WO2008065887A1 - Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée - Google Patents

Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée Download PDF

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WO2008065887A1
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alkylated
producing
ravamycin
derivative
water
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Tetsuro Kawanishi
Masashi Isozaki
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Terumo Kabushiki Kaisha
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/32—Bonded phase chromatography
    • B01D15/322—Normal bonded phase
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    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
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    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/32—Bonded phase chromatography
    • B01D15/325—Reversed phase

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a high-purity o-alkylated rabamycin derivative and an o-alkylated rabamycin derivative produced by the production method.
  • Rapamycin is a stref. It is a macrolide antibiotic produced from Tomyces' Streptomyces hygroscopicus. Ravamycin has been shown to have an immunosuppressive effect and to have anticancer and antifungal properties. There are many reports of ravamycin derivatives due to such beneficial pharmacological activity (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 1 discloses a process for producing an o-alkylated rapamycin derivative by reacting rapamycin with alkyl triflate in the presence of lutidine in a toluene solvent.
  • Patent Document 1 there is no description about the yield or purity of the o-alkylated ravamycin derivative obtained. However, when the inventors conducted additional tests, the yield was only 23% and the purity was 92 to 95. About%.
  • Patent Document 2 discloses a method for synthesizing O ravamycin derivatives improved by the present inventors.
  • Patent Document 2 discloses a method in which rabamycin and alkyl triflate are reacted in a methylene chloride solvent in the presence of N, N diisopropylamine and the compound obtained by the reaction is purified by normal phase chromatography. The yield was greatly improved by the method of Patent Document 2. The purity of the O-alkylated ravamycin obtained was about 95% (see Comparative Example 1 in this specification).
  • the purity of a drug can be a very important factor in terms of superiority or inferiority as a drug substance.
  • the low purity indicates that it contains a lot of impurities, and it is judged that the reliability is low in terms of drug efficacy and safety.
  • Non-Patent Document 1 Drugs of Future 1999, 24 (1): 22_29
  • Patent Document 1 WO94 / 09010 Publication
  • Patent Document 2 JP 2005-281296 A
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a highly pure O-alkylated rabamycin derivative and an O-alkylated ravamycin derivative produced by the method.
  • R is an anolequinole, an areno-enorequinole, a hydroxyalkyl, an alkoxyalkyl, an acyloxyalkyl, an aminoalkyl, an alkylaminoalkyl, an alkoxycarbonylaminoanolequinole, an acylaminoalkyl, or It ’s a reel.
  • the method for producing an O-alkylated ravamycin derivative according to (1) is a silica gel having a particle size of 5 to 100 m, modified with at least one selected from stationary phase force S, alkyl group, phenyl group, and alkylsilyl group used in the reverse phase chromatograph.
  • the eluent power used in the reverse phase chromatograph is a mixed solution in which 10 to 50 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol.
  • the method for producing an O-alkylated rabamycin derivative according to (1) is a mixed solution in which 10 to 50 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol.
  • Injection liquid force used in the reverse phase chromatograph is a mixed liquid in which 40 to 60 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol.
  • the method for producing an O-alkylated rabamycin derivative according to (1) is a mixed liquid in which 40 to 60 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol.
  • the obtained derivative is subsequently dissolved in at least one or more kinds of water. Or a mixed solvent containing water and water, or dissolved in advance in at least one kind of water-miscible solvent and then poured into water or a mixed solvent containing water and precipitated.
  • the precipitation includes water or a solvent miscible with at least one kind of water and water after the O-alkylated rabamycin derivative is preliminarily dissolved in a solvent containing a solvent miscible with at least one kind of water.
  • the production method provided by the present invention makes it possible to produce an O-alkylated ravamycin derivative having a high purity, that is, a purity of 99% or more.
  • FIG. 1 is a chromatogram of Example 1.
  • the step of reacting ravamycin and alkyl triflate, and the reaction is purified by a normal phase chromatograph, and the purified product purified by the normal phase chromatograph is purified by a reverse phase chromatograph.
  • R is ananolenoleole, arenoleanolenoquinole, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkoxycarbonylamino anorequinole, acylaminoalkyl, or It ’s a reel.
  • ⁇ - (2-Ethoxyethyl) -rapamycin reacts with 2-ethoxyethyl triflate, which is one of alkyl triflate, in the presence of ⁇ , ⁇ -dipropylethylamine in a methylene chloride solvent. Can be obtained.
  • R t droxyalkyl
  • R t droxyalkyl
  • R O- (2-hydroxyethyl) -rapamycin represented by the following general formula 3.
  • O- (2-Hydroxyethyl) monorapamycin is obtained, for example, by t-deprotection, which is one of rapamycin and alkyl triflate in the presence of N, N-diisopropylethylamine in a methylene chloride solvent. Touch with power.
  • the solvent is not particularly limited as long as it has a solubility in the raw materials and reaction products, but is preferably an organic solvent containing halogen, more preferably an organic solvent containing chlorine, more preferably methylene chloride, chlorine. Mouth Holm.
  • the reaction product is purified by normal phase chromatography, and the purified product purified by normal phase chromatography is further subjected to reverse phase chromatography. Purify by graph. Through these purification steps, it is possible to obtain an O-alkylated rabamycin derivative having a high purity, that is, a purity of 99% or more.
  • Purity as used in the present invention represents the percentage of the peak area of an O-alkylated ravamycin derivative obtained by analysis with a liquid chromatograph under the following conditions. In other words, the purity is derived from (o alkylated rapamycin derivative peak area X 100) / (sum of all peak areas), and is expressed as a percentage.
  • the normal phase chromatograph of the present invention refers to a normal phase chromatograph generally used for analysis and preparative purification. In other words, it is a separation system in which the polarity of the stationary phase is higher than the polarity of the mobile phase.
  • silica gel or the like as the stationary phase
  • silica gel as the stationary phase
  • the sample molecules are adsorbed on the silanol groups and adsorbed and desorbed. Separation and purification is performed through the above process.
  • a less polar solvent such as hexane, ethyl acetate, black mouth form, or a mixture thereof is used.
  • the reverse phase chromatograph of the present invention refers to a reverse phase chromatograph generally used for analysis and preparative purification.
  • this is a separation system in which the polarity of the mobile phase is higher than that of the stationary phase, and the stationary phase is modified with a silanol group on the silica gel with a modifying group to give hydrophobicity.
  • Use filler hereinafter referred to as stationary phase particles
  • As the phase eluent one having a high hydrophilicity such as water or a mixture of water and an organic solvent miscible with water such as methanol, ethanol or acetonitrile is used.
  • a stationary phase or a column pre-packed with a stationary phase is commercially available from various manufacturers and can be easily used.
  • the properties of stationary phase particles vary depending on the type of modification group, modification rate, particle diameter, specific surface area, pore volume, pore diameter, and the like.
  • Examples of the modifying group that modifies the stationary phase (silanol group of silica gel) used in the reverse phase chromatograph of the present invention include an alkyl group, a phenyl group, and an alkylsilyl group.
  • Examples of the alkyl group include A butyl group, an octyl group, an octadecyl group, etc. are mentioned.
  • Examples of such an alkyl group that may be partially substituted with other functional groups include a cyanopropyl group, an aminomino group, a pyrenylethyl group, and a nitrophenylethyl group.
  • the phenyl group may be partially substituted with other functional groups, and examples thereof include a nitrophenyl group and a cyanphenyl group.
  • Silanol groups of silica gel may be partially modified, but the unmodified silanol groups may be end-capped! /, Or even! /. Since the difference in the type and modification rate of these modifying groups affects the properties of the stationary phase, it is necessary to select those that are suitable for the purpose of separation in consideration of the properties of the compound to be separated and other factors such as the eluent. is there.
  • a butyl group, octyl group, or octadecyl group is particularly preferred as the modifying group.
  • the stationary phase particles used in the reverse phase chromatograph are commercially available with a particle size of about 3 m to 500 m.
  • the smaller the particle size the better the separation performance, but it is difficult to increase the flow rate because the resistance is high and the column pressure is high.
  • the smaller the particle size the higher the price. Therefore, it is necessary to select an appropriate particle size considering the required resolution, throughput and processing time, and cost performance depending on the purpose of purification.
  • the particle size is preferably 10-50 ⁇ m force S, more preferably 10-25 ⁇ m force S! / ⁇ .
  • the eluent used in the reverse phase chromatograph of the present invention is preferably a mixed solution in which 10 to 50 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol.
  • the organic solvent is acetonitrile or methanol. It is more preferable than force S, and the ratio of water to the acetonitrile or methanol is more preferably 20 to 35 vol%. It is necessary to select appropriate conditions for the type of organic solvent and the mixing ratio with water depending on the type of stationary phase, the column volume, and the amount to be separated.
  • the injection liquid used in the reverse phase chromatograph of the present invention is preferably a mixed liquid in which 40 to 60 vol% of water is mixed with at least one organic solvent selected from acetonitrile, methanol, ethanol and propanol. .
  • a purified product purified by normal phase chromatography is dissolved in such a mixture.
  • the amount of the stationary phase and the amount of the raw material used for separation affects the purity and recovery of the target purified product.
  • silica gel modified with at least one selected from butyl group, octyl group and octadecyl group for the stationary phase and having a particle size of 10 to 25 m and the ratio of water to acetonitrile or methanol as the eluent is 20 to 35 vol%.
  • 0.5 to 2 g for a column with an inner diameter of 5 cm and a length of 25 cm, and 9.5 to 38 g for a column with an inner diameter of 20 cm and a length of 30 cm, 9.5 to 38 g are used for separation to obtain the desired high purity O-alkylation.
  • Ravamycin derivatives can be obtained in an acceptable range of recovery.
  • the O-alkylated rabamycin derivative purified by the reverse phase chromatograph
  • the O-alkylated rabamycin derivative is dissolved in a solvent miscible with water, and this solution is poured into water. It can be carried out by precipitation.
  • the O-alkylated rabamycin derivative can be powdered by dissolving in advance in a mixed solvent containing at least one kind of water-miscible solvent and water, and then allowing it to stand out. wear. By pulverizing in this way, the handleability as a bulk drug substance is improved, and the quality stability and storage stability are also improved.
  • the water-miscible solvent used for powdering the O-alkylated ravamycin derivative obtained by the production method of the present invention is preferably an alcohol, more preferably methanol. .
  • the water-miscible solvent used for the powdering of the O-alkylated ravamycin derivative obtained by the production method of the present invention is 2 to 10% by weight with respect to O-alkylated ravamycin. I prefer to use it!
  • the water used for the powdering of the O-alkylated ravamycin derivative obtained by the production method of the present invention is preferably used in an amount of 10% by weight or more based on the O-alkylated ravamycin.
  • the O-alkylated ravamycin derivative obtained by the production method of the present invention is coated on a medical device such as a stent.
  • a medical device such as a stent.
  • the mixture was diluted with 1.6 L of ethyl acetate and washed sequentially with 2 L of 1N hydrochloric acid, 2 L of deionized water, and 1.6 L of saturated brine. Separation of the ethyl acetate phase with anhydrous 150 g of sodium sulfate was added and stirred for 20 minutes. After removing sodium sulfate by filtration, it was concentrated to dryness with a monolithic evaporator, and the residue was purified by a column chromatograph (normal phase chromatograph) having a silica gel bed with a diameter of 10 cm and a height of 100 cm. went.
  • a column chromatograph normal phase chromatograph
  • Stationary phase YMC GEL ODS_A, particle size 20 ⁇ m, pore size 12 nm (manufactured by YMC)
  • the modifying group that modifies the stationary phase is octadecyl group
  • the main peak fraction eluted at a retention time of 20-30 minutes was collected by reverse phase chromatography.
  • the main peak fractions of the three purifications were combined and the solvent was removed to obtain 2.2 g of amorphous O— (2 ethoxyquinenole) -rapamycin (40-O-[(2, -ethoxy) ethinole] rapamycin).
  • O- (2 ethoxyethyl) monorabamycin was produced in the same manner as in Example 1 except that the conditions of the reverse phase chromatograph were changed as follows.
  • Stationary phase YMC GEL ODS_A, particle size 20 ⁇ m, pore size 12 nm (manufactured by YMC)
  • the modifying group that modifies the stationary phase is octadecyl group
  • the main peak fraction eluted at a retention time of 20-30 minutes was collected. All three main peak fractions of this purification were combined and the solvent was removed to obtain 1.8 g of amorphous O- (2-ethoxyethyl) -rapamycin.
  • the obtained O (2 ethoxyethyl) -rapamycin was analyzed by liquid chromatography under the conditions described in Example 1 and the purity was calculated. As a result, the purity of O (2 ethoxyethyl) -rapamycin was 99.5%. Met.
  • O- (2 ethoxyethyl) monorabamycin was produced in the same manner as in Example 1 except that the conditions of the reverse phase chromatograph were changed as follows.
  • the main peak fraction eluting at a retention time of 27-40 minutes was collected. All three main peak fractions of this purification were combined and the solvent was removed to obtain 1.9 g of amorphous O- (2-ethoxyethyl) -rapamycin.
  • the obtained O (2 ethoxyethyl) -rapamycin was analyzed by liquid chromatography under the conditions described in Example 1 and the purity was calculated. As a result, the purity of O (2 ethoxyethyl) -rapamycin was 99.4%. Met.
  • Example 2 2.2 g of O (2 ethoxyethyl) -rapamycin obtained in Example 1 was dissolved in 10 mL of methanol and dropped into 80 mL of stirred deionized water. The precipitated solid was filtered, washed with a small amount of water, and dried under reduced pressure at room temperature for 15 hours. 2.0 g of white powder was obtained. The obtained white powder was analyzed by liquid chromatography under the conditions described in Example 1, and the purity was calculated. As a result, the purity of O- (2-ethoxyethyl) ravamycin was 99. It was 8%.
  • O- (2-Ethoxyethyl) -rapamycin was produced in the same manner as in Example 1 except that it was not purified by reverse phase chromatography, and 15.5 g of an amorphous purified product (O (2 ethoxyethyl) -rapamycin )
  • the obtained O- (2-ethoxyethyl) monorabamycin was analyzed by liquid chromatography under the conditions described in Example 1, and the purity was calculated. As a result, the purity of O (2 ethoxyethyl) ravamycin was 95. 2%.

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Description

明 細 書
o アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法および o アルキル化ラ パマイシン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、高純度の o アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法およびその製 造方法によって製造された o アルキル化ラバマイシン誘導体に関する。
背景技術
[0002] ラパマイシンは、ストレフ。トマイセス'ヒグロスコビカス（Streptomyces hygroscopicus) から産生されるマクロライド系抗生物質である。ラバマイシンは免疫抑制作用を有し、 さらに抗ガンおよび抗真菌性を有していることも示されている。このような有益な薬理 活性を示すことよりラバマイシン誘導体の報告が数多くある（非特許文献 1)。
[0003] 一方、ラバマイシン誘導体の合成法としては、例えば特許文献 1に、トルエン溶媒 中ルチジン存在下ラパマイシンとアルキルトリフレートを反応させ o アルキル化ラパ マイシン誘導体を製造する方法が開示されている。特許文献 1では、得られた o ァ ルキル化ラバマイシン誘導体の収率あるいは純度についての記載はないが、本発明 者ら追試を実施したところ、収率は 23%に留まり、また純度は 92〜95%程度であつ た。
[0004] また、本発明者らによって改良された O ラバマイシン誘導体の合成法として特許 文献 2がある。特許文献 2には塩化メチレン溶媒中 N, N ジイソプロピルアミン存在 下ラバマイシンとアルキルトリフレートを反応させ、前記反応によって得られた化合物 を順相クロマトグラフにより精製する方法が開示されている。特許文献 2の方法によつ て収率は大幅に改善された力 得られた O アルキル化ラバマイシンの純度は 95% 程度であった（本明細書比較例 1参照）。
[0005] 一般的に医薬品の純度は、医薬品原末としての優劣という点で非常に重要な要素 となりうる。純度が低いということは、不純物が多く含まれているということを示し、薬効 や安全性の面で信頼性が低いと判断される。このように低い純度のものを医薬品とし て用いようとする場合、不純物の同定'定量や、不純物の安全性試験などを必要とさ れており、開発のリスクやコストが増大することが問題となる。したがって、高純度の医 薬品原末を得ることは製品開発に非常に有利となる。
[0006] 非特許文献 1： Drugs of Future 1999，24(1):22_29
特許文献 1： WO94/09010号公報
特許文献 2 :特開 2005— 281296号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] そこで本発明は、高純度の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法および その製造方法によって製造された O—アルキル化ラバマイシン誘導体を提供すること を目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] このような目的は、下記（1)〜（； 17)の本発明により達成される。
( 1 )下記一般式で示される o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法であって
、ラバマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応によって得られ た反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロマトグラフに よって精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うことを特徴と する o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式 1中、 Rが、ァノレキノレ、ァリーノレァノレキノレ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、ァシロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボ二 ルアミノアノレキノレ、ァシルァミノアルキル、またはァリールである。 )
(2)前記逆相クロマトグラフに用いる固定相力 S、アルキル基、フエニル基、アルキルシ リル基より選ばれる少なくとも一種で修飾された、粒径が 5〜； 100 mのシリカゲルで あることを特徴とする（ 1 )に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(3)前記アルキル基が、ブチル基、ォクチル基、ォクタデシル基より選ばれる少なくと も一種であることを特徴とする（2)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製 造方法。
(4)前記シリカゲルの粒径力 10〜50 mであることを特徴とする（2)または（3)に 記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(5)前記逆相クロマトグラフに用いる溶離液力 ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール 、プロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 10〜50vol%の水を 混合した混合液であることを特徴とする（1)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘 導体の製造方法。
(6)前記有機溶媒が、ァセトニトリルあるいはメタノールであることを特徴とする（5)に 記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(7)前記ァセトニトリルあるいはメタノールに対する水の比率が 20〜35vol%であるこ とを特徴とする（6)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(8)前記逆相クロマトグラフに用いる注入液力 ァセトニトリル、メタノール、エタノール 、プロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 40〜60vol%の水を 混合した混合液であることを特徴とする（1)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘 導体の製造方法。
(9)前記逆相クロマトグラフにおいて、カラムヘッド容積 1. 0Lあたり;!〜 4gの前記順 相クロマトグラフによって精製された精製物を分離に供することを特徴とする（1)に記 載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(10) (1)〜（9)の!/、ずれかの方法で O—アルキル化ラバマイシン誘導体を製造した した後、引き続き、得られた前記誘導体を少なくとも 1種類以上の水と混和可能な溶 媒と水とを含む混合溶媒へ投入、あるいは少なくとも 1種類以上の水と混和可能な溶 媒にあらかじめ溶解させ次レ、で水あるいは水を含む混合溶媒へ投入し、析出させる 工程を行うことを特徴とする（1)〜（9)の!/、ずれかに記載の O—アルキル化ラパマイ シン誘導体の製造方法。
(11)前記水と混和可能な溶媒を O—アルキル化ラバマイシン誘導体に対して 2から 10重量比用いる（ 10)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(12)前記水を O—アルキル化ラバマイシン誘導体に対して 10重量比以上用いる（ 1 0)または（ 11 )に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(13)前記水と混和可能な溶媒がアルコール類である（10)〜（12)のいずれかに記 載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(14)前記アルコール類がメタノールである（13)に記載の O—アルキル化ラパマイシ ン誘導体の製造法。
(15)前記析出は、 O—アルキル化ラバマイシン誘導体を少なくとも 1種類以上の水と 混和する溶媒を含む溶媒にあらかじめ溶解させた後、水もしくは少なくとも 1種類以上 の水と混和する溶媒と水を含む混合溶媒に投入することにより行われるものである（1 0)〜ひ 4)のいずれかに記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
(16) (1)〜（； 15)のいずれかの製造方法で製造されたことを特徴とする O—アルキル 化ラバマイシン誘導体。
(17)純度が 99%以上である（16)に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体。 発明の効果
[0010] 本発明で提供される製造方法により高純度、すなわち純度 99%以上の O—アルキ ル化ラバマイシン誘導体を製造することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]図 1は、実施例 1のクロマトグラムである。 発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に本発明をより具体的に説明する。
本発明では、ラバマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応に よって得られた反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロ マトグラフによって精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うこ とを特徴とする下記一般式 1で示される o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方 法を提供する。
[0013] [化 1]
Figure imgf000007_0001
(式 1中、 Rが、ァノレキノレ、ァリーノレァノレキノレ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、ァシロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボ二 ルアミノアノレキノレ、ァシルァミノアルキル、またはァリールである。 )
[0014] 上記一般式 1の O—アルキル化ラパマイシン誘導体について、 R=アルコキシアルキ ルの具体例として、下記一般式 2で示される O— (2—エトキシェチル)ーラパマイシン などを ί列示すること力 Sできる。
Ο— (2—エトキシェチル) -ラパマイシンは、例えば塩化メチレン溶媒中 Ν，Ν—ジィ ソプロピルェチルァミン存在下、ラパマイシンとアルキルトリフレートの一つである 2— エトキシェチルトリフレートを反応させることにより得ることができる。
[0015] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0016] また、 R = tドロキシアルキルの具体例としては、下記一般式 3で示される O—（2— ヒドロキシェチル）ーラパマイシンなどを例示することができる。
O— (2—ヒドロキシェチル)一ラパマイシンは、例えば塩化メチレン溶媒中 N，N—ジ イソプロピルェチルァミン存在下、ラパマイシンとアルキルトリフレートの一つである t- 脱保護することにより得ること力でさる。
[0017] [化 3]
Figure imgf000008_0002
[0018] 本発明のラ. トとを反応させる工程において使用され る溶媒は、原料および反応生成物に対する溶解力を有していれば特に限定されな いが、好ましくはハロゲンを含む有機溶媒、より好ましくは塩素を含む有機溶媒、さら に好ましくは塩化メチレン、クロ口ホルムである。
[0019] 本発明では、上記の通りラバマイシンとアルキルトリフレートとを反応させた後、その 反応生成物を順相クロマトグラフにより精製し、順相クロマトグラフによって精製された 精製物をさらに逆相クロマトグラフにより精製する。これらの精製工程を経ることにより 、高純度、すなわち純度 99%以上の O アルキル化ラバマイシン誘導体を得ること が可能である。
[0020] 本発明でいう純度とは、下記条件の液体クロマトグラフで分析して得られる O アル キル化ラバマイシン誘導体のピーク面積百分率を表す。すなわち、純度は（o アル キル化ラパマイシン誘導体ピーク面積 X 100) / (全てのピーク面積の総和）とレ、う計 算式で導かれ、％値で表される。
(液体クロマトグラフの条件）
•カラム： Zorbax SB- C18、直径 4.6mm X長さ 25cm (Aglient Technologies社製） '溶離液： 70vol%ァセトニトリル /30vol%脱イオン水
•注入量： lOuL (10mg試料を 20mlァセトニトリルに溶解）
•流速： 2.0ml/min ·分析時間： 1時間
•検出： UV 278nm ·カラム温度： 40°C
[0021] 本発明の順相クロマトグラフは、分析や分取精製に一般的に用いられている順相ク 口マトグラフを指す。すわなち、固定相の極性が移動相の極性より高い分離系であり 、固定相にはシリカゲル等を用い、シリカゲルを固定相に用いた場合は、試料分子が シラノール基に吸着し、吸 脱着の過程をへて分離精製が行われる。移動相の溶離 液には極性の少ない溶媒、例えばへキサン、酢酸ェチル、クロ口ホルム等、もしくは それらの混合物が用いられる。
[0022] 本発明の逆相クロマトグラフは、分析や分取精製に一般的に用いられている逆相ク 口マトグラフを指す。すなわち、順相クロマトグラフとは逆に移動相の極性が固定相の 極性より高い分離系であり、固定相にはシリカゲルのシラノール基に修飾基により修 飾を行って疎水性を付与した粒子状充填材（以下、固定相粒子という）を用い、移動 相の溶離液には水、あるいは水とメタノール、エタノール、ァセトニトリルのような水と 混和する有機溶媒の混合物など、親水性の高いものが用いられる。固定相あるいは 固定相を予め充填したカラムは数々のメーカーにより市販されており容易に利用でき る。なお、固定相粒子の性質は、修飾基の種類、修飾率、粒子径、比表面積、細孔 容積、細孔径等により異なる。
[0023] 本発明の逆相クロマトグラフに用いる固定相（シリカゲルのシラノール基）を修飾す る修飾基としては、例えばアルキル基、フエニル基、アルキルシリル基が挙げられ、ァ ルキル基としては、例えばブチル基、ォクチル基、ォクタデシル基等が挙げられる。 なお、アルキル基はその一部が他の官能基で置換されていれもよぐそのようなもの としては例えばシァノプロピル基、ァミノプロピル基、ピレニルェチル基、ニトロフエ二 ルェチル基等が挙げられる。また、フエ二ル基もその一部が他の官能基で置換され ていれもよく、そのようなものとしては例えばニトロフエニル基、シァノフエニル基等が 挙げられる。なお、シリカゲルのシラノール基は部分的に修飾されていてもよぐ修飾 されず残存したシラノール基はエンドキヤッビングされて!/、てもよ!/、。これら修飾基の 種類や修飾率の違いは固定相の性質に影響するため、分離対象化合物の性質を考 慮し、溶離液などの他の因子と合わせて分離目的に適するものを選定する必要があ る。なお、本発明の 0—アルキル化ラパマイシン誘導体を精製する場合、修飾基とし てブチル基、ォクチル基、ォクタデシル基が特に好ましい。
[0024] 逆相クロマトグラフに用いる固定相粒子は、粒径 3 mから 500 m程度のものが 市販されている。一般的に、粒径が小さくなるほど分離性能は向上するが、抵抗が大 きくカラム圧が高くなるため流速を上げることが難しくなる。また、粒径が小さくなるほ どその価格が高くなる。したがって、精製目的によって、要求される分離能、処理量と 処理時間、コストパフォーマンスを考慮し、適切な粒子径を選択する必要がある。な お、なお、本発明の O—アルキル化ラバマイシン誘導体を精製する場合、粒子径は 1 0—50 a m力 S好ましく、 10〜25 μ m力 Sより好まし!/ヽ。
[0025] 本発明に逆相クロマトグラフに用いる溶離液としては、ァセトニトリル、メタノール、ェ タノール、プロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 10〜50vol% の水を混合した混合液が好ましぐ前記有機溶媒がァセトニトリルあるいはメタノール であること力 Sより好ましく、前記ァセトニトリルあるいはメタノールに対する水の比率が 2 0〜35vol%であることがさらに好ましい。なお、有機溶媒の種類や水との混合比率 は、固定相の種類、カラム容積、分離する量によって適切な条件を選択する必要が ある。
[0026] 本発明の逆相クロマトグラフに用いる注入液としては、ァセトニトリル、メタノール、ェ タノール、プロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 40〜60vol% の水を混合した混合液が好ましい。なお、このような混合液に順相クロマトグラフによ つて精製された精製物を溶解させる。
[0027] 固定相の量と分離に供する原料 (本発明の場合は順相クロマトグラフによって精製 された精製物）の量は、 目的とする精製物の純度と回収率に影響する。例えば、固定 相にブチル基、ォクチル基、ォクタデシル基より選ばれる少なくとも一種で修飾され 粒径が 10〜25 mのシリカゲルを、溶離液にァセトニトリルあるいはメタノールに対 する水の比率が 20〜35vol%である混合物を用いる場合、カラムヘッド容積 1. 0Lあ たり;!〜 4gの原料が分離に供される。例えば、内径 5cm、長さ 25cmのカラムでは 0. 5〜2g、内径 20cm、長さ 30cmのカラムでは、 9. 5〜38gの原料を分離に供すること によって、 目的の高純度の O—アルキル化ラバマイシン誘導体を許容可能な範囲の 回収率で得ることができる。
[0028] 上記逆相クロマトグラフによって精製された O—アルキル化ラバマイシン誘導体の 粉末化は、前記 O—アルキル化ラバマイシン誘導体を水と混和可能な溶媒に溶解さ せ、この溶液を水中に投入して析出させて行うことができる。また、前記 O—アルキル 化ラバマイシン誘導体を少なくとも 1種類以上の水と混和する溶媒と水を含む混合溶 媒にあらかじめ溶解させた後、放置して析出させることによつても粉末化することがで きる。このように粉末化することによって、医薬品原末としての取扱性が向上し、なお かつ品質安定性や保存安定性も向上する。これらの長所は、後述のステントへのコ 一ティング時の製造上の安定性に貢献する。
[0029] また、本発明の製造方法によって得られた O—アルキル化ラバマイシン誘導体の粉 末化に使用される水と混和可能な溶媒は、好ましくはアルコールであり、さらに好まし くはメタノールである。 [0030] また、本発明の製造方法によって得られた O—アルキル化ラバマイシン誘導体の粉 末化に使用される水と混和可能な溶媒は、 O—アルキル化ラバマイシンに対して 2か ら 10重量比用いるのが好まし!/、。
[0031] また、本発明の製造方法によって得られた O—アルキル化ラバマイシン誘導体の粉 末化に使用される水は、 O—アルキル化ラバマイシンに対して 10重量比以上用いる のが好ましい。
[0032] 本発明の製造方法によって得られた O—アルキル化ラバマイシン誘導体は、例え ばステント等の医療器具にコーティングされる。前記 O―アルキル化ラバマイシン誘 導体でコーティングされたステントを血管等の病変部に留置することにより、前記 0- アルキル化ラバマイシン誘導体が病変部に取り込まれて再狭窄が予防される。
実施例
[0033] 次に実施例によって本発明を説明する。
(実施例 1)
(1) 2—エトキシェチルトリフレートの製造
エトキシエタノール 25gを攪拌子入りの丸底フラスコに取り、窒素バブラ一に接続し て内部を乾燥窒素で置換した。塩化メチレン 141mLを加えて、さらに 2,6-ルチジン 33 mlを加え、 -10〜0°Cに冷却下、トリフルォロメタンスルフォン酸無水物 57mLを 1時間か けて滴下し、冷却下 1時間攪拌を続けた。反応溶液に lOOmL蒸留水を加えて、有機 相を分離し、有機相をさらに lOOmLの蒸留水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過して除いた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を 150Pa、 30°Cで減圧蒸留を行い、 2-エトキシェチルトリフレート画分 57gを得た。
[0034] (2) 0—（2-エトキシェチル)ーラパマイシンの製造
ラバマイシン 25gを攪拌子入りの丸底フラスコに取り、上部にコンデンサーを接続し た後、窒素バブラ一に接続して内部を乾燥窒素で置換した。塩化メチレン 88mLを加 えて溶解させ、さらに N，N-ジイソプロピルェチルァミン 250 mLを加え、激しく攪拌しな がら上記（ 1 )で合成した 2-エトキシェチルトリフレート 49gを加え、さらに 60°Cの油浴中 で 1時間 20分攪拌を続けた。混合物を 1.6Lの酢酸ェチルで希釈し、 2Lの 1N塩酸、 2 Lの脱イオン水、 1.6Lの飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸ェチル相を分離し、無水 硫酸ナトリウム 150gを加えて 20分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾過して除いた後、口 一タリーエバポレーターで濃縮乾固し、残渣を直径 10cm、高さ 100 cmのシリカゲルべ ッドを有する、カラムクロマトグラフにて精製 (順相クロマトグラフ）を行った。溶離液とし て、酢酸ェチル /n-へキサン（1 : 1， v/v)、酢酸ェチル /n-へキサン（3:2， v/v)、酢酸 ェチル /n-へキサン（7:3， v/v)を順次流し、主生成物の分画を集めて濃縮し、さらに デシケーター内で真空乾燥した。 15.5gのアモルファス状の精製物（O— (2-エトキシ ェチル) ラバマイシン)を得た。
次に上記アモルファス状の精製物 3gを、 lgずつ 3回に分けて下記条件の逆相クロ マトグラフにて精製した。
(逆相クロマトグラフの条件）
'カラムサイズ： 直径 5cm X長さ 25cm
•固定相： YMC GEL ODS_A、粒径 20 μ m、細孔径 12nm (YMC社製） 固定相を修飾 する修飾基はォクタデシル基
'注入液：原料 lgを lOOmL 50vol%ァセトニトリル /50vol%脱イオン水に溶解
'溶離液： 75vol%ァセトニトリル I 25vol%脱イオン水
•流速： lOOmL/min '検出： UV 278nm 'カラム温度：室温
逆相クロマトグラフにより、保持時間 20〜30分に溶出される主ピーク画分を集めた。 本精製 3回分の主ピーク画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状の O—（ 2 ェトキシェチノレ）ーラパマイシン（40-O-[(2，-エトキシ)ェチノレ]ラパマイシン） 2.2g を得た。
(3)純度の測定
次に、逆相クロマトグラフにより得られた O—（2—エトキシェチル）ーラパマイシンに ついて、下記の条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した。クロマトグ ラムを図 1に示す。
(液体クロマトグラフの条件）
'カラム： Zorbax SB- C18、直径 4.6mm X長さ 25cm (Agilent Technologies社製） '溶離液： 70vol%ァセトニトリル /30vol%脱イオン水
•注入量： lOuL (10mg試料を 20mlァセトニトリルに溶解） •流速： 2.0ml/min ·分析時間： 1時間
•検出： UV 278nm ·カラム温度： 40°C
'純度計算法 (％) : (O （2 エトキシェチル） ラバマイシンのピーク面積 X 100)/( 全てのピークの面積の総和）
算出の結果、 0- (2 エトキシェチル）ーラパマイシンの純度は、 99· 7%であった
〇
[0036] (実施例 2)
逆相クロマトグラフの条件を下記に変更した以外は、実施例 1と同じ方法で O—（2 エトキシェチル）一ラバマイシンを製造した。
(逆相クロマトグラフの条件）
'カラムサイズ： 直径 5cm X長さ 25cm
•固定相： YMC GEL ODS_A、粒径 20 μ m、細孔径 12nm (YMC社製） 固定相を修飾 する修飾基はォクタデシル基
'注入液：原料 lgを lOOmL 50vol%メタノール /50vol%脱イオン水に溶解
•溶離液： 75vol%メタノール I 25vol%脱イオン水
•流速： lOOmL/min '検出： UV 278nm 'カラム温度：室温
保持時間 20〜30分に溶出される主ピーク画分を集めた。本精製 3回分の主ピーク 画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状の O—（2—エトキシェチル)ーラ パマイシン 1.8gを得た。そして、得られた O （2 エトキシェチル)ーラパマイシンに ついて、実施例 1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出 した結果、 O （2 エトキシェチル）ーラパマイシンの純度は、 99· 5%であった。
[0037] (実施例 3)
逆相クロマトグラフの条件を下記に変更した以外は、実施例 1と同じ方法で O—（2 エトキシェチル）一ラバマイシンを製造した。
(逆相クロマトグラフの条件）
'カラムサイズ： 直径 5cm X長さ 25cm
•固定相： YMC GEL C4、粒径 20 μ m、細孔径 12nm (YMC社製） 固定相を修飾す る修飾基はブチル基 •注入液：原料 lgを lOOmL 50vol%ァセトニトリル /50vol%脱イオン水に溶解
•溶離液： 75vol%ァセトニトリル I 25vol%脱イオン水
•流速： lOOmL/min '検出： UV 278nm 'カラム温度：室温
保持時間 27〜40分に溶出される主ピーク画分を集めた。本精製 3回分の主ピーク 画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状の O—（2—エトキシェチル）ーラ パマイシン 1.9gを得た。そして、得られた O （2 エトキシェチル)ーラパマイシンに ついて、実施例 1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出 した結果、 O （2 エトキシェチル）ーラパマイシンの純度は、 99· 4%であった。
[0038] (実施例 4)
実施例 1で得た O （2 エトキシェチル）ーラパマイシン 2.2gを 10 mLのメタノーノレ に溶解し、攪拌した脱イオン水 80 mL中に滴下した。析出した固体を濾過し、少量の 水で洗浄した後、減圧下、室温で 15時間乾燥した。 2.0gの白色粉末を得た。そして、 得られた白色粉末につ!/、て、実施例 1に記載された条件にて液体クロマトグラフィー で分析し純度を算出した結果、 O—（2—エトキシェチル） ラバマイシンの純度は、 99. 8%であった。
[0039] (比較例 1)
逆相クロマトグラフにて精製しな力、つたこと以外は、実施例 1と同じ方法で O—（2— エトキシェチル）ーラパマイシンを製造し、 15.5gのアモルファス状の精製物（O （2 エトキシェチル）ーラパマイシン）を得た。そして、得られた O—（2—エトキシェチル )一ラバマイシンについて、実施例 1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで 分析し純度を算出した結果、 O （2 エトキシェチル） ラバマイシンの純度は、 95 . 2%であった。
なお、比較例 1のクロマトグラムを図 2に示す。保持時間 17分付近のピークが目的物、 19.5分付近のピークは目的物の異性体であり、これらの合計面積を目的物由来とし て計算した。その他のピークは全て不純物に由来するものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式で示される o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法であって、ラ パマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応によって得られた 反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロマトグラフによ つて精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うことを特徴とす る o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式 1中、 Rが、ァノレキノレ、ァリーノレァノレキノレ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、ァシロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボ二 ルアミノアノレキノレ、ァシルァミノアルキル、またはァリールである。 )
[2] 前記逆相クロマトグラフに用いる固定相力 S、アルキル基、フエニル基、アルキルシリノレ 基より選ばれる少なくとも一種で修飾された、粒径が 5〜； 100 mのシリカゲルである ことを特徴とする請求項 1に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[3] 前記アルキル基力、ブチル基、ォクチル基、ォクタデシル基より選ばれる少なくとも一 種であることを特徴とする請求項 2に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製 造方法。
[4] 前記シリカゲルの粒径力 10〜50 mであることを特徴とする請求項 2または 3に記 載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[5] 前記逆相クロマトグラフに用いる溶離液力 ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール、プ ロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 10〜50vol%の水を混合 した混合液であることを特徴とする請求項 1に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘 導体の製造方法。
[6] 前記有機溶媒が、ァセトニトリルあるいはメタノールであることを特徴とする請求項 5に 記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[7] 前記ァセトニトリルあるいはメタノールに対する水の比率が 20〜35vol%であること を特徴とする請求項 6に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[8] 前記逆相クロマトグラフに用いる注入液力 ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール、 プロパノールより選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒に対して 40〜60vol%の水を混 合した混合液であることを特徴とする請求項 1に記載の O—アルキル化ラバマイシン 誘導体の製造方法。
[9] 前記逆相クロマトグラフにおいて、カラムヘッド容積 1. 0Lあたり;!〜 4gの前記順相 クロマトグラフによって精製された精製物を分離に供することを特徴とする請求項 1に 記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[10] 請求項 1〜9のいずれかの方法で O—アルキル化ラバマイシン誘導体を製造したし た後、引き続き、得られた前記誘導体を少なくとも 1種類以上の水と混和可能な溶媒 と水とを含む混合溶媒へ投入、あるいは少なくとも 1種類以上の水と混和可能な溶媒 にあらかじめ溶解させ次!/、で水あるいは水を含む混合溶媒へ投入し、析出させるェ 程を行うことを特徴とする請求項 1〜9のいずれかに記載の O—アルキル化ラパマイ シン誘導体の製造方法。
[11] 前記水と混和可能な溶媒を O—アルキル化ラバマイシン誘導体に対して 2から 10 重量比用いる請求項 10に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[12] 前記水を O—アルキル化ラバマイシン誘導体に対して 10重量比以上用いる請求項
10または 11に記載の o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[13] 前記水と混和可能な溶媒がアルコール類である請求項 10〜； 12のいずれかに記載 の o—アルキル化ラバマイシン誘導体の製造方法。
[14] 前記アルコール類がメタノールである請求項 13に記載の O—アルキル化ラパマイ シン誘導体の製造法。
[15] 前記析出は、 O—アルキル化ラバマイシン誘導体を少なくとも 1種類以上の水と混 和する溶媒を含む溶媒にあらかじめ溶解させた後、水もしくは少なくとも 1種類以上の 水と混和する溶媒と水を含む混合溶媒に投入することにより行われるものである請求 項 10〜； 14のいずれかに記載の O—アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
[16] 請求項 1〜； 15のいずれかの製造方法で製造されたことを特徴とする O—アルキル 化ラバマイシン誘導体。
[17] 純度が 99%以上である請求項 16に記載の O—アルキル化ラバマイシン誘導体。
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