结果。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善由GPR120 介导的疾病的一种或多种症状；减少此类疾病的扩张；延迟或减缓这种疾病进程；改善、缓解或稳定此类疾病；或其他有益的结果。
病理学状况或疾病的一种或多种症状(和该短语的同义词)的“减轻”或“抑制”指的是症状严重程度或频率的减少或症状的消除。
相应地，第一方面，本发明提供了式I化合物：
及其互变异构体、同位素异构体、和立体异构体，以及任何前述物的前药、以及所有前述物的药学上可接受的盐和溶剂化物，其中A各自独立地为N或CH；B为N或CR2，条件为A和B中至少一个为N；W为共价键或者O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，Z为 -CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个优选的实施方案中，中心杂环是二取代或三取代的嘧啶，其包含一个任选地被取代的5,6-或6,6-双环稠环体系，例如但不限于式II：
其中W为共价键或O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、 OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个更优选的式II的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的环烷基或杂环基。具体优选的环烷基或杂环基示例如下所示，其中R11与W相连。R12和R13独立地为 H、CH3、CF3或F。
在另一个更优选的式II的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的芳基或杂芳基。具体优选的芳基及杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15为H、卤素、烷基、 CF3、OCH3、OCF3或CN，R16为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3、CN、NHCOR14或N(CH3)COR14，其中R14为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个更优选的式II的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的稠合双环芳基或杂芳基。具体优选的稠合双环芳基或杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15与 R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个更优选的式II的实施方案中，W为共价键，R1为任选地被取代的双环胺。具体优选的双环胺示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个优选的实施方案中，中心杂环是二取代或三取代的嘧啶，其包含一个任选地被取代的5,6-或6,6-双环稠环体系，例如但不限于式III：
其中W为共价键或O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、 OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个优选的式III的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的环烷基或杂环基。具体优选的环烷基或杂环基示例如下所示，其中R11与W相连。R12和R13独立地为H、 CH3、CF3或F。
在另一个更优选的式III的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的芳基或杂芳基。具体优选的芳基及杂芳基的示例如下所示，其中R11与W相连，R15为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN，R16为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3、CN、NHCOR14或N(CH3)COR14，其中R14为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个更优选的式III的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的稠合双环芳基或杂芳基。具体优选的稠合双环芳基或杂芳基的示例如下所示，其中R11与W相连， R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个更优选的式III的实施方案中，W为共价键，R1为任选地被取代的双环胺。具体优选的双环胺的示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在第三个优选的实施方案中，所述中心杂环是二取代或三取代的吡啶，其包含一个任选地被取代的5,6-或6,6-双环稠环体系，例如但不限于式IV：
其中W为共价键或O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基、 CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、 OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个更优选的式IV的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的环烷基或杂环基。具体优选的环烷基和杂环基的示例如下所示，其中R11与W相连。R12和R13独立地为H、CH3、CF3或F。
在另一个更优选的式IV的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的芳基或杂芳基。具体优选的芳基及杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15为H、卤素、烷基、 CF3、OCH3、OCF3或CN，R16为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3、CN、NHCOR14或N(CH3)COR14，其中R14为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个更优选的式IV的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的稠合双环芳基或杂芳基。具体优选的稠合双环芳基或杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个更优选的式IV的实施方案中，W为共价键，R1为任选地被取代的双环胺。具体优选的双环胺示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在第四个优选的实施例中，所述中心杂环是二取代的吡嗪，其包含任选地被取代的 5,6-或6,6-双环稠环体系，例如但不限于式V：
其中W为共价键或O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-；Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个更优选的式V的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的环烷基或杂环基。具体优选的环烷基或杂环基示例如下所示，其中R11与W相连。R12和R13独立地为 H、CH3、CF3或F。
在另一个更优选的式V的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的芳基或杂芳基。具体优选的芳基及杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN，R16为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3、CN、NHCOR14或N(CH3)COR14，其中R14为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个更优选的式V的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的稠合双环芳基或杂芳基。具体优选的稠合双环芳基或杂芳基如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个更优选的式V的实施方案中，W为共价键，R1为任选地被取代的双环胺。具体优选的双环胺示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在第五个优选的实施方案中，所述中心杂环是二取代或三取代的三氮唑，其包含任选地被取代的5,6-或6,6-双环稠环体系，例如但不限于式VI：
其中W为共价键或O；X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-；Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或-CHCH-；R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3-7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R2为H、卤素、CN、 OCH3、OCF3、NHAc、任选地被取代的烷基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基。
在一个更优选的式VI的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的环烷基或杂环基。具体优选的环烷基或杂环基示例如下所示，其中R11与W相连。R12和R13独立地为H、CH3、CF3或F。
在另一个更优选的式VI的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的芳基或杂芳基。具体优选的芳基及杂芳基示例如下所示，其中R11与W相连，R15为H、卤素、烷基、 CF3、OCH3、OCF3或CN，R16为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3、CN、NHCOR14或N(CH3)COR14，其中R14为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在另一个更优选的式VI的实施方案中，W为O，R1为任选地被取代的稠合双环芳基或杂芳基。具体优选的稠合双环芳基或杂芳基如下所示，其中R11与W相连，R15与 R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
在另一个更优选的式VI的实施方案中，W为共价键，R1为任选地被取代的双环胺。具体优选的双环胺示例如下所示，其中R11与W相连，R15与R17独立地为H、卤素、烷基、CF3、OCH3、OCF3或CN。
另一方面，本发明提供的化合物选自
一些本发明中的化合物的合成办法由下文示意性地描述。其他的本发明中的化合物可以通过改进下面实施例中的方法或本领域技术人员通过替代起始材料、其他试剂和/或工艺条件(即反应温度、时间、摩尔比、溶剂、压强等)，利用本领域已知方法制得。
对于本发明中含有一个或多个手性中心的化合物，其可以制备或分离为纯立体异构体，即作为单一的对映异构体或非对映异构体或单一立体异构体的富集物。除非另有说明，否则所有这些立体异构体(和立体异构体的富集物)都包括在本发明提供和使用的化合物的范围内。纯立体异构体(或立体异构体的富集物)可以使用例如本领域熟知的光学活性原料或立体选择试剂性来制备。此外，这些化合物的外消旋混合物可以通过使用例如手性柱色谱法或手性拆分剂等来分离。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，即药物制剂。总的来说，本发明的化合物可以被制成任何患者可接受的给药形式。因此，本发明提供了本发明化合物的固体配方和液体制剂。本领域还提供其他各种制剂形式和药物传输系统。参见例如：Gennaro,A.R.,ed.(1995)Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.,Mack Publishing Co.。
通常，本发明化合物将以药物组合物的形式通过下列途径给药：口服、全身(例如：经皮、鼻内或栓剂)、或肠胃外(例如肌肉内、静脉内或皮下)施药。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶剂、悬浮液、酏剂、喷雾或其他合适的组合物形式。
本发明化合物的药物剂型可以通过任意本领域熟知的方法制备，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔融、制粒、制糖衣、压片、悬浮、挤制、喷雾干燥、澄出、乳化、(纳米 /微米)封装、包封或冻干等方法。如上所述，本发明的组合物可以包含一种或多种生理学可接受的非活性成分，从而有助于将活性分子加工为药用制剂。
基于生物利用度可以通过增加表面积(即减小颗粒尺寸)来提高的原则，药物制剂尤其是生物利用度差的药物正在被开发。例如：美国专利第4,107,288号描述的一种颗粒尺寸为10至1000nm的药物制剂，其活性材料负载在大分子交联基质上。美国专利第 5,145,684号描述了一种药物制剂的制备，其中药物成分在表面改性剂的存在下被压成纳米颗粒(平均颗粒尺寸400nm)，然后分散在液体介质中制成药剂，其表现出很好的生物利用度。在一些实施案中，所述化合物通过以上描述的方法配制。
所述组合物通常包含本发明的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂为无毒的、有助于施药的并且对要求保护的化合物的治疗效益无不良影响。所述赋形剂可以为通常被本领域技术人员可获得的任何固体、液体、半固体或(在喷雾剂情况下为)气体。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠和脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类，其中油类包括石油、动物、植物或合成来源的油，举例为花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等。优选的液体载体，特别是可以用于注射溶液的载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和二醇类。其他合适的药学赋形剂及制剂方法在E.W.Martin(Mack Publishing Company,18th ed.,1990)出版的 Remington'sPharmaceutical Sciences中详尽描述。
如有需要，本发明的组合物可以呈现为含有一或多个单位剂量的活性成分的包装或投放装置。例如所述包装或装置可以包含金属或塑料薄膜(如泡罩包装)、玻璃及橡胶塞(如在瓶装中)。所述包装或投放装置可附有施药说明。与合适的药学载体配制的包含本发明化合物的组合物也可以在合适的容器中制备和防治，并标记用于治疗指定的病症。
制剂中所述化合物的量可以由本领域技术人员在全范围内改变。通常地，基于制剂总重量，以重量百分比(wt％)计，制剂将含有约0.01-99.99wt％的本发明化合物，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。通常地，所述化合物含量为约1-80wt％。
在另一方面，本发明提供了一种通过将治疗有效量的本发明的化合物或组合物与有此需求的GPR120接触而获得GPR120治疗效果的方法。在一个实施例中，治疗效果在细胞中产生。在另一个实施例中，所述接触在体内或体外进行。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有此需求的受试者的II型糖尿病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一个实施案中，所述受试者为人类。
本文引用的所有技术和专利公开文均通过引用整体并入本文。
具体实施方式
本发明已有概述并经下述实施例进行了详尽说明，但并不受其限制。实施例1-146阐明了本发明的具体化合物及其合成方法。实施例147和148阐明了在生物学实验中测量本发明的化合物激活GPR120受体的能力的方法。
合成实施例
实施例1
化合物1的合成
步骤1：
在0℃下将糖精(10.0g,54.6mmol)缓慢加入LiAlH4(2.24g,59.0mmol)在300mLTHF的溶液中。在15℃惰性环境下，将反应液搅拌3小时。完成后缓慢加入EtOAc(100 mL)，继而加入10％H2SO4(100mL)。分离有机层并使用100mL的5％碳酸钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1(4.4g,97％)。
步骤2：
在0℃下将NaH(13.9mg,0.58mmol)加入化合物1(97.0mg,0.57mmol)的DMF(4 mL)溶液。在0℃下搅拌混合物30分钟。继而加入二氯嘧啶2(100mg,0.48mmol,1.0eq)，将溶液温热至15℃并搅拌15小时。将所得混合物倒入冰水(w/w＝1/1,20mL)中搅拌10 分钟。水相用EtOAc(30mL)萃取，合并后的有机相用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩后得到3(120mg，72％)。
步骤3：
将3(200mg,0.71mmol)、吡啶-3-醇(81g,852mmol)、CsF(215mg,1.42mmol)和Cs2CO3(462mg,1.42mmol)在DMSO(3mL)的溶液在惰性环境下脱气并加热至80℃保持16小时。反应原料消耗完毕后将反应液倒入50mL水中。使用EtOAc(60mL)萃取混合物。有机相用30mL食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，继而在真空中浓缩。得到的物质用制备型HPLC纯化后得到70mg(29％)化合物1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56 (d,1H),8.52-8.46(m,2H),8.06(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.68(m,3H),7.51(dd,1H), 7.09(d,1H),5.18(s,2H)；LCMS(ESI+):m/z 341(M+H)。
实施例2
化合物2的合成
步骤1：
在-78℃下向2-氰基苯甲酸(1.50g，10.2mmol)的THF(15mL)溶液中逐滴加入 MeLi(1M,204mL)。所得溶液在-78℃下搅拌2小时，之后升温至30℃并继续搅拌18 小时。完成后向混合物中加入300mL水后用EtOAc(300mL)萃取。有机相用100mL食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。经过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化后得到4(400mg,22％)。
步骤2：
惰性条件下向3,3-二甲基邻苯二甲酰亚胺(230mg，1.43mmol)的THF(6mL)溶液中逐滴滴加BH3.THF(1M,5.7mL)并在80℃下搅拌16小时。完成后向反应液中加入 MeOH(4mL)并搅拌5小时。经过减压浓缩与制备型TLC(硅胶，石油醚：EtOAc＝3： 1)纯化后得到5。
使用与制备化合物1相似的方法用5制备化合物2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.79(s,1H),8.67-8.66(d,1H),8.27-8.25(d,1H),8.08-8.06(d,1H),7.77-7.74(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.60-6.58(d,1H),4.85(s,2H),1.34(s,6H)；LCMS(ESI):m/z 319.1(M+H).
实施例3
化合物3的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物3。LCMS(ESI):m/z 375.0(M+H).
实施例4
化合物4的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物4。LCMS(ESI):m/z 375.1(M+H).
实施例5
化合物5的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物5。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.55-8.50(m,4H),7.79-7.77(d,1H),7.67(s,2H),7.53-7.51(d,1H),7.08-7.07(d,1H),5.7(s,2H), 3.98(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 405.0(M+H).
实施例6
化合物6的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物6。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.87 (s,1H),8.70-8.69(d,1H),8.59-8.57(d,1H),8.18-8.16(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.88-7.82(m, 3H),7.72-7.71(d,1H),7.41-7.40(d,1H),1.64(s,6H)；LCMS(ESI):m/z 369.1(M+H).
实施例7
化合物7的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物7。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.42(d,J＝5.52Hz,1H),7.92(d,J＝7.78Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.03(d, J＝5.77Hz,1H),5.16(s,2H),4.91-4.88(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.93-2.86(m,2H)；LCMS (ESI):m/z 354.0(M+H).
实施例8
化合物8的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.93-8.92(d,1H),8.71-8.70(d,1H),8.57-8.56(d,1H),8.30-8.29(d,1H),8.06-8.04(d,1H),7.89- 7.85(m,2H),7.80-7.78(d,1H),7.72-7.70(m,1H),7.22-7.20(d,1H),5.68-5.64(m,1H),1.57- 1.55(d,3H)；LCMS(ESI):m/z 355.0(M+H).
实施例9
化合物9的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物9。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.09-9.08(d,1H),8.90-8.89(d,1H),8.80-8.79(d,1H),8.63-8.62(d,1H),8.48(s,1H),8.30-8.28(m, 2H),8.08-8.06(m,1H),7.64-7.62(m,1H),4.97(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 306.1(M+H).
实施例10
化合物10的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物10。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.82-8.81(d,1H),8.60-8.57(m,2H),8.53-8.52(d,1H),8.30-8.29(d,1H),8.21-8.19(d,1H),7.82- 7.81(d,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58-7.56(m,1H),4.98(s,2H)；LCMS(ESI):m/z306.1(M+H).
实施例11
化合物11的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物11。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.78-8.65(m,2H),8.53(d,J＝4.52Hz,1H),8.07-7.99(d,J＝7.53Hz,1H),7.65-7.49(m,2H),7.32- 7.23(m,2H),6.96(d,J＝5.52Hz,1H),4.87(s,2H),3.85(s,3H)；LCMS(ESI):m/z335.1(M+H).
实施例12
化合物12的合成
使用制备化合物1的相似的方法制备化合物12。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.75-8.63(m,2H),8.58-8.42(m,1H),8.07-7.92(m,1H),7.70(d,J＝8.53Hz,1H),7.55(dd,J＝8.41, 4.64Hz,1H),7.23(s,1H),7.14-7.04(m,1H),6.93(d,J＝5.77Hz,1H),4.87(s,2H),3.93-3.80 (m,3H)；LCMS(ESI):m/z 335.0(M+H).
实施例13和14
化合物13和14的合成
步骤1：
将异吲哚啉(175mg，1.47mmol)和二异丙基乙胺(260mg，2.01mmol)溶解在 DMSO(4mL)中。将得到的混合物加热至30℃并加入1,4-二氯嘧啶(199mg，1.34mmol)。完成后加入30mL水并用EtOAc(60mL)萃取。有机相用食盐水洗涤，过滤并减压浓缩后得到6和6A的混合物(440mg)。所述混合物无需提纯直接用于下一步。
步骤2：
在120℃下将6和6A(240mg，0.31mmol)、吡啶-3-醇(48mg，0.51mmol)、Cs2CO3(202mg，0.62mmol)和CsF(94mg，0.62mmol)在DMSO(5mL)中的混合物搅拌 2小时。完成后加入30mL水并用EtOAc(60mL)萃取。有机相用食盐水洗涤，过滤并减压浓缩。得到的区域异构体通过制备型HPLC分离，得到化合物13(20mg,21％)和化合物14(9mg,9％)，均为白色固体。
化合物13：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.595-8.59(d,1H),8.50-8.49(d,1H),8.10-8.08(d,1H),7.84-7.82(d,1H),7.58(m,1H),7.57-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,2H),6.50-6.48 (d,1H),4.78-4.70(d,4H)；LCMS(ESI):m/z:291.2(M+H).化合物4：1H NMR(DMSO- d6,400MHz)δ8.667-8.661(d,1H),8.56-8.55(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.93-7.90(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.35-7.27(m,4H),6.42-6.40(d,1H),4.79(s,2H),4.50(s,2H)；LCMS(ESI): m/z 291.2(M+H).
实施例15
化合物15的合成
在45℃下将3(40mg，0.14mmol)、吡啶-4-醇(16mg，0.170mmol)和Cs2CO3(92 mg，0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌1.5小时。完成后将混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到白色固体化合物15。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.85-8.83(d,2H),8.75-8.74(d,1H),8.08-8.06(d,1H),7.89-7.85 (m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.37-6.35(d,2H),5.33(s,2H)；LCMS(ESI): m/z341.0(M+H).
实施例16
化合物16的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物16。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.45-8.44(d,1H),8.04-8.03(d,1H),7.83-7.73(m,1H),7.71-7.67(m,2H),7.44-7.40(m,2H), 7.24-7.22(m,3H),7.06-7.05(d,1H),5.15(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 340.0(M+H).
实施例17
化合物17的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物17。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.53-8.52(d,1H),8.50-8.49(d,1H),8.04-8.02(d,1H),7.85-7.81(t,1H),7.72-7.69(m,2H),7.67-7.59(t,1H),7.09-7.07(d,1H),5.16(s,2H),2.43(s 3H)；LCMS(ESI):m/z 355(M+H).
实施例18
化合物18的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物18。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.02(d,1H),8.55-8.54(d,1H),8.51(d,1H),8.01-7.99(d,1H),7.88-7.87(d,1H),7.84-7.82(t, 1H),7.72-7.68(m,2H),7.13-7.12(d,1H),5.09(s,2H),2.83(s,3H)；LCMS(ESI):m/z355 (M+H).
实施例19
化合物19的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物19。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.79(s,1H),8.60(s,1H),8.55-8.53(d,1H),8.23(s,1H),8.04-8.02(d,1H),7.84-7.82(t,1H),7.73-7.67(m,2H),7.10-7.09(d,1H),5.17(s,2H),2.45(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 355(M+H).
实施例20
化合物20的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物20。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.44-8.43(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.83-7.81(t,1H),7.73-7.69(m,2H),7.59-7.57(d,1H),7.42-7.40(m,2H),7.33-7.71(m,1H),7.08-7.07(d,1H),5.17(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 374(M+H).
实施例21
化合物21的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物21。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.48-8.47(d,1H),8.08-8.04(d,1H),7.84-7.82(t,1H),7.75-7.68(m,2H),7.49-7.47(d,2H),7.32-7.30(d,1H),7.10-7.08(d,1H),5.16(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 374(M+H).
实施例22
化合物22的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物22。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.49-8.48(d,1H),8.07-8.05(d,1H),7.85-7.75(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.09-7.08(d,1H),5.18(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 374.0(M+H).
实施例23
化合物23的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物23。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49-8.48(d,1H),8.06-8.04(d,1H),7.84-7.82(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.14-7.06(m,3H),6.93(bs,1H),5.17(s,2H),3.01(s,6H)；LCMS(ESI):m/z 383.0(M+H).
实施例24
化合物24的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物24。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.06(s,1H),8.47-8.46(d,1H),8.07-8.05(d,1H),7.87-7.83(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.55(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.09-7.08(d,1H),6.91-6.90(d,1H),5.19(s,2H),2.04(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 397.0(M+H).
实施例25
化合物25的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物25。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.10(s,1H),8.91(s,2H),8.54-8.52(d,1H),8.06-8.04(d,1H),7.86-7.82(m,1H),7.74-7.68(m, 2H),7.12-7.10(d,1H),5.17(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 342.0(M+H).
实施例26
化合物26的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物26。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.91-8.90(d,1H),8.52-8.50(d,1H),8.34-8.33(d,1H),8.09-7.99(m,3H),7.84-7.65(m,4H),7.12-7.11(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 391.0(M+H).
实施例27
化合物27的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物27。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.89-8.87(d,1H),8.57-8.55(d,1H),8.28-8.26(d,1H),8.23-8.21(d,1H),8.11-8.09(d,1H),7.87(m,1H),7.79(m,1H),7.73-7.68(m,2H),7.47(m,1H),7.42-7.40(d,1H),6.31-6.29(d,1H),5.32(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 391.0(M+H).
实施例28
化合物28的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物28。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.71(s,1H),8.59-8.55(m,2H),8.27-8.27(d,1H),7.87-7.85(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.64(d,1H),4.99(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 305.0(M+H).
实施例29
化合物29的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物29。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.91-8.89(d,1H),8.71-8.69(d,1H),8.27(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.78-7.72(m,2H),7.64-7.62(d,1H),7.32(m,1H),7.24-7.22(d,1H),7.00-6.99(d,1H),6.80-6.79 (d,1H),5.28(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 363.0(M+H).
实施例30
化合物30的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物30。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.32(s,1H),9.23-9.21(d,1H),8.83-8.81(d,2H),8.06-8.04(d,1H),7.75-7.68(m,2H),7.25-7.17(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 364.0(M+H).
实施例31
化合物31的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物31。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.14(s,1H),8.77-8.72(m,2H),8.09-8.07(d,1H),7.83-7.81(d,1H),7.73-7.68(m,3H),7.35-7.13(d,1H),5.33(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 364.0(M+H).
实施例32
化合物32的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物32。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.42(s,1H),8.62(s,1H),8.44-8.42(d,1H),8.35-8.33(d,1H),8.04(s,1H),7.90-7.83(m,4H),7.75-7.71(m,2H),7.11-7.10(d,1H),7.47(m,1H),5.20(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 391.0(M+H).
实施例33
化合物33的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物33。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.44-8.42(d,1H),7.90-7.88(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.67-7.66(m,2H),7.59-7.57(d,1H),7.51-7.50(d,1H),7.24-7.21(m,2H),5.03(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 407.9(M+H).
实施例34
化合物34的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物34。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.46-8.44(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.83-7.81(m,1H),7.73-7.69(m,2H),7.40-7.37(d,2H),7.16-7.13(m,1H),7.06-7.05(d,1H),5.16(s,2H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例35
化合物35的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物35。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.46-8.45(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.83-7.81(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.45-7.42(d,1H),7.28(s,1H),7.13-7.04(d,2H),5.15(s,2H),2.32(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例36
化合物36的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物36。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51(d,J＝5.77Hz,1H),8.09(d,J＝7.78Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.79-7.66(m,4H),7.41(d,J＝8.53Hz,1H),7.12(d,J＝5.77Hz,1H),5.20(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 458.0(M+H).
实施例37
化合物37的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物37。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.51-8.49(d,1H),8.08-8.06(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.76-7.71(m,2H),7.49-7.47(d,1H)7.27-7.24(d,1H),7.14-7.09(m,3H),5.18(s,2H)；LCMS(ESI):m/z:358.0(M+H).
实施例38
化合物38的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物38。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 5.19(s,2H),7.10(d,1H),7.45-7.58(m,3H),7.67-7.79(m,2H),7.81-7.90(m,1H),8.07(d,1H),8.52(d,1H)；LCMS(ESI):m/z 409.9(M+H).
实施例39
化合物39的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物39。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.49(d,1H),8.09(d,1H),7.91-7.83(m,1H),7.80-7.68(m,2H),7.35(t,1H),7.09(d,1H),6.91-6.80(m,3H),5.20(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 370.0(M+H).
实施例40
化合物40的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物40。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.53(d,1H),8.08(d,1H),7.96(d,2H),7.90-7.83(m,1H),7.80-7.68(m,2H),7.14(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 365.0(M+H).
实施例41
化合物41的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物41。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.50(d,1H),8.09(d,1H),7.82-7.91(m,1H),7.69-7.80(m,2H),7.64(d,2H),7.28(d,2H),7.10(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 419.9(M+H).
实施例42
化合物42的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物42。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.49(d,1H),8.08(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.38-7.23(m,4H),7.09(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 358.0(M+H).
实施例43
化合物43的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物43。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.50(d,J＝5.27Hz,1H),8.08(d,J＝7.78Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.79-7.63(m,2H),7.43(t,J＝7.53Hz,2H),7.30(d,J＝8.53Hz,2H),7.16(t,J＝7.28Hz,1H),7.12-7.01(m,5H),5.20(s, 2H)；LCMS(ESI):m/z 432.0(M+H).
实施例44
化合物44的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物44。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.46(d,J＝5.27Hz,1H),8.08(d,J＝7.78Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.80-7.60(m,2H),7.19(d,J＝8.53Hz,2H),7.07(d,J＝5.52Hz,1H),6.99(d,J＝8.53Hz,2H),5.19(s,2H),3.79(s,3H)； LCMS(ESI):m/z 370.0(M+H).
实施例45
化合物45的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物45。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.45-8.44(d,1H),8.08-8.06(d,1H),7.84(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.43(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.07-7.05(m,3H),5.18(s,2H),5.13(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 446.1(M+H).
实施例46
化合物46的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物46。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.51(d,J＝5.52Hz,1H),8.09(d,J＝7.78Hz,1H),7.93-7.83(m,1H),7.80-7.61(m,2H),7.22(d,J＝12.80Hz,2H),7.13-6.95(m,2H),5.21(s,2H),2.35(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例47
化合物47的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物47。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝5.73Hz,1H),8.06(d,J＝7.94Hz,1H),7.91-7.79(m,3H),7.76-7.67(m,2H),7.51(d,J＝8.82Hz,2H),7.11(d,J＝5.73Hz,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 408.0(M+H).
实施例48
化合物48的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物48。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.30(s,1H),8.50(d,J＝5.73Hz,1H),8.25(s,1H),8.06(d,J＝7.50Hz,1H),7.92(d,J＝8.82Hz,2H),7.87-7.81(m,1H),7.76-7.63(m,2H),7.47(d,J＝9.26Hz,2H),7.09(d,J＝5.73Hz,1H), 5.18(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 407.0(M+H).
实施例49
化合物49的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物49。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.50-8.48(d,1H),8.09-8.07(d,1H),7.86-7.84(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.47-7.40(m,4H),7.10-7.09(m,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 424.0(M+H).
实施例50
化合物50的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物50。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.55-8.53(d,1H),8.37(m,2H),8.08-8.06(d,1H),7.88-7.84(t,1H),7.76-7.69(m,3H),7.11-7.09(m,1H),5.19(s,2H),3.89(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H).
实施例51
化合物51的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物51。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.59-8.57(m,2H),8.54-8.52(m,1H),8.12(s,1H),8.08-8.06(d,1H),7.86-7.84(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.12-7.10(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 375.0(M+H).
实施例52
化合物52的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物52。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.65-8.62(m,2H),8.54-8.52(d,1H),8.23(s,1H),8.08-8.06(d,1H),7.86-7.84(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.11-7.10(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 419.0(M+H).
实施例53
化合物53的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物53。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.72(s,1H)；8.50(d,1H),8.03(d,1H),7.87-7.80(m,1H),7.77-7.66(m,3H),7.10(d,1H),5.18(s,2H),2.66(s,3H),2.28(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 369.1(M+H).
实施例54
化合物54的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物54。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.53-8.51(d,1H),8.46-8.45(d,1H),8.08-8.06(d,1H),7.91-7.90(d,1H),7.86(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.64-7.62(d,1H),7.12-7.10(d,1H),5.18(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 375.0(M+H).
实施例55
化合物55的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物55。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.83(d,1H),8.56(d,1H),8.23-8.17(m,1H),8.14-8.05(m,2H),7.91-7.83(m,1H),7.79-7.68(m,2H),7.15(d,1H),5.19(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 366.0(M+H).
实施例56
化合物56的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物56。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.90-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.48-7.22(m,4H),7.10(d,1H),5.20(bs,2H)；LCMS(ESI):m/z 358.0(M+H).
实施例57
化合物57的合成
使用制备化合物15的相似的方法制备化合物57。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.48(d,J＝5.73Hz,1H),8.06(d,J＝7.94Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.80-7.67(m,3H),7.60(d,J＝9.26Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.15-7.06(m,1H),5.27-5.14(m,2H)；LCMS(ESI):m/z458.0(M+H).
实施例58
化合物58的合成
将3(30mg，0.11mmol)和环丁醇(230mg，3.2mmol)在HCl/二噁烷(4M，1.5 mL)中的混合物加热至100℃保持16小时。完成后将反应液减压浓缩。通过制备型HPLC (0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到白色固体化合物58(1.6mg,5％)。1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δppm 8.45(d,J＝5.73Hz,1H),8.02(d,J＝7.94Hz,1H),7.86-7.79(m, 1H),7.76-7.65(m,2H),6.89(d,J＝5.73Hz,1H),5.16(s,2H),5.14-5.05(m,1H),2.15-2.01(m, 2H),1.78(q,J＝10.14Hz,1H),1.70-1.55(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 318(M+H).
实施例59
化合物59的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物59。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.47-8.46(d,1H),8.05-8.03(d,1H),7.86-7.82(m,1H),7.75-7.68(m,2H),6.88-6.87(d,1H),5.17(s,2H),4.99-4.95(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.54-1.29(m,6H)；LCMS (ESI):m/z 346(M+H).
实施例60
化合物60的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物60。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.27(d,J＝5.73Hz,1H),7.87(d,J＝7.94Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.72-7.62(m,2H),6.47(d, J＝6.17Hz,1H),5.62-5.50(m,1H),5.19-5.05(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.74(m,4H), 1.73-1.57(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 332.0(M+H).
实施例61
化合物61的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物61。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.17-8.15(d,1H),7.96-7.94(d,1H),7.88-7.84(m,1H),7.74-7.71(m,2H),6.97(bs,1H),5.27 (s,2H),4.47-4.48(m,1H),4.32-4.29(d,1H),4.21-4.16(m,1H),3.89-3.86(d,1H),3.56-3.53 (d,1H),3.40(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 333.0(M+H).
实施例62
化合物62的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物62。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.28-8.26(d,1H),8.04-8.02(d,1H),7.86-7.82(t,1H),7.74-7.68(m,2H),6.63-6.61(d,1H),5.22(s,2H),4.20-4.17(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.51-3.46(t,2H),1.83-1.80(m,2H),1.45- 1.39(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 347.0(M+H).
实施例63
化合物63的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物63。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51-8.50(d,1H),8.00-7.98(d,1H),7.86-7.81(m,1H),7.75-7.69(m,2H),7.00-6.99(d,1H),5.61-5.55(m,1H),5.19(s,2H),4.08(m,1H),3.67-3.53(m,2H),3.28-3.18(m,1H),2.86(s,3H),2.70-2.66(m,1H),2.31-2.22(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 347.1(M+H).
实施例64
化合物64的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物64。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.47-8.45(d,1H),8.03-8.01(d,1H),7.82-7.80(d,1H),7.72-7.66(m,2H),6.88-6.87(d,1H),5.16(s,1H),5.14-5.10(m,1H),5.0(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.07-2.05(m, 2H),1.70-1.64(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 348.0(M+H).
实施例65
化合物65的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物65。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.94-7.92(d,1H),7.86-7.82(t,1H),7.73-7.69(m,2H),7.10-7.09(d,1H),5.69(s,1H),5.19(s, 1H),4.14-4.10(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.92-3.91(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.26-2.22(m, 1H)；LCMS(ESI):m/z 334.0(M+H).
实施例66
化合物66的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物66。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.26-8.22(d,1H),7.99-7.97(d,1H),7.82-7.80(d,1H),7.73-7.66(m,2H),6.48-6.46(d,1H),5.11(s,1H),4.75(s,1H),3.97-3.92(m,1H),3.88-3.85(m,2H),3.70-3.66(m,1H),1.89(m,1H),1.72(m,2H),1.52(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 389.1(M+H).
实施例67
化合物67的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物67。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.42(bs,1H),7.93(d,J＝7.94Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.75-7.61(m,2H),7.09(d,J＝6.17 Hz,1H)5.28-5.12(m,2H),4.56(q,J＝7.06Hz,2H),1.52-1.41(m,3H)；LCMS(ESI):m/z292.0 (M+H).
实施例68
化合物68的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物68。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.49(d,J＝5.77Hz,1H),8.06(d,J＝7.78Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.78-7.66(m,2H),6.95(d,J＝5.77Hz,1H),5.21(s,2H),4.33(d,J＝7.03Hz,2H),2.78(q,J＝7.40Hz,1H),2.15-2.01(m,2 H),1.96-1.76(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 360.1(M+H).
实施例69
化合物69的合成
使用制备化合物58的相似的方法制备化合物69。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.40(d,J＝6.17Hz,1H),7.93(d,J＝7.94Hz,1H),7.78-7.86(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.13- 7.02(m,1H),5.20(s,2H),4.36-4.27(m,2H),1.96-1.64(m,6H),1.40-1.05(m,5H)；LCMS (ESI):m/z 332.1(M+H).
实施例70
化合物70的合成
在65℃惰性环境下，将3(30mg，0.11mmol)、苯甲醇(17mg，0.16mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)和氟化铯(33mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌10小时，完成后将反应液过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O 体系)纯化后得到化合物70(2mg，5％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51-8.49(d, 1H),7.84-7.83(d,1H),7.75-7.70(m,2H),7.50-7.49(d,2H),7.39-7.35(m,2H),7.33-6.98(m, 1H),5.43(s,2H),5.20(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 354.0(M+H).
实施例71
化合物71的合成
使用制备化合物70的相似的方法制备化合物71。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.94-9.91(d,2H),9.08-9.04(d,1H),8.88-8.06(d,1H),8.40-8.38(d,1H),8.17-8.15(d,1H),7.93-7.91(d,1H),7.82-7.70(d,1H),7.76-7.64(d,1H),6.16-6.13(t,1H),5.48(s,2H),4.90-4.89 (d,2H)；LCMS(ESI):m/z 355.0(M+H).
实施例72
化合物72的合成
使用制备化合物70的相似的方法制备化合物72。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.85-8.83(d,2H),8.63-8.60(d,1H),8.61-8.50(d,1H),8.24-8.03(m,1H),7.89-7.87(d,1H), 7.71-7.69(m,1H),7.03-7.01(d,1H),5.87(s,2H),5.17-5.11(d,2H)；LCMS(ESI):m/z355.0 (M+H).
实施例73
化合物73的合成
使用制备化合物70的相似的方法制备化合物73。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.83-8.82(d,2H),8.48-8.47(d,1H),8.18-8.16(d,2H),7.88-7.79(m,2H),7.70-7.68(d,2H),7.00-6.99(d,1H),5.82(s,2H),5.09(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 355.0(M+H).
实施例74
化合物74的合成
在50℃下将3(30mg，0.11mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(182mg，1.59mmol)在 DMSO(1.0mL)中的混合物搅拌2小时。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化得到白色固体化合物74(12mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51- 8.50(d,1H),7.95-7.92(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.75-7.66(m,2H),7.11-7.06(m,1H),5.22 (s,2H),4.77-4.74(m,1H),3.69-3.66(d,1H),3.51-3.48(d,1H),3.38-3.34(m,2H),2.95(s,3H), 2.65-2.63(d,1H),2.50-2.46(d,1H),2.28-2.21(m,1H),2.11-2.04(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 361.0(M+H).
实施例75
化合物75的合成
步骤1：
在120℃的惰性环境下将3(200mg,0.71mmol)、2-羟基乙酸甲酯(192mg,2.13mmol)、CsF(216mg,.42mmol)和碳酸钾(196mg,1.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌4小时。完成后将混合物过滤并通过制备型HPLC(0.075％TFA/CH3CN/H2O体系)提纯后得到7(60mg,25％)。
步骤2：
向7(30mg,0.09mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH3.H2O(9.4mg,0.27mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，并通过制备型HPLC (0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化，得到白色固体化合物75(2.5mg,8.5％)。1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ8.48(d,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.72(t,2H),7.51(s,1H), 7.20(d,1H),6.99(d,1H),5.19(s,2H),4.75(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 321.0(M+H).
实施例76
化合物76的合成
使用制备化合物75的相似的方法制备化合物76。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 10.23(s,1H),8.50-8.48(d,1H),8.06-8.04(d,1H),7.84-7.82(t,1H),7.70-7.65(dd,2H),7.62-7.60(d,2H),7.33-7.29(t,2H),7.07-7.05(t,1H),7.05-6.99(d,1H),5.16(s,2H),4.98(s,2H)； LCMS(ESI):m/z 397(M+H).
实施例77
化合物77的合成
步骤1：
向6-甲基-2,4-二氯嘧啶(120mg，0.74mmol)和吡啶-3-醇(70mg，0.74mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾(204mg，1.47mmol)。并将所得混合物加热至50℃保持2小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并在减压浓缩，得到8(150mg)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：
向8(150mg，0.54mmol)和1(92mg，0.54mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入碳酸铯(353mg，1.08mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌2小时。完成后将反应混合物倒入水(10mL)并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到白色固体化合物77(3.9mg，9.0％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.78(d,1H), 8.61(d,1H),8.10-8.03(m,2H),7.84(d,1H),7.76-7.71(m,3H),6.99(s,1H),5.14(s,2H),2.40 (s,3H)；LCMS(ESI):m/z355.0(M+H).
实施例78
化合物78的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物78。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.63-8.61(d,1H),8.17-8.15(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.70-7.67(m,2H),7.43(s,1H),5.15(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 409.0(M+H).
实施例79和80
化合物79和80的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物79和化合物80。使用制备型 HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)分离异构体(约1：1)。Compound 79：1H NMR(DMSO- d6,400MHz)δ9.19(s,1H),8.76-8.75(d,1H),8.63-8.61(d,1H),8.15-8.13(m,1H),7.85-7.78 (m,2H),7.69-7.65(m,2H),6.35(s,1H),5.01(s,2H),4.01(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0 (M+H).Compound 80：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.20-9.19(d,1H),8.75-8.73(d, 1H),8.58-8.57(d,1H),8.14-8.11(m,1H),7.83-7.77(m,2H),7.68-7.64(m,2H),6.28(s,1H), 5.11(s,2H),4.10(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H).
实施例81
化合物81的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物81。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.61(s,2H),8.10-8.08(d,1H),7.95-7.93(d,1H),7.87-7.85(d,1H),7.75-7.71(m,2H),7.65(m,2H),5.24(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 366(M+H).
实施例82
化合物82的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物82。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.74(bs,1H)；8.58(d,1H),8.09-7.98(m,2H),7.89-7.82(m,1H),7.72(dd,3H),6.97(s,1H),5.16(s,2H),2.68(q,2H),1.18(t,3H)；LCMS(ESI):m/z 369.0(M+H).
实施例83
化合物83的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物83。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ9.19(d,J＝1.76Hz,1H),8.78(d,J＝5.73Hz,1H),8.67(dd,J＝8.60,1.54Hz,1H),8.20(dd,J＝8.82,5.73Hz,1H),7.91-7.78(m,2H),7.68(dt,J＝7.61,3.47Hz,2H),7.00(s,1H),5.16-5.04 (m,2H),2.21-2.12(m,1H),1.18-1.11(m,4H)；LCMS(ESI):m/z 381.0(M+H).
实施例84
化合物84的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物84。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.92(bs,1H)；8.69(d,1H),8.28(d,1H),8.04(d,1H),7.85(t,2H),7.76-7.66(m,2H),6.96(s,1H),5.18(s,2H),2.96(m,1H),1.20(d,6H)；LCMS(ESI):m/z 383.1(M+H).
实施例85
化合物85的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物85。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.96(s,1H),8.72-8.71(d,1H),8.31(s,1H),8.06-8.02(m,3H),7.88-7.84(t,2H),7.75-7.72(m, 2H),7.42(s,1H),7.10-7.08(d,2H),5.29(s,2H),3.84(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 447.1(M+H).
实施例86和87
化合物86和87的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物86和化合物87。使用制备型 HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)分离异构体。化合物86：1H NMR(DMSO-d6,400MHz) δ8.07-8.05(d,1H),7.84-7.82(d,1H),7.74-7.70(m,2H),7.50-7.48(d,2H),7.32-7.30(d,2H), 6.96(s,1H),5.14(s,2H),3.37(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).化合物87：1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ7.97-7.95(d,1H),7.79-7.77(d,1H),7.73-7.71(d,1H),7.67-7.65(d, 1H),7.53-7.51(d,2H),7.39-7.37(d,2H),6.63(s,1H),5.04(s,2H),2.42(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例88
化合物88的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物88。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.98-8.97(d,1H),8.74-8.72(t,2H),8.35-8.33(d,1H),8.09-8.07(d,2H),7.91-7.84(m,2H),7.75-7.71(t,2H),7.60(s,1H),5.21(s,1H),2.82-2.80(d,3H)；LCMS(ESI):m/z 398.0(M+H).
实施例89
化合物89的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物89。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.63(s,1H),8.09-8.07(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.76-7.71(m,2H),7.58(s,1H),7.52-7.50(d, 2H),7.41-7.39(d,2H),5.16(s,1H),2.82-2.81(d,3H)；LCMS(ESI):m/z 431.0(M+H).
实施例90
化合物90的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物90。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.56(s,1H),8.50-8.48(d,2H),7.80-7.78(d,1H),7.64-7.62(m,2H),7.52-7.51(d,1H),7.41-7.39(d,1H),7.08-7.07(d,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H).
实施例91
化合物91的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物91。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.98(d,1H),7.93-7.85(m,1H),7.79-7.71(m,2H),7.13(s,1H),5.40(s,1H),5.28(s,2H),3.42- 3.33(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.62(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 368.1(M+H).
实施例92
化合物92的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物92。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.89(d,1H),7.81-7.75(m,1H),7.71-7.64(m,2H),6.46(s,1H),5.26-5.16(m,1H),5.12(s,2H), 3.29-3.21(m,2H),2.81-2.68(m,2H),2.42(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 368.0(M+H).
实施例93
化合物93的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物93。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.89(d,1H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.64(m,2H),6.26(s,1H),5.14(s,1H),5.06(s,2H),4.01- 3.90(m,3H),3.27-3.17(m,2H),2.83-2.70(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 384.0(M+H).
实施例94
化合物94的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物94。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.39-8.38(d,1H),7.92-7.90(d,1H),7.83-7.79(t,1H),7.72-7.69(m,2H),6.62-6.61(d,1H),6.41-6.20(m,1H),5.15(s,2H),3.28-3.21(m,2H),2.84-2.77(m,2H)；LCMS(ESI):m/z354.0 (M+H).
实施例95
化合物95的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物95。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ 8.03(d,J＝7.78Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.50(d,J＝8.78Hz,2H),7.41-7.30(m,2H),6.41-6.20(m,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 404.0(M+H).
实施例96
化合物96的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物96。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.97(d,J＝7.78Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.76-7.71(m,1H),3.99(s,3H),7.70-7.62(m,1H),7.52(d,J＝8.78Hz,2H),7.36(d,J＝8.78Hz,2H),6.04(s,1H),5.05(s,2H)；LCMS(ESI):m/z404.0(M+H).
实施例97
化合物97的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物97。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.10(d,1H),7.90-7.84(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.53(d,2H),7.40(d,2H),7.34(s,1H),5.26(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 442.1(M+H).
实施例98
化合物98的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物98。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.09(d,1H),7.89-7.84(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.35-7.30(m,4H),5.26(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 408.0(M+H).
实施例99
化合物99的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物99。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.03(d,J＝7.78Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.75-7.57(m,2H),7.37(dd,J＝8.91,4.64Hz,2H),7.32-7.21(m,2H),5.09(s,2H),6.31(s,1H),3.90-3.73(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例100
化合物100的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物100。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.02(d,1H),7.85-7.80(m,1H),7.70(d,2H),7.47-7.42(m,2H),7.33-7.25(m,3H),6.30(s,1H),5.08(s,2H),3.81(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 370.0(M+H).
实施例101
化合物101的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物101。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.97(d,J＝7.78Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.40-7.25(m,4H),5.95(s,1H),5.11-4.97(m,2H),3.98(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 388.0(M+H).
实施例102
化合物102的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物102。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.96(d,1H),7.82-7.76(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.33-7.28(m,3H),5.86(s,1H),5.05(s,2H),3.96(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 370.1(M+H).
实施例103
化合物103的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物103。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.09(d,1H),7.89-7.84(m,1H),7.76-7.70(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,1H),5.25(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 426.0(M+H).
实施例104
化合物104的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物104。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.95(d,1H),7.81-7.76(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.58(s,1H),5.04(s,2H),2.42(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 372.1(M+H).
实施例105
化合物105的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物105。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.95(d,1H),7.82-7.76(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.35-7.30(m,3H),6.51(s,1H),5.05(s,2H),2.41(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 354.0(M+H).
实施例106
化合物106的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物106。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.05(d,1H),7.87-7.81(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.33-7.21(m,4H),6.94(s,1H),5.13(s,2H),2.36(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 372.1(M+H).
实施例107
化合物107的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物107。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.05(d,1H),7.87-7.81(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.28-7.23(m,3H),6.95(s,1H),5.14(s,2H),2.36(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 354.0(M+H).
实施例108
化合物108的合成
使用制备化合物77的相似的方法制备化合物108。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.53(s,1H),8.45(d,1H),7.89(d,1H),7.76(t,2H),7.70-7.59(m,2H),7.47(dd,1H),6.12(s,1H),4.92(s,2H),3.67(s,4H),2.33(s,4H),2.26(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 439.1(M+H).
实施例109
化合物109的合成
在0℃下，向3(120mg，0.43mmol)和1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(77mg，0.51mmol)的THF(2mL)溶液中加入t-BuOK(96mg，0.85mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。完成后在0℃下加入NH4Cl(5mL)淬灭反应液，然后用EtOAc (10mL)萃取。将合并的有机层用食盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到白色固体化合物109(13mg， 7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.53-8.46(m,1H),8.05(d,J＝7.94Hz,1H),7.91-7.82 (m,1H),7.77-7.52(m,2H),7.03-6.86(m,1H),5.40-5.25(m,1H),5.23-5.13(m,2H),4.32 (dd,J＝9.48,6.84Hz,2H),4.09-3.96(m,2H),3.06(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 397.0(M+H).
实施例110
化合物110的合成
使用制备化合物109的相似的方法制备化合物110。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.45(d,J＝5.77Hz,1H),7.94(d,J＝7.78Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.75-7.66(m,2H),7.06 (d,J＝5.77Hz,1H),5.47(bs,1H),5.17(s,2H),4.75(t,J＝8.28Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.33 (d,J＝7.53Hz,1H),4.07(d,J＝10.54Hz,1H),1.94(s,3H)；LCMS(ESI):m/z361.0(M+H).
实施例111
化合物111的合成
使用制备化合物109的相似的方法制备化合物111。1H NMR:(Methanol-d4,400MHz)δ8.33(d,J＝5.73Hz,1H),7.87(d,J＝7.94Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.71-7.62(m,2H),6.54 (d,J＝5.73Hz,1H),5.43(dt,J＝8.05,4.13Hz,1H),5.13(s,2H),4.08-3.97(m,1H),3.83(d, J＝13.67Hz,1H),3.58-3.39(m,2H),2.30-2.05(m,5H),1.95-1.62(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 389.1(M+H).
实施例112
化合物112的合成
使用制备化合物109的相似的方法制备化合物112。1H NMR:(Methanol-d4,400MHz)δ8.42(t,J＝5.29Hz,1H),8.02-7.79(m,2H),7.74-7.63(m,2H),7.04(dd,J＝16.32,5.73Hz, 1H),5.67(bs,1H),5.24-5.11(m,2H),4.02(dd,J＝12.35,4.41Hz,1H),3.84-3.44(m,4H),2.47- 2.25(m,2H),2.14-2.01(m,3H)；LCMS(ESI):m/z 375.1(M+H).
实施例113
化合物113的合成
步骤1：
将2,4-二氯嘧啶(116mg，0.78mmol)、4-溴异吲哚-1-酮(150mg，0.71mmol)、K2CO3(196mg，1.41mmol)在DMF(3mL)中的混合物脱气并通入N2置换三次，然后在80℃下的惰性环境将混合物搅拌14小时。过滤所得混合物之后减压浓缩。通过制备型TLC (SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到浅黄色固体9(80mg)，其将不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
将9(80mg，0.13mmol)，吡啶-3-醇(14.6mg，0.15mmol)和Cs2CO3(83mg，0.26 mmol)在DMF(3mL)中的混合物脱气并通入N2置换三次，然后将混合物在50℃的惰性环境下搅拌1小时。过滤反应混合物后用水(20mL)稀释、用乙酸乙酯(3×20mL) 萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)和饱和食盐水(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后得到残余物，将其通过制备型HPLC(HCl，0.05％HCl-ACN) (13.9mg，28％)后得到橙色固体化合物113。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.89(s, 1H),8.69-8.68(d,1H),8.60-8.58(d,1H),8.26-8.24(m,2H),8.00-7.98(d,1H),7.90-7.85(m, 2H),7.58-7.54(m,1H),4.88(s,2H)；LCMS(ESI):m/z383.0(M+H).
实施例114
化合物114的合成
步骤1：
将3-羟基吡啶(3.06g，32.2mmol)的DMF(100mL)溶液冷却至0℃，加入NaH (773mg，32.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加热至15℃后加入2(4.0g， 26.9mmol)。将反应液再搅拌3小时。完成后加入水(100mL)并将所得混合物用EtOAc (90mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到残余物。通过硅胶色谱法(石油醚：EtOAc＝50：1至20：1)纯化后得到10(2.2g，37％)。
步骤2：
将1(97mg，0.053mmol)的DMF(4mL)溶液冷却至0℃并加入NaH(13.9mg，0.058mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入10(100mg，0.48mmol)。将反应液在0℃下搅拌15小时。将所得混合物倒入水(20mL)中并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(30mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用制备型HPLC(0.04％NH3.H2O/ACN/H2O体系)纯化后得到化合物114 (20mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(d,1H),8.51-8.46(m,2H), 8.06(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.67(m,3H),7.50(dd,8.2Hz,1H),7.09(d,1H),5.17(s, 2H)；LCMS(ESI+):m/z 341(M+H).
实施例115
化合物115的合成
步骤1：
向6-甲基-2,4-二氯嘧啶(162mg，0.994mmol)和1(185mg，1.1mmol)在无水 CH3CN(4mL)中的混合物中加入K2CO3(274mg，2mmol)，将混合物在80℃下搅拌 3小时。减压浓缩得到11(130mg)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2:
向11(130mg粗制品)、吡啶-3-醇(26mg，0.28mmol)、t-BuONa(45mg，0.47mmol) 和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(13.5mg，0.023mmol)在无水二氧六环(3mL) 中的溶液中加入Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)。将混合物在100℃下的惰性环境中搅拌12小时，过滤，减压浓缩。用制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到HCl盐化合物115(3.6mg，2.1％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.74(s,1H),8.60 (d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.71-7.65(m,4H),6.79(m,1H),5.03(s,2H),2.46(s,3H)； LCMS(ESI):m/z 355.0(M+H).
实施例116
化合物116的合成
向10(123mg，0.59mmol)、2,3-二氢-5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并异噻唑(96mg， 0.48mmol)和CsF(146mg，0.96mmol)在无水DMSO(2mL)中的混合物中加入碳酸铯(314mg，0.96mmol)。将所得混合物在80℃的惰性环境下脱气并搅拌3小时。完成后过滤。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到HCl盐化合物116 (3.5mg，1.4％)。1HNMR(Methanol-d4,400MHz)δ9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.53(d,1H), 8.10-8.07(q,1H),7.77(d,1H),7.23-7.14(m,3H),5.03(s,2H),3.93(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H).
实施例117
化合物117的合成
使用制备化合物116的相似的方法制备化合物117。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.81(s,1H),8.65-8.63(d,1H),8.57-8.56(d,1H),8.29-8.28(d,1H),8.14-8.13(d,1H),7.87- 7.85(d,1H),7.78-7.72(m,3H),7.60-7.58(m,1H),4.98(s,2H)；LCMS(ESI):m/z305.1(M+H).
实施例118
化合物118的合成
使用制备化合物116的相似的方法制备化合物118。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.86(s,1H),8.68-8.67(d,1H),8.43-8.41(d,1H),8.20-8.18(t,1H),7.83-7.81(t,1H),7.18-7.07 (m,3H),6.58-6.55(m,1H),4.85-4.80(d,2H),4.54(s,1H),2.25-2.16(d,3H)；LCMS(ESI): m/z 305.1(M+H).
实施例119
化合物119的合成
使用制备化合物116的相似的方法制备化合物118。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.53(d,1H),8.10-8.07(q,1H),7.77(d,1H),7.23-7.14(m,3H),5.03(s,2H),3.93(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H).
实施例120
化合物120的合成
10(150mg，0.72mmol)、2-羟吲哚(125mg，0.94mmol)、tBuONa(139mg，1.44 mmol)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基联苯(67mg，0.144mmol)和Pd(OAc)2(32mg， 0.144mmol)的二氧六环(2mL)溶液在100℃的惰性环境中脱气并搅拌12小时。完成后将混合物过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.04％HCl/CH3CN/H2O体系)纯化后得到黄色油状化合物120(1mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.68(s,2H),8.25(d,1H), 7.93(d,1H),7.69-7.66(m,1H),6.79-6.75(m,2H),6.64(d,1H),6.53(d,1H),6.51(d,1H),6.45 (d,1H),3.50(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 305.1(M+H).
实施例121
化合物121的合成
步骤1：
在120℃下将2-溴-6-氟吡啶(500mg，2.84mmol)、吡啶-3-醇(297mg，3.13mmol)、碳酸铯(1.85g，5.68mmol)和CsF(22mg，142mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌2小时。完成后加入水(40mL)并将反应液用EtOAc(90mL)萃取。将有机相用食盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩后得到12(700mg)。
步骤2：
在110℃的惰性环境下将12(100mg，0.40mmol)、1(67mg，0.40mmol)，碳酸钾(55mg，0.40mmol)、CuI(3.8mg，0.019mmol)和L-脯氨酸(2.3mg，0.019mmol) 在二氧六环(4mL)中的混合物搅拌16小时。完成后加入水(40mL)并将反应混合物用EtOAc(90mL)萃取。将有机相用食盐水(50mL)洗涤并减压浓缩。用制备型HPLC (0.075％TFA/CH3CN/H2O体系)纯化，得到黄色固体化合物121的TFA盐(40mg， 29％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.69-8.68(d,1H),8.53-8.52(d,1H),7.99-7.94(m, 3H),7.77(m,1H),7.67-7.62(m,3H),7.07-7.05(d,1H),6.83-6.81(d,1H),4.95(s,2H)；LCMS (ESI):m/z 340.1(M+H).
实施例122
化合物122的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物122。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.84(s,1H),8.33-8.31(d,1H),8.04-8.00(t,1H),7.82-7.80(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.56-7.54(d,2H),6.94-6.93(d,1H),4.80(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 304.0(M+H).
实施例123
化合物123的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物123。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.20(s,1H),7.90-7.88(d,1H),7.79-7.77(t,1H),7.71-7.67(m,2H),7.58-7.55(m,2H),7.38- 7.35(t,1H),7.16-7.15(d,1H),7.04(s,1H),5.15(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 373.0(M+H).
实施例124
化合物124的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物124。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.26-8.25(d,1H),8.02-8.00(d,1H),7.83-7.71(m,1H),7.69-7.61(m,4H),7.43-7.40(m,2H), 7.42-7.38(d,1H),7.13-7.11(d,1H),5.17(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 373.0(M+H).
实施例125
化合物125的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物125。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.30(d,1H),7.90(d,1H),7.74(d,1H),7.71-7.69(m,3H),7.45-7.43(m,3H),7.09-7.06(m,2H),5.17(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 373.0(M+H).
实施例126
化合物126的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物126。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.99-7.98(d,1H),7.87-7.85(d,1H),7.77-7.75(d,1H),7.68-7.65(m,2H),7.42(m,1H),7.38- 7.37(m,1H),5.08(s,2H),4.76-4.69(m,1H),2.49-2.47(m,2H),2.17-2.12(m,2H),1.75-1.88 (m,2H)；LCMS(ESI):m/z 317.0(M+H).
实施例127
化合物127的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物127。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ9.06(bs,1H),8.90(d,J＝7.94Hz,1H),8.83(d,J＝2.65Hz,1H),8.75(d,J＝9.26Hz,1H),8.69 (d,J＝5.29Hz,1H),8.51(d,J＝2.65Hz,1H),8.36(dd,J＝8.82,1.76Hz,1H),5.44(s,2H),8.27 (dd,J＝7.94,5.73Hz,1H),8.13(dd,J＝8.82,5.29Hz,1H),7.92(dd,J＝9.04,2.87Hz,1H)； LCMS(ESI):m/z 305.0(M+H).
实施例128
化合物128的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物128。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.86-7.84(d,1H),7.78-7.74(m,1H),7.69-7.63(m,2H),6.73(s,1H),6.29(s,1H),5.22-5.15 (m,1H),5.05(s,2H),2.54-2.52(m,2H),2.32(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.85-1.71(m,2H)； LCMS(ESI):m/z 331.1(M+H).
实施例129
化合物129的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物129。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.41-8.39(d,1H),8.02-8.01(d,1H),7.87-7.85(d,1H),7.69-7.65(m,2H),7.55-7.53(m,1H), 7.43-7.40(m,1H),5.10(s,2H),4.79-4.75(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.19-2.14(m,2H),1.90- 1.72(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 281.1(M+H).
实施例130
化合物130的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物130。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ8.64-8.61(d,1H),8.23-8.22(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.70-7.68(m,2H),7.61-7.57(m,2H), 7.36-7.34(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.98-6.96(d,1H),5.16(s,2H)；LCMS(ESI): m/z 337.0(M+H).
实施例131
化合物131的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物131。1H NMR(Methanol-d4,400MHz)δ7.86-7.84(d,1H),7.75-7.73(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.41-7.38(m,2H),7.20-7.17(m,2H), 7.04(s,1H),6.54(s,1H),4.87(s,2H),2.40(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 387.0(M+H).
实施例132
化合物132的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物132。1H NMR(DMSO-d6,400MHz) 8.70(s,1H),8.58(d,J＝4.85Hz,1H),8.37(d,J＝2.65Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),7.98(dd, J＝8.82,5.29Hz,1H),7.78(dd,J＝9.04,2.87Hz,1H),7.63-7.53(m,2＝H),7.41(d,J＝2.65Hz, 1H),7.36(dd,J＝8.60,2.43Hz,1H),5.08(s,2H).3.92(s,1H)；LCMS(ESI):m/z370.0(M+H).
实施例133
化合物133的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物133。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.45-8.33(m,3H),7.94-7.92(d,1H),7.77-7.74(dd,1H),7.49-7.45(m,3H),7.42(s,2H),7.28- 7.22(dd,1H),5.11(s,1H),3.90(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 370.0(M+H).
实施例134
化合物134的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物134。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.59-8.57(d,1H),8.29(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.68-7.60(m,3H),7.56-7.55(d,1H),7.46- 7.44(d,2H),7.09-7.07(d,2H),5.10(s,1H)；LCMS(ESI):m/z 337.0(M+H).
实施例135
化合物135的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物135。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.91(s,1H),8.78-8.77(d,1H),8.69-8.68(d,1H),8.23(s,2H),8.13-8.11(d,1H),7.89-7.86(m, 1H),7.66-7.63(m,1H),6.86(s,1H),4.80(s,2H),2.45(s,3H)；LCMS(ESI):m/z319.1(M+H).
实施例136
化合物136的合成
使用制备化合物121的相似的方法制备化合物136。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)) δ8.87(s,1H),8.65(s,1H),8.20-8.19(d,1H),7.97-7.95(d,1H),7.81-7.78(m,2H),7.68-7.65 (m,2H),6.92(s,1H),6.75(s,1H),4.97(s,2H),2.41(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 354.0(M+H).
实施例137
化合物137的合成
步骤1:
将13(500mg，2.43mmol)、4-氯苯酚(312mg，2.43mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.85 mmol)和CsF(369mg，2.43mmol)在DMF(30mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后冷却并倒入水(100mL)中。溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，有机层用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化后得到浅黄色固体14(380 mg)。
步骤2：
将14(200mg，0.70mmol)、1(143mg，0.84mmol)、Cs2CO3(459mg，1.41mmol)、 CuI(40mg，0.21mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸盐酸盐(30mg)在二氧六环(2mL) 中的混合溶液脱气并用N2置换三次。在100℃的N2环境下将混合物搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用2N HCl调节至pH＝7后分液。水层用乙酸乙酯(2 ×40mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体15(230mg)。
步骤3:
将化合物15(210mg，0.50mmol)、甲胺盐酸盐(41mg，0.60mmol)、EDCI(126 mg，0.65mmol)、HOBt(89mg，0.65mmol)和Et3N(102mg，1.01mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在15℃下搅拌12小时。将溶液用水(30mL)和饱和盐水(30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物137(1045mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ8.81(d,1H),8.01(d,1H),7.83-7.77(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.49(d,2H),7.42 (s,1H),7.33(d,2H),7.06(s,1H),5.04(s,2H),2.81(d,3H)；LCMS(ESI):m/z 430.0(M+H).
实施例138
化合物138的合成
步骤1：
将化合物16(500mg，3.07mmol)、4-氯苯酚(394mg，3.07mmol)、Cs2CO3(2.00 g，6.14mmol)和CsF(466mg，3.07mmol)在DMF(8mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后倒入水(80mL)。溶液用乙酸乙酯(3 ×40mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到深棕色油状17(650mg)。
步骤2：
将化合物17(300mg，1.18mmol)、1(240mg，1.42mmol)、Cs2CO3(769mg，2.36 mmol)、CuI(67mg，0.35mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸盐酸盐(49mg,0.354mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在100℃下搅拌12小时，过滤，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用饱和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到棕色油状物18，其将不需进一步纯化而使用。
步骤3
在0℃下向18(520mg，1.34mmol)和Et3N(271mg，2.68mmol)在CH2Cl2(30 mL)中的溶液中逐滴滴加乙酰氯(116mg，1.47mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时后用饱和食盐水(50mL)淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品通过制备型HPLC纯化后得到白色固体化合物138(73mg，12.14％)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ10.58(s,1H),8.06-7.97(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.74-7.64(m,2H),7.49(d, 2H),7.41(s,1H),7.28(d,2H),6.98(s,1H),4.98(s,2H),2.08(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 430.0 (M+H).
实施例139
化合物139的合成
将15(210.00mg)、二甲胺盐酸盐(49mg，0.60mmol)，EDCI(125mg，0.65mmol)， HOBt(88mg，0.65μmol)和Et3N(102mg，1.01mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在15℃下搅拌12小时后用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品通过制备型HPLC纯化后得到白色固体化合物139(13mg，6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(d,1H),7.89-7.84 (m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.51(d,2H),7.36(d,2H),7.13(s,1H),5.22(s,2H),2.95(s,3H), 2.89(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 445.0(M+H).
实施例140
化合物140的合成
步骤1：
将19(120mg，0.56mmol)、吡啶-3-醇(53mg，0.56mmol)，Cs2CO3(0.36mg， 1.11mmol)和CsF(84mg，0.56μmol)在DMF(2mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在100℃下搅拌12小时后倒入水(80mL)中。用乙酸乙酯(3×40mL) 萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到浅黄色油状物20(160mg)。
步骤2：
将20(160mg，0.58mmol)、1(99mg，0.58mmol)、Cs2CO3(380mg，1.17mmol)， CuI(33mg，0.17mmol)和2-(二甲基胺基)乙酸盐酸盐(24mg，0.17mmol)在二氧六环 (2mL)中的混合物排气并通N2置换三次。将混合物在100℃下搅拌12小时后过滤并浓缩。粗制品通过制备型HPLC纯化后得到白色固体化合物140(27mg，10％)。1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ8.98(s,1H),8.74(d,1H),8.34(d,1H),7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.85- 7.79(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),5.10(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 408.0 (M+H).
实施例141
化合物141的合成
使用制备化合物140的相似的方法制备化合物141。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.05(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.77-7.68(m,2H),6.99(d,2H),5.22(br.s.,2H),5.14(br.s., 1H),2.80(d,4H)；LCMS(ESI):m/z 421.0(M+H).
实施例142
化合物142的合成
向2,6-二氯吡嗪(193mg，1.30mmol)和1(200mg，1.18mmol)在DMF(5mL) 中的混合物中加入Cs2CO3(770mg，2.36mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌5小时。将混合物冷却至25℃并倒入冰水中。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化后得到黄色固体21(220mg，60％)。
步骤2
向21(220mg，0.78mmol)和吡啶-3-醇(74mg，0.78mmol)的DMF(3mL)混合物中一次性加入Cs2CO3(509mg，1.56mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，冷却至25℃，然后倒入水(5mL)中。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC 纯化后得到黄色固体化合物142(22mg，13％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.95(s, 1H)；8.71-8.70(d,1H),8.40-8.37(d,2H),8.32-8.30(d,1H),8.01-8.00(d,1H),7.89-7.82(m, 2H),7.72-7.70(m,2H),5.25-5.15(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z 341(M+1).
实施例143
化合物143的合成
步骤1：
在0℃下向化合物22(100mg，0.61mmol)和Et3N(123mg，1.22mmol)的无水 THF(15mL)溶液中加入4-氯苯酚(78mg，0.61mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时，然后浓缩后得到浅黄色固体23(180mg)。
步骤2:
将23(180mg，0.70mmol)、1(60mg，0.35mmol)、CsF(107mg，0.70mmol)、 Cs2CO3(458mg，1.41mmol)在DMF(3mL)中的混合物脱气并用N2置换三次。将混合物在80℃下搅拌1小时，过滤，然后通过制备型HPLC纯化后得到浅黄色固体化合物 143(15mg，5％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.97(d,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H), 7.43(s,1H),7.31(s,2H),7.18(s,2H),5.09(s,2H),2.33(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 356.0 (M+H).
实施例144
化合物144的合成
使用制备化合物143的相似的方法制备化合物144。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.02(d,1H),7.86-7.81(m,1H),7.75(d,1H),7.72-7.65(m,1H),7.53(d,2H),7.38(d,2H),5.15(br.s.,2H),2.45(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 389.0(M+H).
实施例145
化合物145的合成
使用制备化合物143的相似的方法制备化合物145。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.86(s,1H),8.04(d,1H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.54(d,2H),7.40(d,2H),5.17(br.s.,2H)；LCMS(ESI):m/z 375.0(M+H).
实施例146
化合物146的合成
使用制备化合物143的相似的方法制备化合物146。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.91(s,1H),8.80(d,1H),8.65(d,1H),8.10(d,1H,)8.04(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.77-7.68(m,3H),5.18(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 342.0(M+H).
生物学实施例
实施例147
GPR120β-抑制蛋白募集试验
本体外试验测试了化合物通过β-抑制蛋白募集到异源性表达的人类GPR120来激活细胞内信号传导的能力。本功能性细胞试验利用了β-半乳糖苷酶(β-gal)的互补酶片段作为功能报告因子(DiscoveRxβ-抑制蛋白试验台)。人类GPR120受体(基因库登录号NM_181745)被融合蛋白β-抑制蛋白2和大一些的β-半乳糖苷酶的N-终端缺失突变体，融合入小型酶片段ProLinkTM框架并在CHO-K1细胞中协同表达。GPR120激动剂的激活会刺激β-抑制蛋白与Prolink标记的GPCR结合，迫使两个酶片段互补而导向活性β-半乳糖苷酶的形成。这种相互作用导致的活性酶增加可以利用化学放光试剂检测测量。
在试验的前一天，将细胞以20μL生长培养基的总体积接种在384孔的白壁微孔板上，并在37℃/5％CO2条件下过夜培育。在试验当天除去生长培养基并向每个孔都加入 20μL的缓冲液(HBSS+10mM HEPES+0.1％加热灭活BSA)。
将待测化合物溶于100％DMSO中至浓度为10mM溶解，得到储备溶液。将储备溶液在试验缓冲液中进行连续稀释，从而得到5倍于测试浓度的中间浓度。将5份5μL的化合物溶液加入到细胞中，并将测试板在37℃下培养90分钟。最终测试的化合物浓度范围在1.5nM至100μm。培育后将12.5μL的测试剂加入到每个孔中，将培育板在室温下培养60分钟。使用EnVision读板仪(PerkinElmer)读取化学发光现象，原始数据由相对单位光(RLU)表示。
通过在GraphPad Prism软件中使用可变Hill Slope四因子模型进行非线性最小二乘曲线拟合原始数据(RLU)来测定激动剂效能(EC50值)
下面表1中为本试验中式I化合物的pEC50数值(曲线拟合得到pEC50＝-log(EC50))，β-抑制蛋白pEC50。或为单一浓度下的活化百分比。
实施例148
人类GPR120钙释放试验
本体外试验测试化合物通过G-蛋白耦合导致肌醇1,4,5-三磷酸的产生和细胞间钙的活化来激活异源性表达的人GPR120的能力。本功能性细胞试验以细胞内Ca2+释放后线粒体水母发光蛋白的自发光为基础。水母发光蛋白从Aequorea victoria发光水母中分离的发光蛋白。活性蛋白在来自脱辅基水母发光蛋白及其辅助因子腔肠素的分子氧的存在下生成。Ca2+与活性蛋白的结合诱导构型改变，从而导致腔肠素的氧化及随后的蓝光。
人类GPR120受体的短变体(基因库登录号AAI01176)在Gα16和线粒体脱辅基水母发光蛋白共表达的CHO-K1细胞系中稳定表达。
细胞在不含抗生素的培养基中生长至对数中期，用PBS/EDTA分离，离心并在缓冲液(含15mM的HEPES pH 7.0和0.1％无蛋白酶BSA的DMEM-F12培养基)中重悬，至浓度为106个细胞/毫升。将细胞在室温下与5μM腔肠素一同培养至少4小时。
将检测化合物溶于100％的DMSO中至浓度为20mM，得到储备溶液。将储备溶液在100％DMSO中连续稀释，以得到200倍于测试浓度的中间浓度。之后每份样品都被稀释100倍至缓冲液中。将50μL化合物溶液分配至测定板的96个孔中。待测化合物在缓冲液中的最终浓度范围为5nM至100μM。对比化合物使用α-亚麻酸。每份试验都一式两份进行。
试验开始时，将50μL的细胞悬浮液加入至测定板的每个孔中。使用HamamatsuFunctional Drug Screening System 6000(FDSS 6000)记录发光效应，原始数据由光的相对单位(RLU)表示。
通过在GraphPad Prism软件中使用可变Hill Slope四因子模型进行非线性最小二乘曲线拟合原始数据(RLU)来测定激动剂效能(EC50值)
下面表1中为本试验中式I化合物的pEC50数值(曲线拟合得到pEC50＝-log(EC50))，Ca2+pEC50。
表1：式I化合物的体外试验活性
表1
上述结果表明，如上文实施例中所述及由式I一般定义的本发明的化合物用于T2D治疗时是一种有效的GRP120激动剂。如本文详细说明书中公开，这些化合物可以通过任意施药途径、多种频率施用，在一个优选实施例中采用的是给T2D患者一天一次口服的胶囊或片剂的形式来治疗和控制该病症。
实施例149
GPR120 C57BL/6J小鼠口服葡萄糖耐受测试
使用多种特定化合物来进行口服葡萄糖耐受测试(OGTT)，来确定其对血糖波动的急性作用。
用于本研究的为8-10周龄并保持常规饲料喂养的雄性C57BL/6J小鼠。每个治疗组使用10只小鼠，小鼠在研究当天的个体体重为24至30克，每个治疗组的平均小鼠体重为27.2至27.3克。
使用混合和超声处理在定量媒介物(0.5％羟丙基甲基纤维素和2％吐温20水溶液) 中制备浓度为10mg/mL的待测物质悬浮液。
将小鼠提前6小时禁食后给小鼠以100mg/kg(10mL/kg)口服定量媒介物或测试物质。在施与小鼠测试物质30分钟后以3g/kg施与葡萄糖(PO)。通过尾部剪切放血，进而测定葡萄糖负荷30分钟前的基础葡萄糖水平，以及葡萄糖负荷0、15、30、60、90和 120分钟后的基础葡萄糖水平。使用Johnson&Johnson OneTouch血糖仪测定所有血液样本中的葡萄糖水平。
在Excel表中记录葡萄糖数值，用GraphPad Prism绘制平均值±平均值的标准误差。用双因素方差分析法分析(RM ANOVA)分析时间段组间差异的显著性。P值低于0.05 的被认为具有统计学意义。
实施例150
LPS刺激的人外周血单核细胞的抗炎活性
通过使用受到脂多糖刺激后合成与分泌TNFα的人外周血单核细胞(hPBMC)来评定本发明的化合物抑制TNFα产生的能力。
使用从Key Biologics采购的单核细胞组来制备hPBMC。简单来说，在无菌条件下将细胞产物从电泳袋中取出，小心的铺在预热的聚蔗糖(Histopaque 1077)上，在室温下以1800xg离心15分钟。离心后将交界面除去并加入无菌的杜氏磷酸缓冲溶液(DPBS)。然后将细胞在室温下以300xg沉淀10分钟。将细胞重新悬浮在新的DPBS中，然后重新沉淀使血小板污染最小化。将随后的沉淀重悬于DPBS中计数细胞。再将细胞重新沉淀后以1x108细胞/mL的浓度冷藏贮存在DMEM/30％FBS/10％DMSO中。对于所有的 hPBMC制剂，个体供体在整个过程中保持隔离。对于所述试验，hPBMC在80μL的分析培养基(DMEM,0.1％FBS,1％青霉素/链霉素)中以500,000细胞/孔接种在平底96孔板中，并在加入化合物之前使其在37℃的培养箱中恢复1小时。
将粉状化合物溶解至20mM在100％DMSO中的储备溶液，然后将其连续稀释10倍至分析培养基中，在本试验中共五个浓度(100μM、30μM、10μM、3μM和1μM)。所有稀释过的化合物都被加入到装有hPBMC(最终测定体积100μL中含10μL)的平板中，并在加入刺激物前将其在37℃下培养1小时。对照孔加入10μL媒介物(培养基包含 5％DMSO)。
LPS刺激中，将1mg/mL的脂多糖(LPS)储备溶液稀释1000倍后加入至分析培养基中(10μL LPS+10ml培养基)。除了“未刺激”的对照孔外所有孔都加入10μL的LPS。“未刺激”的对照孔加入10μL培养基。在37℃下将板培养4小时。4小时后，将板以 1200rpm离心5分钟然后将培养基上清液收集至新的96孔板中。
培养的上清液中TNFα水平由Meso Scale Diagnostics电化学发光免疫测定系统通过免疫测定法进行测定。使用Meso Scale V-plex 96孔板(Meso Scale Diagnostics，Rockville， MD)根据制造商的指导测定TNFα(过夜培育方案)。将样品稀释100倍。通过标准曲线内插法后乘以100得到“pg/mL”值来测定TNFα浓度。TNFα的释放通过媒介物处理过的LPS刺激细胞的百分比表示。
虽本文已经阐述并描述了部分实施例，但应当理解的是本领域技术人员可以在不偏离本发明的权利要求限定的情况下，根据本领域公知技术进行改变或改进。
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Claims (21)

1.如下式所示的化合物：
或其互变异构体、或其同位素异构体、或其立体异构体、或前述各自的药学上可接受的盐、或其前药，或前述各自的药学上可接受的溶剂化物，其中
A各自独立地选自N或CH；
B为N或CR2，其中R2为H、卤素、CN、OCH3、OCF3、-NH-酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的甲酰胺基或磺酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；
条件为A或B中至少一个必须为N；
W为共价键或O；
X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；
Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-；
Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或者-CHCH-；
R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3至7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的式所示的化合物选自：
其中
W为共价键或O；
X各自独立地为CH、CR3或N，其中R3为卤素、烷基、烷氧基或CN；
Y为SO2、CO、CH2、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-；
Z为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-、CO、-(CO)CH2-、-CH2CH2-或者-CHCH-；
R1为任选地被取代的烷基、任选地被取代的3至7元环烷基或杂环基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；以及
R2为H、卤素、CN、OCH3、OCF3、-NH-酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的甲酰胺基或磺酰胺基、任选地被取代的环烷基或杂环基、任选地被取代的芳基或杂芳基。
3.如下结构的化合物
或其互变异构体、或其同位素异构体、或其立体异构体、或前述各自的药学上可接受的盐、或其前药、或前述各自的药学上可接受的溶剂化物。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
5.一种激活GPR120的方法，其包括将GPR120与如权利要求1-3中任意一项所述的化合物或如权利要求4所述的组合物接触。
6.一种调节哺乳动物体内新陈代谢的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与调节所述哺乳动物新陈代谢有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
7.一种调节哺乳动物新陈代谢的方法，其包括给所述哺乳动物施用调节所述哺乳动物新陈代谢有效量的如权利要求4所述的组合物。
8.一种减轻哺乳动物炎症的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与减轻炎症有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
9.一种减轻哺乳动物炎症的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻炎症有效量的如权利要求4所述的组合物。
10.一种减轻哺乳动物神经炎症的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与减轻神经炎症有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
11.一种减轻哺乳动物神经炎症的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻神经炎症有效量的如权利要求4所述的组合物。
12.一种治疗哺乳动物的糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或其各自的一种或多种症状的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
13.一种治疗哺乳动物的糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或其各自的一种或多种症状的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
14.一种治疗哺乳动物脂肪性肝炎的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
15.一种治疗哺乳动物脂肪性肝炎的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
16.一种治疗哺乳动物非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
17.一种治疗哺乳动物非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
18.一种治疗哺乳动物与神经炎症相关、导致神经炎症或由神经炎症引起的疾病的方法，其包括将所述哺乳动物体内的GPR120与治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
19.一种治疗哺乳动物与神经炎症相关、导致神经炎症或由神经炎症引起的疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
20.一种治疗阿尔兹海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化或多系统萎缩或其各自的一种或多种症状的方法，其包括将患者体内的GPR120与治疗有效量的如权利要求1-3中任意一项所述的化合物接触。
21.一种治疗阿尔兹海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化或多系统萎缩或其各自的一种或多种症状的方法，其包括给患者施用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
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