JPWO2008065887A1 - O−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびo−アルキル化ラパマイシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式で示されるO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法であって、ラパマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応によって得られた反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロマトグラフによって精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うことを特徴とするO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
【化1】
(式1中、Rが、アルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、またはアリールである。)
【選択図】なし
Description
(1)下記一般式で示されるO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法であって、ラパマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応によって得られた反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロマトグラフによって精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うことを特徴とするO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(2)前記逆相クロマトグラフに用いる固定相が、アルキル基、フェニル基、アルキルシリル基より選ばれる少なくとも一種で修飾された、粒径が5〜100μmのシリカゲルであることを特徴とする(1)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(3)前記アルキル基が、ブチル基、オクチル基、オクタデシル基より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする(2)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(4)前記シリカゲルの粒径が、10〜50μmであることを特徴とする(2)または(3)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(5)前記逆相クロマトグラフに用いる溶離液が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールより選ばれる少なくとも1種の有機溶媒に対して10〜50vol%の水を混合した混合液であることを特徴とする(1)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(6)前記有機溶媒が、アセトニトリルあるいはメタノールであることを特徴とする(5)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(7)前記アセトニトリルあるいはメタノールに対する水の比率が20〜35vol%であることを特徴とする(6)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(8)前記逆相クロマトグラフに用いる注入液が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールより選ばれる少なくとも1種の有機溶媒に対して40〜60vol%の水を混合した混合液であることを特徴とする(1)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(9)前記逆相クロマトグラフにおいて、カラムヘッド容積1.0Lあたり1〜4gの前記順相クロマトグラフによって精製された精製物を分離に供することを特徴とする(1)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(10)(1)〜(9)のいずれかの方法でO−アルキル化ラパマイシン誘導体を製造したした後、引き続き、得られた前記誘導体を少なくとも1種類以上の水と混和可能な溶媒と水とを含む混合溶媒へ投入、あるいは少なくとも1種類以上の水と混和可能な溶媒にあらかじめ溶解させ次いで水あるいは水を含む混合溶媒へ投入し、析出させる工程を行うことを特徴とする(1)〜(9)のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(11)前記水と混和可能な溶媒をO−アルキル化ラパマイシン誘導体に対して2から10重量比用いる(10)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(12)前記水をO−アルキル化ラパマイシン誘導体に対して10重量比以上用いる(10)または(11)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(13)前記水と混和可能な溶媒がアルコール類である(10)〜(12)のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(14)前記アルコール類がメタノールである(13)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法。
(15)前記析出は、O−アルキル化ラパマイシン誘導体を少なくとも1種類以上の水と混和する溶媒を含む溶媒にあらかじめ溶解させた後、水もしくは少なくとも1種類以上の水と混和する溶媒と水を含む混合溶媒に投入することにより行われるものである(10)〜(14)のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
(16)(1)〜(15)のいずれかの製造方法で製造されたことを特徴とするO−アルキル化ラパマイシン誘導体。
(17)純度が99%以上である(16)に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体。
本発明では、ラパマイシンとアルキルトリフレートとを反応させる工程と、前記反応によって得られた反応生成物を順相クロマトグラフにより精製する工程と、前記順相クロマトグラフによって精製された精製物を逆相クロマトグラフにより精製する工程を行うことを特徴とする下記一般式1で示されるO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法を提供する。
O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンは、例えば塩化メチレン溶媒中N,N−ジイソプロピルエチルアミン存在下、ラパマイシンとアルキルトリフレートの一つである2−エトキシエチルトリフレートを反応させることにより得ることができる。
O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンは、例えば塩化メチレン溶媒中N,N−ジイソプロピルエチルアミン存在下、ラパマイシンとアルキルトリフレートの一つであるt-ブチルジメチルシリロキシエチルトリフレートを反応させ、t-ブチルジメチルシリル基を脱保護することにより得ることができる。
(液体クロマトグラフの条件)
・カラム:Zorbax SB-C18、直径4.6mm×長さ25cm(Aglient Technologies社製)
・溶離液:70vol%アセトニトリル/30vol%脱イオン水
・注入量:10uL(10mg試料を20mlアセトニトリルに溶解)
・流速:2.0ml/min ・分析時間:1時間
・検出:UV 278nm ・カラム温度:40℃
(実施例1)
(1)2−エトキシエチルトリフレートの製造
エトキシエタノール25gを攪拌子入りの丸底フラスコに取り、窒素バブラーに接続して内部を乾燥窒素で置換した。塩化メチレン141mLを加えて、さらに2,6-ルチジン33mlを加え、-10〜0℃に冷却下、トリフルオロメタンスルフォン酸無水物57mLを1時間かけて滴下し、冷却下1時間攪拌を続けた。反応溶液に100mL蒸留水を加えて、有機相を分離し、有機相をさらに100mLの蒸留水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過して除いた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を150Pa、30℃で減圧蒸留を行い、2-エトキシエチルトリフレート画分57gを得た。
ラパマイシン25gを攪拌子入りの丸底フラスコに取り、上部にコンデンサーを接続した後、窒素バブラーに接続して内部を乾燥窒素で置換した。塩化メチレン88mLを加えて溶解させ、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン250 mLを加え、激しく攪拌しながら上記(1)で合成した2-エトキシエチルトリフレート49gを加え、さらに60℃の油浴中で1時間20分攪拌を続けた。混合物を1.6Lの酢酸エチルで希釈し、2Lの1N 塩酸、2Lの脱イオン水、1.6Lの飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸ナトリウム150gを加えて20分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾過して除いた後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、残渣を直径10cm、高さ100 cmのシリカゲルベッドを有する、カラムクロマトグラフにて精製(順相クロマトグラフ)を行った。溶離液として、酢酸エチル/n-ヘキサン (1:1, v/v)、酢酸エチル/n-ヘキサン (3:2, v/v)、酢酸エチル/n-ヘキサン (7:3, v/v)を順次流し、主生成物の分画を集めて濃縮し、さらにデシケーター内で真空乾燥した。15.5gのアモルファス状の精製物(O−(2-エトキシエチル)−ラパマイシン)を得た。
次に上記アモルファス状の精製物3gを、1gずつ3回に分けて下記条件の逆相クロマトグラフにて精製した。
(逆相クロマトグラフの条件)
・カラムサイズ: 直径5cm×長さ25cm
・固定相: YMC GEL ODS-A、粒径20μm、細孔径12nm (YMC社製) 固定相を修飾する修飾基はオクタデシル基
・注入液: 原料1gを100mL 50vol%アセトニトリル/50vol% 脱イオン水に溶解
・溶離液: 75vol% アセトニトリル / 25vol% 脱イオン水
・流速: 100mL/min ・検出: UV 278nm ・カラム温度: 室温
逆相クロマトグラフにより、保持時間20〜30分に溶出される主ピーク画分を集めた。本精製3回分の主ピーク画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状のO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン(40-O-[(2’-エトキシ)エチル]ラパマイシン)2.2gを得た。
次に、逆相クロマトグラフにより得られたO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンについて、下記の条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した。クロマトグラムを図1に示す。
(液体クロマトグラフの条件)
・カラム:Zorbax SB-C18、直径4.6mm×長さ25cm(Agilent Technologies社製)
・溶離液:70vol%アセトニトリル/30vol%脱イオン水
・注入量:10uL(10mg試料を20mlアセトニトリルに溶解)
・流速:2.0ml/min ・分析時間:1時間
・検出:UV 278nm ・カラム温度:40℃
・純度計算法(%): (O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンのピーク面積×100)/(全てのピークの面積の総和)
算出の結果、O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンの純度は、99.7%であった。
逆相クロマトグラフの条件を下記に変更した以外は、実施例1と同じ方法でO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンを製造した。
(逆相クロマトグラフの条件)
・カラムサイズ: 直径5cm×長さ25cm
・固定相: YMC GEL ODS-A、粒径20μm、細孔径12nm (YMC社製) 固定相を修飾する修飾基はオクタデシル基
・注入液: 原料1gを100mL 50vol% メタノール/50vol% 脱イオン水に溶解
・溶離液: 75vol% メタノール / 25vol% 脱イオン水
・流速: 100mL/min ・検出: UV 278nm ・カラム温度: 室温
保持時間20〜30分に溶出される主ピーク画分を集めた。本精製3回分の主ピーク画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状のO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン1.8gを得た。そして、得られたO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンについて、実施例1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した結果、O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンの純度は、99.5%であった。
逆相クロマトグラフの条件を下記に変更した以外は、実施例1と同じ方法でO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンを製造した。
(逆相クロマトグラフの条件)
・カラムサイズ: 直径5cm×長さ25cm
・固定相: YMC GEL C4、粒径20μm、細孔径12nm (YMC社製) 固定相を修飾する修飾基はブチル基
・注入液: 原料1gを100mL 50vol%アセトニトリル/50vol% 脱イオン水に溶解
・溶離液: 75vol% アセトニトリル / 25vol% 脱イオン水
・流速: 100mL/min ・検出: UV 278nm ・カラム温度: 室温
保持時間27〜40分に溶出される主ピーク画分を集めた。本精製3回分の主ピーク画分を全て合わせて溶媒を除去し、アモルファス状のO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン1.9gを得た。そして、得られたO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンについて、実施例1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した結果、O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンの純度は、99.4%であった。
実施例1で得たO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン2.2gを10 mLのメタノールに溶解し、攪拌した脱イオン水80 mL中に滴下した。析出した固体を濾過し、少量の水で洗浄した後、減圧下、室温で15時間乾燥した。2.0gの白色粉末を得た。そして、得られた白色粉末について、実施例1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した結果、O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンの純度は、99.8%であった。
逆相クロマトグラフにて精製しなかったこと以外は、実施例1と同じ方法でO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンを製造し、15.5gのアモルファス状の精製物(O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン)を得た。そして、得られたO−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンについて、実施例1に記載された条件にて液体クロマトグラフィーで分析し純度を算出した結果、O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシンの純度は、95.2%であった。
なお、比較例1のクロマトグラムを図2に示す。保持時間17分付近のピークが目的物、19.5分付近のピークは目的物の異性体であり、これらの合計面積を目的物由来として計算した。その他のピークは全て不純物に由来するものである。
Claims (17)
- 前記逆相クロマトグラフに用いる固定相が、アルキル基、フェニル基、アルキルシリル基より選ばれる少なくとも一種で修飾された、粒径が5〜100μmのシリカゲルであることを特徴とする請求項1に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記アルキル基が、ブチル基、オクチル基、オクタデシル基より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項2に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記シリカゲルの粒径が、10〜50μmであることを特徴とする請求項2または3に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記逆相クロマトグラフに用いる溶離液が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールより選ばれる少なくとも1種の有機溶媒に対して10〜50vol%の水を混合した混合液であることを特徴とする請求項1に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記有機溶媒が、アセトニトリルあるいはメタノールであることを特徴とする請求項5に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記アセトニトリルあるいはメタノールに対する水の比率が20〜35vol%であることを特徴とする請求項6に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記逆相クロマトグラフに用いる注入液が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールより選ばれる少なくとも1種の有機溶媒に対して40〜60vol%の水を混合した混合液であることを特徴とする請求項1に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記逆相クロマトグラフにおいて、カラムヘッド容積1.0Lあたり1〜4gの前記順相クロマトグラフによって精製された精製物を分離に供することを特徴とする請求項1に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれかの方法でO−アルキル化ラパマイシン誘導体を製造したした後、引き続き、得られた前記誘導体を少なくとも1種類以上の水と混和可能な溶媒と水とを含む混合溶媒へ投入、あるいは少なくとも1種類以上の水と混和可能な溶媒にあらかじめ溶解させ次いで水あるいは水を含む混合溶媒へ投入し、析出させる工程を行うことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記水と混和可能な溶媒をO−アルキル化ラパマイシン誘導体に対して2から10重量比用いる請求項10に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記水をO−アルキル化ラパマイシン誘導体に対して10重量比以上用いる請求項10または11に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記水と混和可能な溶媒がアルコール類である請求項10〜12のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 前記アルコール類がメタノールである請求項13に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法。
- 前記析出は、O−アルキル化ラパマイシン誘導体を少なくとも1種類以上の水と混和する溶媒を含む溶媒にあらかじめ溶解させた後、水もしくは少なくとも1種類以上の水と混和する溶媒と水を含む混合溶媒に投入することにより行われるものである請求項10〜14のいずれかに記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法。
- 請求項1〜15のいずれかの製造方法で製造されたことを特徴とするO−アルキル化ラパマイシン誘導体。
- 純度が99%以上である請求項16に記載のO−アルキル化ラパマイシン誘導体。
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