WO2008047821A1 - Composé hétérocyclique fusionné - Google Patents

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WO2008047821A1
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Tsuneo Yasuma
Yasufumi Miyamoto
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a fused heterocyclic compound having a darcokinase activating action and useful as a therapeutic agent for diabetes and the like, and more particularly to a fused pyrrole compound.
  • GK is one of the four types of hexokinase found in mammals, and is also referred to as hexokinase IV. be called.
  • GK is an enzyme that catalyzes the conversion of glucose to glucose-6-phosphate, the first step in glycolysis.
  • GK exists mainly in the spleen / 3 cells and the liver, and in the ⁇ -cells, it acts as a sensor of the extracellular glucose concentration that regulates glucose-stimulated insulin secretion. In the liver, GK enzyme reaction becomes rate-limiting, and glycogen Synthesis and glycolysis are regulated.
  • GK Three hexokinases other than GK (I, II, III) reach their maximum enzyme activity at a Darcos concentration below ImM, whereas GK has a low affinity for glucose and its Km value is 8 —15mM and close to physiological blood glucose level. Therefore, in response to changes in blood glucose from normoglycemia (5 mM) to postprandial hyperglycemia (10-15 mM), enhancement of intracellular dalcose metabolism occurs via GK.
  • GK plays an important role in whole body glucose homeostasis.
  • a decrease in GK activity leads to impaired insulin secretion and decreased hepatic glucose metabolism, resulting in impaired glucose tolerance and diabetes, and conversely, an increase in GK activity due to activation or overexpression of GK Cause increased glucose tolerance and increased glucose utilization throughout the body.
  • GK acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis. Reported mainly in families with early-onset adult diabetes called MODY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young) Analysis power of GK gene abnormality was revealed (see Non-Patent Document 6).
  • GK gene abnormalities the blood glucose threshold for insulin secretion increases and insulin secretion ability decreases due to a decrease in the affinity of GK for glucose (increase in Km value) and a decrease in Vmax.
  • decreased GK activity results in decreased uptake of gnolecose, increased gluconeogenesis, decreased glycogen synthesis, and liver insulin resistance.
  • families with mutations that increase GK activity have also been found, and in these families, fasting hypoglycemia with increased plasma insulin levels is observed (see Non-Patent Document 7).
  • GK functions as a glucose sensor in mammals including humans and plays an important role in blood glucose regulation.
  • GK's glucose sensor system to control blood glucose is thought to open a new path for diabetes treatment.
  • GK activator is expected to be useful as a preventive / therapeutic agent for type 2 diabetes because it can be expected to promote insulin secretion in the viscera / 3 cells and promote glucose uptake and glucose release in the liver. .
  • VMH spleen 0 cell type dalcokinase
  • Some neurons in VMH are called glucose responsive neurons and play an important role in weight control. From electrophysiological experiments, this neuron is activated in response to physiological glucose concentration changes (5-20 mM) S, and this VHM glucose concentration sensing system is similar to insulin secretion of presumptive ⁇ cells. Because a mechanism mediated by darcokinase is envisaged, drugs that activate VHM dalcokinase separately from the spleen / 3 cells and liver have the potential to improve obesity as well as the effect of correcting blood glucose. Have.
  • the GK activator is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications, and also as a prophylactic / therapeutic agent for obesity.
  • the following compounds have been reported as condensed pyrrole compounds!
  • Y is O or S
  • P is an alkyl group, aryl group or benzyl group
  • R ° and R 9 are independently H, —F, C alkyl group, C An alkoxy group, — [NRt] SO
  • Q is a phenyl group
  • Z and X are independently C, CH, CH, N, O or S;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • each R a and R b independently represent a hydrogen atom or C
  • Y represents CH ( ⁇ H) — or is absent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, —C alkyl, etc .
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, -C alkyl
  • Each R d independently represents a hydrogen atom, —C alkyl, C alkoxy or the like;
  • X 1 is — NR a , — CH —, O or S;
  • OR SR a or NR a R a ; n is independently 1 to 3) a compound represented by the force S, as a glycogen phosphorylase inhibitor and
  • R ′ and R ′ each independently represent a hydrogen atom or a halide.
  • Other symbols are as defined above. (See Patent Documents 2, 3, and 4).
  • Non-Patent Document 9 Ethyl 3- [4 (Ethoxycarboninole) benzinole]-2- -Propinoleyl 3, 4-dihydropyrrolo [2,3-d] imidazole 5-
  • R 27 is H, —COOH, -C (0) CH OH, —CO
  • R 4 represents H, alkyl group, etc .; R 3 represents —H and the like), specifically, ethyl 3 methyl-3, 4 dihydropyrrole [2, 3—d] imidazole 5—force nolevoxylate
  • Equation (7)
  • one of U and V is —S and the other is —C (R 3 ) —; one of R 2 and R 3 is —D—E (D is Bonds, —O—, —CH—, etc .; E represents an aryl group, etc.
  • R 4 is OR 12a or —N (R 12b ) R 13b ;
  • R 12a , R 12b and R 13b are independently Hydrogen atom, aryl group, C alkyl
  • Equation (8)
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/022537 Pamphlet
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 1088824
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 1391460
  • Patent Document 4 European Patent Application No. 1136071
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 99/40914
  • Patent Document 6 International Publication No. 2006/077412 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Biol. Chem., 1995, 270, 30253-30256
  • Non-Patent Document 2 J. Biol. Chem., 1997, 272, 22564-22569
  • Non-Patent Document 3 J. Biol. Chem., 1997, 272, 22570-22575
  • Non-patent document 4 Japanese clinical practice, 2002, 60, 523-534
  • Non-Patent Document 5 Cell, 1995, 83, 69-78
  • Non-Patent Document 6 Nature, 1992, 356, 721-722
  • Non-Patent Document 7 New England Journal Medicine, 1998, 338, 226-230
  • Non-Patent Document 8 IL FARMACO, 2003, 58, 1193-1199
  • Non-Patent Document 9 Indian Journal of Chemistry, 1997, 36-B, 813-815
  • Non-Patent Document 10 J. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 447-482
  • Non-Patent Document 11 Tetrahedron Letters, 1999, 40, 61 17-6120
  • An object of the present invention is to provide a darcokinase activator useful as a medicament such as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, obesity and the like.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) has an unexpectedly excellent darcokinase activation action, and further has stability and the like. It has also been found to be a safe and useful drug with excellent physical properties as a pharmaceutical.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 may be substituted! /, May be 5! /, And may be a 7-membered heterocyclic group or a single COR 3 (is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group , An optionally substituted amino group or a substituted! /, May! /, A heterocyclic group)
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom or a substituent (provided that R 4 , R 5 and R 6 may not have a substituent on the ring A to which they are bonded) Sometimes it does not exist). Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)), or a darcokinase activator comprising a prodrug thereof;
  • ring A is a 5-membered ring
  • R 1 may be substituted! /, May be 5! /, 7-membered heterocyclic group or one COR 3 (R 3 may be substituted! / Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted A hydroxy group, an optionally substituted amino group or a substituted! /, May! /, Heterocyclic group),
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom or a substituent (provided that R 4 , R 5 and R 6 do not have an atom on the ring A to which they are bonded). ! /, Sometimes it doesn't exist! /,).
  • R 6 may be substituted! /, May be an amino group, may be substituted, may! /, A C alkyl group, Replaced! /, Even! /, Hydrocarbon
  • R 1 is COR 3 (R 3 is as defined above) and ring A is a thiophene ring or a furan ring, R 6 is substituted! /, May! /, An amino group Or substituted! /, May! / Is a hydrocarbon oxy group]
  • a prodrug of the compound according to [2] above [10] A prodrug of the compound according to [2] above; [11] A medicament comprising the compound according to [2] above or a prodrug thereof;
  • a method for preventing / treating diabetes or obesity in a mammal which comprises administering the compound according to [2] above or a prodrug thereof to the mammal;
  • the compound (I) of the present invention has an excellent darcokinase activating action, the compound is useful as a pharmaceutical agent such as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, obesity and the like.
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • c alkylenedioxy group means methylenedioxy unless otherwise specified.
  • c alkyl group in the present specification is methyl, ethyl, or propylene.
  • C alkoxy group in the present specification is methoxy, ethoxy, pro
  • C alkoxy carbonyl group in the present specification is methoxy.
  • C alkyl carbonyl group in the present specification is acetyl
  • R 1 may be substituted! /, May be 5! /, 7-membered heterocyclic group or — COR 3 (is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, a substituted An optionally substituted amino group or substituted! /, May! / Represents a heterocyclic group).
  • Examples of the "hydrocarbon group" of the "substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R 3 include, for example, C alkenoquinole group, C alkenyl group, C alkynyl group, C Cycloalk
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropylinole
  • the C alkenyl group includes, for example, etul, 1-propenyl, 2-propenyl,
  • Examples of the C alkynyl group include, for example, Etul, 1 Probule, 2 Probule, 1
  • the C cycloalkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopent
  • Examples include til, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the C cycloalkenyl group includes, for example, 2 cyclopentene 1-yl, 3 cycl
  • Examples of such condensed ring groups that may be condensed with a benzene ring include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl.
  • Nonyl, bicyclo [4.3.1] Bridged hydrocarbon groups such as decyl, adamantyl, norbornanyl and the like are also mentioned as the hydrocarbon group.
  • Examples of the C aryl group include phenyl, naphthyl, anthrinol, phenanthryl,
  • the C aralkyl group includes, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, bif
  • Examples of the C aryl alkenyl group include styryl and the like.
  • C cycloalkyl C alkyl group includes, for example, cyclohexylmethyl and the like.
  • An alkynyl group has 1! / At the substitutable position and 3 /!
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • C aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, Hue: ⁇ (a) l! /, substituted with 3 halogen atoms! /, may! /, C alkyl group,
  • Aromatic heterocyclic groups e.g., phenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, Pyrajur, quinolyl, indolyl;
  • a C aralkylthio group eg, benzinoretio, tritylthio
  • Non-aromatic heterocyclic groups e.g., tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazil
  • Dioxolyl dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinyl, thiazolinyl
  • C aralkyl carbonyl group eg, benzylyl carbonyl, phenethyl carbo
  • a force rubamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent (eg force rubamoyl, methyl force rubamoyl, benzylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl),
  • C aralkylsulfonyl group eg, benzylsulfonyl
  • a sulfonyl group (eg, sulfonylsulfonyl) force Mono- or di-substituted with a selected substituent! /, May! /,)! /, May! /, Aromatic heterocyclic carbonyl group (Eg, Cheninore carbonyl, Indolyl carbonyl);
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl group eg, morpholinylcarbonyl
  • Is di-substituted may, or thio-molybamoyl
  • C cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C aryloxy group eg, phenyloxy, naphthyloxy
  • C alkylcarbonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarboxyl
  • C alkylthio group eg, methylthio, ethylthio
  • C arylthio group eg, phenylthio, naphthylthio
  • amino group 10 1 -6 (37) 1 to 3 amino groups (the amino group is a C alkyl group and an aromatic heterocyclic group)
  • a sulfonyl group (eg, sulfonylsulfonyl) force Mono- or di-substituted with selected substituents! /, May! /,)! /, May! /, Aromatic heterocyclic carbon
  • a ruthio group (e.g., indodinolecanoleponoreto);
  • a C alkoxy group optionally substituted by a substituent of
  • C alkylcarbonyloxy group eg, acetyloxy, tert
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by a substituent e.g. piperidinated piperazil, morpholinole, dihydroxiazazolinole, hexahydrovirazinoxazininore (e.g. hexahydrobirazino [2, 1—c] [1,4] oxadier)
  • a substituent e.g. piperidinated piperazil, morpholinole, dihydroxiazazolinole, hexahydrovirazinoxazininore (e.g. hexahydrobirazino [2, 1—c] [1,4] oxadier)
  • a substituent e.g. piperidinated piperazil, morpholinole, dihydroxiazazolinole, hexahydrovirazinoxazininore (e.g. hexahydrobirazino [2, 1—c] [1,4] oxadier)
  • a non-aromatic heterocyclic carbonyl group eg, morpholinylcarbonyl
  • C aralkyl group eg, benzyl
  • heterocyclic group in the “substituted! /, May! /, Heterocyclic group” represented by R 3 include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • 5-membered containing 1 sulfur atom Or a group derived from a ring in which one or two aromatic heterocycles (eg, thiophene) or a benzene ring are fused.
  • aromatic heterocyclic group As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
  • Furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • Cenyl eg, 2 Chenyl, 3 Chenyl
  • Pyridyl eg, 2 Pyridinore, 3 Pyridinole, 4 Pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2 Pyrimidinyl, 4 Pyrimidininole, 5-Pyrimidininore
  • Pyridazininole 3-pyridazinole, 4-pyridazinyl
  • pyrajur eg, 2-pyrazur
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolinole, 2-pyrrolinole, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolinore, 2 imidazolinole), 4 imidazolinole, 5 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4 pyrazolyl
  • thiazolyl e
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 4-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a ring constituting these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • non-aromatic heterocycles eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidin
  • 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycles containing one sulfur atom examples thereof include a group derived from a ring force in which one or two rings are condensed, a group obtained by partial saturation of the above group, and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include
  • Pyrrolidinyl eg, 1 pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidinylated 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholininore eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-pipe
  • Rajul, 2-piperadur, 3-piperadur hexamethyleneimine (eg, hexamethyleneimine-1 yl
  • oxa Zolidinyl eg, oxazolidin 2-yl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidine 2-yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidine 2-yl, imidazolidine 3-yl
  • oxazolinyl eg, oxazoline-2-yl
  • Thiazolinyl eg, thiazoline
  • Dihydroindolyl eg, 2, 3 dihydro-1H-isoindole-1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, 1,3-dihydro-1-2H-isoindole-1-yl
  • dihydrobenzofuraninole E.g. 2,3-dihydro-1-5-benzofuran 5-yl
  • dihydrobenzodioxyl e.g. 2,3 dihydro-1,4 benzodioxyl
  • dihydrobenzodioxepinyl e.g. E.g., 3, 4 dihydro-2H—1,5 benzodioxepinyl
  • tetrahydrobenzofuranyl e.g.
  • chromeninole e.g. 4H —Chromene 2 yl, 2H chromene 3 yl
  • dihydroquinolinyl eg 1, 2 dihydroquinoline 1 -4 yl
  • tetrahydroquinolinyl eg 1, 2, 3, 4 tetrahydroquinoline 1 4 yl
  • dihydroisoquinori Le e.g, 1, 2-dihydroisoquinoline-one 4 I le
  • Tetorahidoroi Sokinoriniru e.g., 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline one 4 I le
  • dihydrophthalazin Raju Condensation eg, 1,4-dihydrophthalazine 4-yl
  • hexahydrovirazinoxazinyl eg, hexahydrovirazino [2,1-c] [1,4] oxazinyl
  • hexahydrovirazinoxazinyl
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, the C group exemplified as the “hydrocarbon group” of “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by
  • the "optionally substituted hydroxy group" represented by R 3 includes, for example, an optionally substituted! /, Hydrocarbon group, substituted les, optionally! /, C alkyl carbonyl Group, substituted
  • substituted! /, May! /, Hydrocarbon group and “substituted! /, May! /, Heterocyclic group” are each represented by R 3 Examples thereof are the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “substituted les, may! /, Heterocyclic group” represented by R 3 .
  • the aforementioned C alkyl carbonyl group has 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include the C alkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R 3 ! /, Yo! /, Exemplified as a substituent
  • Examples of the "substituted! /, Mayo! /, Amino group" represented by R 3 include, for example, substituted! /, But, hydrocarbon, substituted, and Moyo! /, C alkoxy group, substituted! /, Even!
  • optionally substituted hydrocarbon group is set to "which may be substituted heterocyclic group", respectively, "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3, R 3 shown “is substituted, even if I! /, heterocyclic group” are the same as those for.
  • Is for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, S ec butoxy, tert butoxy, pentinoreoxy, isopentinoreoxy, neopentinoreoxy, 1-ethylpropyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, Examples thereof include 1,1-dimethylbutoxy, 2,2 dimethylbutoxy, 3,3 dimethylbutoxy, 2-ethylbutyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like.
  • the C alkoxy group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include the C alkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R 3 ! /, Yo! /, Exemplified as a substituent
  • Examples of the “acyl group” exemplified as the substituent of the above “substituted! / Can be! / Camino group” include, for example, the formula: — COR a , — CO— OR a , —SO R — SOR a , — CO NR a , R b , CS — NR a , R b , — S ⁇ 2 — NR a 'R b , [where R a is a hydrogen atom, substituted! /, May be! /, A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • 'And R b ' are the same or different, and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and 'and R b ' are adjacent nitrogen atoms. Substituents! /, May! /, Form nitrogen-containing heterocycles with atoms, etc.].
  • Nitrogen-containing heterocycle in the "substituted! /, May-! /, Nitrogen-containing heterocycle" formed by R a 'and R b ' together with the adjacent nitrogen atom is, for example, a ring structure It may contain at least one nitrogen atom in addition to carbon atoms, and may contain 1! / And 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms! / ⁇ 7-membered nitrogen-containing heterocycle.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, pipette Examples include lysine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and oxopiperazine.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3.
  • Ninole groups eg, methoxy canole poninoles, ethoxy canole poninoles, propoxy canole poninoles, tert-butoxy canole poninoles; canolepoxy methoxy canole poninoles, force noreoxy ethoxy canole poninoles, carboxybutoxycarbonyl Rubanoyl methoxycarbonyl; thiocarbamoyl methoxycanoleponinole; ethoxycanoleponinole Methoxycanole poninore);
  • C cycloalkyl carbonyl group eg, cyclopentylcarbonyl, cyclohexyl
  • Nore group eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl
  • Noreboninore group eg, pheninoreoxycanoleponinole, naphthinoreoxycanoleponinore
  • a carbonyl group eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, carboxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl, biphenyl methoxycarbonyl;
  • a group eg, methylsulfonyl, carboxymethylsulfonyl
  • C cycloalkylsulfonyl group eg, cyclopropylsulfonyl
  • a group eg, Cheninores Norehoninore, Imidazolinoles Norehoninore, Pyridinores Norehoninore;
  • C alkylsulfiel group eg, methylsulfiel
  • C aralkyl carbonyl group eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl
  • An aromatic heterocyclic carbonole group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (eg, furylcarbonyl, chenylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolinolecarbonyl, pyridylcarbonyl, pyradylcarbonyl, Benzofurylcarbonyl, Benzocenino recanoreponino, quinoxalinino recanoreponino));
  • R 3 "one COR 3" represented by R 1 preferably represents a C alkyl optionally substituted
  • Aromatic heterocyclic carbothio group (the aromatic heterocyclic carbothio group is preferably indolylcarbothio, etc., and 1 to 3 amino groups (the amino group is a C alkyl group) Group, aromatic heterocyclic sulfonyl group (preferably, sulfonylsulfonyl etc.
  • Etc. may be mono- or di-substituted with substituents selected from! /, May! /, Etc.
  • a force rubamoyl group (the carbamoyl group is a C 1 alkyl group or the like,
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidinyl),
  • an aromatic heterocyclic group preferably thiazolyl, oxazolyl, etc.
  • Non-aromatic heterocyclic group (The non-aromatic heterocyclic group is preferably morpholinyl, dihydroxazazolyl, etc., and may be substituted with 1 to 3 oxo groups, etc. ),
  • 6- 14 6- 14 1-6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a alkoxycarbonyl group, etc.),
  • Heterocyclic groups preferably pyridyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolinole, tetrazolyl, benzothiazolyl Aromatic heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, piperidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl and the like);
  • the "5! /, 7-membered heterocyclic group" in the "substituted! /, May be 5! /, 7-membered heterocyclic group” represented by R 1 is 5 to 7 Membered aromatic heterocyclic groups, and 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic groups.
  • the “5 ! and 7-membered aromatic heterocyclic group” is a monocyclic aromatic heterocyclic group in the “substituted! / ⁇ may be! / ⁇ complex cyclic group” represented by R 3 Among the groups exemplified as the group, those having a 5- to 7-membered ring can be mentioned.
  • the “5- to 7-membered aromatic heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include the C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3.
  • the “5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group” is the group exemplified as the monocyclic non-aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 . Of these, those with 5 to 7 members are listed.
  • the “5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include the C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of “optionally substituted hydrocarbon group” represented by
  • the ⁇ 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group '' is formed by bonding two substituents bonded to the same carbon atom on the ring to each other.
  • Spiral ring may be formed with “/, ring”.
  • ring in the “optionally substituted ring” examples include C cycloalkane, C
  • the 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle includes a “substituted! /, May! /, Heterocyclic group” represented by R 3 ! /, And a monocyclic non-aromatic heterocycle.
  • a ring corresponding to a 5- or 6-membered ring group can be mentioned.
  • piperidine is preferred.
  • the “ring” in the “substituted les may be! /, Ring” may have 1! / And 3 substituents at substitutable positions.
  • a substituent for example, a C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “substituted, re-! /, Hydrocarbon group” represented by R 3 , etc.
  • the “substituted! /, Optionally 5! /, And 7-membered heterocyclic group” represented by R 1 is preferably substituted! /, May! /, 5! /, 7-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic heterocyclic group (preferably thiadiazolyl, more preferably thiadiazol-2-yl), or optionally substituted 5- to 7-membered (preferably , 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably thiazolinolinole, more preferably thiazoline 2-yl),
  • a heterocyclic ring (preferably piperidine) and a spiro ring (preferably 1-thia-3,8-diazaspiro [4.5] deca2en-2yl) may be formed,
  • a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably thiazolinyl, more preferably thiazoline-2-yl).
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 , R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom or a substituent. However, R 4 , R 5 and R 6 are not present when the atom on ring A to which they are bonded cannot have a substituent. For example, ring A is
  • Examples of the substituent represented by R 4 , R 5 and R 6 include “an optionally substituted hydrocarbon group”, “an optionally substituted heterocyclic group”, and “an optionally substituted group”. Examples thereof include “hydroxy group”, “optionally substituted mercapto group”, “optionally substituted amino group”, “cyano group”, “nitro group”, “acyl group”, “halogen atom” and the like.
  • R 4 , R 5 and R 6 represented by “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “ Examples of the “optionally substituted amino group” include the “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group” and “optionally substituted” represented by R 3 , respectively. Examples thereof include the same as “good hydroxy group” and “optionally substituted amino group”.
  • the "acinole group” represented by R 4 , R 5 and R 6 is an "acyl group” as a substituent of "substituted! /, Or even an amino group” represented by R 3 The same thing is mentioned.
  • the "optionally substituted mercapto group" represented by R 4 , R 5 and R 6 is, for example, substituted! /, May ! /, Hydrocarbon group, substituted! /, Even! /, C alkyl carbonyl
  • O may be substituted with a substituent selected from a group, a heterocyclic group, etc. o, a mercapto group o
  • the aforementioned C alkyl carbonyl group has 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include the C alkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R 3 ! /, Yo! /, Exemplified as a substituent
  • R 4 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, and more preferably C 4
  • R 4 is not present when the atom on ring A to which they are bonded cannot have a substituent.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and more preferably a hydrogen atom or a C alkyl group. Where R 5 is the ring to which they are attached.
  • R 6 is preferably a substituted or less! /, Hydrocarbon group, a substituted or less! /, A hydroxy group or an optionally substituted amino group. More preferably, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted hydrocarbon oxy group, or a substituted
  • R 6 An amino group which may be substituted, more preferably an amino group which may be substituted.
  • a preferred example of R 6 is
  • Aromatic heterocyclic sulfonyl group (preferably, phenylsulfonyl)
  • R 6 is not present when the atom on the ring A to which these are bonded has no substituent! /, Sometimes! / ,.
  • Ring A represents a 5-membered ring.
  • Examples of the “5-membered ring” represented by ring A include a 5-membered aromatic ring and a 5-membered non-aromatic ring.
  • Examples of the 5-membered aromatic ring include a 5-membered aromatic heterocycle.
  • Examples of the 5-membered aromatic heterocyclic ring include those exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the following: Specific examples include: furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazo mononole, thiazonole, isothiazonole, oxazonole, isoxazonole, 1, 2, 3 oxaziazole, furazane, 1, 2, 3 Examples include thiadiazole and 1,2,3 triazole.
  • Examples of the 5-membered non-aromatic ring include 5-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon and 5-membered non-aromatic heterocycle.
  • Examples of the 5-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon include cyclopentene and cyclopentadiene.
  • Examples of the 5-membered non-aromatic heterocyclic ring include the 5-membered non-aromatic heterocyclic group exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3.
  • R 3 the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3.
  • Ring A is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic ring, and more preferably a thiophene ring, a pyrrole ring, or an imidazole ring.
  • Ring A is a 5-membered aromatic heterocycle (preferably a thiophene ring, a pyrrole ring, an imidazole ring),
  • a heterocyclic ring preferably piperidine
  • a spiro ring preferably 1-thia-3,8-diazaspiro [4.5] deca2en2yl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C alkyl group or a C aralkyl group (preferably benzyl),
  • R 5 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Aromatic heterocyclic sulfonyl group (preferably, phenylsulfonyl) Mono- or di-substituted with substituents selected from the group
  • R 6 may be substituted! /, May be an amino group, may be substituted, may! /, A C alkyl group or Replaced! /, Even! /, Hydrocarbon
  • R 1 is COR 3 (R 3 is as defined above) and ring A is a thiophene ring or a furan ring, R 6 is substituted! /, May! /, An amino group Or substituted! /, May! /, A hydrocarbon oxy group
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a basic or acidic amino acid. Salt and the like are listed.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N dibenzylethylenediamine. And the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfone.
  • Examples include salts with acids and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, etc. Is mentioned.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. enzymatically. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, araerylated, pentylaminocarbonyl) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, p-lysylmethylation, bivalyloxymethylation or tert-butylated compounds); compounds Compounds in which the hydroxy group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated , Fumarylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compounds); the carboxy group of compound (
  • the prodrug of Compound (I) is a compound that changes to Compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.)
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.
  • compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • a deuterium converter obtained by converting the compound into 2 H (D) is also encompassed in the compound (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes simply abbreviated as the compound of the present invention) is a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like with low toxicity. Therefore, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys).
  • mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations are used. They are formulated as solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Arabic Examples include rubber, pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, tar, colloidal silica and the like.
  • Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl senorelose, canolepoxy methino rescenellose, canolepoxy methino resenorelose sodium, crystalline senorelose, sucrose, Examples include D-mannitol, trenorose, dextrin, punoleran, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polybulurpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light anhydrous keic acid, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like. It is done.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed Oil etc. are mentioned.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, citrate.
  • solubilizers include sodium, sodium salicylate, sodium acetate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; , Polybulol alcohol, polyvinylol pyrrolidone, canolepoxy methenorescenellose sodium, methinorescenellose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc .; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Etc.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • Polybulol alcohol polyvinylol pyrrolidone
  • Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include noroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include sulfite. , Ascorbate and the like.
  • colorants include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water Examples include insoluble lake dyes (eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar dyes), natural dyes (eg, / 3-branchine, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water examples include insoluble lake dyes (eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar dyes), natural dyes (eg, / 3-branchine, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), and capsules (including soft capsules and microcapsules). ), Granules, powders, lozenges, syrups, emulsions, suspensions, films (eg, oral disintegrating films), and oral preparations; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, Intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion), external preparation (eg, transdermal preparation, ointment), suppository (eg, rectal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal preparation, pulmonary preparation (Inhalants) and parenterals such as eye drops. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
  • compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the drug product is described in detail below.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention and the like, for example, about 0.;
  • the compound of the present invention has an excellent GK activating action, and has various effects on mammals (for example, humans, mice, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans). Can be used as a preventive or therapeutic agent for diseases.
  • mammals for example, humans, mice, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans.
  • the compound of the present invention has a selective GK activation action, there are few side effects with low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, genotoxicity).
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia) Prevention, treatment; prevention of arteriosclerosis; treatment of glucose intolerance [I GT (Impaired Glucose Tolerance)]; treatment; and glucose intolerance It can be used as an inhibitor for the transition to diabetes.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese diabetes
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia
  • Prevention treatment; prevention of arteriosclerosis; treatment of glucose intolerance [I GT (Impaired Glucose Tolerance)]; treatment; and glucose intolerance It can be used as an inhibitor for the transition to diabetes.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • Blood glucose level at any time is at least 200 mg / dl.
  • “Fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / d 1 or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma)
  • the state that is less than 140mg / dl (normal type) is called "boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, or a 75-g transglucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl. This is the state shown above.
  • impaired glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g transglucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. is there.
  • IFG fasting blood glucose level
  • IFG fasting blood glucose level
  • the compound of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose-resistant, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycae mia) determined by the above new criteria. Is also used. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the progression to diabetes due to the boundary type, complete glucose tolerance, the ability of IFG (Impaired Fasting Glycaemia) from It G (Impaired Fasting Glucose).
  • the compound of the present invention is, for example, a diabetic complication [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, Respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic foot lesion (eg, gangrene, ulcer), xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral Blood circulation disorder, diabetes, diarrhea], obesity, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or Acquired immunity Cachexia due to insufficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephrostopathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive
  • Cushing syndrome hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer), hypersensitivity Syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, postoperative or traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis ( Non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, vaginitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin)), visceral fat syndrome, Alzheimer's disease, It can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for cerebrovascular dementia and depression.
  • inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, postoperative or traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis,
  • the compound of the present invention improves insulin resistance, promotes or increases insulin secretion, decreases visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism (suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism , Reduction of blood remnants), improvement of coronary metabolism, prevention or treatment of cardiovascular complications, prevention or treatment of heart failure complications, prevention or treatment of anovulation, prevention or treatment of hirsutism, hyperandrogen blood It is also used to prevent or treat diseases, improve sputum (/ 3 cells) function, sputum (/ 3 cells) regeneration, sputum (/ 3 cells) regeneration, etc.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression inhibition of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the compound of the present invention is particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for type 2 diabetes, obesity type diabetes and the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose when administered orally to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.01 to; 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a hypotensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, and osteoporosis. It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as therapeutic agents, anti-dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • concomitant drugs such as therapeutic agents, anti-dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations each containing an active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients! /.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include, for example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from sushi and porcine spleen; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast.
  • the therapeutic agents for diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors (eg, torle stats, enorerestats, zenarestats, zoponolestats, minarelestats, fidare stats, CT-112, lanirestats HAS_3201 )), Neurotrophic factor and its increasing drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production as described in WO01 / 14372.
  • aldose reductase inhibitors eg, torle stats, enorerestats, zenarestats, zoponolestats, minarelestats, fidare stats, CT-112, lanirestats HAS_3201
  • Neurotrophic factor and its increasing drug eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production as described in WO01 / 14372.
  • Secretion promoter eg, 4-one (4 single-mouth phenyl) 1 2- (2-Methyl-1 imidazolyl) 1 5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole
  • nerve regeneration-promoting drugs eg, Y-128
  • PKC inhibitors eg, ruboxistaurine mesylate ( ruboxistaurin mesylate)
  • AGE inhibitors eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT_711, EX 0-226, pyridoline, pyridoxamine
  • active oxygen eg, thiotate
  • cerebral vasodilators eg, tiapride, mexiletine
  • somatostatin receptor agonists eg, BIM23 190
  • AS-1) inhibitors are listed.
  • Examples of the therapeutic agents for hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atonolevastatin, funolevastatin, pitavastatin, rospastatin or salts thereof (eg, sodium salt, Calcium salt)), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N — [[(3R, 5S) -l- (3_acetoxy-2,2-dimethylpropyl) ⁇ 7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] acetyl] pipe Lysine-4-acetic acid) Lato compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitor
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin ⁇ receptor antagonists (eg, candesartan cilexetinole, rosanoletane, eprosanoletane, noresanoletane, Tenolemisanoretane, Inolebesanotane, Tasosartan, 1-[[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ynol) biphenyl-4-yl ] Methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, diphedipine, amlodipine, efonidipine, distrength ludipine), potassium channel openers (eg, lebucro), potassium channel
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfuneramine, fuentenoremine, sibutramine, amphetpramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobe Nzolex; MCH receptor antagonist (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide acupuncture antagonist (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonist ( Eg SR_141716, SR-147778); ghrelin antagonist), sputum lipase inhibitor (eg, orlistat, ATL-962), ⁇ 3 agonist (eg, AJ-9677), peptide appetite suppressant (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokininagonist
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromin, calcium theopromin salicylate), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzilhydride.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theopromin, calcium theopromin salicylate
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzilhydride.
  • Mouth-mouthed thiazide, penflutide, polythiazide, methiclotiazide), anti-aldosterone preparation eg, spironolatatone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitor eg, acetazolamide
  • Chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, Mitomycin, adriamycin), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carpoplatin, etoposide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, Mitomycin, adriamycin
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin etoposide and the like.
  • 5-fluorouracil derivatives such as fullon or neoflu
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), immunopotentiating polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, and tarestin), genetic engineering techniques.
  • the resulting site force in eg, interferon, interoral chicken (IU), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin), etc. are mentioned, among them IL-1, IL2, IL-12, etc.
  • Interleukin is preferred.
  • antithrombotic agent examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), ⁇ rufarin (eg, ⁇ rufarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) (aragatroban)), thrombolytic drugs (eg urokinase, tisokinase, tanokinase, anoletef,reteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation Inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, icosapentyl ethyl, beraprost sodium, sarpogrelate nydrochloride, etc. X).
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • ⁇ rufarin eg, ⁇ rufarin
  • osteoporosis treatment agents include alfacalcidol, calcitriol, calenotriol, enolecatonin, salmonolecitonin, calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate Examples thereof include risedro nate disodium, nomidronate disodium, alendronate sodium hydrate, and incadronate disodium.
  • antidementia agent examples include tacrine, donepezil (don sign ezil), rivastigmine, galanthamine and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction-improving agent include apomorphine (apom OT phine), sildenafil citrate (sildenafil citrate), and the like.
  • urinary incontinence / frequent urinary therapeutic agent examples include flavoxate hydrochloride !, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
  • dysuria therapeutic agent examples include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cycloxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megsterol acetate), carbohydrates Steroids (eg, dexamethasone), metocloblamides, tetrahydrocannabinols, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth monolemon, IGF-1, or TNF, a factor that induces cachexia — Antibodies against a, LIF, IL-6, and oncostatin M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megsterol acetate
  • carbohydrates eg, dexamethasone
  • metocloblamides etrahydrocannabinol
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, a dalcosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio! /.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the insulin resistance ameliorating agent, insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and biguanide can be reduced from the usual dose. Therefore, adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, hyperlipidemia, antihypertensives can be reduced, and as a result, the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction schemes 1 to 7.
  • R 11 represents a C alkyl group
  • R 12 and R 13 independently represent a hydrogen atom or
  • R 14 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • M represents a metal (eg, potassium, sodium, lithium, magnesium, copper, mercury, zinc, thallium, boron, tin, etc.) These may be complexed), and the other symbols are as defined above. ]
  • Examples of the “substituent” represented by R 12 or R 13 include those exemplified as the substituent in the “substituted! /, Or even! / Amino group” represented by R 3 .
  • the “substituted! / ⁇ may! / ⁇ hydrocarbon group” represented by R 14 is exemplified as “substituted! / ⁇ may! / ⁇ hydrocarbon group” represented by R 3
  • the power S that can be listed is S.
  • Compound (IB) can be produced by subjecting compound (IA) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction is performed according to a conventional method using an acid or a base.
  • the acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; Organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the Lewis acid can be used in combination with a thiol or a sulfide.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert Alkali gold such as butoxide Genus c alkoxides; organic bases such as triethylamine, imidazole, formamidine
  • the amount of these acids and bases to be used is generally about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 6 mol, per 1 mol of compound (IA).
  • the hydrolysis reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane Hydrocarbons
  • Organic acids such as formic acid and acetic acid
  • Ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane
  • Amides such as N, N dimethylhonolemamide and N, N dimethylacetamide
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ketones such as acetone and methylethyl ketone
  • reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • Reaction temperature usually 10 to 200 ° C, preferably (or 0 to 120 ° C).
  • Compound (IC) can be produced by reacting compound (IB) or a reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof with compound (V).
  • Examples of the reactive derivative at the carboxy group of compound (IB) include:
  • Acids for example, substituted phosphoric acids such as dianolenophosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid; dialkyl phosphorous acid; sulfurous acid; thiosulfuric acid; sulfuric acid; methanesulfonic acid, etc. Sulfonic acids; aliphatic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, and trichloroacetic acid; aromatic carboxylic acids such as benzoic acid) and mixed acid anhydrides ;
  • esters eg, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethinoreestenole, vinylinoreestenole, pronoreginoreestenole, p-nitrophenenoleestenore, triclo-moutheninoreestenole, pentachloro (Fuenore Estenole, Mesino Lefueninore Stenore, Fueninoreazo Fuenore Estenole, Fuenino Rechio Estenole, p Nitrofenenoleol, Pyridino Resestenole, Piperidyl Ester, 8-Quinolylthioester, etc.);
  • esters with N hydroxy compounds eg, N, N dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N hydroxysuccinimide, N hydroxyphthalimide, 1-hydroxy 1H-benzotriazolole;
  • Suitable salts of the reactive derivative of compound (IB) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Base salts such as organic salts such as amine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N dibenzylethylenediamine salts, and the like.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers such as 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert butyl methyl ether, diisopropyl ether, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; formamide, Amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile and propionitryl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfolane; Hexamethylphosphoramide and the like . Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • N no-reposit imide
  • N N 'carbonylbis (2-methylimidazole); Trialkyl acid; polyphosphate ester such as ethyl polyphosphate and isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride; diphenylphosphoryl azide; thionyl chloride; oxalyl chloride; lower alkyl haloformate such as ethyl chloroformate and isopropyl chloroformate; triphenyl Phosphine; N Hydroxyben zotriazolene; 1— (P Benzenesulfonyloxy) 6-chloro 1H-benzotriazole; N, N'-dimethylformamide, so-called Bilsma prepared by reaction of thionyl chloride, phosgene, trimethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc. It is desirable to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as an ear reagent
  • This reaction may be carried out in the presence of a base if desired.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkaline metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • Alkali earth metal hydroxides alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; carbon numbers such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert butoxide 1 to 6 alkali metal alkoxides; for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5— , 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 organic compounds such
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably;! To 3 mol, per 1 mol of compound (IB).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 monole, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (IB).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • compound (IB) When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (IB), compound (I-B) and chloroformic acid ester (eg, methylformate chloroformate, ethynole chloroformate, isobutyl chloroformate) are used as bases.
  • chloroformic acid ester eg, methylformate chloroformate, ethynole chloroformate, isobutyl chloroformate
  • bases Eg, triethinoleamine, N methylmorpholine, N, N dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers such as 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert butyl methyl ether, diisopropyl ether, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; formamide, Amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile and propionitryl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfolane; Hexamethylphosphoramide and the like . Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 3 mol, per 1 mol of compound (IB).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (ID) can be produced by reacting compound (IC) with compound (VI).
  • compound (VI) include organolithiums such as methyl lithium, n-butyl lithium, and phenyl lithium; Grignard reagents such as methyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, and phenyl magnesium bromide. It is done.
  • organolithiums such as methyl lithium, n-butyl lithium, and phenyl lithium
  • Grignard reagents such as methyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, and phenyl magnesium bromide. It is done.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • 1, 4 dioxane, tetrahydrofluoro Examples include ethers such as lan, jetyl ether, tert butyl methyl ether, diisopropyl ether and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the compound (IC) when compound (IC) has an acidic proton in the molecule, the compound (IC) is treated with an alkali metal base before the reaction with compound (VI) to convert the acidic proton to an alkali metal salt.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methoxide and sodium ethoxide , Alkali metal C alkoxides such as potassium tert butoxide; sodium hydride
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 3 mol, per 1 mol of compound (IC).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • the compound (IA) used as a raw material in Reaction Scheme 1 can be produced by a method known per se or Reaction Scheme 6.
  • Compounds (V) and (VI) can be produced according to a method known per se.
  • R represents a hydrogen atom or a substituent, represents a hydrogen atom or a phenyl group, Ar represents a phenyl group or a 4-methoxyphenyl group, and the other symbols are as defined above. This shows the same meaning.
  • R 2 ° “substituted! /, Represented by R 1 may be 5! /, 7-membered” What was illustrated as a substituent in "heterocyclic group” is mentioned.
  • R Z 1 arbitrary position in one to six substituents to have the Yogu R 2 ° even if there are two or more, the type of each R 2 ° may have different is each other.
  • these two R 2 ° are bonded to each other to form a ⁇ substituted! /, May! /, Ring '' You can form! / ,.
  • the “substituted les, may!
  • Ring is a ring of “substituted! /, May be 5! /, And 7-membered polycyclic group” represented by R 1. And the same as "substituted! /, May! /, Ring” formed by bonding the two substituents together.
  • Compound (IF) is a compound of Angewante Chemie International Edition (Angew.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include jetyl ether, dipropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ethers aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; and nitriles such as acetonitrile and propionitryl. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of acid anhydride or phosphorus pentachloride to be used is generally 1 to 10 monore, preferably 1 to 6 mol, per mol of compound (I ci).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (IC1) used as a starting material in Reaction Scheme 2 can be produced, for example, by a method similar to the step of producing Compound (IC) of Reaction Formula 1.
  • R 15 represents a hydrogen atom or a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “substituent” represented by R 15 include those exemplified as the substituent in “Substituted! /, Optionally 5! /, And 7-membered heterocyclic group” represented by R 1 .
  • Compound (I C5) refers to the ability to produce compound (I C2) by reacting compound (XXVIII) or a reactive derivative thereof.
  • Examples of the reactive derivative of compound (XXVIII) include those exemplified as the reactive derivative at the carboxy group of compound (IB).
  • Compound (I Q) can be produced by reacting compound (I C5) with diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include jetyl ether, dipropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ethers aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane. Two or more of these solvents can be mixed in an appropriate ratio.
  • the amount of diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to be used is usually !-10 monole, preferably;!-3 mol, per 1 mol of compound (IC5).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (XXVIII) used as a starting material in Reaction Scheme 3 can be produced according to a method known per se.
  • the compound (I-1C2) used as a raw material in the reaction scheme 3 can be produced from the compound (I-1B) by the same method as in the step of producing the compound (I-1C) of the reaction scheme 1, for example. .
  • R lb represents a C alkyl group
  • R " a and R" each independently represent a hydrogen atom
  • R 18 represents a C alkyl group
  • L 1 represents a leaving group
  • R 17a and R 17 examples include those exemplified as the substituents of “substituted, optional, 5-V, and 7-membered heterocyclic groups” represented by R 1 . .
  • Examples of the “leaving group” represented by L 1 include a halogen atom; an optionally halogenated alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl)
  • Norephonyloxy group c aryloxysulfonyloxy group
  • Compound (I-Q) is produced by reacting compound (I-P) with compound ( ⁇ ) or compound (VII) with force S.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include jetyl ether, dipropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • Ethers aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Amides and the like.
  • These solvents can be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • an acid catalyst can be used to promote the reaction.
  • the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trihalides (for example, boron trichloride, boron trifluoride), titanium tetrahalides (for example, titanium tetrachloride, titanium tetrabromide). ), Lewis acids such as aluminum halides (for example, aluminum chloride and aluminum bromide); organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the compound ( ⁇ ) or the compound (VII) and the acid catalyst to be used is usually !! to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, respectively, relative to the compound (IP) 1 mol.
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (IT) is prepared according to the method described in Journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.), 1984, 49, 4800. It can be manufactured in 2 processes with power S.
  • compound (IS) can be produced by reacting compound (IR) and compound ( ⁇ ) in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • solvent used in this reaction those exemplified for the reaction of the above compound (IP) with the compound ( ⁇ ′) or compound (VII) can be mentioned.
  • the amount of compound ( ⁇ ) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 3 mol, per 1 mol of compound (IR).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • compound (IT) can be produced by reacting compound (IS) with hydroxylamine O sulfonic acid.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid catalyst or a base, if desired.
  • the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
  • the base include alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate Metals: alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert butoxide; trimethylamine, tri
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent examples include those exemplified in the reaction between the above compound (IP) and the compound ( ⁇ ) or the compound (VII).
  • the amount of hydroxylamine ⁇ sulfonic acid and base used is usually from! To 10 mol, preferably from 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound (IS).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (IU) can be produced by reacting compound (IR) with compound (X) or compound (XI). This reaction is performed optionally in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. .
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent inert examples include those exemplified in the reaction between the compound (IP) and the compound ( ⁇ ) or the compound (VII).
  • the amount of compound (X) or compound (XI) and the base to be used is generally;! -10 mol, preferably 1-3 mol, relative to 1 mol of compound (IR).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (IR) can be produced by reacting Compound (IC3) with diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent with a force S.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • solvents such as jetyl ether, disopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane. Two or more of these solvents can be mixed in an appropriate ratio.
  • the amount of diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to be used is generally !!-10 monole, preferably;!-3 mol, per 1 mol of compound (IC3).
  • the reaction temperature is usually from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (IC3) can be produced, for example, by the same method as in the step of producing compound (IC) of Reaction Scheme 1.
  • Compound (IP) can be produced by reacting compound (IC2) with diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent. This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of the aforementioned compound (IC3) with phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
  • Compound (XII) can be produced by reacting compound (XI) with azidoacetate with a force S.
  • This reaction is performed optionally in the presence of a base.
  • the base include alkali hydroxide metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate and carbonated lithium Alkali metal carbonates; Sodium hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal C alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert butoxide; Trimethylamine, Triethylamine, Diisopropylethylamine Min, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] —5 Nonene, 1,4 Diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8 Diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 Organic bases such as undecene.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • cyclohexane and hexane Saturated hydrocarbons ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylenoacetamide; dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitryl; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like.
  • solvents can be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually 70-200. C, preferably ⁇ 30 to 120; C.
  • the amount of the azidoacetic acid ester to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XI).
  • Compound (I-A) can be produced by subjecting compound (XII) to a ring-closing reaction. This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; cyclohexane, hexane and the like Saturated hydrocarbons; organic acids such as formic acid and acetic acid; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane; amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide; dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as chloroform, tetrachlorocarbon and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone and methylethylketone; dimethylsulfoxide and the like Sulfoxides; water and the like. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • Reaction temperature Is usually 10 to 200 ° C, preferably (0 to; 120 ° C).
  • Compound (XI) can be produced according to a method known per se, or according to Reaction Scheme 7.
  • Compound (XV) can be produced by subjecting compound (XIII) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction is performed according to a conventional method using a reducing agent.
  • the reducing agent include metal hydrides such as aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and tributyltin hydride; metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride; borane tetrahydrofuran complex, borane dimethylsulfur.
  • Borane complexes such as id complexes; alkylboranes such as texylborane and disiamylborane; diborane; metals such as zinc, aluminum, tin and iron; alkali metals / liquid ammonia such as sodium and lithium (perch reduction), etc. Is mentioned.
  • the amount of reducing agent used is appropriately determined according to the type of reducing agent. For example, the amount of the metal hydride or metal hydrogen complex compound used is about 0.25 to about 10 moles, preferably about 0.5 to about 5 moles per mole of the compound (XIII).
  • the alkylborane or diborane is used in an amount of about 1 to about 10 moles, preferably about 1 to about 5 moles per mole of compound (XIII). In use) is about 1 to about 20 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (XIII).
  • the reduction reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents such as methanol, ethanol, 1 propanol, 2-propanol, and tert butyl alcohol; jetino reetenole, diisopropino reetenole, diphene reetenole, tetrahydrofuran, Ethers such as 1,4 dioxane and 1,2-dimethoxyethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; N, N dimethylolenolemamide Amides such as N, N dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; solvents such as organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid! / Are mixed solvents
  • the reaction time varies depending on the kind and amount of the reducing agent used or the activity and amount of the catalyst. Power is usually about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours.
  • the reaction temperature is usually about 20 to about 120 ° C, preferably about 0 to about 80 ° C.
  • Compound (XI-B) can be produced by subjecting compound (XV) to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is performed according to a conventional method using an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include active manganese dioxide, pyridinium chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC).
  • the amount of the oxidizing agent to be used is about 0.25 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the oxidation reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • Ethers esters such as ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, etc.
  • Halogenated hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene; amides such as formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide; nitriles such as acetonitol, propionitryl Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; hexamethylphosphoramide and the like; organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid. These solvents can be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the oxidizing agent used, and is usually about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours.
  • the reaction temperature is usually about 70 to about 120 ° C, preferably about 70 to about 80 ° C.
  • Compound (XV-B) can be produced by reacting compound (XI-B) with an organometallic reagent with a force S.
  • organometallic reagent examples include organolithiums such as methyl lithium, n-butyl lithium, and phenyl lithium; Grignard reagents such as methyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, and phenyl magnesium bromide.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers such as 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert butyl methyl ether, diisopropyl ether, and 1,2-dimethoxyethane. And hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of the organometallic reagent to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XI-B).
  • the reaction time is usually about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours.
  • the reaction temperature is usually about -70 to about 120 ° C, preferably about -70 to about 80 ° C.
  • Compound (XI—C) can be produced by subjecting compound (XV—B) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the oxidation reaction of the aforementioned compound (XV).
  • Compound (XIII) can be produced according to a method known per se.
  • the compound (I) can also be produced by subjecting the target compound obtained in each of the above production methods to a substituent conversion reaction known per se.
  • the compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • Each starting compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, without isolating these raw material compounds, they may be directly used as a reaction mixture as a raw material for the next step.
  • the compound of the present invention when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt examples include the force S exemplified as a salt of the compound of the present invention.

Description

明 細 書
縮合複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、ダルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な縮 合複素環化合物、より詳細には、縮合ピロール化合物に関する。
背景技術
[0002] ダルコキナーゼ（本明細書中、 GKと略称することがある） (EC2. 7. 1. 1)は、哺乳 類において見出される 4種類のへキソキナーゼの 1つであり、へキソキナーゼ IVとも 呼ばれる。 GKは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース— 6—リ ン酸への変換を触媒する酵素である。 GKは、主に勝臓 /3細胞と肝臓に存在し、瞵 臓 β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセ ンサ一として働き、肝臓では GKの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖 が調節される。 GK以外の 3つのへキソキナーゼ（I, II, III)は ImM以下のダルコ一 ス濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、 GKはグルコースに対して低い親和性 を持ち、その Km値は 8—15mMと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（5m M)から食後過血糖（ 10— 15mM)の血糖変化に対応して、 GKを介した細胞内ダル コース代謝の亢進が起こる。
[0003] Matschinskyらが 1984年に提唱した、 GKが瞵臓 0細胞および肝細胞内でダルコ ースセンサーとして機能するとレ、う仮説は、近年のダルコキナーゼ遺伝子操作マウス での解析により実証された（非特許文献;!〜 5参照）。即ち、 GKヘテロ欠損マウスは、 高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。 GKホ モ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、 GK 過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の 増カロ、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、 GKは全身のグ ルコースホメォスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、 GK活性の低 下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症 し、逆に GKの活性化あるいは過剰発現による GK活性の増加は、インスリン分泌促 進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす
[0004] また、ヒトにおいても GKはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要 な役割を果たしていること力 MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼 ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心に報告された GK遺伝子異常症の解析 力、ら明ら力、となった（非特許文献 6参照）。 GK遺伝子異常症では、 GKのグルコース に対する親和性の低下（Km値上昇）や Vmax低下により、インスリン分泌の血糖閾 値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、 GK活性の低下で、グノレ コース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵 抗性が認められる。一方、 GK活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかって おり、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられ る (非特許文献 7参照)。
[0005] 上記のように、 GKはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、 血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの 2型糖尿病患者において、 GK のグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿 病治療の道を開くものと考えられる。特に、 GK活性化物質には、勝臓 /3細胞におけ るインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が 期待できるので、 2型糖尿病の予防'治療薬として有用と考えられる。
[0006] 最近、瞵臓 0細胞型ダルコキナーゼがラット脳の摂食中枢 (Ventromedial Hypothal amus :VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。 VMHに存在する一部 の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要 な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度 変化（5— 20mM)に呼応して活性化される力 S、この VHMのグルコース濃度感知シ ステムには勝臓 β細胞のインスリン分泌と同様にダルコキナーゼを媒介としたメカ二 ズムが想定されているため、勝臓 /3細胞、肝臓と別に、 VHMのダルコキナーゼ活性 化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなぐ肥満をも改善できる可能性を有する。
[0007] このように、 GK活性化剤は、糖尿病および糖尿病性合併症の予防'治療薬、さら には肥満の予防 ·治療薬として有用である。 [0008] 一方、縮合ピロール化合物としては、以下の化合物が報告されて!/、る。
(1)式：
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0010] (式中、 Yは、 Oまたは Sを； Pは、アルキル基、ァリール基またはベンジル基を； R°お よび R9は、独立して、 H、— F、 C アルキル基、 C アルコキシ基、― [NRt]SO
1-4 1-4
C アルキル (Rtは、 Hまたは C アルキル基を示す)等を示す）で表される化
2 1-4 1-4
合物が、ヒスタミン H受容体媒介疾患治療薬の合成中間体として報告されている（特
4
許文献 1参照)。
(2)式:
[0011] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0012] (式中、 Qはフエニル基を； Zおよび Xは、独立して、 C、 CH、 CH、 N、 Oまたは Sを；
2
各 -は、結合を示すかまたは存在せず (但し、 -は同時に結合でない）； R1は、水 素原子またはハロゲン原子を;各 Raおよび Rbは、独立して、水素原子または C
1-8 アルキルを； Yは、 CH(〇H)—を示すかまたは存在せず； R2は、水素原子、ハロゲ ン原子、—C アルキル等を； R3は、水素原子、ハロゲン原子、 -C アルキル、
1-8 1-8
〇一 C ァノレキノレ、 NH— C アルキル等を； R4は、 C( =〇）Aを； Aは、 NRd
1-8 1-8
Rdまたは
[0013] [化 3]
Figure imgf000004_0003
[0014] を；各 Rdは、独立して、水素原子、—C アルキル、 C アルコキシ等を； X1は、 — NRa、— CH —、 Oまたは Sを；各 Reは、独立して、水素原子、 C ( =〇）ORa、 -
2
OR SRaまたは NRaRaを示し； nは、独立して、 1〜3である）で表される化合物 力 S、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として、そして式
[0015] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0016] (式中、 R'および R'，，は、独立して、水素原子またはハライドを示す。その他の各記 号は前記と同意義である）で表される化合物がその合成中間体として報告されている (特許文献 2、 3、 4参照)。
(3)以下の化合物は、アンジォテンシン IIアンタゴニストとして報告されて!/、る（非特許 文献 8参照）：
メチル 3—{ [2 ' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }ー2—プロピ ノレ 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート
[0017] [化 5]
Figure imgf000005_0002
[0018]
メチル 2 ブチルー 3—{ [2 ' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチノレ } - 3, 4ージヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート
[0019] [化 6]
Figure imgf000006_0001
R=n-Bu, X=Me
[0020] ；
4' -{[5- (メトキシカルボニル） 2 プロピノレビロロ [2 , 3— d]イミダゾール -3(4 H) ィル]メチル }ビフエ二ルー 2—力ルボン酸
[0021] [化 7]
Figure imgf000006_0002
R=n-Pr, X=H
[0022] ；および
4， 一 { [2 ブチルー 5 （メトキシカルボニル）ピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 3 (4H )一ィル]メチル }ビフエ二ルー 2—力ルボン酸
[0023] [化 8]
Figure imgf000006_0003
R=n-Bu, X=H
[0024] 。
(4)以下の化合物は、高血圧の治療薬として報告されている（非特許文献 9参照）： ェチル 3— [4 （エトキシカルボ二ノレ）ベンジノレ ]ー 2- -プロピノレー 3, 4—ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]イミダゾールー 5— ート
[0025] [化 9]
Figure imgf000007_0001
R= n-Pr
[0026] ；および
ェチル 2 ブチルー 3— [4 （エトキシカルボニル）ベ - 3, 4—ジヒド、口ピロ 口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート
[0027] [化 10]
Figure imgf000007_0002
R= n-Bu
[0028]
(5)式:
[0029] [化 11]
Figure imgf000007_0003
[0030] (式中、 Aおよび Bは、一緒になつて、置換されていてもよい 5員の芳香環（1以上の ヘテロ原子を含む）を形成する； R27は、 H、—COOH、 -C (0) CH OH、—CO
2
NHR4等（R4は、 H、アルキル基等を示す）を； R3は— H等を示す）で表される化合 物、具体的には、ェチル 3 メチルー 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾール 5—力ノレボキシレート
[0031] [化 12]
Figure imgf000008_0001
[0032] 、抗炎症化合物の合成中間体として報告されている（特許文献 5参照）。
(6)以下の 2つの化合物は、ポルフィリン類を合成するための中間体として報告され ている（非特許文献 10参照）：
ェチル 3, 6 ジメチルー 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロ一ルー 2 力 ノレボキシレート
[0033] [化 13]
Figure imgf000008_0002
[0034] ；および
ベンジノレ 6—（ァセトキシ）ー3—メチルー 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロシクロペンタ [b]ピ ローノレ 2—力ノレボキシレ一ト
[0035] [化 14]
Figure imgf000008_0003
[0036] 。
(7)式:
[0037] [化 15]
Figure imgf000008_0004
[0038] (式中、 Uおよび Vは、一方が— S であり、他方が— C (R3)—である； R2および R3は 、一方が—D— Eであり（Dは、結合手、—O—、—CH—等を； Eはァリール基等を
2
示す）であり、他方が、水素原子、ノ、ロゲン原子等である; R4は、 OR12aまたは— N ( R12b) R13bを; R 12a、 R12bおよび R13bは、独立して、水素原子、ァリール基、 C アルキ
1 -8 ル基等を; X1は、水素原子、ハロゲン原子等を示す）で表される化合物が、炎症治療 剤の合成中間体として報告されている（特許文献 6参照）。
(8)式:
[0039] [化 16]
Figure imgf000009_0001
[0040] で表される化合物が、 roseophilinを合成するための中間体として報告されている（非 特許文献 11参照)。
しかし、いずれの文献にも、下記式 (I)で表される化合物がダルコキナーゼ活性化 作用を有することは開示されていない。
[0041] 特許文献 1：国際公開第 2004/022537号パンフレット
特許文献 2：欧州特許出願公開第 1088824号
特許文献 3：欧州特許出願公開第 1391460号
特許文献 4：欧州特許出願公開第 1136071号
特許文献 5：国際公開第 99/40914号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2006/077412号パンフレット
非特許文献 1 : J.Biol. Chem.、 1995年、 270巻、 30253— 30256頁
非特許文献 2 : J.Biol. Chem.、 1997年、 272巻、 22564— 22569頁
非特許文献 3 : J.Biol. Chem.、 1997年、 272巻、 22570— 22575頁
非特許文献 4 :日本臨床、 2002年、 60巻、 523— 534頁
非特許文献 5 : Cell、 1995年、 83巻、 69— 78頁
非特許文献 6 : Nature、 1992年、 356巻、 721— 722頁
非特許文献 7 : New England Journal Medicine, 1998年、 338巻、 226— 230頁 非特許文献 8 : IL FARMACO, 2003年、 58巻、 1193— 1199頁
非特許文献 9 : Indian Journal of Chemistry, 1997年、 36— B巻、 813— 815頁 非特許文献 10 : J. Heterocyclic Chem、 1993年、 30巻、 447— 482頁
非特許文献 11 : Tetrahedron Letters, 1999年、 40巻、 61 17— 6120頁
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0042] 本発明は、糖尿病、肥満等の予防 ·治療剤等の医薬として有用なダルコキナーゼ 活性化剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0043] 本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式 (I)で表される化合物が、予 想外にも優れたダルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての 物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し
、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
[0044] 即ち、本発明は、
[1]式 (I) :
[0045] [化 17]
Figure imgf000010_0001
[0046] [式中、環 Aは 5員環を、
R1は置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基または一 COR3 ( は置換されて!/ヽ てもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ 基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を示す）を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、 R5及び R6は独立して、水素原子または置換基を示す (ただし、 R4、 R5及び R6は 、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。 ]で表さ れる化合物もしくはその塩 (以下、化合物（I)と略称する場合がある）、またはそのプロ ドラッグを含有してなるダルコキナーゼ活性化剤；
[2]式 (I) :
[0047] [化 18]
Figure imgf000011_0001
[式中、環 Aは 5員環を、
R1は置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基または一 COR3 (R3は置換されて!/ヽ てもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ 基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を示す）を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、 R5及び R6は独立して、水素原子または置換基を示す (ただし、 R4、 R5及び R6は 、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得な!/、ときは存在しな!/、）。
ただし、
A) R1が COR3 ( は前記と同意義を示す）であるとき、 R6は置換されて!/、てもよい アミノ基、置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基、置換されて!/、てもよ!/、炭化水素
1 -6
ォキシ基であり、
B) R1がー COR3 (R3は前記と同意義を示す）、かつ環 Aがチォフェン環またはフラン 環であるとき、 R6は置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基または置換されて!/、てもよ!/、炭化水 素 ォキシ基である]で表される化合物
(ただし、
メチル 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }ー2—プロピ ノレ 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、 メチル 2 ブチルー 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }
—3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
4， 一 { [ 5 （メトキシカルボニル） 2 プロピノレビロロ [2 , 3— d]イミダゾール - 3 (4
H) ィル]メチル }ビフエ二ルー 2—力ルボン酸、
4， 一 { [2 ブチルー 5 （メトキシカルボニル）ピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 3 (4H )一ィル]メチル }ビフエ二ルー 2—力ルボン酸、
ェチル 3— [4 （エトキシカルボ二ノレ）ベンジノレ ]ー2 プロピル 3, 4 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、 ェチル 2 ブチルー 3— [4 （エトキシカルボニル）ベンジル] 3, 4 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 3 メチルー 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレ ート、および
ェチル 3, 6 ジメチルー 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロ一ルー 2 力 ノレボキシレート
を除く）またはその塩；
[3]環 Aが、 5員の芳香族複素環である、上記 [2]記載の化合物；
[4] R1が置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基である上記 [2]記載の化合物；
[5]R2が、水素原子である、上記 [2]記載の化合物；
[6]R4が、置換されていてもよい炭化水素基である、上記 [2]記載の化合物；
[7]R5が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、上記 [2]記載の 化合物；
[8]R6が、置換されていてもよいアミノ基である、上記 [2]記載の化合物。
[9] 3 ベンジル一 2—メチル 3、 4ージヒドロピロ口 [2、 3— d]イミダゾールー 5 力 ノレボン酸ェチノレ、
N- [5- (4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ー2 メチルー 4H—チェ ノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホンアミド、 N— [5— (8 ァセチノレー 1 チア 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ェンー2 ィル）ー2 メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 ィル]—N メチルチオ フェン 2—スノレホンアミド、
N- [5- (4, 5—ジヒドロー 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） 1ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホンアミ ドまたは
4 -ベンジル一 6 - [メチノレ（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 , 4—ジヒドロピロ口 [ 3, 2— b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル、
あるいはそれらの塩；
[10]上記 [2]記載の化合物のプロドラッグ； [ 11 ]上記 [2]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[12]糖尿病または肥満の予防 ·治療剤である上記 [11]記載の医薬；
[13]上記 [2]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法；
[14]糖尿病または肥満の予防 ·治療剤を製造するための、上記 [2]記載の化合物ま たはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
発明の効果
[0049] 本発明の化合物（I)は、優れたダルコキナーゼ活性化作用を有するので、当該化 合物は、糖尿病、肥満等の予防 ·治療剤等の医薬として有用である。
[0050] (発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「c アルキレンジォキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジォ
1 - 3
キシ、エチレンジォキシ等を意味する。
本明細書中の「c アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、ェチル、プロピ
1 -6
ノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメ チルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル等を 意味する。
本明細書中の「C アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロ
1 -6
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等を 意味する。
本明細書中の「C アルコキシ カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシ
1 -6
カノレポニノレ、エトキシカノレポニノレ、プロポキシカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ 等を意味する。
本明細書中の「C アルキル カルボニル基」は、特に断りのない限り、ァセチル、
1 -6
プロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、ペンタノィル、イソペンタノィル、へキサノィ ル等を意味する。
[0051] 以下、式 (I)で用いられる各記号の定義について詳述する。
R1は置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基または— COR3 ( は置換されて いてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいァ ミノ基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を示す）を示す。
[0052] R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例え ば、 C ァノレキノレ基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキ
1— 10 2- 10 2- 10 3- 10 ル基、 c シクロアルケニル基、 c シクロアルカジエニル基、 c ァリール基、
3— 10 4— 10 6- 14
C ァラルキル基、 C ァリールアルケニル基、 c シクロアルキル C アル
7 - 13 8- 13 3- 10 1—6 キル基等が挙げられる。
[0053] ここで、 C アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ
1 10
、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル、ヘプチル、ォクチル 、ノエル、デシル等が挙げられる。
[0054] C アルケニル基としては、例えば、ェテュル、 1 プロぺニル、 2 プロぺニル、
2— 10
2 メチルー 1 プロぺニル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 3 メチノレ 2—フ、、テニノレ、 1 ペンテニノレ、 2—ペンテニノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4 ペンテニノレ、 4ーメチノレー 3—ペンテニノレ、 1一へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 1 - ヘプテュル、 1—オタテュル等が挙げられる。
[0055] C アルキニル基としては、例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロビュル、 1
2— 10
ブチニノレ、 2 ブチニノレ、 3 ブチニノレ、 1 ペンチニノレ、 2 ペンチニノレ、 3 ぺ ンチュル、 4 ペンチュル、 1—へキシュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4 へ キシュル、 5—へキシュル、 1 ヘプチュル、 1—オタチュル等が挙げられる。
[0056] C シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
3— 10
チル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。
[0057] C シクロアルケニル基としては、例えば、 2 シクロペンテン 1 ィル、 3 シク
3— 10
口ペンテン 1ーィノレ、 2 シクロへキセン一 1ーィノレ、 3 シクロへキセン一 1ーィノレ 等が挙げられる。
[0058]
Figure imgf000015_0001
挙げられる。
[0059] 上記の C シクロアルキル基、 C シクロアルケニル基、 C シクロアルカジエ
3— 10 3— 10 4— 10 ニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよぐこのような縮合環基としては、 例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルォレニル等が挙げ られる。また、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2· 2. 2]ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1]才クチノレ、ビシクロ [3. 2. 2]ノニノレ、ビシクロ [3. 3. 1]ノニノレ、ビシクロ [4. 2.
1]ノニル、ビシクロ [4. 3. 1]デシル、ァダマンチル、ノルボルナニル等の橋かけ式炭 化水素基等も前記炭化水素基として挙げられる。
[0060] C ァリール基としては、例えば、フエニル、ナフチル、アントリノレ、フエナントリル、
6- 14
ァセナフチレニル、ビフエ二リル等が挙げられる。
[0061] C ァラルキル基としては、例えば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ビフ
7- 13
ェニリルメチル等が挙げられる。
[0062] C ァリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
8- 13
C シクロアルキル C アルキル基としては、例えば、シクロへキシルメチル等
3- 10 1 -6
が挙げられる。
[0063] 前記「炭化水素基」として例示した、 C アルキル基、 C アルケニル基および C
1— 10 2- 10
アルキニル基は、置換可能な位置に 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、。
2 - 10
このような置換基としては、例えば、
(1) C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル）；
3— 10
(2) (a)lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
ン基、
(c) C アルコキシ基、および
1 -6
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール基（例、フエ ： ^ノレ (a) lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(b)ヒドロキシ基、
(c) C アルコキシ基、および
1 -6
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、チ ェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、 ピラジュル、キノリル、インドリル）；
(4) (a)lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(b)ヒドロキシ基、
(c) C ァノレコキシ基、
1 -6
(d)ォキソ基、
(e)ハロゲン原子、および
(f) C ァラルキルチオ基（例、ベンジノレチォ、トリチルチオ）、
7- 20
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、 テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピぺ ラジュル、ジォキソリル、ジォキソラニル、 1 , 3—ジヒドロー 2—ベンゾフラニル、チアゾ リジニル、チアゾリニル）；
(5) (a)C アルキル基、
1 -6
(b) C アルキル カルボニル基、
1 -6
(c) C アルコキシ カルボニル基、
1 -6
(d) C ァリール カルボニル基（例
6 - 14
(e) C ァラルキル カルボニル基（例、ベンシルカルボニル、フエネチルカルボ
7- 13
二ル）、
(f) C アルキル基、 C ァリール基および C ァラルキル基から選ばれる置
1 -6 6- 14 7- 13
換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基（例、力ルバモイル、メチル 力ルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイノレ）、
(g) C アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、イソプ
；ニル）、 (h) C ァリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、 1
6 - 14
ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル）、および
(i) C ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
7- 13
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基；
(6)アミジノ基；
(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル カルボニル
1 -6
基；
(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ カルボ二
1 -6
ル基；
(9) 1ないし 3個のアミノ基 (該ァミノ基は、 C アルキル基および芳香族複素環ース
1 -6
ルホニル基（例、チェニルスルホニル)力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換され て!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環 カルボニル基 (例、チェ二ノレ カルボニル、インドリルカルボニル）；
(10)非芳香族複素環 カルボニル基（例、モルホリニルカルポニル）
(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルスルホニル基
1 -6
(例、メチルスルホニル）；
(12) (a)lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(b) C ァリール基（例、フエニル）、
6 - 14
(c) C ァラルキル基（例、ベンジル）、および
7- 13
(d)芳香族複素環 C アルキル基 (例、フルフリル）、
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基；
(13) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基でモノまた
1 -6
はジ置換されてレ、てもよレ、チォ力ルバモイル基；
(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基でモノまた
1 -6
はジ置換されてレ、てもよ!/、スルファモイル基；
(15)カノレポキシ基；
(16)ヒドロキシ基；
(17) (a)ハロゲン原子、 (b)カノレポキシ基、
(c) C アルコキシ基、および
1 -6
(d) C アルコキシ カルボニル基、
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基；
1 -6
18) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルケニルォキシ基（
2-6
[列、エテュノレ才キシ）；
19) C シクロアルキルォキシ基（例、シクロへキシルォキシ）；
3— 10
20) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基（
7- 13
ί列、ベンジルォキシ）；
21) C ァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ）；
6 - 14
22) C アルキル カルボニルォキシ基（例、ァセチルォキシ、 tert ブチルカル
1 -6
ボニノレ才キシ）；
23)メルカプト基；
24)ハロゲン原子および C ァリール基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換
6- 14
されていてもよい C アルキルチオ基（例、メチルチオ、ェチルチオ）；
1 -6
25) C ァリールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）；
6 - 14
26) 1な!/、し 3個の C „アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環チォ基（ ί列
28)シァノ基；
29)アジド基；
30)ニトロ基；
31)ニトロソ基；
32)ハロゲン原子；
33) C アルキルスルフィエル基（例、メチルスルフィエル）
1 -6
34)ォキソ基；
35) C シクロアノレキノレー C アルキルォキシ基（例、 V
3— 10 1 -6 (37) 1ないし 3個のアミノ基 (該ァミノ基は、 C アルキル基および芳香族複素環ース
1 -6
ルホニル基（例、チェニルスルホニル)力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換され て!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環 カルボ二ルチオ基 (例、インド ジノレカノレポ-ノレチす）；
(38)ホルミル基；
等が挙げられる。
また、前記「炭化水素基」として例示した、 C シクロアルキル基、 C シクロアル
3— 10 3— 10 ケニノレ基、 C シクロアルカジエニル基、 C ァリーノレ基、 C ァラルキル基、 C
4 10 6- 14 7 - 13 8 ァリールアルケニル基および C シクロアルキル C アルキル基は、置換可
- 13 3- 10 1 -6
能な位置に 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、。
このような置換基としては、例えば、
(1)前記した C アルキル基等における置換基として例示した基；
1 - 10
(2) (i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)カルボキシ基および C アルコキシ カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個
1 -6
の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ基、
1 -6
(v) C アルコキシ カルボニル基、
1 - 6
(vi) C アルキル カルボニルォキシ基（例、ァセチルォキシ、 tert ブチルカ
1 - 6
ノレボニノレオキシ）、
(vii) C アルキルスルホニル基およびアミノ基から選ばれる置換基でモノまたは
1 -6
ジ置換されてレ、てもよ!/、カノレバモイル基、
(viii)芳香族複素環基 (例、チェニル、テトラゾリル）、
(ix) C アルキル カルボニル基およびォキソ基から選ばれる 1ないし 3個の置
1 -6
換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、ピペリジ入ピぺラジュル、モル ホリニノレ、ジヒドロ才キサジァゾリノレ、へキサヒドロビラジノォキサジ二ノレ (例、へキサヒド ロビラジノ [2,1— c] [1,4]ォキサジエル)）、 (x) C アルキル基 (該 C アルキル基は、非芳香族複素環基 (例、モルホリニル
1 -6 1 -6
)、 C アルコキシ基および C アルキルスルホニル基から選ばれる 1ないし 3個の
1 -6 1 -6
置換基で置換されて!/、てもよ!/、）でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、
(xi) l¾V、し 3個のカルボキシ基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル
1 -6
基、
(xii)カルボキシ基、 C アルコキシ カルボニル基、ヒドロキシ基およびカルバモ
1 -6
ィル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキルチオ
1 - 6
基、
(xiii) C アルキル基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ホスホノ基、
1 -6
(xiv)非芳香族複素環 カルボニル基（例、モルホリニルカルポニル）、
(XV)シァノ基、および
(xvi)カルボキシ基および C アルコキシ カルボニル基から選ばれる 1ないし 3
1 - 6
個の置換基で置換されていてもよい C ァリールォキシ基
6 - 14
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基；
1 -6
(3)ハロゲン原子、カルボキシ基、 C アルコキシ カルボニル基および力ルバモイ
1 -6
ル基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルケニル基（
2 -6
例、エテュノレ、 1 プロぺニノレ） ；
(4) 1な!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、C アルキル基、ヒドロキシ
1 -6
基、 C アルコキシ基およびノ、ロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換
1 -6
されていてもよい C ァラルキル基（例、ベンジル）；
7- 13
等が挙げられる。
R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」における「複素環基」としては、芳香 族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜 7員 (好ましくは 5または 6員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基 が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式芳香族複素環基 を構成する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員の芳香族複素環 (例、ピ ロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、 1個の硫黄原子を 含む 5員の芳香族複素環 (例、チォフェン）、またはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮 合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、 2 フリル、 3 フリル）、チェニル（例、 2 チェニル、 3 チェニル）、ピリ ジル（例、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 ピリミジニル 、 4 ピリミジニノレ、 5—ピリミジニノレ）、ピリダジニノレ 列、 3—ピリダジニノレ、 4ーピリダ ジニル）、ピラジュル（例、 2—ピラジュル）、ピロリル（例、 1 ピロリノレ、 2—ピロリノレ、 3 —ピロリル）、イミダゾリル（例、 1—イミダゾリノレ、 2 イミダゾリノレ、 4 イミダゾリノレ、 5 イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1 ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4 ピラゾリル）、チア ゾリル（例、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、イソチアゾリル（例、 4 イソチアゾリル）、ォキサゾリル（例、 2 ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5 ォキサゾ リル）、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル（例、 1 , 2, 4—ォキサジァゾールー 3—ィ ノレ、 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル、 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル） 、チアジアゾリノレ（例、 1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 ィル、 1 , 2, 4 チアジアゾー ノレ 3 ィノレ、 1 , 2, 4 チ ジ ヽノ'一ノレ 5 ィノレ）、卜リ ヽノ'リノレ（ί列、 1 , 2, 4 卜リ 、ノ'一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4 卜リ 、ノ'一ノレ 3 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 1 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 2 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 4ーィノレ）、テ卜ラ、ノ'リ ノレ（例、テトラゾールー 1 ィル、テトラゾールー 5 ィル）、トリアジニル（例、 1 , 2, 4 —トリァジン— 1—ィル、 1 , 2, 4—トリァジン— 3—ィル)等の単環式芳香族複素環基 キノリル（例、 2 キノリノレ、 3 キノリル、 4ーキノリノレ、 6 キノリル）、イソキノリル（例、 3 イソキノリル）、キナゾリル（例、 2 キナゾリル、 4 キナゾリル）、キノキサリル（例、 2 キノキサリル、 6 キノキサリル）、ベンゾフリル（例、 2 べンゾフリル、 3 べンゾ フリル）、ベンゾチェニル（例、 2 べンゾチェニル、 3 べンゾチェニル）、ベンズォ キサゾリノレ（例、 2 べンズォキサゾリル）、ベンズイソォキサゾリノレ（例、 7 べンズイソ ォキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2—べンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例 、ベンズイミダゾールー 1 ィル、ベンズイミダゾールー 2—ィル、ベンズイミダゾール 5 ィル）、ベンゾトリアゾリノレ（例、 1H—1 , 2, 3 べンゾトリァゾールー 5 ィル）、 インドリル（例、インドールー 1 ィル、インドールー 2 ィル、インドールー 3 ィル、 インドール一 5—ィル）、インダゾリル（例、 1H—インダゾール一 3—ィル）、ピロロビラ ジニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン一 2 ィル、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジ ン一 6—ィル）、イミダゾピリジニル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン 2—ィル、 1 H イミダゾ [4, 5— c]ピリジン 2 ィル、 2H イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 3 ィ ノレ）、イミダゾピラジュル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピラジン 2—ィル）、イミダゾ チアゾリル（例、イミダゾ [2,1— b]チアゾールー 5—ィル）ピラゾ口ピリジニル（例、 1H —ビラゾロ [4, 3— c]ピリジン一 3 ィル）、ビラゾロチェニル（例、 2H ピラゾ口 [3, 4 —b]チォフェン一 2 ィル）、ビラゾロトリアジニル（例、ピラゾ口 [5, l -c] [l , 2, 4]ト リァジン 3—ィル)等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
[0069] 非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7員（ 好ましくは 5または 6員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基 が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式非芳香族複素 環基を構成する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員の芳香族または非 芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジ ン）、 1個の硫黄原子を含む 5員の芳香族または非芳香族複素環 (例、チ才フェン 、 またはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した環力 誘導される基、上記基の部分飽 和により得られる基等が挙げられる。
[0070] 非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、 1 ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジ入 2—ピペリジニル、 3—ピペリジニル、 4ーピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニ ノレ（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、 1ーピぺラジュル、 2—ピぺラジュル、 3— ピぺラジュル）、へキサメチレンイミニル（例、へキサメチレンイミンー 1 ィル）、ォキサ ゾリジニル（例、ォキサゾリジン 2—ィル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン 2—ィ ル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン 2 ィル、イミダゾリジン 3 ィル）、ォキ サゾリニル（例、ォキサゾリンー2—ィル）、チアゾリニル（例、チアゾリンー2—ィル）、 イミダゾリニル（例、イミダゾリン一 2 ィル、イミダゾリン一 3 ィル）、ジォキソリル（例、 1 , 3—ジォキソールー 4 ィル）、ジォキソラニル（例、 1 , 3—ジォキソランー4ーィル )、ジヒドロォキサジァゾリル（例、 4, 5 ジヒドロー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3— ィル）、チォキソォキサゾリジニル（例、 2 チォキソー 1 , 3 ォキサゾリジン 5 ィ ル）、ビラニル（例、 4—ビラニル）、テトラヒドロビラニル（例、 4ーテトラヒドロビラニル）、 チォピラニル（例、 4 チォピラエル）、テトラヒドロチォピラニル（例、 4ーテトラヒドロチ ランー4ーィル）、 1 , 1 ジォキシドテトラヒドロチォピラニル（例、 1 , 1 ジォキシドテ トラヒドロチォピラン一 4—ィル）、ビラゾリジニル（例、ビラゾリジン一 1—ィル）、テトラヒ ドロピリミジニル、ジォキサニル（例、 1 , 3—ジォキサンー2—ィル、 1 , 3—ジォキサン 4ーィノレ、 1 , 3 ジォキサンー5 ィル、 1 , 4 ジォキサン 2 ィル）、ジォキセ 二ノレ（例、 4H— 1 , 3 ジォキシン一 2 ィル、 4H— 1 , 3 ジォキシン一 4 ィル、 4 H- 1 , 3 ジォキシン一 5 ィル、 4H— 1 , 3 ジォキシン一 6 ィル、 2, 3 ジヒド ロー 1 , 4 ジォキシンー2 ィル、 2, 3 ジヒドロー 1 , 4 ジォキシン 5 ィル）等 の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、 2, 3 ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィル）、ジヒドロイソ インドリル（例、 1 , 3—ジヒドロ一 2H—イソインドール一 2—ィル）、ジヒドロベンゾフラ 二ノレ（例、 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル）、ジヒドロベンゾジォキシュル (例、 2, 3 ジヒドロー 1 , 4 ベンゾジォキシュル）、ジヒドロベンゾジォキセピ二ル（ 例、 3, 4 ジヒドロー 2H—1 , 5 ベンゾジォキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル (例、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—ィノレ）、クロメニノレ（例、 4H—ク ロメン一 2 ィル、 2H クロメン一 3 ィル）、ジヒドロキノリニル（例、 1 , 2 ジヒドロキ ノリン一 4 ィル）、テトラヒドロキノリニル（例、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 4 ィ ル）、ジヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 4 ィル）、テトラヒドロイ ソキノリニル（例、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン一 4 ィル）、ジヒドロフタラジュ ル（例、 1 , 4ージヒドロフタラジン 4 ィル）、 へキサヒドロビラジノォキサジニル (例、 へキサヒドロビラジノ [2,1— c] [1,4]ォキサジニル)等の縮合非芳香族複素環基； 等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 で 示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シ
3- 10 クロアルキル基等が有してレ、てもよレ、置換基として例示したものが挙げられる。
[0071] R3で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、置換されてい てもよ!/、炭化水素基、置換されてレ、てもよ!/、C アルキル カルボニル基、置換され
1 -6
てレ、てもよ!/、複素環基等から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ基が 挙げられる。
[0072] ここで、「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」、「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」とし ては、それぞれ、 R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、 R3で示される「 置換されてレ、てもよ!/、複素環基」と同様のものが挙げられる。
[0073] 前記した C アルキル カルボニル基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換
1 -6
基を有していてもよい。
該置換基としては、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素 基」として例示した C アルキル基等が有して!/、てもよ!/、置換基として例示したもの
1 - 10
が挙げられる。
本明細書にお!/、て、「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素で置換されたヒドロキシ基」を 、「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素 ォキシ基」と!/、うことがある。
[0074] R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基」としては、例えば、置換されて!/、ても ょレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよ!/、C アルコキシ基、置換されて!/、てもよ!/ヽ複
1 - 10
素環基、ァシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ 基が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」とし ては、それぞれ、 R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、 R3で示される「 置換されてレ、てもよ!/、複素環基」と同様のものが挙げられる。 前記「置換されていてもよい c アルコキシ基」における C アルコキシ基として
1— 10 1— 10
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 S ec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチノレオキシ、イソペンチノレオキシ、ネオペンチノレ ォキシ、 1 ェチルプロピルォキシ、へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1 , 1ージ メチルブチルォキシ、 2, 2 ジメチルブチルォキシ、 3, 3 ジメチルブチルォキシ、 2 ーェチルブチルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシルォ キシ等が挙げられる。
[0075] 該 C アルコキシ基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよ
1-10
い。
該置換基としては、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素 基」として例示した C アルキル基等が有して!/、てもよ!/、置換基として例示したもの
1-10
が挙げられる。
[0076] 前記「置換されて!/ヽてもよ!/ヽァミノ基」の置換基として例示した「ァシル基」としては、 例えば、式：— CORa、— CO— ORa、 - SO R — SORa、— CO NRa，Rb，、 CS — NRa， Rb，、 - S〇2— NRa' Rb， [式中、 Raは、水素原子、置換されて!/、てもよ!/、炭化 水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 'および Rb'は、同一または 異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す力、、 'および Rb'は、隣接する窒素原子と共に、置換さ れて!/、てもよ!/、含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
[0077] Ra、Ra 'または Rb'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されてい てもよい複素環基」としては、それぞれ、 で示される「置換されていてもよい炭化水 素基」、 で示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」と同様のものが挙げられる。
[0078] Ra'および Rb'が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されて!/、てもよ!/、含窒素 複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1な!/、し 2個含有して!/、てもよい 5〜7員の含窒素複素環が 挙げられる。
該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺ リジン、ピぺラジン、モルホリン、チォモルホリン、ォキソピペラジン等が挙げられる。
[0079] 該含窒素複素環は、置換可能な位置に 1ないし 3個（好ましくは 1または 2個）の置 換基を有していてもよい。このような置換基としては、 R3で示される「置換されていても ょレ、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等が有して
3- 10
V、てもよ!/、置換基として例示したものが挙げられる。
[0080] 「ァシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)力ルバモイル基；
(4) C アルキル カルボニル基；
1 -6
(5) (a)カルボキシ基、
(b)力ルバモイル基、
(c)チォカルバモイル基、
(d) C アルコキシ カルボニル基、および
1 - 6
(e) C アルキル カルボニルォキシ基
1 -6
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ一カルボ
1 -6
二ノレ基（例、メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカノレポ二ノレ、プロポキシカノレポニノレ、 tert— ブトキシカノレポニノレ；カノレポキシメトキシカノレポニノレ、力ノレボキシエトキシカノレポニノレ、 カルボキシブトキシカルボニル；力ルバモイルメトキシカルボニル；チォカルバモイルメ トキシカノレポニノレ；エトキシカノレポニノレメトキシカノレポニノレ、エトキシカノレポニノレエトキ シカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカ ノレボニノレ； tert ブチノレカノレポニノレオキシメトキシカノレポ二ノレ) ；
(6) C シクロアルキル カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロへキ
3— 10
シノレ: ¾ノレポ:^ノレ) ；
誦ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c) lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(d) C アルコキシ基、 (e)カルボキシ基、
(f) C アルコキシ カルボニル基、および
1 -6
(g)力ルバモイル基
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール一カルボ二
6 - 14
ノレ基（例、ベンゾィル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイル）；
(8) (a)カルボキシ基、
(b)C アルコキシ カルボニル基、および
1 - 6
(C)力ルバモイル基
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ一力
6 - 14
ノレボニノレ基（例、フエニノレオキシカノレポニノレ、ナフチノレオキシカノレポニノレ）；
(9) (a)カルボキシ基、
(b)力ルバモイル基、
(c)チォカルバモイル基、
(d) C アルコキシ カルボニル基、
1 - 6
(e)ハロゲン原子、
(f)シァノ基、
(g)ニトロ基、
(h) C アルコキシ基、
1 - 6
(i) C アルキルスルホニル基、および
1 - 6
(j)C アルキル基
1 - 6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキルォキシ一
7 - 13
カルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、カル ボキシベンジルォキシカルボニル、メトキシカルボニルベンジルォキシカルボニル、ビ フエ二リルメトキシカルボニル）；
(10)ハロゲン原子および C アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換
1 -6
されて!/、てもよ!/、C アルキル基で、モノまたはジ置換された力ルバモイル基（例、メ
1 -6
チノレカノレバモイノレ、ェチノレカノレバモイノレ、ジメチノレカノレバモイノレ、ジェチノレカノレノ モ ィノレ、ェチノレメチノレカノレバモイノレ.プロピノレカノレバモイノレ、イソプロピノレカノレバモイノレ 、ブチノレカノレバモイノレ、イソブチノレカノレバモイノレ、トリフノレオロェチノレカノレバモイノレ、 N メトキシェチルー N メチルカルバモイル）；
(11) (a)カルボキシ基、
(b)力ルバモイル基、および
(c) C アルコキシ カルボニル基
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル
1 -6
基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(12) C シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）；
3— 10
(13) (a)lないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、および
1 -6
(b)lな!/、し 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリ
6 - 14 一ルスルホニル 基（例、ベンゼンスルホニル）；
(14) 1な!/、し 3個の C アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環スルホニル
1 -6
基（例、チェニノレスノレホニノレ、イミダゾリノレスノレホニノレ、ピリジノレスノレホニノレ）；
(15) C アルキルスルフィエル基（例、メチルスルフィエル）；
1 -6
(16)チォカルバモイル基；
(17) C ァラルキル カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボ二
7- 13
ル）；
(18) (a)C アルキル基、
1 -6
(b) C ァリール基、
6- 14
(c) C ァラルキル基、
7 - 13
(d) C アルコキシ基、
1 - 6
(e)カルボキシ基、
(f) C アルコキシ カルボニル基、および
1 -6
(g)力ルバモイル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 カルボ二 ノレ基（例、フリルカルボニル、チェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリノレ カルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジュルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、 ベンゾチェニノレカノレポニノレ、キノキサリニノレカノレポニノレ）；
(19)スルファモイル基；
(20)ハロゲン原子および C アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換
1 -6
されて!/、てもよ!/、C アルキル基で、モノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、
1 -6 等が挙げられる。
[0081] また、前記「置換されていてもよいアミノ基」における「ァミノ基」は、
(1) C アルキル基、
1 -6
(2) C アルキル カルボニル基（該 C アルキル カルボニル基は、 C アルコ
1 1 1 キシ基、 C アルコキシ カルボニル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換
1 -6
されていてもよい）、
(3) C アルコキシ カルボ二ルーカルボニル基、
1 -6
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基等で置換されて いてもよい。
[0082] R1で示される「一 COR3」の R3は、好ましくは、置換されていてもよい C アルキル
1 10 基（好ましくは、 C アルキル基）、 C アルキル基（好ましくは、 C アルキル基）
1 - 6 1 - 10 1 -6
で置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ基、置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基または置換され ていてもよい複素環基であり、より好ましくは、
(1) (a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)芳香族複素環 カルボ二ルチオ基 (該芳香族複素環 カルボ二ルチオ基は、 好ましくは、インドリルカルボ二ルチオ等であり、 1ないし 3個のアミノ基（該ァミノ基は、 C アルキル基、芳香族複素環 スルホニル基（好ましくは、チェニルスルホニル等
1 -6
)等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、）等で置換されてレ、ても よい）
等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（好ま
1 - 10
しくは、 C アルキル基）；
1 -6
(2)ヒドロキシ基； (3) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）；
1-10 1-6
(4) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) C アルキルチオ基（該 C アルキルチオ基は、 1ないし 3個の C ァリー
1-6 1-6 6-14 ル基等で置換されてレ、てもよ!/、）、
(iv)力ルバモイル基（該カルバモイル基は、 C アルキル基等でモノまたはジ置
1-6
換されていてもよい）、
(v) C ァラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい
7-20
非芳香族複素環基 (好ましくは、ピペリジニル)、
等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（好ま
1-10
しくは、 C アルキル基）、
1-6
(b) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）、
1-10 1-6
(c) C ァリール基、
6- 14
(d) C ァラルキル基、
7- 13
(e)芳香族複素環基 (好ましくは、チアゾリル、ォキサゾリル等）、
(f) (i)C アルキル カルボニル基（該 C アルキル—カルボニル基は、 C アル
1—6 1—6 1—6 コキシ基、 C アルコキシ カルボニル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置
1-6
換されていてもよい）、
(ii)C アルコキシ カルボ二ルーカルボニル基
1-6
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基；または
(5) (a)(i)C アルコキシ基（該 C アルコキシ基は、カルボキシ基、 C アルコキシ
1 1—6 1
カルボニル基等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) C アルコキシ カルボニル基、
1-6
(iv)カルボキシ基、
(V)力ルバモイル基（該カルバモイル基は、 C アルキルスルホニル基、アミノ基
1-6
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、）、 (vi)C アルキルスルホニル基、
1 - 6
(Vii)芳香族複素環基 (好ましくは、テトラゾリル等）、
(viii)非芳香族複素環基 (該非芳香族複素環基は、好ましくは、モルホリニル、ジ ヒドロォキサジァゾリル等であり、 1ないし 3個のォキソ基等で置換されていてもよい）、
(ix)非芳香族複素環 カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルポニル等）、 (X)シァノ基、
(xi) C ァリールォキシ基（該 C ァリールォキシ基は、カルボキシ基、 C ァ
6- 14 6- 14 1 -6 ルコキシーカルボニル基等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い）、
(xii) C アルキルチオ基（該 C アルキルチオ基は、ヒドロキシ基、力ルバモイ
1 -6 1 -6
ル基等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、）
等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(b) (i)C アルキル基、
1 -6
(ii)C アルコキシ カルボニル基
1 -6
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、
(c) C アルコキシ カルボニル基、
1 - 6
(d)カルボキシ基、
(e)ホルミル基
等から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、複素環基 (好ましくは、 ピリジル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、トリアゾリノレ、 テトラゾリル、ベンゾチアゾリル等の芳香族複素環基；ピロリジニル、ピペリジニル、ォ キサゾリニル、チアゾリニル等の非芳香族複素環基）；
であり、
さらに好ましくは、
(1) C アルキル基（好ましくは、 C アルキル基）、
1 10 1 - 6
(2)ヒドロキシ基、
(3) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）、または
1 - 10 1 -6
(4) (a) C ァラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい 非芳香族複素環基 (好ましくは、ピペリジニル)で置換されていてもよい C アルキ
1 - 10 ル基（好ましくは、 c アルキル基）；
1 - 6
(b) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）；および
1 - 10 1 -6
(c) C アルコキシ カルボ二ルーカルボニル基でモノ置換されていてもよいアミ
1 -6
ノ基；
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/ヽァミノ基である。
[0083] R1で示される「置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基」における「5な!/、し 7員 複素環基」としては、 5ないし 7員芳香族複素環基、および 5ないし 7員非芳香族複素 環基が挙げられる。
該「5な!/ヽし 7員芳香族複素環基」としては、 R3で示される「置換されて!/ヽてもよ!/ヽ複 素環基」において単環式芳香族複素環基として例示した基のうち、 5ないし 7員環の ものが挙げられる。
該「5ないし 7員芳香族複素環基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。このような置換基としては、例えば、 R3で示される「置換されていても ょレ、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等が有して
3- 10
V、てもよ!/、置換基として例示したものが挙げられる。
[0084] 該「5ないし 7員非芳香族複素環基」としては、 R3で示される「置換されていてもよい 複素環基」において単環式非芳香族複素環基として例示した基のうち、 5ないし 7員 環のものが挙げられる。
該「5ないし 7員非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を 有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 で示される「置換されていて もよレ、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等が有し
3- 10
て!/、てもよ!/、置換基として例示したものが挙げられる。
あるいは、該「5ないし 7員非芳香族複素環基」は、環上の同一の炭素原子に結合 する 2つの置換基が互いに結合して形成される「置換されて!/、てもよ!/、環」と、スピロ 環を形成してもよい。
該「置換されていてもよい環」における環としては、例えば C シクロアルカン、 C
3 - 10 3 シクロアルケン、 C シクロアルカジエン、または 5もしくは 6員の非芳香族複素 環が挙げられる。
該 C シクロアルカン、 C シクロアルケンおよび C シクロアルカジエンとして
3— 10 3— 10 4— 10
は、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」における「炭化水素基」として 例示した、 C シクロアルキル基、 C シクロアルケニル基および C シクロアル
3— 10 3— 10 4— 10 カジエニル基に対応する環が挙げられる。該 5もしくは 6員の非芳香族複素環として は、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」にお!/、て単環式非芳香族複素 環基として例示した基のうちの、 5もしくは 6員環基に対応する環が挙げられる。なか でもピぺリジンなどが好ましレ、。
該「置換されてレ、てもよ!/、環」における「環」は、置換可能な位置に 1な!/、し 3個の置 換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 R3で示される「置換され てレ、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等
3- 10
が有してレ、てもよ!/、置換基として例示したものが挙げられる。
R1で示される「置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基」は、好ましくは、置換さ れて!/、てもよ!/、5な!/、し 7員（好ましくは、 5または 6員）の芳香族複素環基 (好ましくは 、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾールー 2—ィル）、または置換されていて もよい 5ないし 7員（好ましくは、 5または 6員）の非芳香族複素環基 (好ましくは、チア ゾリ二ノレ、より好ましくは、チアゾリン 2—ィル）であり、
より好ましくは、
(1) (a) C アルコキシ カルボニル基、および
1 - 6
(b) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、、 5な!/、し 7員（好ましくは 5または 6員）の芳香族複素環基 (好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジ ァゾールー 2—ィル）；あるいは
(2) (a) 1ないし 3個の C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルキル基で置
1 -6 1 -6
換されていてもよい、または
(b) C アルキル カルボニル基で置換されていてもよい 5または 6員の非芳香
1 -6
族複素環 (好ましくは、ピぺリジン)とスピロ環 (好ましくは、 1—チア— 3, 8—ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2 ェンー2 ィル）を形成してもよい、 5ないし 7員（好ましくは 5または 6員）の非芳香族複素環基 (好ましくは、チアゾリニル 、より好ましくは、チアゾリン— 2—ィル）である。
[0086] R2は水素原子またはハロゲン原子を示す。
R2は、好ましくは、水素原子である。
[0087] R4、 R5及び R6は、独立して、水素原子または置換基を示す。ただし、 R4、 R5及び R 6は、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。例え ば、環 Aが以下
[0088] [化 19]
Figure imgf000034_0001
[0089] [式中、各記号は前記と同意義を示す]である場合、 R4は存在しない。
[0090] R4、 R5及び R6で示される置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「 置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されて いてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シァノ基」、「ニトロ基」、 「ァシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
[0091] R4、 R5及び R6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていても よい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ 基」としては、それぞれ、 R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換さ れていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていても よいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
[0092] R4、 R5及び R6で示される「アシノレ基」としては、 R3で示される「置換されて!/、てもよレヽ アミノ基」の置換基としての「ァシル基」と同様のものが挙げられる。
[0093] R4、 R5及び R6で示される「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、置 換されて!/、てもよ!/、炭化水素基、置換されて!/、てもよ!/、C アルキル カルボニル
1 -6
基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、メルカプト基が挙げられ o
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」とし ては、それぞれ、 R3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、 R3で示される「 置換されてレ、てもよ!/、複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記した C アルキル カルボニル基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換
1 -6
基を有していてもよい。
該置換基としては、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素 基」として例示した C アルキル基等が有して!/、てもよ!/、置換基として例示したもの
1 - 10
が挙げられる。
[0094] R4は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、 C ァ
1 -6 ルキル基または c ァラルキル基（好ましくは、ベンジル基）である。
7- 13
ただし、 R4は、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得ないときは存在し ない。
R5は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好 ましくは、水素原子または C アルキル基である。ただし、 R5は、これらが結合する環
1 - 6
A上の原子が置換基を有し得な!/、ときは存在しな!/、。
[0095] R6は、好ましくは、置換されてレ、てもよ!/、炭化水素基、置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキ シ基または置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、置換されていてもよ いじ アルキル基、置換されていてもよい炭化水素 ォキシ基、または置換されて
1 -6
いてもよいアミノ基であり、さらに好ましくは、置換されていてもよいアミノ基である。 R6 の好適な具体例は、
(a) C アルキル基、
1 10
(b) C ァラルキルォキシ カルボニル基（好ましくは、ベンジルォキシカルボニル
7- 13
)、および
(C)芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、チェニルスルホニル）
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。ただし、 R6 は、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得な!/、ときは存在しな!/、。
[0096] 環 Aは、 5員環を示す。
環 Aで示される「5員環」としては、例えば、 5員の芳香環、 5員の非芳香環等が挙げ られる。 5員の芳香環としては、例えば、 5員の芳香族複素環等が挙げられる。 該 5員の芳香族複素環としては、例えば、 で示される「置換されていてもよい複素 環基」における「複素環基」として例示したものの中で、 5員の芳香族複素環基を構成 する環が挙げられ、具体的には、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾ 一ノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、 1 , 2, 3 ォ キサジァゾール、フラザン、 1 , 2, 3 チアジアゾール、 1 , 2, 3 トリァゾール等が挙 げられる。
[0097] 5員の非芳香環としては、例えば、 5員の非芳香族環状炭化水素、 5員の非芳香族 複素環等が挙げられる。
該 5員の非芳香族環状炭化水素としては、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジ ェン等が挙げられる。
該 5員の非芳香族複素環としては、例えば、 R3で示される「置換されていてもよい複 素環基」における「複素環基」として例示した 5員の非芳香族複素環基を構成する環 が挙げられ、例えば、 2 ピロリン、 3 ピロリン、 1 , 2 ジヒドロフラン、 2、 5 ジヒドロ フラン、 1 , 2 ジヒドロチォフェン、 2, 5 ジヒドロチォフェン、イミダゾリン、ピラゾリン 、ォキサゾリン、イソォキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン等が挙げられる。
環 Aは、好ましくは、 5員の芳香族複素環であり、より好ましくは、チォフェン環、ピロ ール環、イミダゾール環である。
[0098] 化合物（I)としては、以下の化合物が好まし!/、。
[化合物 (A) ]
環 Aが、 5員の芳香族複素環 (好ましくは、チォフェン環、ピロール環、イミダゾール 環）であり、
R1が、
( 1) (a) C アルコキシ カルボニル基、および
1 - 6
(b) 1ないし 3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、、 5な!/、し 7員（好ましくは 5または 6員）の芳香族複素環基 (好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジ ァゾールー 2—ィル）；または (2) (a) 1ないし 3個の C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルキル基で置
1-6 1-6
換されていてもよい、または
(b) C アルキル カルボニル基で置換されていてもよい 5または 6員の非芳香
1-6
族複素環 (好ましくは、ピぺリジン)とスピロ環 (好ましくは、 1—チア— 3, 8—ジァザス ピロ [4.5]デカー 2 ェンー2 ィル）を形成してもよい、
5ないし 7員（好ましくは 5または 6員）の非芳香族複素環基 (好ましくは、チアゾリニル
、より好ましくは、チアジアゾリン一 2—ィル）；
であるか、あるいは
— COR3 [ここで、 R3は、好ましくは、
(1) C アルキル基（好ましくは、 C アルキル基）、
1 10 1-6
(2)ヒドロキシ基、
(3) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）、または
1-10 1-6
(4) (a) C ァラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい
7-20
非芳香族複素環基 (好ましくは、ピペリジニル)で置換されていてもよい C アルキ
1-10 ル基（好ましくは、 c アルキル基）；
1-6
(b) C アルコキシ基（好ましくは、 C アルコキシ基）；および
1-10 1-6
(c) C アルコキシ カルボ二ルーカルボニル基でモノ置換されていてもよいアミ
1-6
ノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、
である]
であり、
R2が、水素原子であり、
R4が、 C アルキル基または C ァラルキル基（好ましくは、ベンジル）であり、
1-6 7-13
R5が、水素原子または C アルキル基であり、
1-6
R6が、
(a) C アルキル基、
1 10
(b) C ァラルキルォキシ カルボニル基（好ましくは、ベンジルォキシカルボニル
7-13
)、および
(C)芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、チェニルスルホニル） 力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基である
(ただし、 R4、 R5及び R6は、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得ないと きは存在しない）、化合物 o
[化合物 (B) ]
3 べンジルー 2 メチル —3、 4ージヒドロピロ口 [2、 3— d]イミダゾールー 5 カルボ ン酸ェチル（実施例 1) ；
N- [5- (4, 5—ジヒドロ. - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ー2 メチルー 4H—チェ ノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3. ィル] N メチルチオフェン 2—スルホンアミド（実施 例 5) ；
N— [5— (8 ァセチノレー 1 チア 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ェンー2 ィル）ー2 メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 ィル]—N メチルチオ フェン— 2 スルホンアミド（実施例 8) ；
N- [5- (4, 5—ジヒドロー 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） 1ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホンアミ ド（実施例 17) ;
4 -ベンジル一 6 - [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 , 4 ジヒドロピロ口 [ 3, 2— b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル（実施例 18) ；
またはその塩。
化合物（I)のうち、
A) R1が COR3 ( は前記と同意義を示す）であるとき、 R6は置換されて!/、てもよい アミノ基、置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭化水
1 -6
素 ォキシ基であるか、または
B) R1がー COR3 (R3は前記と同意義を示す）、かつ環 Aがチォフェン環またはフラン 環であるとき、 R6は置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基または置換されて!/、てもよ!/、炭化水 素 ォキシ基である化合物
[但し、以下の化合物を除ぐ
メチル 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }ー2—プロピ ノレ 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、 メチル 2 ブチルー 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル } —3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 3— [4 （エトキシカルボ二ノレ）ベンジノレ ]ー2 プロピル 3, 4 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 2 ブチルー 3— [4 （エトキシカルボニル）ベンジル] 3, 4 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 3 メチルー 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレ ート、および
ェチル 3, 6 ジメチルー 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロ一ルー 2 力 ノレボキシレート]
は新規である。
さらに、化合物（I)のうち、 R6が置換されていてもよいアミノ基である、化合物も新規 である。
化合物（I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機 塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙 げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニゥ ム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩 が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が 挙げられる。
化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物（I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物である。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ 基がァシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（I)のァミノ基が エイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、 （5 メチルー 2 ォキ ソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピ 口リジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化または tert ブチル化された化合物）； 化合物（I)のヒドロキシ基がァシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化 合物（例、化合物（I)のヒドロキシ基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、 ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化またはジメチルァミノメチルカル ボニル化された化合物）；化合物（I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化され た化合物（例、化合物（I)のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチ ノレエステノレ化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 (5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、シクロ へキシルォキシカルボニルェチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等 が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I)から製造するこ と力 Sできる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。
また、化合物（I)は、同位元素（例、 3H、 14C、 35S、 1251等）等で標識されていてもよい
〇
さらに、化合物（I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。 さらに、 ¾を2 H (D)に変換した重水素変換体も、化合物（I)に包含される。
[0102] 化合物（I)またはそのプロドラッグ (以下、単に本発明化合物と略記することがある） は、毒性が低ぐそのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成 物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、 ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができ
[0103] ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤 ；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等 として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤 添加物を用いることもできる。
[0104] 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デ ンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水 ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
[0105] 結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチル セノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、結 晶セノレロース、白糖、 D—マンニトーノレ、トレノヽロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等が 挙げられる。
[0106] 崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等 が挙げられる。
[0107] 溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実 油等が挙げられる。
[0108] 溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、トレハロース、安息香酸べンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレ ステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナト リウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
[0109] 懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム 、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビュルアルコール、ポリビ ニノレピロリドン、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシ メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親 水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
[0110] 等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソ ルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる 抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩等が挙げられる。
[0111] 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号 、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号等の食用色素）、水不溶性レー キ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、 /3—力口 チン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パルテーム、ステビア等が挙げられる。
[0112] 前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、 舌下錠、 口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含 む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内 崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内 注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤 (例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤 (例、直腸 坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤等が挙げ られる。これらは、それぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に 安全に投与できる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤 (例、徐放 性マイクロカプセル）であってもよレ、。
[0113] 医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、 日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳 述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等 により異なる力 例えば、約 0. ；!〜 100重量％である。
[0114] 本発明化合物は、優れた GK活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ゥシ、ゥ マ、ィヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療 剤として用いること力 Sできる。また、本発明化合物は、選択的な GK活性化作用を有 するため、毒性 (例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低ぐ副作 用も少ない。
[0115] 本発明化合物は、糖尿病 (例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿 病）の予防'治療剤；高脂血症 (例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低 H DL血症、食後高脂血症）の予防'治療剤;動脈硬化の予防'治療剤；耐糖能不全 [I GT (Impaired Glucose Tolerance) ]の予防 .治療剤；および耐糖能不全から糖尿病 への移行抑制剤として用いることができる。
[0116] 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が 報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度 )が 126mg/dl以上、 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿 におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上、随時血糖値 (静脈血漿におけるダル コース濃度）が 200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に 該当せず、かつ、「空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 10mg/d 1未満または 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿におけるグ ルコース濃度）が 140mg/dl未満を示す状態」（正常型)でない状態を、「境界型」と 呼ぶ。
[0117] また、糖尿病の判定基準については、 ADA (米国糖尿病学会）および WHOから、 新たな判定基準が報告されてレ、る。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース 濃度）が 126mg/dl以上、あるいは、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿 におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上を示す状態である。
[0118] また、 ADAおよび WHOの上記報告によれば、耐糖能不全とは、 75g経ロブドウ糖 負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg/dl以上 200mg /dl未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値 (静脈血 漿におけるダルコース濃度）が 100mg/dl以上 126mg/dl未満の状態を IFG (Imp aired Fasting Glucoseノと呼 。——方、 WHOiュ、 亥 IFG (Impaired Fasting Glucos e)を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が l l Omg/dl以上 126mg /dl未満の状態とし、 IFG (Impaired Fasting Glycaemia)と呼ぶ。
[0119] 本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐 糖倉ィヽ全、 IFG (Impaired Fasting Glucose)および IFG (Impaired Fasting Glycae mia)の予防 ·治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能 ヽ全、 It G (Impaired Fasting Glucose)よた〖ュ IFG (Impaired Fasting Glycaemia) 力、ら糖尿病への進展を防止することもできる。
[0120] 本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内 障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症 (例、呼吸器感染症、 尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病足病変（ 例、壊疽、潰瘍）、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害、糖尿病 下痢]、肥満、骨粗鬆症、悪液質 (例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液 質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫 不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患 (例、 糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性 腎硬化症、末期腎臓疾患、腎盂腎炎、水腎症）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心 症、脳血管障害 (例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗 性症候群、シンドローム X、メタボリックシンドローム（WHOの上記報告によれば、 2型 糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂 質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも 2つ以上を併せ持つ 状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫 瘍 (例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢 、炎症性疾患 (例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、 手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール 性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、瞵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷 (アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓脂肪症候群、ァルツハイ マー病、脳血管性認知症、うつ病等の予防 ·治療剤としても用いることができる。
[0121] 本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内 臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善 (酸化 LDL産生 抑制、リポタンパク代謝改善、血中レムナント低下を含む）、冠動脈代謝改善、心血 管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、無排卵症の予防ま たは治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、瞵（/3 細胞)機能改善、瞵（ /3細胞）再生、瞵（ /3細胞）再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の 2次予 防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ 2型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防 ·治療剤として有用 である。
[0122] 本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても 異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常 1回量として約 0. 01〜； 100mg/kg体重、好ましくは 0. 05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは 0. 1 〜； 10mg/kg体重であり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。 [0123] 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降 圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、 抗認知症剤、勃起不全改善剤、尿失禁 ·頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤 (以 下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物 と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよ いし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それ ぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもょレ、し、両方の活性成分を 含む単一の製剤として投与されてもよ!/、。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象 疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒト である場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜； 100重量部用いれ ばよい。
[0124] なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ゥシ、ブタの勝臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成し たヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント または誘導体 (例、 INS_1)、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオ グリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ましくは マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar)、ラガグリタザール（Ragaglitazar)、ム ラグリタザール（Muraglitazar)、ェダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン (Metaglid asen)、ナベグリタザール（Naveglitazar)、 AMG_131、 THR-0921)、 a—ダルコシダー ゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート）、ビグアナィ ド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク 酸塩））、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド 、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリ ド、ダリピザイド、ダリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはその力 ルシゥム塩水和物]、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、ヴィルダグリプチン（ Vildagliptin),シタグリブチン (Sitagliptin)、サクサグリプチン (Saxagliptin)、 T_6666、 TS -021)、 β 3ァゴニスト（例、 AJ-9677)、 GPR40ァゴニスト、 GLP— 1受容体ァゴニスト [例、 GLP-1、 GLP-1MR剤、 NN- 2211、 AC- 2993(exendin- 4)、 BIM- 51077、 Aib(8，35) hGLP-l(7,37)NH、 CJC_1131]、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシ ンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲ ンホスホリラーゼ阻害剤、グルコースー6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤 )、 SGLT (sodium- glucose cotransporter)阻害剤（例、 T- 1095)、 11 βーヒドロキシス テロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬 (例、 BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬 、 IKK阻害薬 (例、 AS-2868)、レブチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬 、ダルコキナーゼ活性化薬（例、 Ro-28_1675)、 GIP (Glucose_d印 endent insulinotro pic p印 tide)等が挙げられる。
[0125] 糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレ スタツト、エノ ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレ スタツト、 CT-112、ラニレスタツ HAS_3201) )、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT- 3、 BDNF、 WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生.分泌促進剤（例 、 4一（4一クロ口フエニル）一 2—（2—メチルー 1一イミダゾリル）一 5— [3—（2—メチ ルフエノキシ）プロピル]ォキサゾール））、神経再生促進薬（例、 Y-128)、 PKC阻害 剤（例、ルボキシスタウリン メシレート (ruboxistaurin mesylate))、 AGE阻害剤（例、 A LT946、ピマゲジン、 N-フエナシルチアゾリゥム ブロマイド（ALT766)、 ALT_711、 EX 0-226、ピリドリン (Pyridorin)、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸）、脳 血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬 (例、 BIM23 190)、アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ -1 (AS -1)阻害薬が挙げら れる。
[0126] 高脂血症治療剤としては、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチ ン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトノレバスタチン、フノレバスタチン、ピタバスタチン 、ロスパスタチンまたはそれらの塩 (例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成 酵素阻害剤（例、 WO97/10224に記載の化合物、例えば、 N— [ [(3R，5S)-l-(3_ァセ トキシ -2,2-ジメチルプロピル) -7-クロ口- 5-(2，3-ジメトキシフエニル) -2-ォキソ -1，2，3，5 -テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル]ピぺリジン- 4-酢酸）、フイブ ラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブ ラート）、 ACAT阻害剤（例、アバシマイブ (Avasimibe)、エフルシマイブ (Eflucimibe) )、陰イオン交換樹脂 (例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤 (例、二 コモーノレ (nicomol)、ニセリトローノレ (niceritrol))、ィコサペント酸ェチノレ、植物ステロー ノレ（例、ソイステロール (soysterol)、ガンマオリザノール（γ— oryzanol))等が挙げられ
[0127] 降圧剤としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェ ナラプリル、デラプリル）、アンジォテンシン Π受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シ レキセチノレ、ロサノレタン、ェプロサノレタン、ノ ノレサノレタン、テノレミサノレタン、ィノレべサノレ タン、タソサルタン、 1-[[2'-(2，5-ジヒドロ- 5-ォキソ -4H-1，2，4-ォキサジァゾール -3-ィ ノレ)ビフエニル -4-ィル]メチル ]-2-エトキシ -1H-ベンズイミダゾール -7-カルボン酸）、 カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二力 ルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NI P-121)、クロ二ジン等が挙げられる。
[0128] 抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 SB -568849 ; SNAP-7941 ; WO01/82925および WO01/87834に記載の化合物）；ニューロ ペプチド Ύ拮抗薬（例、 CP-422935)；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、 SR_141716、 S R-147778)；グレリン拮抗薬）、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL-962)、 β 3 ァゴニスト (例、 AJ-9677)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神 経栄養因子））、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL-15849)、摂食抑 制薬 (例、 P-57)等が挙げられる。
[0129] 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン 、サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられ
[0130] 化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフ アミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシルまたはその誘導体）、 抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンク リスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポシド等が挙 げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッ ロン等が好ましい。
[0131] 免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導 体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、タレ スチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インター口 ィキン (IU )、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等 が挙げられ、なかでも IL— 1、 IL 2、 IL— 12等のインターロイキンが好ましい。
[0132] 抗血栓剤としては、例えば、へパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、 ダルテパリンナトリウム (dalteparin sodium))、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、 抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (aragatroban))、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (ur okinase)、チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテフ。フーゼ (alteplase)、ナテプフーゼ (natepl ase)、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼ (pamit印 lase))、血小板凝集抑制 薬（例、塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride),シロスタゾーノレ (cilostazol)、ィコ サペント酸ェチル、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サルポグレラート (s arpogrelate nydrochloride))等 X)、挙げられる。
[0133] 骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol)、カルシトリ ォーノレ (calcitriol)、エノレカトニン elcatonin)、サケカノレシトニン (calcitonin salmon)、 エストリオール（estriol)、ィプリフラボン（ipriflavone)、リセドロン酸ニナトリウム（risedro nate disodium)、ノ ミドロン酸ニナトリウム (pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナ トリウム水和物（alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸ニナトリウム（incadrona te disodium)等力 S挙げられる。 [0134] 抗認知症剤としては、例えば、タクリン（tacrine)、ドネぺジル（don印 ezil)、リバスチ グミン (rivastigmine)、ガランタミン (galanthamine)等が挙げられる。
[0135] 勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフイン (apomOTphine)、クェン酸シルデ ナフィル（sildenafil citrate)等が挙げられる。
[0136] 尿失禁 ·頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloric! e)、塩酸ォキシブチニン (oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン (propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチ グミン)等が挙げられる。
[0137] さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シ クロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体 (例、メグステ ロールアセテート）、糖質ステロイド (例、デキサメサゾン）、メトクロブラミド系薬剤、テト ラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸）、成長ホ ノレモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LIF、 IL— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
[0138] 併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、 a ダルコシダ ーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤） 等である。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよ!/、。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性 改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤）およびビグアナイド剤 は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろ う反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症 治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであ ろう反対効果は効果的に防止できる。
[0139] 化合物（I)は、例えば、以下の反応式 1〜7に示す方法により製造することができる
〇 反 式
[0140] [化 20]
Figure imgf000051_0001
(I-C) (I-D)
[0141] [式中、 R11は、 C アルキル基を示し、 R12および R13は、独立して水素原子または
1 -6
置換基を示し、 R14は、置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Mは、金属（例えば 、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ 等を示し、これらは錯化していてもよい）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。 ]
R12または R13で示される「置換基」としては、 R3で示される「置換されて!/、てもよ!/ヽァ ミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
R14で示される「置換されて!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素基」としては、 R3で示される「置換さ れて!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素基」として例示したもの力 S挙げられる。
[0142] 化合物（I B)は、化合物（I A)を加水分解反応に付すことにより製造することが できる。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のル イス酸類；トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。こ こで、ルイス酸は、チオールまたはスルフイドと併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化 ノ リウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金 属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金 属 c アルコキシド；トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類
1 -6
等が挙げられる。
これら酸および塩基の使用量は、化合物（I A) lモルに対して、通常、約 0. 5〜1 0モル、好ましくは約 0· 5〜6モルである。
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このよう な溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタ ノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類 ；シクロへキサン、へキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N ジメ チルホノレムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル 、プロピオ二トリル等の二トリル類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；ジメチル スルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもょレ、。
反応時間は、通常、 10分〜 60時間、好ましくは 10分〜 12時間である。反応温度 (ま、通常、 10〜200°C、好ましく (ま 0〜； 120°Cである。
化合物（I C)は、化合物（I B)もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体 またはその塩と化合物 (V)とを反応させることにより製造すること力 Sできる。
化合物（I B)のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
1)酸塩化物；
2)酸アジ化物；
3)酸（例えば、ジァノレキノレリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジルリン 酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チォ硫酸； 硫酸;メタンスルホン酸等のスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、 ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸;安息香 酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
4)対称酸無水物；
5)イミダゾール、 4 置換イミダゾール、ジメチルビラゾール、トリァゾールまたはテトラ ゾールとの活性化アミド；
6)活性化エステル（例えば、シァノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル イミノメチノレエステノレ、ビニノレエステノレ、プロノ ノレギノレエステノレ、 p 二トロフエニノレエ ステノレ、トリクロ口フエニノレエステノレ、ペンタクロロフエニノレエステノレ、メシノレフエニノレエ ステノレ、フエニノレアゾフエニノレエステノレ、フエニノレチォエステノレ、 p 二トロフエニノレエ ル、ピリジノレエステノレ、ピペリジルエステル、 8—キノリルチオエステル等）；
7) N ヒドロキシ化合物（例、 N, N ジメチルヒドロキシァミン、 1ーヒドロキシー 2—（ 1H)—ピリドン、 N ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシフタルイミド、 1ーヒドロキ シ 1H—べンゾトリァゾーノレ）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物 (I B)の種類によって任 意に選択することができる。
[0144] 化合物（I B)の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム 塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アン モニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへ キシルァミン塩、 N, N ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩；等のような 塩基塩が挙げられる。
[0145] 本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 1 , 4 ジォキサン、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n ブチル等 のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロ ゲン化炭化水素類；へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラ ン；へキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。
[0146] この反応において、化合物（I B)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場 合には、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド、 N シクロへキシルー N' モル ホリノェチルカルポジイミド、 N シクロへキシルー N，一（4ージェチルアミノシクロへ キシル）カルポジイミド、 N, N，一ジェチルカルポジイミド、 N, N，一ジイソプロピル力 ルポジイミド、 N ェチルー N，一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の力 ノレポジイミド； N, N' カルボニルビス（2—メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル ；ポリリン酸ェチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；ォキシ塩化リン；ジ フエニルホスホリルアジド；塩化チォニル；塩化ォキサリル；クロ口ギ酸ェチル、クロロギ 酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフエニルホスフィン； N ヒドロキシベン ゾトリァゾーノレ； 1— (P クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 6—クロ口一 1H—ベンゾ トリァゾール； N, N'—ジメチルホルムアミドと、塩化チォニル、ホスゲン、クロ口ギ酸ト リク口ロメチル、ォキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤー 試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ 金属；例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル力 リ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭 酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシド、ナトリウム tert ブトキシド等の炭素数 1ないし 6のアルカリ金属アルコキシド； 例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— ジメチルァミノピリジン、ピコリン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリン、 1 , 5— ジァザビシクロ [4.3.0]— 5—ノネン、 1 , 4ージァザビシクロ [2·2·2]オクタン、 1 , 8— ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、 η ブチ ルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウ ムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
化合物 (V)の使用量は、化合物（I B) lモルに対して、通常、 1〜； 10モル、好まし くは;!〜 3モルである。塩基の使用量は、化合物（I B) lモルに対して、通常、 1〜1 0モノレ、好ましくは 1〜3モルである。 反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
[0148] また、化合物（I B)の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（I —B)とクロロギ酸エステノレ（例、クロロギ酸メチノレ、クロロギ酸ェチノレ、クロロギ酸イソブ チル）を塩基（例、トリエチノレアミン、 N メチルモルホリン、 N, N ジメチルァニリン、 炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に反応させ、さらに化合 物 (V)と反応させてもよい。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 1 , 4 ジォキサン、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n ブチル等 のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロ ゲン化炭化水素類；へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラ ン；へキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。
化合物 (V)の使用量は、化合物（I— B) lモルに対して、通常、 1〜； 10モル、好まし くは;!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
[0149] 化合物（I D)は、化合物（I C)と化合物 (VI)とを反応させることにより製造するこ と力 Sできる。
化合物（VI)の好適な例としては、メチルリチウム、 n ブチルリチウム、フエ二ルリチ ゥム等の有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フ ェニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 1 , 4 ジォキサン、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素 類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 また、化合物（I— C)が分子内に酸性プロトンを有するときは、化合物 (VI)との反応 の前に、化合物（I C)をアルカリ金属塩基で処理することにより酸性プロトンをアル カリ金属塩に変換した方が好ましい場合もある。該塩基としては、例えば、水酸化リチ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属 C アルコキシド；水素化ナトリウム
1 - 6
等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。
化合物 (VI)の使用量は、化合物（I— C) lモルに対して、通常 1〜； 10モル、好まし くは;!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
反応式 1にお!/、て原料として用いられる化合物（I A)は、自体公知の方法または 反応式 6により製造することができる。また、化合物 (V)および (VI)は、自体公知の 方法にしたがって製造することができる。
反応式 2
[0150] [化 21]
Figure imgf000056_0001
(i-ci) (I-F)
[0151] [式中、 R は、水素原子または置換基を示し、 は、水素原子またはフエ二ル基を 示し、 Arは、フエニル基または 4ーメトキシフヱ二ル基を示し、他の各記号は前記と同 意義を示す。 ]
R2°で示される「置換基」としては、 R1で示される「置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員 複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。 RZ1 任意の位置に 1 〜6個置換していてもよぐ R2°が 2個以上存在する場合に、各 R2°の種類は互いに異 なっていてもよい。また、 2つの R2°が、環上の同一の炭素原子上に存在する場合、こ れら 2つの R2°が互いに結合して「置換されて!/、てもよ!/、環」を形成してもよ!/、。該「置 換されてレ、てもよ!/、環」としては、 R1で示される「置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複 素環基」の環上の 2つの置換基が互いに結合して形成する「置換されて!/、てもよ!/、環 」と同様のものが挙げられる。
[0152] 化合物（I F)は、アンゲヴアンテ.ケミー.インターナショナル.エディション（Angew.
Chem. , Int. Ed.) , 2003年、 42巻、 83頁や、テトラへドロン（Tetrahedron)、 1999年 、 55巻、 10271頁等に記載された方法に準じて、化合物（I— C1)とトリフエニルホス フィンォキシドおよびトリフルォロメタンスルホン酸無水物、もしくは五塩化リンとを反 応させることにより製造すること力 Sでさる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シ クロへキサン、へキサン等の飽和炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二 トリル類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 酸無水物もしくは五塩化リンの使用量は、化合物（I ci) iモルに対して、それぞれ 通常、 1〜； 10モノレ、好ましくは 1〜6モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
反応式 2において原料として用いられる化合物（I C1)は、例えば前記反応式 1の 化合物（I C)を製造する工程と同様な方法により製造することができる。
[0153] [化 22]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
[0154] [式中、 R15は、水素原子または置換基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。 ]
R15で示される「置換基」としては、 R1で示される「置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員 複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。
化合物（I C5)は、化合物（I C2)と化合物 (XXVIII)またはその反応性誘導体 とを反応させることにより製造すること力でさる。
化合物 (XXVIII)の反応性誘導体としては、化合物（I B)のカルボキシ基におけ る反応性誘導体として例示したものが挙げられる。
また、本反応は、反応式 1における化合物（I B)もしくはそのカルボキシ基におけ る反応性誘導体またはその塩と化合物 (V)との反応と同様にして行われる。
[0155] 化合物（I Q)は、化合物（I C5)と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応さ せることにより製造すること力 Sでさる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シ クロへキサン、へキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以 上を適宜の割合で混合して用いてもょレ、。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（I C5) lモルに対して、通 常、；!〜 10モノレ、好ましくは;!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。 反応式 3におレ、て原料として用いられる化合物（XXVIII)は、 自体公知の方法にし たがって製造することができる。
反応式 3において原料として用いられる化合物（I一 C2)は、例えば前記反応式 1の 化合物 (I一 C)を製造する工程と同様な方法により化合物（I一 B)より製造すること力 S できる。
、式 4
[0156] [化 23]
Figure imgf000059_0001
[0157] [式中、 Rlbは、 C アルキル基を示し、 R"aおよび R "は、それぞれ独立して水素原
1 -6
子または置換基を示し、 R18は、 C アルキル基を示し、 L1は脱離基を示し、他の各
1 - 6
記号は前記と同意義を示す。 ]
R17aおよび R17で示される置換基としては、 R1で示される「置換されてレ、てもよレ、5な V、し 7員複素環基」の置換基として例示したものが挙げられる。
L1で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよ いじ アルキルスルホニルォキシ基（例，メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニル
1 -6
ォキシ、トリクロロメタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ）； C アルキル基、 C アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を 1〜3個有して
1 -6
いてもよい C ァリールスルホニルォキシ基（例、フエニルスルホニルォキシ、 m—
6- 10
ニトロフエニルスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ）； C アルコキシス
1 -6
ノレホニルォキシ基； c ァリールォキシスルホニルォキシ基；
6- 10 C アルコキシ基；ジ
1 -6
c アルキルアミノ基等が挙げられる。
1 -6
[0158] 化合物（I— Q)は、化合物（I— P)と化合物 (νΐΓ )もしくは化合物 (VII)とを反応さ せることにより製造すること力 Sでさる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シ クロへキサン、へキサン等の飽和炭化水素類； Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν- ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもょレ、。
本反応では、一般に酸触媒を用いて反応を促進させることができる。該酸触媒とし ては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素 (例えば、三塩化ホウ素、三 フッ化ホウ素)、四ハロゲン化チタニウム (例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタユウ ム)、ハロゲン化アルミニウム (例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス 酸;酢酸、蟻酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
化合物 (νΐΓ )もしくは化合物 (VII)、および酸触媒の使用量は、化合物（I P) lモ ルに対して、それぞれ通常、；!〜 10モル、好ましくは 1〜3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
[0159] 化合物（I— T)は、ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem.)、 19 84年、 49巻、 4800頁に記載された方法に準じて、化合物（I R)より 2工程で製造 すること力 Sでさる。
第 1工程では、化合物（I R)と化合物 (νΐΓ )とを、無溶媒下あるいは反応に不活 性な溶媒中で反応させることにより、化合物（I S)を製造することができる。 本反応で使用する溶媒としては、上記の化合物（I P)と化合物 (νπ' )もしくは化 合物 (VII)との反応において例示したものが挙げられる。
化合物（νΐΓ )の使用量は、化合物（I R) lモルに対して、通常 1〜； 10モル、好ま しくは;!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
[0160] 第 2工程では、化合物（I S)とヒドロキシルァミン O スルホン酸とを反応させる ことにより、化合物（I—T)を製造することができる。
本反応は、所望により酸触媒もしくは塩基の存在下に行われる。該酸触媒としては 、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、蟻酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸が挙げら れる。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等 の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ 土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属 C アルコキシド；トリメチルァミン、トリ
1 -6
ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリン、 1 , 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5 ノネン、 1 , 4 ジァザビ シクロ [2· 2. 2]オクタン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン等の有機 塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、上記の化合物（I P)と化合物 (νΐΓ )もしくは化合物 (VII)との反応にお!/、 て例示したものが挙げられる。
ヒドロキシルァミン Ο スルホン酸および塩基の使用量は、化合物（I S) 1モル に対して、それぞれ通常;!〜 10モル、好ましくは 1〜3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
[0161] 化合物（I U)は、化合物（I R)と化合物 (X)もしくは化合物 (XI)とを反応させる ことにより製造すること力 Sでさる。 本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、トリェチ ルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機 塩基;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基 等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、化合物（I— P)と化合物 (νΐΓ )もしくは化合物 (VII)との反応にお!/、て例示し たものが挙げられる。
化合物 (X)もしくは化合物 (XI)、および塩基の使用量は、化合物（I— R) lモルに 対して、それぞれ通常、；!〜 10モル、好ましくは 1〜3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
反応式 4において原料として用いられる化合物（I P)および (I R)は、例えば反 応式 5に記載の方法にしたがって製造することができる。また、化合物 (νΐΓ )、 (VII) 、（X)および (XI)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反) ^ 5
[化 24]
Figure imgf000062_0001
[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物（I R)は、化合物（I C3)と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応さ せることにより製造すること力 Sでさる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサン、 1,2 ージメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シク 口へキサン、へキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以 上を適宜の割合で混合して用いてもょレ、。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（I C3) lモルに対して、通 常、；!〜 10モノレ、好ましくは;!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 30°C〜； 100°Cである。反応時間は、通常、 0. 5〜20時間で ある。
化合物（I C3)は、例えば前記反応式 1の化合物（I C)を製造する工程と同様な 方法により製造することカできる。
[0164] 化合物（I P)は、化合物（I C2)と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応さ せることにより製造すること力 Sできる。本反応は、前記した化合物（I C3)と五硫化二 リンもしくはローソン試薬との反応と同様にして行われる。
反 6
[0165] [化 25]
Figure imgf000063_0001
[0166] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 (XII)は、化合物 (XI)とアジド酢酸エステルとを反応させることにより製造す ること力 Sでさる。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、水酸化 リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネ シゥム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素ァノレ カリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert ブトキシド等のアル カリ金属 C アルコキシド；トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、ピリジン、ピコリン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビ シクロ [4. 3. 0]— 5 ノネン、 1 , 4 ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン、 1 , 8 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、 プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロ へキサン、へキサン等の飽和炭化水素類；テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチノレ ァセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類；ジメ チルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもょレ、。
反応時間は、通常、 10分〜 60時間、好ましくは 10分〜 12時間である。反応温度 は、通常、 70〜200。C、好まし <は 30〜； 120。Cである。
アジド酢酸エステルの使用量は、化合物（XI) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好 ましくは 1〜5モルである。
化合物（I— A)は、化合物 (XII)を閉環反応させることにより製造すること力 Sできる。 本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ ロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロへ キサン、へキサン等の飽和炭化水素類;ギ酸、酢酸等の有機酸類;テトラヒドロフラン 、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル類； N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩 化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ 二トリル等の二トリル類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキ シド等のスルホキシド類;水等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合 で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、 10分〜 60時間、好ましくは 10分〜 12時間である。反応温度 は、通常、 10〜200°C、好ましく (ま 0〜； 120°Cである。
化合物 (XI)は、 自体公知の方法、または反応式 7にしたがって製造することができ 反応式 7
[化 26]
Figure imgf000065_0001
(XV- B) (Xl-C)
[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 (XV)は、化合物 (XIII)を還元反応に付すことにより製造することができる。 還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば 水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの 金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素 錯化合物;ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフイド錯体などのボラン錯 体；テキシルボラン、ジシァミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミ 二ゥム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモ ユア (パーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適 宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ XIII) 1モルに対し、それぞれ約 0· 25〜約 10モル、好ましくは約 0· 5〜約 5モルであ り、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（XIII) 1モルに 対し、それぞれ約 1〜約 10モル、好ましくは約 1〜約 5モルであり、金属類 (パーチ還 元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物 (XIII) 1当量に対し、約 1〜 約 20当量、好ましくは約 1〜約 5当量である。
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 tert ブチルアルコールなどのアルコール類；ジェ チノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジフエニノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素類;シクロへキサン、へキサンなどの飽和炭化水素類; N, N ジメ チノレホノレムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなど のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機 酸類などの溶媒ある!/、はそれらの混合溶媒などが好まし!/、。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なる 力 通常約 1時間〜約 100時間、好ましくは約 1時間〜約 50時間である。反応温度 は通常約 20〜約 120°C、好ましくは約 0〜約 80°Cである。
化合物 (XI— B)は、化合物 (XV)を酸化反応に付すことにより製造することができる 。酸化反応は、酸化剤を用い、常法にしたがって行われる。該酸化剤としては、活性 二酸化マンガン、クロ口クロム酸ピリジニゥム（PCC)、ニクロム酸ピリジニゥム（PDC)
Figure imgf000066_0001
ジヒドロー 1 , 2—ベンズョードキソ一ノレ
- 3- (1H) オン（デス マーチン パーョージナン）、ジメチルスルホキシドー酸無 水物（無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸など）、ジメチルスルホキシドー塩化チォニル 、ジメチルスルホキシドー塩化スルフリル、ジメチルスルホキシドー塩化ォキサリル、ジ メチルスルホキシド—塩素、および酸（リン酸、トリフノレオ口酢酸、ジクロロ酢酸など）存 在下のジメチルスルホキシドージシクロへキシルカルポジイミド（DCC)などが挙げら れる。
酸化剤の使用量は、化合物（XV) 1モルに対し、約 0. 25〜約 10モル、好ましくは 約 0. 5〜約 5モルである。
酸化反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と しては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 1 , 4ージォキサン、テトラ ヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n ブ チル等のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等 のハロゲン化炭化水素類；へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミ ド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類；ァセトニト リル、プロピオ二トリル等の二トリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ス ルホラン；へキサメチルホスホルアミド等；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸 、メタンスルホン酸などの有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもょレ、。
反応時間は用いる酸化剤の種類や量によって異なる力 通常約 1時間〜約 100時 間、好ましくは約 1時間〜約 50時間である。反応温度は通常約 70〜約 120°C、好 ましくは約 70〜約 80°Cである。
[0171] 化合物 (XV— B)は、化合物 (XI— B)を有機金属試薬と反応させることにより製造 すること力 Sでさる。
有機金属試薬の好適な例としては、メチルリチウム、 n ブチルリチウム、フエ二ルリ チウム等の有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化 フエニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 1 , 4 ジォキサン、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル類；へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素 類等が挙げられる。これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 有機金属試薬の使用量は、化合物（XI— B) 1モルに対し、約 1〜約 10モル、好ま しくは約 1〜約 5モルである。
反応時間は、通常約 1時間〜約 100時間、好ましくは約 1時間〜約 50時間である。 反応温度は通常約― 70〜約 120°C、好ましくは約― 70〜約 80°Cである。
[0172] 化合物 (XI— C)は、化合物 (XV— B)を酸化反応に付すことにより製造することが できる。本反応は、前記した化合物 (XV)の酸化反応と同様にして行われる。
化合物 (XIII)は、 自体公知の方法にしたがって製造することができる。
[0173] 上記の各製造法において、原料化合物または本発明化合物が、アミノ基、カルボキ シ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で 一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよぐ該保護基は各反応式の任 意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
上記の各製造法において得られる目的化合物を、さらに自体公知の置換基変換反 応に付すことによつても、化合物（I)を製造すること力 sできる。
[0174] また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出 、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することが できる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の 公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離する ことなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を 塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示 したあの力 S挙げられる。
[0175] 本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する 場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光 学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合 物に包含される。
[0176] 本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合 物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる
〇
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器 (ャナコ、 MP— 500D型または Bu chi、 B— 545型）または DSC (示差走査熱量分析）装置（SEIKO、 EXSTAR6000 )等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書 中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示 す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質 (例、融点、溶解度、安定性）および生物学的 性質 (例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現）に優れ、医薬として極 めて有用である。
実施例
[0177] 本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説 明されるが、これらは本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しな い範囲で変化させてもよい。
[0178] 以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。％は、収 率では mol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒では体積％を、その他 では重量％を示す。プロトン NMRスペクトルで、 OHや NHプロトン等ブロードで確認 できなレ、ものにつ!/、てはデータに記載して!/ヽなレ、。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレツ卜 (singlet)
d： ダブレット（doublet)
t ： トリプレット（triplet)
q： クァノレテツ卜 quartet)
m ： マノレチプレット (multiplet)
or ： プロード (broad)
J： カップジング疋'数 (coupling constant)
Hz ： へノレツ (； Hertz)
CDC1 ： 重クロロホノレム
3
DMSO-d： d -ジメチノレスノレホキシド
6 6
'H-NMR： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルォロ酢酸
[0179] 以下の参考例および実施例において、マススペクトル (MS)および核磁気共鳴スぺ タトル (NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器：ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization： ESI)、または大気圧化 学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization :APCI)。特記なき場合、 ES Iを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、 Varian Gemini 300(300MH z)、ブルカー'バイオスピン社 AVANCE 300
[0180] 参考例 1 1一べンジルー 2—メチルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド
[0181] [化 27]
Figure imgf000070_0001
[0182] 2 メチルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド（5. 50g)の N, N ジメチノレ ホルムアミド（lOOmU溶液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%、油性、 2· 4g)をゆっくり 加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にベンジルブロミド（7. lmL)をゆつ くり加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェ チル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲル力
4
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル キサン（1 : 1、容積比)溶出部から、 1 一べンジルー 2—メチルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド（3· 8g,収率 38 %)を無色結晶として得た。融点 61°C
[0183] 参考例 2 4 ブロモー 5 メチルチオフェンー2 カルバルデヒド
[0184] [化 28]
Figure imgf000070_0002
5—メチルチオフェン 2—カルバルデヒド（50. Og)の酢酸（400mU溶液に、室 温で臭素（25mL)の酢酸（200mL)溶液を 6時間かけて滴下した。滴下後、反応液 を一晩攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し た。得られた残渣を、トルエン（50mL)に溶解し、 110°Cで 2時間攪拌した。反応液を 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1： 5、容積比）で溶出し、濃縮し、 4ーブロモー 5 メチルチオフェンー2 カルバルデヒ ド（40. Og、収率 50%)を黄色結晶として得た。融点 60°C。
[0186] 参考例 3 2 (4ーブロモー 5—メチルー 2—チェニル )ー1 , 3—ジォキソラン
[0187] [化 29]
Figure imgf000071_0001
[0188] 4ーブロモー 5 メチルチオフェンー2 カルバルデヒド（6. Og)、エチレングリコー ノレ（100mL)、 p トルエンスルホン酸（2mUおよびトノレエン（lOOmL)の混合物を D ean— Starkトラップを用いて 5時間加熱還流した。反応混合物を、水および飽和食 塩水で洗浄後、有機相を乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
4
口マトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 5、容積比)溶出部から、 2-(4 - ブロモー 5—メチルー 2 チェニル）ー1、 3 ジォキソラン（6. 96g,収率 93%)を黄 色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 2.37 (3H， s)， 3.97—4.18 (4H， m)， 5.99 (1H， s)， 6.96 (1H， s)。
3
[0189] 参考例 4 5 ホルミルー2 メチルチオフェンー3 力ルボン酸
[0190] [化 30]
Figure imgf000071_0002
2— (4 ブロモ 5 メチル 2 チェニル） 1、 3 ジォキソラン（5· Og)のテトラ ヒドロフラン（50mU溶液に 78°Cで n ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） (12 . 5mL)を滴下し、滴下後 1時間攪拌した。反応溶液に、二酸化炭素を 30分間吹き 込んだ。反応液を室温まで昇温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。水層を 1規定塩酸を用いて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し た。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られた残
4
渣を、テトラヒドロフラン（50mUに溶解し、 1規定塩酸（50mUを加えて、 50°Cで 1 時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食 塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
4
に付し、酢酸ェチル キサン（1 : 1、容積比）溶出部から、 5 ホルミル 2 メチ ルチオフェン— 3 カルボン酸（1. 2g、収率 36%)を黄色結晶として得た。融点 173 C
[0192] 参考例 5 (5 ホルミノレー 2—メチルー 3 チェニル）力ルバミン酸べンジル
[0193] [化 31]
Figure imgf000072_0001
[0194] 5 ホルミノレー 2 メチルチオフェン一 3 カルボン酸（1. 25g)、トリエチノレアミン（
1. 4mL)、アジ化ジフエニルホスホリノレ（2· 2mUおよび N, N ジメチルホルムアミ ド（20mUの混合物を氷冷下 1時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得ら
4
れた残渣を、トノレエン（20mL)に溶解し、ベンジルアルコール（0· 7mL)を加えた。 反応液を、 110°Cで 2時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、酢酸ェチル キサン（1 : 3、容積比）溶出部から、（5 ホルミル 2 メ チルー 3—チェニル)力ルバミン酸べンジル（1 · 6g、収率 80%)を黄色結晶として得 た。融点 120°C
[0195] 参考例 6 (5 ホルミルー2 メチルー 3 チェニル）メチルカルバミン酸べンジル [0196] [化 32]
Figure imgf000073_0001
[0197] (5 ホルミノレー 2 メチル 3 チェ二ノレ）力ルバミン酸べンジル（1. 6g)の N, N ージメチルホルムアミド（20mU溶液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%、油性、 0. 3g) をゆっくり加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化メチル（0. 47mL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェ チル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲル力
4
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積比)溶出部から、（5 ホルミルー2 メチルー 3 チェニル）メチルカルバミン酸べンジル（0. 72g,収率 43%)を黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 2.29 (3H， s)， 3.22 (3H， s)， 5.12 (2H， s)， 7.21-7.50 (6H， m)， 9.7
3
6 (1H， s)0
[0198] 参考例 7 5 メチルー 4一二トロチォフェンー2 力ルボン酸メチル
[0199]
Figure imgf000073_0002
[0200] — 5°Cに冷却した硝酸 (比重 1. 42) (400mUに硫酸（230mUを滴下し、滴下後 — 5°Cで 1時間攪拌した。反応液に、 5 メチルーチォフェンー2 力ルボン酸（100 g)を少量ずつ 30分かけて加えた。反応液を 1時間攪拌後、氷に注ぎ析出した結晶を 濾取した。結晶を水で洗浄後乾燥した。得られた結晶を、メタノール（500mL)に溶 解し、硫酸（lOOmL)を加えた後、加熱還流下一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水を 加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後乾燥し、 5—メチル—4—ニトロチ オフヱン— 2 カルボン酸メチル（95g,収率 63%)を黄色結晶として得た。融点 81 。C。 [0201] 参考例 8 4 アミノー 5 メチルチオフェン 2 力ルボン酸メチル
[0202] [化 34]
Figure imgf000074_0001
[0203] 5 メチル 4一二トロチォフェン 2 力ルボン酸メチル（95g)及び 10 %パラジゥ ムー炭素（50%含水、 10g)のテトラヒドロフラン（250mU メタノール（250mU混 合液を水素雰囲気（0. 3MPa)下、 50°Cで 8時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減 圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテルを用いて結晶化し、 4 アミノー 5—メ チルチオフェン 2 力ルボン酸メチル（58g,収率 72%)を黄色結晶として得た。融 点 91。C。
[0204] 参考例 9 5 メチルー 4 [ (2 チェニルスルホニル）ァミノ]チォフェンー2 カル ボン酸メチル
[0205] [化 35]
Figure imgf000074_0002
[0206] 4 アミノー 5 メチルチオフェン 2—力ルボン酸メチル（20g)およびピリジン（ 10 OmUの混合物に 2 チォフェン スルホユルクロリド（23. 5g)を 0°Cで加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物を
Figure imgf000074_0003
に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積比)溶 出部から、 5 メチル 4— [ (2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]チォフェン 2 力ノレ ボン酸メチル（35. 7g,収率 96%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ : 2.20 (3H， s)， 3.85 (3H， s)， 6.46 (1H， brs), 7.60 (1H， dd， J = 5. 1 Hz, 3.9Hz)， 7.43-7.45 (2H， m)， 7.61 (1H， dd， J = 5.1Hz ，1·5Ηζ)。
[0207] 参考例 10 5 メチルー 4 [メチル（2 チェニルスルホニル）アミ
一力ノレボン酸メチノレ
[0208] [化 36]
Figure imgf000075_0001
[0209] 5 メチノレー 4— [ (2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]チォフェン一 2—カルボン酸メ チル（35. 7g)の Ν, N ジメチルホルムアミド（200mU溶液に 0°Cで水素化ナトリウ ム（60%、油性、 5. 2g)をゆっくり加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物に ヨウ化メチル（8. OmL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し
4
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3 、容積比）溶出部から、 5 メチルー 4 [メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ]チ ォフェンー2 力ルボン酸メチル（37. 5g,収率 99%)を黄色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 2.48 (3H， s)， 3.13 (3H， s)， 3.82 (3H， s)， 7.10 (1H， s)， 7.13 (1H，
3
dd， J = 5.1Hz, 3.6Hz)， 7.43 (1H， dd， J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H， dd， J = 5.1Hz, 1.
2Hz)。
[0210] 参考例 11 N— [5—(ヒドロキシメチル）ー2 メチルー 3 チェニル] N メチル チ才フェン 2—スノレホンアミド
[0211] [化 37]
Figure imgf000075_0002
[0212] 5 メチル 4 [メチノレ（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ]チォフェン一 2—カルボ ン酸メチノレ（37· 5g 'mL)溶液に水素化リチウムアルミユウ ム（4. 4g)を少量ずつゆつくり加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、反応液に氷冷 下、水（4. 4mU、 15%水酸化ナトリウム水溶液（4. 4mL)、水（13. 2mL)を順に加 えた。反応液を 1時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、ジェチルエーテル を用いて結晶化し、 N- [5 （ヒドロキシメチル）ー2 メチルー 3 チェニル] N— メチルチオフェンー2 スルホンアミド（31 · lg、収率 91 %)を黄色結晶として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ : 2.32 (3H， s)， 3.12 (3H， s)， 4.60 (2H， s)， 6.35 (1H， s)， 7.10 (1H， dd， J = 5.1Hz, 3.6Hz)， 7.43 (1H， dd， J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H， dd， J = 5.1Hz, 1.
2Hz)。
[0213] 参考例 12 N— (5 ホルミルー2 メチルー 3 チェニル）—N メチルチオフェン
2—スノレホンアミド
[0214] [化 38]
Figure imgf000076_0001
[0215] N- [5 （ヒドロキシメチル）ー2—メチルー 3 チェニル]
2 スルホンアミド（31.
Figure imgf000076_0002
溶液に二酸化マンガン（
43g)を加え、室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、ジェ チルエーテルを用いて結晶化し、 N- (5 ホルミルー2 メチルー 3 チェニル） N メチルチオフェンー2 スルホンアミド（26· 4g、収率 86%)を黄色結晶として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 2.50 (3H， s)， 3.19 (3H， s)， 7.19 (1H， s)， 7.15 (1H， dd， J = 5.1Hz
， 3.6Hz)， 7.44 (1H， dd， J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H， dd， J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.66 (1
H， s)0
[0216] 参考例 13 4 アミノー 1ーェチルー 1H—ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル
[0217] [化 39]
Figure imgf000077_0001
[0218] 4 ニトロ一 1H—ピロール一 2 カルボン酸ェチル（lOg)の N, N ジメチルホノレ ムアミド（lOOmU溶液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%、油性、 2· 4g)をゆっくり加え た後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化工チル（4. 8mL)をゆっくり加え 、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相 は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物及び 10%パラジウム
4
炭素（50%含水、 1· 0g)のテトラヒドロフラン（20mU—エタノール（20mU混合 液を水素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積比）溶出部から、 5 メチルー 4 [ (2 チェニルスルホニル）ァミノ]チオフ ェンー2 力ルボン酸メチル（7. lg,収率 78%)を茶色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.30-1.44 (6H， m)， 2.96 (2H， brs), 4.18—4.28 (4H， m)， 6.42 (1H
3
， d， J = 2.1 Hz), 6.47 (1H， d， J = 2.1 Hz )。
[0219] 参考例 14 1ーェチルー 4—[メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1H—ピロ一 ノレ 2—力ルボン酸ェチル
[0220] [化 40]
Figure imgf000077_0002
5 メチノレー 4— [ (2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]チォフェン一 2—カルボン酸メ チル（7· lg)およびピリジン（50mUの混合物に 2—チォフェン スルホユルクロリド (8. 4g)を 0°Cで加えた後、室温で 2時間力、き混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgS O )後、濃縮した。残留物の N, N ジメチルホルムアミド（50mL)溶液に 0°Cで水素 化ナトリウム（60%、油性、 1. 7g)をゆっくり加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応 混合物にヨウ化メチル（2. 7mUを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後
、濃縮した。
Figure imgf000078_0001
に付し、酢酸ェチルーへキ ササンン（（11 :: 11、、容容積積比比））溶溶出出部部かからら、、 11ーーェェチチルルーー 44 [[メメチチルル（（22 チチェェニニルルススルルホホニニノノレレ)) ァァミミノノ]]——11HH——ピピロロ一一ルルーー 22 力力ルルボボンン酸酸ェェチチルル（（1111.. 99gg,,収収率率 8888%%))をを黄黄色色油油状状物物 ととししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRRCCCCDDCCll )) δδ：： 11..3311 ((33HH，， tt，， JJ == 77..55 HHzz)),, 11..3388 ((33HH，， tt，， JJ == 77..55 HHzz)),, 33..1133 ((33HH，， ss))，，
44..2233 ((22HH，， qq,, JJ == 77..55 HHzz)),, 44..3311 ((22HH，， qq,, JJ == 77..55 HHzz)),, 66..6600 ((11HH，， dd，， JJ == 22..44 HHzz)),, 66..8899 ((11HH，， dd，， JJ == 22..44 HHzz)),, 77..0066 ((11HH，， dddd，， JJ == 44..88HHzz,, 33..66HHzz)),, 77..3388 ((11HH，， dddd，， JJ == 33..66HHzz,, 11..55HHzz)),, 77..5555 ((11HH，， dddd，， JJ == 44..88HHzz,, 11..55HHzz))00
[[00222222]] 参参考考例例 1155 NN—— ((11——ェェチチルルーー 55 ホホルルミミノノレレーー 11HH——ピピロロ一一ルルーー 33 ィィルル））——NN メメチチ
Figure imgf000078_0002
[[00222233]] [[化化 4411]]
Figure imgf000078_0003
[0224] 1 -ェチル 4— [メチノレ（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 H ピロ一ノレ 2— カルボン酸ェチル（11. 9g)のテトラヒドロフラン（200mL)溶液に水素化リチウムアル ミニゥム（1. 46g)を少量ずつゆつくり加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、反応液 に氷冷下、水（1. 5mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mL)、水（4. 5mL)を 順に加えた。反応液を 1時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、残留物のテ トラヒドロフラン（200mU溶液に二酸化マンガン（12g)を加え、室温でー晚攪拌した 。 二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）溶出部から、 N—（1ーェチルー 5 -ホノレミノレ 1 H ピロ一ノレ 3—ィル） N メチルチオフェン一 2 -スルホンアミド (9. 5g,収率 91 %)を黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.31 (3H， t， J = 7.5 Hz), 3.14 (3H， s)， 4.32 (2H， q, J = 7.5 Hz),
3
6.58 (1H， s)， 7.02 (1H， s)， 7.09 (1H， dd， J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.40 (1H， dd， J = 3.6Hz ， 1.2Hz), 7.59 (1H， dd， J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.41(1H, s)。
[0225] 参考例 16 1—べンジルー 4一二トロー 1H—ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル
[0226] [化 42]
Figure imgf000079_0001
[0227] 4 ニトロ一 1H ピロール一 2 カルボン酸ェチル（10g)の N, N ジメチルホノレ ムアミド（lOOmU溶液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%、油性、 2· 4g)をゆっくり加え た後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にベンジルブロミド（8. OmL)をゆっくり 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ ル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
4
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積比)溶出部から 、 1一べンジルー 4一二トロー 1H—ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル（14· 3g,収率 97%)を黄色結晶として得た。融点 73°C。
[0228] 参考例 17 1—べンジルー 4 [ (2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1H ピロール
2一力ノレボン酸ェチノレ
[0229] [化 43]
Figure imgf000079_0002
[0230] 1—ベンジル— 4 ニトロ 1H ピロール— 2—カルボン酸ェチル（14· 3g)及び 1 炭素（50%含水、 1. 5g 'mL) エタノーノレ (lOOmL)混合液を水素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ ルーへキサン（1 : 3、容積比)溶出部から、茶色油状物として得た。この油状物および ピリジン（lOOmUの混合物に 2—チォフェン スルホユルクロリド（10g)を 0°Cで加 えた後、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸ェチル で抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残
4
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積 比）溶出部から、 1一べンジルー 4 [ (2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1H—ピロ 一ルー 2 力ルボン酸ェチル（19. 5g,収率 96%)を茶色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.24 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.48 (2H， s)，
3
6.24 (1H， s)， 6.68 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.90 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.00—7.05 (3H， m)， 7.25-7.29 (3H， m)， 7.45 (1H， dd， J = 3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.54 (1H， dd， J = 5.1 Hz, 1.5
Hz)0
[0231] 参考例 18 N— (1—べンジルー 5 ホルミノレー 1H—ピロ一ルー 3 ィル）—N メ チノレチォフェン 2—スノレホンアミド
[0232] [化 44]
Figure imgf000080_0001
1 -ベンジル 4— [ (2—チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 H ピロ一ノレ 2—力ノレ ボン酸ェチル（19. 5g)の N, N ジメチルホルムアミド（lOOmU溶液に 0°Cで水素 化ナトリウム（60%、油性、 2. 2g)をゆっくり加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応 混合物にヨウ化メチル（3. 4mUを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後
4
、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキ サン（1： 1、容積比)溶出部から、黄色油状物を得た。この黄色油状物のテトラヒドロフ ラン（150mU溶液に水素化リチウムアルミニウム（2· 2g)を少量ずつゆつくり加えた 。反応液を室温で 1時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（2. 2mL)、 15%水酸化ナトリ ゥム水溶液（2. 2mU、水（6. 6mUを順に加えた。反応液を 1時間攪拌し、不溶物 を濾取した。濾液を濃縮後、残留物のテトラヒドロフラン（200mU溶液に二酸化マン ガン（30g)を加え、室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1： 1、容 積比）溶出部から、 N—（ 1 ベンジル 5—ホルミノレ 1H—ピロ一ノレ 3—ィル） N メチルチオフェンー2 スルホンアミド（10. 3g,収率 57%)を黄色油状物として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 3.14 (3H， s)， 5.51 (2H， s)， 6.67 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.00-7.15
(4H， m)， 7.26-7.37 (4H， m)， 7.55 (1H， dd， J =5.1Hz, 1.2Hz), 9.44(1H, s)。
[0234] 参考例 19 ({ [2, 2 ジメトキシー 1 （ニトロメチル）ェチル]チォ }メチル）ベンゼン [0235] [化 45]
Figure imgf000081_0001
[0236] (1E)— 3, 3 ジメトキシ一 1—ニトロプロパー 1—ェン（3· 03g、Terahedron 20 02, 58, 5773— 5778に従って調製した。）、ベンジノレメノレカフ。タン（2. 54mL)、ピ ペリジン（0. 25mL)のトルエン（20mL)溶液を室温で、 48時間撹拌した。反応溶液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。
Figure imgf000081_0002
チル：へキサン =0： 100-20： 80)で精製して、題記化合物（4. 78g、収率 86%)を 黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 3.27 (3 H， s)， 3.37 (3 H， s)， 3.39 - 3.47 (1 H， m)， 3.74 - 3.87
(2 H， m)， 4.19 (1 H， d， J=3.8 Hz), 4.38 (1 H， dd， J=13.8, 7.9 Hz), 4.68 (1 H， dd， J=
13.8, 5.7 Hz), 7.24 - 7.37 (5 H， m)。
[0237] 参考例 20 2—（ベンジルチオ） 3, 3 ジメトキシプロパン 1ーァミン
[0238] [化 46]
Figure imgf000082_0001
[0239] 水素化リチウムアルミニウム（13· Og)のテトラヒドロフラン（60mL)縣濁液に、 0°Cで
({ [2, 2 ジメトキシー 1 （ニトロメチル）ェチル]チォ }メチル）ベンゼン（18· 6g)の テトラヒドロフラン溶液（76mL)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温して、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に水及び 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で希釈した。 混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を NHシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 30： 70〜 100： 0)で精製して、題 記化合物（12. 6g、収率 76%)を黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ : 2.63 - 2.78 (2 H， m)， 2.86 - 2.94 (1 H， m)， 3.37 (3 H， s)， 3.38
(3 H， s)， 3.75 - 3.87 (2 H， m)， 4.31 (1 H， d， J=5.5 Hz), 7.20 - 7.40 (5 H， m)。
[0240] 参考例 21 4—（ベンジルチオ） 4 （ニトロメチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 ter tーブチノレ
[0241] [化 47]
Figure imgf000082_0002
[0242] 4ーォキソピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチル（1. 00g)、ベンジルメルカプタ ン（2. 48g)、ニトロメタン（3. 05g)、エチレンジァミン（0. 3g)、ァセトニトリル（15mL )の混合物を 8時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9〜3： 1)で精製して、題記化 合物（1. 3g、収率 71 %)を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.45 (9H， s)， 1.79 (4H， q, J=3.7 Hz), 3.13-3.37 (2H， m)， 3.72 (2
H， m)， 3.80-4.00 (2H， m)， 4.51 (2H， s)， 7.20-7.45 (5H， m)。
[0243] 参考例 22 4 （アミノメチル）ー4 （ベンジルチオ）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ーブチノレ
[0244]
Figure imgf000083_0001
[0245] 水素化リチウムアルミニウム（0. 4g)およびジェチルエーテル（20mUの混合物に 0°Cで、 4 （ベンジルチオ）ー4 （ニトロメチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert— ブチル（1. 28g)のジェチルエーテル（5mL)溶液を加えた。反応混合物を 1時間、 加熱還流させた。酢酸ェチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 次!/ヽで水を加えた。反応混合物をテトラヒドロフランと酢酸ェチル混合溶媒で希釈し、 無機塩を濾過により除いた。濾液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO )後、濃縮し
4
、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーメタノー ル（2 : 1、容積比)溶出部から、題記化合物（0. 33g、収率 28%)を無色油状物とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.35-1.80 (13H, s)， 2.66 (2H， s)， 3.17-3.37 (2H， m)， 3.60 (2H，
3
s)， 3.65-3.92 (2H， m)， 7.16-7.45 (5H， m)。
[0246] 実施例 1 3 べンジルー 2 メチルー 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3 d]イミダゾールー
5—力ルボン酸ェチル
[0247] [化 49]
Figure imgf000083_0002
ナトリウムエトキシド（5· 4g)のエタノール溶液（50mUに氷冷下、 1一べンジルー 2 ーメチノレー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド（3· 8g)およびアジド酢酸ェチル (10. 3g)の混合物を滴下し、滴下終了後 1時間かき混ぜた。反応混合物に、飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られ
4
た残渣を、トルエン（50mL)に溶解し、 110°Cで 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積 比）溶出部から、 3 べンジルー 2 メチルー 3、 4ージヒドロピロ口 [2、 3— d]イミダゾ 一ルー 5 力ルボン酸ェチル（0· 35g、収率 6. 5%)を無色結晶として得た。融点 19
3。C。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 1.28 (3H， t, J = 7.2 Hz )， 2.31 (3H， s)， 4.23 (2H， q, J = 7.2
Hz), 5.33(2H, s)， 6.69 (1H， s)， 7.08-7.19 (2H， m)， 7.22-7.43 (3H， m)， 11.80 (1H， s)
[0249] 実施例 2 3 { [ (ベンジルォキシ)カルボニル] (メチル）アミノ} 2 メチルー 4H— チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 5 力ルボン酸ェチル
[0250] [化 50]
Figure imgf000084_0001
[0251] ナトリウムエトキシド（0. 68g)のエタノール溶液（20mUに氷冷下、 （5 ホルミル 2 メチルー 3 チェニル）メチルカルバミン酸べンジル（0. 72g)およびアジド酢酸 ェチル（1. 3g)の混合物を滴下し、滴下終了後 1時間かき混ぜた。反応混合物に、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。
4
得られた残渣を、トルエン（20mL)に溶解し、 110°Cで 2時間攪拌した。反応液を濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3 、容積比）溶出部から、 3 { [ (ベンジルォキシ)カルボニル] (メチル）アミノ} 2 メ チルー 4H チエノ [3, 2 b]ピロ一ルー 5 力ルボン酸ェチル（91mg、収率 10%) を無色結晶として得た。融点 122°C。
[0252] 実施例 3 2—メチルー 3—[メチル（2—チェニルスルホニル）ァミノ]—4H—チェノ[ 3, 2— b]ピロ一ルー 5 力ルボン酸ェチル
[0253] [化 51] Me
Figure imgf000085_0001
[0254] ナトリウムエトキシド（17· 2g)のエタノール溶液（250mUに 25°Cで、 N—(5— ホノレミノレ 2 メチル 3 チェニル） -N-メチルチオフェン 2 スルホンアミド（ 19g)およびアジド酢酸ェチル（32. 5g)の混合物を滴下し、滴下終了後徐々に室温 まで昇温した。反応混合物に、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、混合物を濃縮 した。得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄 、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
4
に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比)溶出部を濃縮した。得られた黄色油 状物をトルエン（50mL)に溶解し、 110°Cで 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、容積比） 溶出部から、 2 -メチノレー 3 - [メチノレ（2 チェニルスルホニル）ァミノ] -4H-チェ ノ [3, 2 b]ピロ一ルー 5 力ルボン酸ェチル（6· 54g、収率 27%)を無色結晶とし て得た。融点 161°C。
[0255] 実施例 4 2—メチルー 3—[メチル（2—チェニルスルホニル）ァミノ]—4H—チェノ[
3, 2— b]ピロ一ルー 5 力ルボン酸
[0256] [化 52]
Figure imgf000085_0002
[0257] 2—メチルー 3—[メチル（2—チェニルスルホニル）ァミノ]—4H チエノ [3, 2— b] ピロ一ルー 5 力ルボン酸ェチル（8· 39g)、テトラヒドロフラン（50mL)およびェタノ ール（50mUの混合物に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（10mUを加え、 60°Cで終 夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に 6規定塩酸を加え、酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し
4
た。ジェチルエーテルを用いて結晶化し、 2 メチルー 3 [メチル（2 チェニルス ルホニル）ァミノ]— 4H チエノ [3, 2 b]ピロール— 5 カルボン酸（7· 07g、収率 91 %)を茶色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ : 2.01 (3H， s)， 3.27 (3H， s)， 6.94 (1H， s)， 7.22 (1H， dd， J=5.1
6
Hz, 3.6 Hz), 7.59 (1H， dd， J=3.6 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H， dd， J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 11.6
4 (1H， brs), 12.44 (1H， brs)。
[0258] 実施例 5 N— [5— (4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ー2 メチルー
4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホン アミド
[0259] [化 53]
Figure imgf000086_0001
2 -メチル 3 [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b] ピロール— 5 カルボン酸（0· 35g)、 2— (トリチルチオ）エタンァミン塩酸塩（0· 43g )、 1H- 1 , 2, 3—ベン、ノ、卜リ 、ノーノレー 1一才一ノレ（0· 19g)、卜リュチノレ ミン（0· 2 mUおよび Ν, N ジメチルホルムアミド（10mUの混合物に、 N— [3—（ジメチルァ ミノ）プロピル]—N' ェチルカルポジイミド '塩酸塩（0· 23g)を加え、室温で終夜か き混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和 食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフエニルホスフィ
4
ンォキシド（0. 83g)のジクロロメタン（20mU溶液に 0°Cでトリフルォロメタンスルホン 酸無水物（0. 25mUをゆっくり加え、 10分間かき混ぜた後、この無色油状物を加え た。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し
4
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 2 0から 1 : 1、容積比）溶出部から、 N— [5— (4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ー2 メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 ィル]—N メチルチオ フェン— 2 スルホンアミド（l l lmg、収率 29%)を無色結晶として得た。融点 140°C
H-NMR(DMSO-d ) δ ： 1.99 (3H， s)， 3.26 (3H， s)， 3.39 (2H， q, J = 8.1 Hz), 4.31(2H
, q, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H， d， J = 1.7 Hz), 7.22 (1H， dd， J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.60 (1H
， dd， J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H， dd， J=5.0 Hz, 1.3 Hz), 11.69 (1H， brs)。
[0261] 実施例 6 N— { [4 （ベンジルチオ）ピぺリジン 4 ィル]メチル } 2—メチルー 3
- [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b]ピロ一ノレ 5— カノレポキサミド
[0262] [化 54]
Figure imgf000087_0001
2 -メチル 3 [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b] ピロール— 5—カルボン酸（1. Og)、 4 （アミノメチル）—4— (ベンジルチオ）ピペリ ジン一 1—カルボン酸 tert ブチル（944mg)、 1H- 1 , 2, 3 ベンゾトリアゾール 1 オール（0· 6g)、テトラヒドロフラン（20mUおよびァセトニトリル（20mUの混 合物に、 N— [3 （ジメチルァミノ）プロピル] N' ェチルカルポジイミド '塩酸塩（0 . 8g)を加え、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (Mg SO )後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフエニルホスフィンォキシド（2. 34g)のァ
4
セトニトリル（20mU溶液に 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 71mUを ゆっくり加え、 10分間かき混ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温 で 3時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェ チル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲル力
4
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—へキサン（1 : 20から 1 : 1、容積比）溶出 部から、 N— { [4 （ベンジルチオ）ピぺリジン 4 ィノレ]メチル } 2 メチル 3— [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b]ピロ一ノレ 5 力 ノレボキサミド（1. 03g、収率 79%)を無色結晶として得た。融点 222°C。
[0264] 実施例 7 N メチルー N— [2 メチルー 5—（1 チア—3, 8 ジァザスピロ [4· 5] デカー 2 ェンー 2 ィル） 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 ィノレ]チォフェン 2—スノレホンアミド
[0265] [化 55]
Figure imgf000088_0001
[0266] トリフエニルホスフィンォキシド（1. 5g)のジクロロメタン（20mU溶液に 0°Cでトリフ ルォロメタンスルホン酸無水物（0. 45mUをゆっくり加え、 10分間力、き混ぜた後、 N { [4 （ベンジルチオ）ピペリジン 4 ィル]メチル } 2 メチルー 3 [メチル（2 -チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3, 2-b]ピロール一 5—カルボキサミ ドを（1. 03g)加えた。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (Mg SO )後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル
4
一へキサン（1 : 1、容積比）溶出部から、 N メチルー N— [2—メチルー 5 （1ーチ ァ一 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ一 2 ェン一 2 ィル） 4H チエノ [3, 2-b] ピロール一 3 ィル]チォフェン 2 スルホンアミド（ 240mg、収率 29 % )を無色結 晶として得た。融点 196°C。
[0267] 実施例 8 N [5—（8 ァセチルー 1 チア 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 —ェン 2 ィル） 2 メチル 4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル] N— メチルチオフェン 2—スルホンアミド
[0268] [化 56]
Figure imgf000089_0001
[0269] N メチノレー N— [2 メチノレー 5—（1 チア 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 —ェン 2 ィル） 4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィノレ]チォフェン一 2 ス ノレホン ミド（180mg)、トリュチノレ ミン（78
Figure imgf000089_0002
の 混合物に、ァセチルクロリド（32 Uを加え、室温で 10分間かき混ぜた。反応混合 物を濃縮し、 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食 塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
4
一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）溶出部から、 N— [5—（8—ァセチ ノレ一 1—チア一 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ一 2 ェン一 2 ィル） 2 メチル一 4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホン アミド（115mg、収率 57%)を無色結晶として得た。融点 231°C。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 1.65—1.80 (1H， m)， 1.81—1.93 (3H， m)， 1.97 (3H， s)， 2.02 (3
6
H， s)， 2.71-2.91 (1H， m)， 3.07-3.23 (1H， m)， 3.26(3H, s)， 3.70-3.95 (1H， m)， 4.11 (2H， s)， 4.15-4.30 (1H， m)， 6.72 (1H， s)， 7.22 (1H， dd， J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.59 (1H ， dd， J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H， dd， J=4.9 Hz, 1.3 Hz), 11.68 (1H， s)。
[0270] 実施例 9 [2—（{ 2 メチルー 3 [メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 4H— チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 5 イノレ}カルボ二ノレ）ヒドラジノ] (ォキソ）酢酸ェチル
[0271] [化 57]
Figure imgf000089_0003
[0272] 2 メチルー 3—[メチル（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ」 4H チエノ [3, 2 b」 ピロ一ルー 5 力ルボン酸（2· Og)、ヒドラジン 1水和物（2mL)、 1H—1 , 2, 3 ベン ゾトリァゾールー 1 オール（920mg)、テトラヒドロフラン（20mL)およびァセトニトリ ル（20mL)の混合物に、 N— [3 （ジメチルァミノ）プロピル] N' ェチルカルボ ジイミド '·塩酸塩（1. 15g)を加え、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水 で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、無色油状物を得た。この無色油状物を N, N—
4
ジメチルァセトアミド（10mUに溶解し、クロ口 (ォキソ)酢酸ェチル（0· 67mUを加え た。反応液を室温で 1時間攪拌し、 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸 ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、ジェチルエーテルで
4
結晶化して、 [2—（ { 2 メチルー 3 [メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 4H ーチエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 5 ィル }カルボニル）ヒドラジノ] (ォキソ）酢酸ェチル（
1. 7g、収率 65%)を無色結晶として得た。融点 135°C。
[0273] 実施例 10 5— { 2 メチルー 3 [メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 4H— チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 5 ィル }ー1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 力ルボン酸 ェチル
[0274] [化 58]
Figure imgf000090_0001
[0275] [2— ( { 2—メチノレー 3 - [メチノレ（2—チェニルスルホニル）ァミノ」 4H チエノ [3 , 2 b]ピロ一ルー 5 ィル }カルボニル）ヒドラジノ] (ォキソ）酢酸ェチル（1. 61g)の テトラヒドロフラン（20mU溶液にローソン試薬（1. 38g)を加え、 60°Cでー晚攪拌し た。反応液を濃縮後、トルエンとジェチルエーテルで結晶化して、 5— { 2—メチルー 3 - [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b]ピロ一ノレ 5 ーィル }ー1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 力ルボン酸ェチル（1. 31g、収率 82%)を 黄色結晶として得た。融点 209°C。
[0276] 実施例 11 N— { 5— [5 （ヒドロキシメチル） 1 , 3, 4 チアジアゾールー 2—ィル ] 2 メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 イノレ}
2—スノレホンアミド
[0277] [化 59]
Figure imgf000091_0001
[0278] 5— { 2 メチルー 3—[メチル（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ」 4H チエノ [3, 2 —b]ピロ一ノレー5—ィノレ}ー1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 力ルボン酸ェチル（1. 3 g)のテトラヒドロフラン（20mU溶液に水素化リチウムアルミニウム（114mg)を少量 ずつゆっくり加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（0. 15mL )、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 15mL)、水（0. 45mUを順に加えた。反応液 を 1時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、ジェチルエーテルを用いて結晶 化し、 N—{ 5—[5—(ヒドロキシメチル）ー1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 ィル ]ー2 —メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル }—N メチルチオフェン一 2 スルホンアミド（370mg、収率 31 % )を茶色結晶として得た。
[0279] 実施例 12 N— { 5— [5 （ジメトキシメチル） 4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾール — 2 ィル]—2 メチル 4H チエノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル } N メチノレ チ才フェン 2—スノレホンアミド
[0280] [化 60]
Figure imgf000091_0002
[0281] 2 メチルー 3—[メチル（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ」 4H チエノ [3, 2 b」 ピロール— 5 カルボン酸（1. 0g)、 2— (ベンジルチオ）— 3, 3 ジメトキシプロパン — 1—ァミン（720mg)、 1H- 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾール 1 オール（450mg)、 テトラヒドロフラン（10mUおよびァセトニトリル（10mUの混合物に、 N—[3—（ジメ チルァミノ）プロピル] N' ェチルカルポジイミド '塩酸塩（570mg)を加え、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、無色
4
油状物を得た。トリフエニルホスフィンォキシド（252mg)のジクロロメタン（3mU溶液 に 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（76 L)をゆっくり加え、 10分間かき混 ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、濃縮 し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗 浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
4
、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比)溶出部から、 N— { 5 [5—（ジメトキシメチ ノレ） 4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾールー 2 ィル ]ー2 メチルー 4H チエノ [3 , 2 b]ピロール一 3 ィル } - N メチルチオフェン 2 スルホンアミド（245mg、 収率 27%)を無色結晶として得た。融点 185°C。
[0282] 実施例 13 N メトキシ—N, 2 ジメチルー 3—[メチル（2 チェニルスルホニル） ァミノ]—4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 5 カルボキサミド
[0283] [化 61]
Figure imgf000092_0001
2 -メチル 3 [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] -4H-チエノ [3 , 2-b] ピロール— 5 カルボン酸（0· 30g)、 Ν メトキシメチルァミン塩酸塩（100mg)、 1H 1 , 2, 3—ベン、ノ、卜リ 、ノーノレー 1一才一ノレ（150mg)、卜リュチノレ ミン（0· 15mL) および N, N ジメチルホルムアミド（10mUの混合物に、 N— [3—（ジメチルァミノ） プロピル] N，一ェチルカルポジイミド '塩酸塩（190mg)を加え、室温で終夜かき混 ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩 水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、ジェチルエーテルで結晶化して、 N メトキシ -N, 2 ジメチルー 3—[メチル（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]—4H チエノ [3, 2 b]ピロ一ルー 5 カルボキサミド（262mg、収率 80%)を無色結晶として得た。融 点 187°C。
[0285] 実施例 14 N— (5 ァセチルー 2—メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3— ィル） N メチルチオフェン一 2—スルホンアミド
[0286] [化 62]
Figure imgf000093_0001
[0287] N メトキシ一 N, 2—ジメチルー 3— [メチル（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 4 H チエノ [3, 2 b]ピロール一 5 カルボキサミド（230mg)の N, N ジメチルホ ルムアミド（5mU溶液に水素化ナトリウム（60%、油性、 25mg)を加えた後、室温で 30分かき混ぜた。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（51mg)を加え、室温で 終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和 食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（5mL)に溶
4
解し、メチルマグネシウムブロミド（約 3· 0M ジェチルエーテル溶液）（0. 4mUを加 え、室温で 30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル 相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラ
4
ン（5mL)に溶解し、 6規定塩酸（5· OmUを加え、 80°Cでー晚攪拌した。反応液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (Mg SO )後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチ
4
ルーへキサン（1 : 1、容積比）溶出部から、 N— (5 ァセチルー 2 メチルー 4H チ エノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル） N メチルチオフェン一 2 スルホンアミド（55 . 2mg,収率 26%)を灰色結晶として得た。融点 220°C。
[0288] 実施例 15 4 ェチルー 6—[メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2—b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル [0289] [化 63]
Figure imgf000094_0001
[0290] ナトリウムエトキシド（8. 3g)のエタノール溶液（150mUに氷冷下、 N—(l—ェチ ノレ一 5 ホノレミノレ 1 H ピロ一ノレ 3 ィル） N メチルチオフェン一 2 -スルホ ンアミド（8. 5g)およびアジド酢酸ェチル（16. 5g)の混合物を滴下し、滴下終了後 2 時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、混合物を濃縮 した。得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄 、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
4
に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）で溶出した。得られた黄色油状物をト ルェン（50mL)に溶解し、 110°Cで 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比)溶出部か ら、 4 ェチル 6 - [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ] 1 , 4 ジヒドロピロ口
[3, 2 b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル（1. 12g、収率 32%)を無色結晶として 得た。融点 122°C。
[0291] 実施例 16 4 ェチルー 6—[メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2— b]ピロール— 2 カルボン酸
[0292] [化 64]
Figure imgf000094_0002
[0293] 4ーェチルー 6—[メチル（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ] 1 , 4ージヒドロピロ口 [
3, 2 b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル（1. Og)、テトラヒドロフラン（8mL)および エタノール（8mUの混合物に 8規定水酸化ナトリウム水溶液（3mUを加え、室温で 4日間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に 6規定塩酸を加え、酢酸 ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮
4 した。得られた残渣をジェチルエーテルを用いて結晶化し、 4ーェチルー 6— [メチル (2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 , 4ージヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール一 2 力 ルボン酸（ 780mg、収率 85 % )を無色結晶として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 1.30 (3H， t， J = 7.5 Hz), 3.20 (3H， s)， 3.92 (2H， q, J = 7.5 H z)， 6.63 (1H， d， J = 1.5 Hz), 6.87 (1H， s)， 7.19 (1H， dd， J=3.9 Hz, 5.1 Hz), 7.59 (1H ， dd， J=3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H， dd， J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.63 (1H， brs), 12.08 (1 H, brs)。
[0294] 実施例 17 N— [5— (4, 5—ジヒドロー 1 , 3—チアゾールー 2 ィル）ー1 ェチル - 1 , 4ージヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2— スノレホンアミド
[0295] [化 65]
Figure imgf000095_0001
[0296] 4ーェチルー 6—[メチル（2—チェニルスルホニノレ）ァミノ] 1 , 4ージヒドロピロ口 [ 3, 2 b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸（780mg)、 2 （トリチルチオ）エタンァミン塩酸 塩（850mg)、 1H- 1 , 2, 3 べンゾ、トリ ゾ、一ノレ 1一才一ノレ（370mg)、トリュチノレ ァミン（0. 5mUおよび N, N ジメチルホルムアミド（15mUの混合物に、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]—N' ェチルカルポジイミド '塩酸塩（460mg)を加え、 室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ ル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフ
4
ェニルホスフィンォキシド（1. 8g)のジクロロメタン（20mU溶液に 0°Cでトリフルォロメ タンスルホン酸無水物（555 Uをゆっくり加え、 10分間力、き混ぜた後、この無色油 状物を加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO )
4 後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへ キサン（1 : 20から 1 : 3、容積比）溶出部から、 N— [5— (4, 5 ジヒドロ— 1 , 3 チア ゾール 2 ィル） 1—ェチル 1 , 4 ジヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロ一ノレ一 3 ィ ル]—N メチルチオフェンー2 スルホンアミド（260mg、収率 30%)を無色結晶と して得た。融点 163°C。
'H-NMRCDMSO-d ) δ： 1.30 (3H， t， J = 7.3 Hz), 3.19 (3H， s)， 3.35 (2H， t， J = 8.0 H
6
z)， 3.92(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27(2H, t， J = 8.0 Hz), 6.41 (1H， d， J = 1.7 Hz), 6.79 ( 1H， s)， 7.18 (1H， dd， J=3.8 Hz, 4.9 Hz), 7.47 (1H， dd， J=1.5 Hz, 3.8 Hz), 7.94 (1H， dd， J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.45 (1H， brs)。
[0297] 実施例 18 4 べンジルー 6—[メチル（2—チェニルスルホニル）ァミノ] 1 , 4ージ ヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル
[0298] [化 66]
Figure imgf000096_0001
[0299] ナトリウムエトキシド（7. 8g)のエタノール溶液（150mUに氷冷下、 N—(l ベン ジル 5 ホノレミノレ 1H—ピロ一ノレ一 3 ィル） N メチルチオフェン 2 スル ホンアミド（10. 3g)およびアジド酢酸ェチル（15g)の混合物を滴下し、滴下終了後 2 時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、混合物を濃縮 した。得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、飽和食塩水で洗浄 、乾燥 (MgSO )後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
4
に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）で溶出した。得られた黄色油状物をト ルェン（50mL)に溶解し、 110°Cで 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）で溶出し 、濃縮し、 4一べンジルー 6 [メチル（2 チェニルスルホニル）ァミノ] 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2— b]ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチル（13mg、収率 0· 1 %)を無色 結晶として得た。融点 120°C。
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.14 (3H， s)， 4.20 (2H， q, J = 7.2 Hz),
6
5.51(2H, s)， 6.72 (1H， d， J = 2.1 Hz), 6.92 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.02—7.12 (3H， m)， 7.22-7.35 (3H， m)， 7.37 (1H， dd， J=l. l Hz, 3.8 Hz), 7.54 (1H， dd， J=l. l Hz, 5.0 Hz )， 9.91 (1H， brs)。
[0300] 参考例 1A ダルコキナーゼ（GK)発現ベクターの構築
ヒト肝臓型 GKのァミノ末端に GST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質（ GST-hLGKl)を大腸菌で発現させるためのプラスミド DNAを以下のように作製した。 まず、ヒト肝臓 cDNA (クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を铸型として、 2種類の 合成 DNA(5'— CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT— 3' (酉己歹 IJ番号 1)および 5 ' - GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3 ' (配列番号 2) )を用いて PCRを行い、得ら れた DNA断片を TOPO TA Cloning Kit (インビトロジェン社)を用いてクローユングした 。得られるプラスミド DNAを铸型として、開始コドンの直前に B讓 HI siteを付加した合
CCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3 ' (配列番号 3) )および終止コドンの直 後に EcoRI siteを付加した合成 DNA (5， - GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC- 3， (配列番号 4) )を用いて PCRを行った。得られた DNA断片を、 BamHIと EcoRIで切断し た pGEX6P_2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローユングし、ヒト肝 GK発現用 プラスミド (pGEX6P_2/hLGKl)を得た。
[0301] 参考例 2A GST-hLGKlの発現と精製
参考例 1 Aで得た pGEX6P_2/hLGK 1を用いて形質転換した BL2 朱 (ストラタジーン 社)を、 100 g/mlアンピシリン含有 LB培地 50mlが入った 200ml三角フラスコ中で、 37 °Cで 14時間振とう培養した。培養液 25mlを 100 μ g/mlアンピシリン含有 LB培地 225ml で希釈し、 1L三角フラスコ中、 37°Cでさらに 1時間振とう培養した。培養後の三角フラ スコを氷上で冷却後、 lOOmMの Isopropy卜 Thio- β _D_Galactopyranoside(IPTG)125 しを添加し(終濃度50 \ )、 17°Cで 20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌 体を超音波破砕し、上清から Glutathione Sepharose 4B (アマシャムバイオサイエンス 社)を用いて目的とするタンパク質（GST-hLGKl)を精製した。
[0302] 試験例 1 GK活性化値の測定
384穴黒色プレート (ナルジェヌンク社)の各ゥエルに試験化合物の 50%ジメチルスル ホキシド溶液 5 しを添加した。次いで、各ゥエルに、参考例 2Aで得た GST-hLGKlを 測定用緩衝液 (50mM HEPES(pH7.4)、 200mM KC1、 5mM MgCl、 2.5mM DTTおよび 50 μ Μ 2'-(or-3')~0-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'_triphosphate (Mant-ATP)( ジェナバイオサイエンス社)を含有)で 6 a g/mLとなるように希釈した液 35 μ Lを添加し た。
各ゥエルを 37°Cで 10分間静置後、 25mM D-glucose溶液 10 Lを添加することにより 反応を開始した。
反応開始後の各ゥエルを 37°Cで 60分間静置後、反応停止液 (200mM HEPES (pH7. 4)、 20mM MgCl、 200mM EDTA、 0.03% Triton- X 100、 0.3% Coating 3 reagent (キヤ リパーライフサイエンス社)を含有) 25 a Lを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ゥエルから、基質である 2'-(or-3')-0-(N- methylanthraniloyDaden osine 5'-triphosphate (Mant-ATP)および反応生成物である Mant-ADPをマイクロチ ップ型キヤビラリ一電気泳動装置 250HTS (キヤリパーライフサイエンス社)により分離 した。蛍光検出 (励起波長 355nm、測定波長 460nm)された基質ピーク高および反応 生成物ピーク高の比から反応率 [(反応生成物のピーク高)/ (反応生成物のピーク高 +基質のピーク高） X 100(%)]を算出し、 GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の 50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチ ノレスルホキシド溶液 (試験化合物を含まなレ、）」を用いる以外は前記と同様にして、反 応率を算出した。
試験化合物を添加したゥエル (試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率 を除した百分率を試験化合物の GK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線を とり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合 物濃度を EC 値として表した。結果を表 1に示す。
[0303] [表 1] 試験化合物 E C 5 0値
1 3 . 6
5 0 . 0 7 4
8 0 . 1 6
1 7 0 . 3 5
1 8 0 . 4 3
[0304] 表 1から明らかなように、本発明化合物は、優 コキナーゼ活性化作用を有 する。
[0305] 製剤例 1 (カプセルの製造）
1)実施例 1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
B† 60 mg
1)、 2)、 3)および 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する c
[0306] 製剤例 2 (錠剤の製造）
1)実施例 1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
Figure imgf000099_0001
グネシクム l_g
1000錠 計 140 g
1)、 2)、 3)の全量および 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
[0307] この整粒末に 14gの 4)および lgの 5)を混合し、打錠機により打錠する。このよう して、 1錠あたり実施例 1の化合物 30mgを含有する錠剤 1000錠を得る。
産業上の利用可能性 本発明のダルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防 '治療剤等の医薬として有用である。
本出願は日本で出願された特願 2006— 284418を基礎としており、その内容は本 明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献 は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組 み込まれるものである。

Claims

Figure imgf000101_0001
[式中、環 Aは 5員環を、
R1は置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基または一 COR3 ( は置換されて!/ヽ てもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ 基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を示す）を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、 R5及び R6は独立して、水素原子または置換基を示す (ただし、 R4、 R5及び R6は 、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。 ]で表さ れる化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるダルコキナーゼ活 性化剤。
式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000101_0002
[式中、環 Aは 5員環を、
R1は置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基または一 COR3 (R3は置換されて!/ヽ てもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ 基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を示す）を、
R2は水素原子またはハロゲン原子を、
R4、 R5及び R6は独立して、水素原子または置換基を示す (ただし、 R4、 R5及び R6は 、これらが結合する環 A上の原子が置換基を有し得な!/、ときは存在しな!/、）。 ただし、
A) R1が COR3 ( は前記と同意義を示す）であるとき、 R6は置換されて!/、てもよい アミノ基、置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭化水
1 -6
素 ォキシ基であり、
B) R1が COR3 ( は前記と同意義を示す）であり、かつ環 Aがチォフェン環または フラン環であるとき、 は置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基または置換されて!/、てもよレヽ 炭化水素 ォキシ基である]で表される化合物
(ただし、
メチル 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }ー2—プロピ ノレ 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、 メチル 2 ブチルー 3—{ [2' （メトキシカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]メチル }
—3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 3— [4 （エトキシカルボ二ノレ）ベンジノレ ]ー2 プロピル 3, 4 ジヒドロピ ロロ [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 2 ブチルー 3— [4 （エトキシカルボニル）ベンジル] 3, 4 ジヒドロピロ 口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレート、
ェチル 3 メチルー 3, 4 ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾールー 5 カルボキシレ ート、および
ェチル 3, 6 ジメチルー 1 , 4, 5, 6 テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロ一ルー 2 力 ノレボキシレート
を除く）またはその塩。
[3] 環 Aが、 5員の芳香族複素環である、請求項 2記載の化合物。
[4] R1が置換されて!/、てもよい 5な!/、し 7員複素環基である請求項 2記載の化合物。
[5] R2が、水素原子である、請求項 2記載の化合物。
[6] R4が、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項 2記載の化合物。
[7] R5が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、請求項 2記載の化 合物。
[8] R6が、置換されていてもよいアミノ基である、請求項 2記載の化合物。
[9] 3 ベンジル一 2 メチル 3、 4ージヒドロピロ口 [2、 3— d]イミダゾールー 5 カル ボン酸ェチル；
N- [5- (4, 5 ジヒドロー 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ー2 メチルー 4H—チェ ノ [3, 2— b]ピロール一 3 ィル] N メチルチオフェン 2 スルホンアミド； N— [5— (8 ァセチノレー 1 チア 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカー 2 ェンー2 ィル）ー2 メチルー 4H チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 3 ィル]—N メチルチオ フェン 2—スノレホンアミド；
N- [5- (4, 5—ジヒドロー 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） 1ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロピロ口 [3, 2— b]ピロール一 3 ィル]—N メチルチオフェン一 2 スルホンアミ ド；または
4 -ベンジル一 6 - [メチノレ（2 チェニルスルホニノレ）ァミノ]— 1 , 4 ジヒドロピロ口 [ 3, 2— b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸ェチル；
あるいはそれらの塩。
[10] 請求項 2記載の化合物のプロドラッグ。
[11] 請求項 2記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[12] 糖尿病または肥満の予防'治療剤である請求項 11記載の医薬。
[13] 請求項 2記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[14] 糖尿病または肥満の予防'治療剤を製造するための、請求項 2記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
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