WO2008035735A1 - Procédé de production d'un composé de succinimide optiquement actif - Google Patents

Procédé de production d'un composé de succinimide optiquement actif Download PDF

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WO2008035735A1
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PCT/JP2007/068267
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Inventor
Yoshihiro Kudo
Osamu Yamada
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing an optically active succinimide compound, which is excellent in operability, can be carried out at a low cost, and has high optical selectivity. It is a useful compound that is used as an intermediate material for pharmaceuticals.
  • a method for producing an optically active succinimide compound has been eagerly desired and has been actively studied.
  • a versatile production method there is known a method in which a racemic compound and diastereomeric salt of a succinimide compound are produced using an optically active amine (such as cinchonidine) and then separated by recrystallization (Patent Document 1, Patent).
  • Patent Document 1 a method in which a racemic compound and diastereomeric salt of a succinimide compound are produced using an optically active amine (such as cinchonidine) and then separated by recrystallization
  • Patent Document 1 See Literature 2, Patent Literature 3, and Patent Literature 4.
  • several methods for stereoselectively hydrolyzing racemic compounds are known (see, for example, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3).
  • Patent Document 1 JP-A-6-192222
  • Patent Document 2 JP 2002-37771
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-47267
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-47268
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron-Letters vol.28, No40, 4661 -4664 (1987).
  • Non-Patent Document 2 Tetrahedron-Letters vol.27, No22, 2543-2546 (1986).
  • Non-Patent Document 3 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry, vol.53, ⁇ .8, 1607— 1611 (1988).
  • Non-Patent Document 4 Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry, vol.41, No.21, 4118-412 9 (1998).
  • Cinchonidine is very expensive, and it is difficult to supply a large quantity with a small amount of distribution.
  • the present inventors have found that the above problems can be solved by using an enzymatic hydrolysis reaction, and have completed the present invention. That is, the present invention
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic, or substituted, may be, 6 carbon atoms! /, And 12 Represents an aromatic group
  • R 2 and R 3 may be each independently a hydrogen atom, straight chain, branched or cyclic! /, 1 carbon atom! /, 12 alkyl group, or may be substituted! / , A 2 or 6 carbon acyl group, substituted! /, Or even! /, A 1 carbon atom or 6 alkoxycarbonyl group, an aromatic ring substituted , May! /, Substituted benzinore group or aromatic ring! /, May! /, Force representing benzyloxycarbonyl group, or
  • R 2 and R 3 can be joined together with the nitrogen atom to form a ring
  • R 4 may be a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or substituted! /, May! /, 6 carbon atoms! /
  • And 12 Represents an aromatic group.
  • the racemic compound of the succinimide compound represented by formula (2) is treated in the presence of a hydrolase, one of the enantiomers is selectively hydrolyzed, and then subjected to post-treatment.
  • the hydrolase is a lipase originating from Penicillium, a lipase originating from Candida antarctica, or an esterase derived from pig liver (PLE).
  • PLE pig liver
  • optically active succinimide compound represented by the formula (2) is represented by the formula (3):
  • optically active succinimide compound represented by the formula (2) is represented by the formula (4):
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a benzyloxycarbonyl group in which the aromatic ring part may be substituted
  • [4] is a compound in which R 4 represents a hydrogen atom
  • step (b) a step of converting the benzyloxycarbonylamino group of the optically active succinimide compound produced in the step (a) into an amino group;
  • step (d) converting the pyrrole-1-yl group of the product obtained in step (c) to a 2-trichloroacetylpyrrole-1-yl group;
  • step (e) A step of reacting the product obtained in the step (d) with 4-bromo-2-fluorobenzylamine to convert it into a compound A. Manufacturing method.
  • an optically active succinimide compound useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals and the like can be produced inexpensively and simply.
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic is a linear, branched or cyclic carbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • the aromatic group having 6 to 12 carbon atoms that may be substituted includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, an alkylcarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon It is substituted with one or more substituents selected from the same or different substituents selected from alkyloxy groups having 1 to 12 atoms, di (alkyl having 1 or 12 carbon atoms) amino groups, etc. , A phenyl group, a naphthyl group, and the like.
  • Examples of the optionally substituted acyl group having 2 to 6 carbon atoms include one or more substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, and a cyano group. Substituted! /, May!
  • the C1-C6 alkoxycarbonyl group which may be substituted is one or more substituents which are the same or different and are selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a cyano group and the like.
  • the aromatic ring portion may be substituted! /
  • the benzyl group has an aromatic portion as a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, or 1 to 12 carbon atoms. Substituted with one or more different substituents selected from alkylcarbonyl groups, alkyloxy groups having 1 to 12 carbon atoms, di (alkyl having 1 to 12 carbon atoms) amino groups, etc.
  • the aromatic ring moiety may be substituted! /
  • the benzyloxycarbonyl group includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cyan group, a nitro group, and a carbon atom number. 1 or 12 alkylcarbonyl group, 1 to 12 alkyloxy group, di (C1 to C12 alkyl) amino group, etc. Represents an optionally substituted benzyloxycarbonyl group.
  • R 2 and R 3 are combined to form a ring, R 2 and R 3 are joined together, and together with N, a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a succinimide ring And a case of forming a maleimide ring and the like.
  • R 1 examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n butyl group, i butyl group, s butyl group, t butyl group, benzyl group and the like.
  • R 2 examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and an n propyl group.
  • R 3 includes benzyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, and t-butyloxy. Examples include a sicarbonyl group.
  • R 4 examples include a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, benzyl group and the like.
  • R 4 examples include a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, benzyl group and the like.
  • hydrolases examples include proteases, esterases, lipases, etc., but preferably lipases originating from penicillium (eg Lipase R; manufactured by Amano Enzyme), Candida antarctica (Candida ant arctica) origin lipase (for example, Chirazyme L-2 (Rosshu), pig liver-derived esterase (PLE); for example, Sigma, Roche, Biocatalyst Esterase (PLE) extracted from pig liver is more preferable.
  • penicillium eg Lipase R; manufactured by Amano Enzyme
  • Candida antarctica Candida ant arctica origin lipase
  • PLE pig liver-derived esterase
  • Sigma Roche
  • Biocatalyst Esterase (PLE) extracted from pig liver is more preferable.
  • the hydrolase may be a natural type or a commercially available product such as an immobilization product, and may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of hydrolase used can usually be in the range of 0.01 to 3000 mg, preferably 0.1 to 1 OO mg, based on the succinimide compound lg represented by the formula (1). It is a range.
  • the solvent water, a buffer solvent, an organic solvent, a mixed solvent of an organic solvent and water, or a mixed solvent of an organic solvent and a buffer solvent is used.
  • an acid compound and an alkaline compound are mixed in water and adjusted to an arbitrary pH.
  • the acidic compound used in the buffer include phosphoric acid, citrate, boric acid, acetic acid and the like, and phosphoric acid and citrate are preferably used.
  • alkaline compound examples include powers such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and ammonia, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the pH of the buffer can be used in the range of pH 3.0 to 10.0, and preferably in the range of pH 4.0 to 8.0.
  • the buffer concentration can be used in the range of 0.01 to 2. Omol / L, preferably in the range of 0.03 to 0.3 mol / L.
  • organic solvent examples include alcohols that are stable under the reaction conditions and do not interfere with the intended reaction, and are not particularly limited as long as they are used (for example, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolve.
  • aprotic polar organic solvents for example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylenomidazo Lysinone, etc.
  • etherenoles eg, jetinoleethenole, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons eg, pentane, hexane, c-hexane, octane, decane, Decalin, petroleum ether ), Aromatic hydrocarbons (benzene, black benzene, o dichlorobenzene, nitrobenzene, tolylene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), hal
  • the said organic solvent can be used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 200 times by mass, preferably 5 to 50 times by mass with respect to the succinimide compound represented by the formula (1).
  • the reaction temperature can usually be from o ° c to the boiling point of the solvent to be used, but it is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 20 to 50 ° C.
  • an acidic compound or an alkaline compound can be added dropwise, for example, as an aqueous solution in response to a change in pH during the reaction, and adjusted to an arbitrary pH.
  • the target optically active succinimide compound represented by the formula (2) is obtained by, for example, filtering the reaction solution to remove insolubles after the completion of the reaction, extracting the reaction product with an appropriate solvent, and washing with water. Can be obtained by removing the hydrolyzate and concentrating the solvent under reduced pressure. If necessary, it can be purified by recrystallization, distillation, silica gel column chromatography or the like.
  • the compound represented by formula (1) is treated with a microorganism capable of producing a hydrolase, for example, a culture such as Penicillium or Candida antarctica, or a treated product thereof. Therefore, the force S can be used to produce the compound represented by the formula (2).
  • a microorganism capable of producing a hydrolase for example, a culture such as Penicillium or Candida antarctica, or a treated product thereof. Therefore, the force S can be used to produce the compound represented by the formula (2).
  • R 1 is an alkyl group having 1 or 6 carbon atoms which may be linear or branched, and R 2 is substituted with an aromatic ring! /
  • the optically active succinimide compound represented by the above formula (3), which is a benzyloxycarbonyl group and R 3 and R 4 are hydrogen atoms, is useful as an intermediate of compound A that is promising as a pharmaceutical product. It explains the manufacturing method related to this.
  • step (ii) reacting the amino group of the product obtained in step (i) with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in acetic acid;
  • step (iii) reacting the product obtained in step (ii) with trichloroacetyl chloride in black mouth form; (iv) reacting the product obtained in step (iii) with a mixture of triethylamine and 4-bromo-2-fluorobenzylamine hydrochloride in dry dimethylformamide; (V) obtained by step (iv).
  • the obtained compound A is crystallized and isolated from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane,
  • optical purity of the optically active succinimide compound represented by the formula (2) was determined from the area ratio with the enantiomer from the measurement result by high performance liquid chromatography using the optically active column.
  • the quantitative yield of the optically active succinimide compound represented by the formula (2) was determined by performing quantitative analysis using diaryl phthalate as an internal standard substance using reversed-phase high performance liquid chromatography. .
  • the 2-benzyloxycarbonylamino-2-ethoxycarbonyl succinimide used in this example was synthesized by the method described in JP-A-5-186472.
  • this reaction solution contained 2.4 g (quantitative yield 48.6%) of (R) -2 benzyloxycarbonylamino-2-ethoxycarboxylconuccinimide having an optical purity of 97.5% ee. It was.
  • the method of the present invention provides a novel method for producing an optically active succinimide compound useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals and the like.

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Description

明 細 書
光学活性コハク酸イミド化合物の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、光学活性コハク酸イミド化合物の製造法において、操作性に優れ、安価 で実施可能で、かつ光学選択性の高い新規製造法に関するものであり、本発明で得 られる化合物は医薬品等の中間原料として利用される有用な化合物である。
背景技術
[0002] 光学活性コハク酸イミド化合物を製造する方法は切望されており、従来より盛んに 研究されている。汎用性のある製造法としては、光学活性アミン (シンコニジンなど）を 用いてコハク酸イミド化合物のラセミ化合物とジァステレオマー塩をつくり、再結晶に より分割する方法が知られている（特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3および特許 文献 4参照。）。一方、ラセミ化合物を酵素により立体選択的に加水分解する方法は 、いくつか知られている（例えば、非特許文献 1、非特許文献 2および非特許文献 3 参照。）。
特許文献 1 :特開平 6— 192222号公報
特許文献 2 :特開 2002— 37771号公報
特許文献 3：特開 2002— 47267号公報
特許文献 4 :特開 2002— 47268号公報
非特許文献 1 :テトラへドロン-レターズ vol.28, No40, 4661 -4664 (1987) . 非特許文献 2 :テトラへドロン-レターズ vol.27, No22, 2543— 2546 (1986) . 非特許文献 3 :ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー， vol.53, Νο.8, 1607— 1611 (1988) .
非特許文献 4 :ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー， vol.41 , No.21 , 4118-412 9 (1998) .
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかしながら、上記の方法にはそれぞれ以下の問題があるため、大量製造の実施 は困難であった。
(1)シンコニジンが非常に高価であり、また流通量が少なく大量に供給することが困 難であること。
(2)シンコニジンが、基質 1モルに対して 1モル以上必要であること。
(3)再結晶を複数回実施しなければ光学純度が向上しないこと。
(4)コハク酸イミド化合物のラセミ化合物から光学活性化合物を得るために塩の形成 、再結晶、ァミンの除去といった多段階の操作が必要で、非常に操作が繁雑であるこ と。
そのため従来法では不可能な、操作性に優れ安価で実施可能でありかつ光学選 択性の高!/、新規製造法が待たれて!/、た。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記の課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、酵素による加水 分解反応を用いることで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。 即ち、本発明は、
〔1〕式 (1)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12の アルキル基または置換されてレ、てもよレ、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表し、
R2および R3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であ つてよ!/、炭素原子数 1な!/、し 12のアルキル基、置換されてもよ!/、炭素原子数 2な!/、し 6のァシル基、置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 1な!/、し 6のアルコキシカルボニル基 、芳香環部が置換されてレ、てもよ!/、ベンジノレ基または芳香環部が置換されて!/、ても よ!/、ベンジルォキシカルボ二ル基を表す力、、あるいは、
R2および R3は結合する窒素原子と一緒になつて環を形成することができ、 R4は水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表 す。 )で表されるコハク酸イミド化合物のラセミ化合物を加水分解酵素の存在下で処 理して、その片方のェナンチォマーを選択的に加水分解し、次いで後処理を行うこと による、式（2)
(式中、 *は不斉炭素原
Figure imgf000004_0001
、 R3および R4は、前記式（1 )におけ る定義と同意義である。 )で表わされる光学活性コハク酸イミド化合物の製造方法。 〔2〕前記加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼまたはリパーゼであることを特 徴とする〔1〕記載の製造方法。
〔3〕前記加水分解酵素が、ぺニシリウム（Penicillium)を起源とするリパーゼ、キャン デイダ ·アンタークティカ（Candida antarctica)を起源とするリパーゼまたは豚肝臓 由来のエステラーゼ（PLE)であることを特徴とする〔1〕記載の製造方法。
〔4〕前記加水分解酵素力 S、豚肝臓由来のエステラーゼ (PLE)であることを特徴とす る〔1〕記載の製造方法。
〔5〕前記式 (2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式 (3)
[化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中、
Figure imgf000004_0003
R2、 R3および R4は、前記式（1 )における定義と同意義である。）で表され る化合物である〔1〕ないし〔4〕のいずれ力、 1つに記載の製造方法。
〔6〕前記式 (2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式 (4)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Etはェチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。）で表される化合物である〔1
〕な!/、し [4]の!/、ずれか 1つに記載の製造方法。
〔7〕前記後処理が有機溶媒による抽出である、〔1〕記載の製造方法。
〔8〕前記式（1 )および式（2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、それぞれ R
1が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数 1ないし 6のアルキル基を表 し、 R2が芳香環部が置換されていてもよいべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 お よび R4が水素原子を表す化合物である〔1〕な!/、し〔4〕の!/、ずれか 1つに記載の製造 方法。
〔9〕〔6〕または〔8〕に記載の製造方法により製造された光学活性コハク酸イミド化合 物を（R)— (—） 2—（4ーブロモー 2 フルォロベンジル） 1 , 2, 3, 4 テトラヒド 口ピロ口 [1 , 2— a]ピラジン一 4 スピロ一 3，一ピロリジン一 1 , 2，， 3, 5，一テトラオン (以下、「化合物 A」という。）に変換する工程を含む化合物 Aの製造方法。
〔10〕化合物 Aの製造方法であつて；
(a)〔6〕または〔8〕に記載の製造方法により光学活性コハク酸イミド化合物を製造す る工程；
(b)前記工程 (a)で製造された光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルォキシカル ボニルァミノ基をァミノ基に変換する工程；
(c)前記工程 (b)により得られた生成物のアミノ基をピロ一ルー 1ーィル基に変換する 工程；
(d)前記工程 (c)により得られた生成物のピロ一ルー 1 ィル基を 2—トリクロロアセチ ルビロール 1ーィル基に変換する工程；および
(e)前記工程（d)により得られた生成物を 4ーブロモー 2 フルォロベンジルァミンと 反応させて化合物 Aに変換する工程 を含む製造方法。
発明の効果
[0005] 本発明の製造方法によれば、医薬品等の中間原料として有用な光学活性コハク酸 イミド化合物を安価に、かつ簡便に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書における置換基の定義は以下の通りである。ただし、 n はノルマルを、 i 一はイソを、 sec はセカンダリーを、 t一はターシャリーをそれぞれ表す。
本明細書における直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ない し 12のアルキル基とは、炭素原子数が 1ないし 12個よりなる直鎖状、枝分かれ状また は環状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピ ノレ基、シクロプロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 シクロブチル基、 n ペンチル基、シクロペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチ ルブチル基、 3—メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル 基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 n へキシル基、シクロ へキシル記、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 , 1 ジメチルブチノレ 基、 1 , 3—ジメチルブチル基、ヘプチル基、シクロへプチル基、ォクチル基、シクロォ クチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ドデシル基、ァダマンチル基等が具 体例として挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数 6ないし 12の芳香族基としては、ハロゲン原子、炭素 原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原子数 1ないし 12のアル キルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ基、ジ (炭素原子数 1な いし 12のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった 1個以上の置換基 で置換されて!/、てもよ!/、フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数 2ないし 6のァシル基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シァノ基等から選ばれる同一または相異なった 1 個以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、メチルカルポニル基、ェチルカルボニル基 、 n—プロピノレカノレポニノレ基、 i—プロピノレカノレポニノレ基、 n ブチノレカノレポニノレ基、 i ーブチノレカノレポ二ノレ基、 s ブチノレカノレポ二ノレ基、 tーブチノレカノレポ二ノレ基、 n ぺ ンチルカルボニル基等が挙げられる。
置換されてもよい炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基とは、フッ素原子 、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シァノ基等から選ばれる同一または相 異なった 1個以上の置換基で置換されていてもよいメトキシカルボニル基、エトキシカ ノレボニノレ基、 n プロピルォキシカルボニル基、 i プロピルォキシカルボニル基、 n ブチルォキシカルボニル基、 i ブチルォキシカルボニル基、 s ブチルォキシ力 ノレボニノレ基、 tーブチノレオキシカノレポニノレ基、 n—ペンチノレォキシカノレポニノレ基、 n— へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。
芳香環部が置換されてレ、てもよ!/、ベンジル基としては、芳香族部がハロゲン原子、 炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原子数 1ないし 12の アルキルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ基、ジ (炭素原子 数 1ないし 12のアルキル）アミノ基等から選ばれる同一または相異なった 1個以上の 置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンジル基を表す。
芳香環部が置換されてレ、てもよ!/、ベンジルォキシカルボニル基としては、芳香族部 がハロゲン原子、炭素原子数 1ないし 12のアルキル基、シァノ基、ニトロ基、炭素原 子数 1ないし 12のアルキルカルボニル基、炭素原子数 1ないし 12のアルキルォキシ 基、ジ (炭素原子数 1ないし 12のアルキル)アミノ基、等から選ばれる同一または相異 なった 1個以上の置換基で置換されていてもよいべンジルォキシカルボ二ル基を表 す。
「R2および R3は結合して環を形成」する場合とは、 R2および R3が一緒になつて、そ れらに結合する Nと共にピぺリジン環、ピロリジン環、コハク酸イミド環、マレイミド環 等を形成する場合が挙げられる。
次に、好ましい置換基を挙げる。
R1としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
R2としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n プロピル基等が挙げられる。
R3としては、ベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、 tーブチルォ キ シカルボニル基等が挙げられる。
R4としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n— ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。 以下、更に詳細に本発明を説明する。
[化 5]
Figure imgf000008_0001
即ち、溶媒中、式（1)で表されるコハク酸イミド化合物に加水分解酵素を加えると、 片方のェナンチォマーのみが選択的に加水分解されて、式（2)で表される光学活性 コハク酸イミド化合物を製造することができる。
使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等 が挙げられるが、好ましくはぺニシリウム（Penicillium)を起源とするリパーゼ（例え ばリパーゼ R ;アマノエンザィム社製）、キャンディダ'アンタークティカ（Candida ant arctica)を起源とするリパーゼ（例えばキラザィム L— 2 (Chirazyme L— 2)；ロッシ ュ社製）、豚肝臓由来のエステラーゼ（PLE)；例えばシグマ社製、ロッシュ社製、バイ ォカタリテイクス社製等）がよぐ更に好ましくは豚肝臓から抽出したエステラーゼ (PL E)がよい。
加水分解酵素は天然型のもの、または固定化等の加工品として市販されているも のを使用することができ、一種類単独でまたは二種類以上を混合して使用することが できる。
加水分解酵素の使用量としては、通常、式（1)で表されるコハク酸イミド化合物 lg に対して 0. 01ないし 3000mgの範囲で使用することができ、好ましくは 0. 1ないし 1 OOmgの範囲である。
溶媒としては、水、緩衝液溶媒、有機溶媒、有機溶媒と水の混合系溶媒、有機溶 媒と緩衝液溶媒の混合系溶媒を使用する。
緩衝液としては、酸性化合物とアルカリ性化合物を水中で混合し任意の pHに調整 したものを使用する。 緩衝液に使用する酸性化合物としては、例えば、リン酸、クェン酸、ホウ酸、酢酸等 が挙げられるが、好ましくはリン酸、クェン酸が使用される。
アルカリ性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ ゥム、アンモニア等が挙げられる力 好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使 用される。
緩衝液の pHは、 pH3. 0ないし 10. 0の範囲で使用することができ、好ましくは pH4 . 0ないし 8. 0の範囲である。
緩衝液の濃度は 0. 01ないし 2. Omol/Lの範囲で使用することができ、好ましくは 0. 03ないし 0. 3mol/Lの範囲である。
有機溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、 目的とする反応を 妨げなレ、ものであれば特に制限はなぐアルコール類（例えばエタノール、プロパノ ール、ブタノール、ォクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、ェトキ シエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類 (例えばジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、テトラメチルゥレア、スルホラン、 N メチルピロ リドン、 N, N ジメチノレイミダゾリジノン等）、エーテノレ類（例えばジェチノレエーテノレ、 ジイソプロピルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 等）、脂肪族炭化水素類 (例えばペンタン、へキサン、 c一へキサン、オクタン、デカン 、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロ口ベンゼン、 o ジ クロ口ベンゼン、ニトロベンゼン、トノレェン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ノヽロゲ ン化炭化水素類（例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、四塩化炭素等 )、ケトン類（アセトン、メチルェチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケト ン等）、低級脂肪族酸エステル (例えば酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル、プロ ピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシェタン、ジエトキシェタン 等）、二トリル類（例えばァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル等）等を使用 することが出来る。
上記有機溶媒は一種類単独でまたは二種類以上を混合して用いることができる。 溶媒の使用量としては、通常、式（1)で表されるコハク酸イミド化合物に対して 1な いし 200質量倍使用することができ、好ましくは、 5ないし 50質量倍の範囲である。 反応温度は、通常、 o°cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは 0な いし 80°Cの範囲で行うのがよぐさらに好ましくは 20ないし 50°Cの範囲がよい。 反応操作としては、反応中の pHの変化に対して酸性化合物またはアルカリ性化合 物を例えば水溶液として滴下投入し、任意の pHに調整することができる。
目的とする式（2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物は、例えば、反応終了 後、反応液を濾過して不溶物を除き、適当な溶媒により反応物を抽出し、水洗するこ とにより加水分解物を除去し、溶媒を減圧濃縮することにより得ること力 Sできる。また、 必要により再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することが できる。
また、式（1)で表される化合物を加水分解酵素の産生能を有する微生物、例えば、 ぺニシリウム (Penicillium)、キャンディダ'アンタークティカ (Candida antarctica) などの培養物またはその処理物で処理することによつても式（2)で表される化合物を 製造すること力 Sでさる。
なお、特許文献 1は、 R1が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数 1 なレ、し 6のアルキル基であり、 R2が芳香環部が置換されて!/、てもよ!/、ベンジルォキシ カルボニル基であり、 R3および R4が水素原子である前記式（3)で表される光学活性 コハク酸イミド化合物が医薬品として有望な化合物 Aの中間体として有用であることを 示唆しており、それに係わる製法も説明している。
また、特許文献 1の参考例および実施例並びに非特許文献 4の実験項 (Experim ental Section)には前記式 (4)で表される光学活性コハク酸イミド化合物から化合 物 Aを製造する方法が具体的に記載されており、該製造方法は、以下の工程：
(i)前記式 (4)で表される光学活性コハク酸イミド化合物のベンジルォキシカルボ二 ルァミノ基をエタノール中でパラジウム炭素を用いて加水素化分解してァミノ基に変 換する工程、
(ii)工程 (i)により得られた生成物のアミノ基を酢酸中で 2,5—ジメトキシテトラヒドロフ ランと反応させる工程、
(iii)工程 (ii)により得られた生成物をクロ口ホルム中でトリクロロアセチルクロリドと反 応させる工程、 (iv)工程 (iii)により得られた生成物を乾燥ジメチルホルムアミド中でトリェチルァミン と 4ーブロモー 2—フルォロベンジルァミン塩酸塩との混合物と反応させる工程、（V) 工程 (iv)により得られた化合物 Aを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から結晶化し て単離する工程、
力 なる。
実施例
[0011] 次に実施例を挙げ本発明の内容を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。
尚、式（2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物の光学純度は、光学活性カラ ムを使用した高速液体クロマトグラフィーによる測定結果から、ェナンチォマーとの面 積比率より決定した。
カラム： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学工業製）
展開溶媒：イソプロピルアルコール/へキサン = 23/77 (容積比）
オーブン温度： 40°C,
検出法： UV216nm
また、式（2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物の定量収率は、逆相系高速 液体クロマトグラフィーを用い、フタル酸ジァリルを内部標準物質とする定量分析を行 うことにより決定した。
カラム： XBridge C18 (ウォーターズ製）
展開溶媒:水/ァセトニトリル/酢酸 = 58/42/0. 1 (容積比）
オーブン温度： 40°C,
検出法： UV210nm
[0012] 実施例 1
(R)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸イミド の製造
エステラーゼ（PLE (21kU/g)；シグマ社製、凍結乾燥品） 0. 5gを ρΗ6· 5に調整 した 0. 07mol/Lリン酸緩衝液 200mLに溶解し、 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノ一 2—エトキシカルボニルコハク酸イミド 10gをテトラヒドロフラン 20gに溶解したも のを加えた。 30°Cで 48時間攪拌し、 t ブチルメチルエーテル lOOmLを加えた後、 セライト（No. 545)で濾過し、 t ブチルメチルエーテル 50mLで洗浄した。濾液を 分液後、有機層を lOOmLの水で数回洗浄し、溶媒を減圧留去した後、酢酸ェチル 、へキサンで再結晶し、光学純度 98· 9%e. e. (鏡像体過剰率）の (R)— 2 べンジ ルォキシカルボニルアミノー 2 エトキシカルボニルコハク酸イミド 3· 6g (収率 36%) を白色結晶として得た。
尚、本例で使用した 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニル コハク酸イミドは、特開平 5— 186472号公報に記載された方法により合成した。
[0013] 実施例 2
(R)— 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—エトキシカルボニルコハク酸イミド の製造
2 べンジルォキシカルボニルアミノー 2 エトキシカルボニルコハク酸イミド 5. Og をジメチルスルホキシド lOOgに溶解し、 0. 05mol/Lクェン酸緩衝液（ρΗ4· 4) 10 Ogを加えた後に 5%水酸化ナトリウム水溶液で ρΗ6· 5に調整した。これにエステラー ゼ（PLE (2. 7kU/mL)；バイオカタリテイクス社製、硫安懸濁液） 0· 28mLを加え、 25°Cで 78時間攪拌した後に反応液を定量分析した。その結果、この反応液には光 学純度 97. 5%e. e.の（R)—2 ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2 エトキシカ ルポエルコノヽク酸イミド 2. 4g (定量収率 48· 6%)が含まれていた。
産業上の利用可能性
[0014] 本発明法は、医薬品等の中間原料として有用な光学活性コハク酸イミド化合物の 新規製造法を提供するものである。

Claims

請求の範囲
式 (1)
Figure imgf000013_0001
(式中、
R1は直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12のアルキ ル基または置換されてレ、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表し、
R2および R3は、それぞれ独立して水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であ つてよ!/、炭素原子数 1な!/、し 12のアルキル基、置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 2な V、し 6のァシル基、置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 1な!/、し 6のアルコキシカルボ二 ル基、芳香環部が置換されて!、てもよ!/、ベンジル基または芳香環部が置換されて!/、 てもよ!/、ベンジルォキシカルボ二ル基を表す力、、あるいは、
R2および R3は、結合する窒素原子と一緒になつて環を形成することができ、
R4は水素原子、直鎖状、枝分かれ状もしくは環状であってよい炭素原子数 1ないし 12のアルキル基または置換されて!/、てもよ!/、炭素原子数 6な!/、し 12の芳香族基を表 す。 )で表されるコハク酸イミド化合物のラセミ化合物を加水分解酵素の存在下で処 理して、その片方のェナンチォマーを選択的に加水分解し、次いで後処理を行うこと による、式（2)
[化 2]
Figure imgf000013_0002
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、並びに R R2、 R3および R4は、前記式（1)におけ る定義と同意義である。 )で表わされる光学活性コハク酸イミド化合物の製造方法。 [2] 前記加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼまたはリパーゼであることを特徴 とする請求項 1記載の製造方法。
[3] 前記加水分解酵素が、ぺニシリウム（Penicillium)を起源とするリパーゼ、キャンデ イダ'アンタークティカ（Candida antarctica)を起源とするリパーゼまたは豚肝臓由 来のエステラーゼ（PLE)であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
[4] 前記加水分解酵素が、豚肝臓由来のエステラーゼ（PLE)であることを特徴とする 請求項 1記載の製造方法。
[5] 前記式 (2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式 (3)
[化 3]
Figure imgf000014_0001
(式中、
Figure imgf000014_0002
R2、 R3および R4は、前記式（1 )における定義と同意義である。）で表され る化合物である請求項 1ないし 4のいずれか 1つに記載の製造方法。
[6] 前記式 (2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、式 (4)
[化 4]
Figure imgf000014_0003
(式中、 Etはェチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。 )
で表される化合物である請求項 1ないし 4のいずれ力、 1つに記載の製造方法。
前記後処理が有機溶媒による抽出である、請求項 1記載の製造方法。 前記式（1 )および式（2)で表される光学活性コハク酸イミド化合物が、それぞれ R1 が直鎖状もしくは枝分かれ状であってもよい炭素原子数 1ないし 6のアルキル基を表 し、 R2が芳香環部が置換されていてもよいべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 お よび R4が水素原子を表す化合物である請求項 1ないし請求項 4のいずれ力、 1つに記 載の製造方法。
請求項 6または請求項 8に記載の製造方法により製造された光学活性コハク酸イミ ド化合物を（R)— (—）ー2—（4ーブロモー 2 フルォロベンジル）ー1, 2, 3, 4 テ トラヒドロピロ口 [1, 2— a]ピラジンー4ースピロー3， 一ピロリジン 1, 2，， 3, 5，ーテ トラオンに変換する工程を含む（R) （一） 2—（4ーブロモー 2 フルォロベンジル )ー1, 2, 3, 4 テトラヒドロピロ口 [1, 2— a]ピラジン 4ースピロ 3， 一ピロリジン 1, 2', 3, 5'—テトラオンの製造方法。
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