WO2008047738A1

WO2008047738A1 - Procédé de production de microcapsule

Info

Publication number: WO2008047738A1
Application number: PCT/JP2007/070039
Authority: WO
Inventors: Eriko Takeko
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2006-10-19
Filing date: 2007-10-09
Publication date: 2008-04-24
Also published as: EP2090358B1; EP2090358A1; US9050580B2; EP2090358A4; US20100008961A1

Description

マイクロ力プセルの製造方法技術分野

本発明は、固体の生理活 1·生物質をマイクロカプセルィヒする方法に関する。背景技術

明

従来、医薬、農薬分野において、効力増強、毒性軽減、安定性付与等を目的とし田

て、生理活性物質のマイクロカプセル化が数多く試みられている。（例えば、 WO 9 5 / 1 3 6 9 8、特開 2 0 0 4— 1 9 6 7 1 8号参照。）また、印刷、製紙業界においても、顔料や色素等のマイクロ力プセル化が実用的に用レヽられている。例えば、固体の生理活性物質をマイクロカプセルィヒする方法としては、いくつかの方法が知られており、界面重合法を用いた場合には、通常、固体物質を特定の溶剤に溶解させる必要があり、また、溶剤の選定等、固体物質の性質にあわせた処方設計も必要となる。スプレードライ法を用いた場合には、カプセル膜自体の緻密性が低いため、良好な溶出制御を達成することが難しく、また、製造時に凝集物となる場合もあり、粒子設計が容易ではないという欠点がある。また、液中硬化被覆法を用いた場合には、製造方法に制限があり、粒径の小さなマイクロカプセルを調製することが容易ではなく、水に懸濁して使用する場合には、懸濁安定性を保つことが困難となる場合がある。さらに、溶融分散冷却法を用いた場合には、使用できる被膜原料の融点に制限があり、得られるマイクロカプセルの特性も限定されるといつた課題があった。発明の開示

本発明は、固体の生理活性物質を溶剤に溶解させることなく、所定の膜厚、粒径 (particle diameter) でマイクロ力プセル化が可能な方法を提供する。即ち、本発明は、分散安定剤、イオン性界面活性剤、固体の生理活性物質、重合開始剤及ぴ超音波照射されたラジカル重合性モノマーを含む水性分散液（aqueous dispersion) を加温するマイクロ力プセルの製造方法を提供する。

また本発明は、水中に、分散安定剤及びイオン性界面活性剤を溶解し、固体の生理活性物質を分散し、重合開始剤及ぴラジカル重合性モノマーを加えて混合液を調製した後、混合液を超音波照射して攪拌し、次いで混合液を加温するマイクロカブセルの製造方法、並びに、分散安定剤を均一に溶解させた水相に粉砕された固体の生理活性物質を分散させた液と、イオン性界面活性剤及び分散安定剤を均一に溶解させた水相中に重合開始剤を溶解させたラジカル重合性モノマーを加え超音波照射して攪拌した液とを混合し、次いで混合液を加温するマイクロカプセルの製造方法をも提供する。

本発明において、固体の生理活性物質としては、常温、即ち 2 0 °Cで固体であれば、有機物質、無機物質のいずれでもよく、例えば、アスピリン、塩酸テトラサイクリン、フルォロウラシル、インシュリン等の医薬品の活性成分化合物、殺虫化合物、殺菌化合物、除草化合物、植物成長活性化合物、昆虫忌避化合物、昆虫成長制御活性化合物等の農薬（pesticide) の活性成分化合物等が挙げられる。

殺虫化合物及び昆虫成長制御活性ィヒ合物としては、シフルトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンプロパトリン、エスフェンバレレート、トラロメトリン、ァクリナトリン、ビフェントリン、レスメトリン、テトラメトリン等のピレスロイド化合物；プロポキサ一、イソプロカルプ、キシリルカルプ、メトルカルプ、 XMC、力ルバリル、ピリミカルブ、カルボフラン、メソミル、ォキサミル、フエノキシカルプ、ァラニカルプ、メトキサジァゾン、ベンタイォカノレブ等のカーバメ一ト化合物；ァセフエ一ト、フェントエート、ノミドチオン、トリク口ノレホン、モノクロトホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、ホサロン、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、ピリダフェンチオン、キナルホス、メチダチオン、メタミドホス、ジメトエート、フェルモチオン、ァジンホスェチル、ァジンホスメチル、サリチオン等の有機リン化合物；ジフルべンズロン、クロルフルァズロン、ノレフェヌロン、へキサフノレムロン、フノレフエノクスロン、フノレシクロクスロン、シロマジン、ジァフェンチウロン、へキシチアゾクス、ノヴァノレロン、テフノレベンズフロン、トリブノレムロン、 4一クロ口一 2— ( 2—クロ口 _ 2—メチノレプロピノレ）一 5— （6—ョードー 3—ピリジルメトキシ）ピリダジンー3 ( 2 H) 一オン、 1 - ( 2 , 6—ジフノレオ口べンゾィノレ）一 3— [ 2—フノレオロー 4一（トリフノレオ口メチル）フエ-ル] ゥレア、 1一（2， 6—ジフルォロベンゾィル）一3— [ 2— フルォロ一 4— ( 1 , 1， 2 , 3， 3 , 3一へキサフルォロプロボキシ) フエニル] ゥレア、 2— t e r t—ブチルイミノー 3—ィソプロピル一 5—フエエルー 3 , 4， 5 , 6—テトラヒドロー 2 H— 1 , 3 , 5—チアジアゾン一 4一オン、 1一 ( 2 , 6—ジフルォロベンゾィル) 一 3— [ 2—フルオロー 4一 ( 1， 1 , 2， 2—テトラフルォロエトキシ）フエニル]ゥレア等のキチン合成阻害活性を有するゥレア化合物; 5—アミノー 4—ジクロロフルォロメチノレスルフエ二ノレ一 1—( 2 , 6—ジクロロ一 4—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピラゾール、 5 -ァミノー 1一（2， 6— ジクロロ一 4一トリフルォロメチルフエ二ノレ）一 4—トリフルォロメチルスノレフエ二ルビラゾール等のピラゾール化合物；イミダクロプリド、ァセタミプリド、ニテンピラム、ジァクロデン、クロチア二ジン等のクロロニコチル化合物；スピノサド等のマクロライド化合物；カルタップ、ブプロフエジン、チオシクラム、ベンスルタップ、フエノキシカルプ、フエナザキン、フェンピロキシメート、ピリダベン、ピリプロキシフェン、ヒドラメチルノン、チォジカルプ、クロルフェナピル、フエンプロキシメート、ピメトロジン、ピリミジフェン、テブフエノジド、テプフェンビラド、トリァザメート、インドキサカーブ、スノレフノレラミド、ミルべメクチン、アベルメクチン、クロフエンテジン、ホウ酸、パラジクロロベンゼン等を挙げることができる。

殺菌化合物としては、べノミル、カルベンダジム、チアベンダゾール、チオファネートメチル等のベンズィミダゾール化合物；ジェトフェンカルプ等のフエ二ルカーバメート化合物；チウラム等のジチォカーバメート化合物；プロシミドン、ィプ口ジオン、ピンク口ゾリン等のジカルボキシィミド化合物；ジニコナゾール、ェポキシコナゾーノレ、テブコナゾーノレ、ジフエノコナゾーノレ、シプロコナゾ一ノレ、フノレシラゾール、トリアジメフォン、へキサコナゾール等のァゾール化合物；メタラキシル等のァシルァラ二ン化合物；フラメトピル、メプロニル、フルトラニル、トリフルザミド等のカルボキシアミド化合物；トルク口ホスメチル、フォセチルァノレミ二ゥム、ピラゾホス等の有機リン化合物；ピリメサニル、メパニピリム、シプロジニル等のァニリノピリミジン化合物；フルジォキソニル、フェンピクロニル等のシァノピロ一ノレ化合物；プラストサイジン s、カスガマイシン、ポリオキシン、バリダマイシン、ミルディォマイシン等の抗生物質；ァゾキシストロビン、クレソキシムメチル、メトミノストロビン等のメトキシアタリレート化合物；ォキサジキル、 P C N B、ヒドロキシイソキザーノレ、ダゾメット、ジメチリモーノレ、ジクロメジン、トリァジン、ィソプロチオラン、ジクロシメット、カルプロパミド、クロロタロニル、マンゼブ、キヤブタン、フオルペット、ォキシン銅、塩基性塩化銅、トリシクラゾール、ピロキロン、プロべナゾーノレ、フサライド、シモキサニル、ジメトモルフ、 S—メチルベンゾ [ 1 . 2 . 3 ]チアジアゾール一 7—カルボチォエート、ファモキサドン、ォキソリュック酸、フルアジナム、フエリムゾン、ク口ベンチアゾン、ィソバレジオン、テトラクロォロイソフタロニトリル、チォフタルイミドォキシビスフエノキシアルシン、 3—ョード _ 2—プロピルブチルカーバメイト、銀ゼオラィト、シリカゲル銀、リン酸ジルコニウム銀塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等を挙げることができる。

除草化合物としては、アトラジン、メトリブジン等のトリァジン化合物；フルォメッロン、イソプロチュロン、ダイムロン等のウレァ化合物；プロモキシェル、ァィォキシニル等のヒドロキシベンゾニトリル化合物；ペンディメサリン、トリフルラリン等の 2、 6—ジニトロア二リン化合物； 2 , 4— D、ジカンパ、フルロキシピル、メコプロップ等のァリロキシアルカノイツク酸化合物；ベンスルフロンメチノレ、メツルフロンメチノレ、ニコスノレフロン、プリミスノレフロンメチル、シクロスノレファムロン、イマゾスノレフロン、 1 _ ( 2—クロロー 6—プロピノレイミダゾ〔1， 2— b〕ピリダジン一 3—ィルスルフォエル）一 3— （4， 6—ジメトキシーピリミジン一 2—ィル）ゥレア等のスルホニルゥレア化合物；イマザピル、イマザキン、イマゼタピル等のィミダゾリノン化合物；ビスピリバックナトリゥム、ビスチォパックナトリゥム、アシフルオルフエンナトリゥム、サルフェントラゾン、パラコート、フルメッラム、トリフノレスノレフロンメチノレ、フエノキサプロップー p—ェチノレ、シハロホッププチル、ジフルフエ二カン、ノルフルラゾン、イソキサフノレトール、グノレフオシネートアンムニゥム、グリフォセート、ベンタゾン、ベンチォカーブ、メフエナセット、プロパエル、フルチアミド、シメトリン、フェントラザミド、ェトベンザニド、スエップ、ォキサジクロメフォン、才キサジァゾロン、ビラゾレート、プロジァミン、カフエンストローノレ、ペントキサゾン、クロメプロップ、ピリフタリド、ベンゾビシクロン、プロモブチド、ピラクロ二ル等を挙げることができる。

植物成長活性化合物としては、マレイツクヒドラジド、クロルメカット、ェテフオン、ジベレリン、メピカットクロライド、チジァズロン、イナべンフアイド、パクロブトラゾール、ゥニコナゾール等を挙げることができる。

昆虫忌避活性化合物としては、 I S , 3 R， 4 R, 6 R—カラン一 3、 4—ジォール、ジプロピル 2 , 5—ピリジンジカルボキシレート等を挙げることができる。本発明において、分散安定剤としては保護コロイド形成能を有する物質が挙げられ、具体例として、ポリビュルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドト、メチノレセノレロース、ェチルセノレロース等のセルロース誘導体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレンダリコール等のポリアルキレングリコール；ポリビニノレピロリドン；デンプンなど及びこれらの混合物が挙げられる。

本発明において、イオン性界面活性剤としては、ァェオン性界面活性剤、カチォン性界面活性剤及び両性界面活性剤が挙げられる。

ァニオン性界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル塩、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸エステル塩が挙げられる。

硫酸エステル塩の具体例としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシェチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンベンジル化フヱニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンスチリル化フヱニルエーテル硫酸塩、ポリ才キシエチレンベンジル化フエエルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンスチリル化フエニルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン硫酸エステル塩等が挙げられる。

スルホン酸塩の具体例としては、パラフィンスルホン酸塩、スルホこはく酸ジァルキルエステル塩、スルホこはく酸アルキルエステル塩、.アルキルァリールスルホン酸塩、ジアルキルァリールスルホン酸塩、アルキルァリールスルホン酸塩のホルマリン縮合物、ァリールスルホン酸塩のホルマリン縮合物、アルキルジフエニルェ一テルジスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテルスルホン酸塩、ァルケニルスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホこはく酸ハーフエステル塩等が挙げられる。

カルボン酸塩の具体例としては、高級脂肪酸塩、脂肪酸サルコシネート塩、メタァクリル酸重合物塩、ァクリル酸とメタァクリル酸との共重合物塩、ァクリル酸とメタアクリル酸ポリオキシエチレンエステルとの共重合物塩、アクリル酸とァクリル酸メチルエステルとの共重合物塩、アタリル酸と酢酸ビュルとの共重合物塩、ァクリル酸とマレイン酸の共重合物塩、マレイン酸とイソブチレンの共重合物塩、およびスチレンとマレイン酸の共重合物塩等が挙げられる。

リン酸エステル塩の具体例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンモノアルキルフエニルエーテルリン酸塩、ポリオキシェチレンジアルキルフエニルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンベンジル化フエエルエーテルリン酸塩、ポリオキシェチレンべンジノレイヒフエユルフェニノレエーテノレリン酸塩、ポリオキシエチレンスチリル化フエニルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンスチリル化フエエルフェ二ルェ一テルリン酸塩、ポリオキシエチレンポリォキシプロピレンリン酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩等が挙げられ、上記の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニゥム塩、アル力ノールアミン塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、例えば、ドデシルァミン塩酸塩などのアルキルァミン塩酸塩、ドデシルトリメチルアンモニゥム塩、アルキルジメチルベンジルァンモニゥム塩、アルキルピリジユウム塩、アルキルイソキノリニゥム塩、ジアルキルモルホリニゥム塩などのアルキル四級アンモニゥム塩、塩化べンゼトニゥム、ポリアルキルビュルピリジニゥム塩等が挙げられ、塩としては、塩ィヒ物塩、臭化物塩、メチル硫酸塩、ェチル硫酸塩等が挙げられる。

両イオン性界面活性剤としては、例えば、 N—ラウリルァラニン、 N， N , N - トリメチルァミノプロピオン酸、 N, N , N—トリヒドロキシェチルァミノプロピオン酸、 N—へキシルー N , N—ジメチルァミノ酢酸、 1— ( 2—カルボキシェチル）ピリミジニゥムベタイン、レシチン等が挙げられる。本発明において、重合開始剤としては、後述のラジカル重合性モノマーに可溶な熱重合開始剤等が挙げられる。

熱重合開始剤としては、例えば、 2， 2 ' ーァゾビスイソプチロニトリル、 2，

2 ' ーァゾビス（2—メチルプチロニトリル）、 1 , 1 ' ーァゾビス（シクロへキサン一 1 _カルボ二トリル）、 2 , 2 ' —ァゾビス（2 , 4—ジメチルパレロニトリノレ）、 2 , 2 ' ーァゾビス（2 , 4一ジメチルー 4ーメトキシバレロ二トリル）、ジメチルー 2 , 2， —ァゾビス（2—メチルプロピオネート）、 2 , 2 ' —ァゾビス ( 2—ヒドロキシメチルプロピオ二トリル) 等のァゾ化合物；ラウリルパーォキサイド、 t e r t—ブチルハイドロパーォキサイド、過酸化べンゾィル、 t e r t —ブチルパーォキシベンゾエート、クメンヒドロパーォキシド、ジィソプロピノレパーォキシジカーボネート、ジ一 n—プロピパーォキシジカーボネート、 t e r t —ブチルパーォキシネオデカノエート、 t e r t—ブチルパーォキシピバレート、 ( 3 , 5 , 5—トリメチルへキサノィル）パーォキシド等の有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニゥム、過酸化水素等の無機過酸化物などが挙げられる。また、熱重合開始剤と還元剤を併用したレドックス系開始剤等も重合開始剤として使用し得る。

本発明において、重合開始剤の使用量は特に限定されないが、一般に、ラジカル重合性モノマー 1 0 0重量部に対して、 0 . 0 1〜： L 0重量部、好ましくは 0 . 1 〜 5重量部含有される。

本発明において、ラジカル重合性モノマーとしては、スチレン、ひーメチルスチレン、ひ一メトキシスチレン、 m—ブロモスチレン、 m—クロロスチレン、 o—ブ口モスチレン、 o—クロロスチレン、 p—プロモスチレン、 p—クロロスチレン、 p—メチルスチレン、 p—メトキシスチレン、 2—ビュルピリジン、イソプテン、

3—メチルー 1—ブテン、プチルビニルエーテル、メチルビ二ルケトン、ニトロェチレン、ビニリデンシアニド、エチレン、'プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ァク口レイン、メチルァク口レイン、ァクリルアミド、 N—メチロールァクリルァミド、 N， N—ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、 N—ォクタデシルアクリルアミド、 α—ァセトキシアクリル酸ェチル、 α—クロ口アクリル酸ェチル、 α—クロ口アクリル酸メチル、 α—シァノアクリノレ酸メチル、 α—フエ二ルァクリル酸メチル、アタリル酸ベンジル、アタリル酸ブチル、アタリル酸ェチル、アクリル酸 _ 2—ェチルへキシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ラウリル、アタリル酸トリデシル、アタリル酸ー 2—ヒドロキシェチル、アタリル酸ー 2—ヒドロキシプロピル、アクリル酸一 2—メトキシェチル、アクリル酸一 2—ブトキシェチル、アクリル酸エトキシエトキシェチル、アクリル酸メチルトリグリコール、ァクリル酸シクロへキシル、ァクリル酸テトラヒドロフノレフリノレ、ァクリル酸シァノェチル、アタリル酸フェロセニルメチル、アタリル酸グリシジル、アタリル酸へプタフルォロブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸ォクチル、トリフルォロアクリル酸メチル、アクリル酸一 2 _クロロェチル、アクリル酸一 2—二トロプチル、アタリノレ酸、 α—ブロモアクリノレ酸、 2—ヒドロキシェチルアタリロイルホスフエート、アクリロニトリル、ァリルグリシジルエーテル、ァリル酢酸、了リルアルコール、ァリルベンゼン、 Ν—ァリルステアリルアミド、 1—ブテン、 2—ブテン、 Ν—ビニルカプロラクタム、 Ν—ビュル力ルバミン酸ェチル、 Ν—ビュルカルバゾール、クロトンアルデヒド、クロトン酸、 1 , 1—ジフエニルェチレン、テトラフノレォロエチレン、フマノレ酸ジェチノレ、 1 一へキセン、 1—ビニノレイミダゾーノレ、 1 一ビュル一 2—メチルイミダゾール、ィンデン、マレイン酸ジェチル、無水マレイン酸、マレイミド、メタタリルァミド、メタタリル酸ベンジル、メタタリル酸ブチル、メタクリル酸ェチル、メタクリル酸フエロセニルメチル、メタクリル酸グリシジル、メタタリル酸ィソプロピル、メタタリル酸プロピル、メタタリル酸一 η—プチル、メタタリル酸ィソプチル、メタタリル酸ー s e c—ブチル、メタクリル酸ー t一プチル、メタクリル酸 _ 2—ェチルへキシル、メタクリル酸シクロへキシル、メタタリル酸ィソデシル、メタクリル酸ラゥリル、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸フエニル、メタクリル酸一 2—ヒドロキシェチル、メタクリル酸ー 2—ヒドロキシプロピル、メタタリル酸 — 2—ェトキシェチル、メタクリル酸テトラヒドロフルフリル、メタクリル酸ジメチルァミノェチル、メタクリル酸ジェチルァミノェチル、メタタリル酸ー 3—クロロー 2—ヒドロキシプロピル、メタクリノレ酸、メタァクリロキシェチルホスフエ一ト、ポリエチレングリコーノレモノメタタリレート、ポリプロピレンダリコーモノメタタリレート、 Ν—メチロールメタクリルアミド、メタタリロニトリル、メタクリロイノレアセトン、 2ーィソプロぺニノレー 2一ォキサゾリン、 2—ビニノレキノリン、安息香酸ビエル、ビュルドデシルエーテル、ビニルェチルスルホキシド、ギ酸ビ二ノレ、ビニノレイソプチノレエーテノレ、ラウリン酸ビニノレ、ビニノレフエニノレエ一テル、アセチレン、フエニルアセチレン等が挙げられる。

本発明において、ラジカル重合性モノマーの使用量は特に限定されないが、一般に、上記の超音波照射される混合液中に、 0 . 0 1〜7 0重量％、好ましくは 0 . 1〜5 0重量％含有される。

以下、マイクロカプセルの製造方法の具体例についてより詳細に説明する。

まず、固体の生理活性物質、分散安定剤、イオン性界面活性剤、重合開始剤及びラジカル重合性モノマーの水性混合液を調製する。通常、分散安定剤及ぴィオン性界面活性剤を均一に溶解させた水相に、粉枠された固体の生理活性物質を分散させ、この水相中に、重合開始剤を溶解させたラジカル重合性モノマーを加えることにより、混合液を調製することができる。この混合操作は、必ずしも上記の順序に限られるものではなく、例えば、分散安定剤、イオン性界面活性剤及ぴ粉碎された固体の生理活性物質を最初から混合してもよいし、重合開始剤はラジカル重合性モノマ一と別個に水相に加えてもよい。尚、油溶性の重合開始剤を使用する場合は、予めラジカル重合性モノマーに溶解して使用するのが好ましい。

調製された混合液は超音波照射され攪拌される。その際、通常、超音波照射装置の付いたホモジナイザーが使用される。超音波照射装置の付いたホモジナイザーは、種々のものが市販されており、例えば、超音波発生機 UD-201 (トミー精ェ株式会社製)、超音波ホモジナイザー (株式会社日本精機製作所)、 GSD150CVP,

GSD300CVP, GSD600CVP, GSD1200CVP, GSD300RCVP, GSD600RCVP, GSD600RCVP-B, GSD1200RCVP (株式会社ギンセン）、 SONIFIER (Branson Japan) 、 SPC、 150VT、 300VT (新科産業有限会社）、 Ultrasonic Homogenizer Model 150V/Tヽ 300V/Tヽ Ultrasonic 3000 (Biologies, Inc.)、 USP 200S Ultrasonic Homogenizer (IKA) 、 Omni Ruptor 400 Ultrasonic Homogenizer (Omni International) 、 Misonix (SPI Supplies and Structure Probe, Inc.) 等力 ^s挙げられる。この超音波照射により、通常、ラジカル重合性モノマーは体積中位径で 2 μ m以下に微細化される。そのため、超音波照射時間は、ラジカル重合性モノマ一を体積中位径で 2 μ m以下に微細化するのに十分な時間行うことが好ましく、通常 1分〜 3 0分間程度である。

超音波照射された混合液は、さらに攪拌を続けることにより、微細化されたラジ力ル重合性モノマーを十分に固体の生理活性物質の周囲に吸着させることができると考えられる。このため、 3 0分〜 5時間程度、攪拌を続けることが好ましい。また、分散安定剤を均一に溶解させた水相に粉碎された固体の生理活性物質を分散させた液と、ィォン性界面活性剤及び分散安定剤を均一に溶解させた水相中に重合開始剤を溶解させたラジカル重合性モノマーを加え超音波照射して攪拌した液とを混合することもできる。

次いで、混合液を加温してマイクロカプセルを製造する。温度は、重合開始剤の反応温度以上、一般に 2 5〜8 5 °Cであり、通常、緩やかに攪拌しながら固体の生理活性物質の周囲に吸着している微細化されたラジカル重合性モノマーの重合反応を行い、固体の生理活性物質の周囲に被膜を形成させることができる。攪拌時間は、通常 1〜9 0時間の範囲内である。

混合液中のイオン性界面活性剤は、一般に、水相での乳化重合を回避するため、水中でミセルを形成する濃度以下、すなわち、臨界ミセル濃度以下の濃度で含有される。ここで臨界ミセル濃度とは、界面活性剤の分子が集合して水溶液中でミセルと呼ばれるコロイド大の会合体を形成し始める濃度であり、界面活性剤に固有な値である。また、本発明は、超音波照射されたラジカル重合性モノマーを重合して得られるポリマーでマイクロカプセル化された固体の生理活性物質、分散安定剤及びイオン性界面活性剤が水中に懸濁されてなるマイクロ力プセル組成物をも提供する。該マイクロカプセル組成物は上述したマイクロ力プセルの製造方法により製造することができる。

本発明のマイクロ力プセル組成物は、固体の生理活性物質を通常 0 . 0 1〜 7 0 重量％、好ましくは、 0 . 1〜5 0重量％含有する。また、分散安定剤を通常 0 . 0 0 1〜 1 0重量％、好ましくは 0 . 0 0 5〜 5重量％含有し、ィオン性界面活性剤を通常 0 . 0 0 1〜 5重量％、好ましくは 0 . 0 0 5〜 1重量％含有する。本発明のマイクロカプセル組成物において、固体の生理活性物質の体積中位径は、通常、 0 . 1〜1 0 0 ^ πι、好ましくは 0 . 2〜5 0 μ mである。体積中位径は、マスターサイザ一 2 0 0 0 (マルバーン社）、 SALD-2200 (島津製作所）、マイクロトラック MT3000 (日機装）等により測定することができる。

本発明のマイクロカプセル組成物は、上述したマイクロカプセル化により得られるマイクロ力プセルが分散されてなる水性懸濁組成物そのものでもよいが、該懸濁組成物に、更に、増粘剤、防腐剤、凍結防止剤、比重調節剤等を添カ卩した水性懸濁組成物であってもよく、さらに、鉱物質担体と練り込んで造粒、あるいは、あらかじめバインダーを添加した粒状担体に被覆して粒状物としてもよい。

増 3|¾剤としては、例えば、ザンサンガム、ラムザンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ゥエランガム等の天然多糖類、ポリアクリル酸ソーダ等の合成高分子類、カルボキシメチルセルロース等の半合成多糖類、アルミニゥムマグネシゥムシリゲート、スメクタイト、ベントナイト、へクトライトヽ乾式法シリカ等の鉱物質微粉末、アルミナゾル等が挙げられ、増粘剤の含有量は、水性懸濁組成物中に、通常 0〜 1 0重量である。

防腐剤としては、例えば、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル、サリチル酸誘導体、 1 , 2—ベンズィソチアゾリン一 3—オン、 5—クロ口一 2—メチノレ一 4—イソチァゾリン— 3—オン、 2—メチル一 4ーィソチアゾリン一 3一オン等のィソチアゾリン一3—オン誘導体等が挙げられ、これらは単独であるいは 2種以上を混合して使用することができる。防腐剤を使用する場合、その含有量は、水性懸濁組成物中、通常 0 . 0 1〜5重量％、好ましくは0 . 0 5〜3重量％、さらに好ましくは、 0 . 1〜1重量％程度である。

凍結防止剤としては、例えば、プロピレンダリコール等のアルコール類が挙げられ、凍結防止剤の含有量は、水性懸濁組成物中に、通常 0〜 2 0重量％である。比重調節剤としては、例えば、硫酸ナトリゥム等の水溶性塩類、尿素等の水溶性有機化合物が挙げられる。比重調節剤の含有量は、水性懸濁組成物中に、通常 0〜 1 0重量％である。

本発明のマイクロカプセル組成物が粒状組成物の場合、一般に、鉱物質担体、バインダー、粒状担体等が使用される。造粒のために使用される鉱物質担体としては、例えば、力オリナイト、ディッカナイト、ナクライト、ハロサイト等の力オリン鉱物、クリソタイル、リザータイト、アンチコライト、ァメサイト等の蛇紋石、サボナイト、へクトライト、ソーコナイト、ハイデライト等のスメクタイト、パイロフイライト、タノレク、蠟石、白雲母、フェンジャィト、セリサイトヽィライト等の雲母、クリストバラィト、クォーツ等のシリカ、ァタパルジャィト、セピオライト等の含水珪酸マグネシゥム、ドロマイト、炭酸カルシウム微粉末等の炭酸カルシウム、ギブサム、石膏等の硫酸塩鉱物、ゼォライト、沸石、凝灰石、バーミキユライト、ラボナイト、軽石、珪藻土、酸性白土、活性白土等が挙げられる。 '

バインダーとしては、例えば、ァクリル系高分子、ビュル系高分子、ポリオキシアルキレン等の合成高分子、セルロース誘導体、加工澱粉、リグニン誘導体等の半合成高分子、天然高分子等が挙げられる。アクリル系高分子としては、ポリアタリル酸ナトリゥム、ポリメタクリル酸ナトリゥム等が挙げられ、ビエル系高分子としては、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、酢酸ビュル共重合体等が挙げられ、ポリオキシアルキレンとしては、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン等が挙げられ、セルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、デキストリン、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、メチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、加工澱粉としては、変性澱粉、カルボキシメチルデンプン、可溶性澱粉等が挙げられ、リグニン誘導体としては、リグニンスルホン酸ナトリゥム等が挙げられ、天然高分子としては、アラビアガム、ザンサンガム、トラガントガム、グァーガム、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等の多糖類、カゼイン、カゼイン石灰、ゼラチン、コラーゲン等の蛋白質類等が挙げられる。

パインダ一の使用量は、通常、粒状組成物の 0 . 1〜 1 0重量％、好ましくは 0 . 5〜 5重量％である。

粒状担体としては、ベントナイト、ァタパルジャィト、ゼォライト、軽石等の天然鉱物を粉砕し、篩い分けした粉碎物、並びに、各種粉末を造粒機等で造粒した造粒物や肥料、あるいは、石灰石および珪石等の天然鉱物を粉粋し、篩い分けた破碎物が挙げられる。実施例

以下、製造例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する力本発明はこれらの例に限定されるものではない。

製剤例 1

ポリビニルアルコール（分散安定剤、商品名： G o h s e n o 1 G H- 1 7、日本合成化学株式会社製） 0 . 7重量部とラウリル硫酸ナトリウム（ィオン性界面活性剤、商品名：エマール 1 0パゥダー、花王株式会社製） 0 . 1重量部とをィオン交換水 8 4 . 1 5重量部に均一に溶解した水相に、固体の農薬活性成分化合物であるフルミオキサジン（体積中位径： 2 . 7 u m) 2 . 5重量部を分散させた分散液を調製し、この分散液に、 2 , 2，ーァゾビス（2， 4—ジメチルー 4—メトキシバレロ二トリル）（重合開始剤、商品名： V— 7 0、和光純薬株式会社製） 0 . 1 5重量部を溶解させたメタクリル酸プチル（ラジカル重合 1"生モノマー、和光純薬株式会社製） 1 2 . 4重量部を加え、混合液を調製した。

次いで、この混合液を 5 °Cに冷却しながら、超音波発生機 UD-201 (トミー精ェ株式会社製）を用いて、 O U T P U T値 2で 1 0分間超音波照射した。

次いで、この混合液を 1時間、緩やかにスターラーを用いて攪拌した。

さらに、この混合液を 3 0 °Cに昇温し、緩やかに 2 4時間攪拌して、マイクロ力プセルを得た。得られたマイクロカプセルの平均粒径は、 3 . 9 μ mであった。ここで、マイクロ力プセルの平均粒径は体積中位径であり、ミ一散乱理論に基づくレーザー光回折散乱法により測定される多数の粒子の画像を解析することによつて算出される値である。

製剤例 2

製剤例 1において、フルミオキサジンの代わりに、 1一（2—クロ口一 6 _プロピルイミダゾ〔1 , 2— b〕ピリダジン一 3—ィルスルフォニル） _ 3 _ ( 4， 6 ージメトキシ一ピリミジン一 2—ィル）ウレァを用いた以外は、製剤例 1と同様の操作を行い、マイクロカプセルを得た。

製剤例 3 製剤例 2において、メタタリル酸プチルの代わりに、メタタリル酸ェチルを用いた以外は、製剤例 2と同様の操作を行い、マイクロカプセルを得た。 .

製剤例 4

ポリビュルアルコーノレ（分散安定剤、商品名： Go h s e n o l GH- 17、日本合成化学株式会社製） 0. 66 gをィオン交換水 22. 1 3 gに溶解した水相に、 1 - (2—クロ口一 6—プロピルイミダゾ〔 1， 2— b〕ピリダジン一 3—ィルスルフォニル）一 3— (4, 6—ジメトキシ一ピリミジン一 2—ィル）ウレァを分散させた分散液を調製した。

一方、ポリビニルアルコール（分散安定剤、商品名： G o h s e n o 1 GH- 17 R、日本合成化学株式会社製） 0. 64 gおよびラウリル硫酸ナトリウム（ィオン性界面活性剤、商品名：エマール 10パウダー、花王株式会社製） 0. 13 g を 50. 8 gのイオン交換水に均一に溶解した水相中に、 2， 2' ーァゾビス（2, 4—ジメチル _ 4—メトキシバレロ二トリル）（重合開始剤、商品名： V— 70、和光純薬株式会社製） 0. 33 gを溶解させたメタクリル酸ェチル（ラジカル重合性モノマー、和光純薬株式会社製） 16. 26 gを加え、この混合液を 5 °Cに冷却しながら、超音波発生機 UD-201(トミー精ェ株式会社製）を用いて OUT PUT 値 2で 10分間超音波照射して乳化液を調製した後、この乳化液と、上記で調製した分散液とを混合した混合液を調製した。

次いで、この混合液を 30分間、'緩やかにスターラーを用いて攪拌した。

次いで、この混合液を 30°Cに昇温し、緩やかに 24時間攪拌して、マイクロ力プセル懸濁液を得た。

得られた懸濁液に、ザンタンガム（増粘剤：ケルザン、三晶製） 0. 26 g、アルミニゥムマグネシウムシリケート（増粘剤：ビーガム G R、三晶製） 0. 53 gおよびプロキセル GXL (S) (防腐剤：主成分 1, 2—ベンズイソチアゾリンー 3—オン、ァビシァ製） 0. 26 gを含む水溶液 31. 1 g、シリコン系消泡斉 IJ (FSアンチフォーム C、ダウコーユング社製） 0. 26 g及びプロピレングリコーノレ 6. 6 gを加えて、マイクロカプセル組成物を得た。

試験例製剤例 1により得られたマイクロ力プセル組成物及ぴマイクロ力プセル化していないフルミオキサジンを 5 0重量部含有した粒状水和剤の各々を水で希釈し（濃度 2 3 4 p p m及び 1 1 7 p p mに調製）、試験用散布液を調製した。

この試験用散布液のそれぞれを、土を詰めたポットに散布した（2 2 4 L/ a ) ₀ 散布後、 4週目に雑草種子（ィヌビエ）を播種し、効力を調査した。相対効力は、粒状水和剤の試験用散布液を散布直後に播種した場合の効力を 1とし、同じ効果を達成し得る有効成分濃度比を基にした相対的な効力を表している。結果を表 1に示す。

表 1

産業上の利用可能性

本発明の製造方法によれば、常温で固体の生理活性物質を溶剤に溶解させることなく、所定の膜厚、粒径でマイク口カプセル化することができるため、目標の粒子設計が容易であり、効力増強や毒性軽減、安定性付与等を目的とした生理活性成分のマイク口カプセル組成物を製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 分散安定剤、イオン性界面活性剤、固体の生理活性物質、重合開始剤及び超音波照射されたラジカル重合性モノマーを含む水性分散液を加温するマイクロカブセルの製造方法。

2 . 水中に、分散安定剤及びイオン性界面活性剤を溶解し、固体の生理活性物質を分散し、重合開始剤及びラジカル重合性モノマーを加えて混合液を調製した後、混合液を超音波照射して攪拌し、次いで混合液を加温する請求項 1記載のマイクロ力プセル組成物の製造方法。

3 .分散安定剤を均一に溶解させた水相に粉碎された固体の生理活性物質を分散させた液と、ィォン性界面活性剤及ぴ分散安定剤を均一に溶解させた水相中に重合開始剤を溶解させたラジカル重合性モノマーを加え超音波照射して攪拌した液とを混合し、次いで混合液を加温する請求項 1記載のマイクロカプセルの製造方法。

4 . ィオン性界面活性剤が、ァニオン性界面活性剤である請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。

5 . 固体の生理活性物質が、農薬活性化合物である請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。

6 .超音波照射されたラジカル重合性モノマーを重合して得られるポリマーでマイクロ力プセルィヒされた固体の生理活性物質、分散安定剤及びィオン性界面活性剤が水中に懸濁されてなるマイクロ力プセル組成物。

7 . ィオン性界面活性剤が、ァニオン性界面活性剤である請求項 6に記載のマイク口力プセノレ,祖成物。 ·

8 . 固体の生理活性物質が、農薬活性ィヒ合物である請求項 6又は 7に記載のマイク口力プセル組成物。