WO2008012949A1 - Procédé servant à produire un di(nucléoside pyrimidique-5'-)polyphosphate - Google Patents

Procédé servant à produire un di(nucléoside pyrimidique-5'-)polyphosphate Download PDF

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WO2008012949A1
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uridine
triphosphate
pyrimidine
polyphosphate
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Satoru Kogo
Kohei Yamada
Yuko Iwai
Kazuomi Osawa
Hiroyuki Hayakawa
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Yamasa Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an efficient process for producing di (pyrimidine nucleoside 5′-) polyphosphate.
  • P 1 , P 4 —di (uridine 5 '-) tetraphosphate (U p 4 U) or its salt is a compound that is expected to be developed as an expectorant or pneumonia drug because it has an effect of inducing excretion
  • P 1 _ (2 '-Deoxycytidine 5'-) P 4 -(Uridine 5 '-) tetraphosphate (d C p 4 U) or its salts are selective agonists of P 2 Y2 and / or P 2 Y 4 purine receptors, so chronic bronchitis, sinusitis It is a compound that is expected to be developed as a therapeutic agent.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • B 1 and B 2 represent a pyrimidine base, and may be the same or different.
  • N is 1 to 4) Indicates an integer.
  • uridine 5 ' a method of preparing U p 4 U by reacting cyclic triphosphate with UMP
  • adenosine 5 ′ cyclic triphosphate
  • adenosine 5 ′ monophosphate
  • P 1 , P 4 -di (adenosine 5'-) tetraphosphate is reported (Non-patent Document 2).
  • Patent Document 1 WO 99/51 55
  • Non-Patent Document 2 Org a n i c L t ter s, Vo l. 8, No. 1 0, 2075-2077 (2006)
  • the present inventors have reacted pyrimidine nucleoside 5'-cyclic triphosphate and pyrimidine nucleotides in the presence of a specific metal salt, particularly a magnesium salt.
  • a specific metal salt particularly a magnesium salt.
  • the inventors have found that the synthesis yield of the target di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate can be significantly improved even at room temperature, as compared with known methods, and the present invention has been completed. Therefore, the present invention is as follows.
  • pyrimidine nucleoside 5 ′ triphosphoric acid is converted to pyrimidin nucleoside 5 ′ —cyclic triphosphoric acid, and subsequently in the presence of a metal salt selected from magnesium, mangan and iron,
  • a metal salt selected from magnesium, mangan and iron selected from magnesium, mangan and iron
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • B 1 and B 2 represent a pyrimidine base
  • R 1 and R 2 and B 1 and B 2 are the same and different, respectively.
  • N represents an integer of 1 to 4.
  • Uridine 5 ' Triphosphoric acid (UT P) and Uridine 5' — Diphosphoric acid (U
  • the synthesis method of the present invention comprises pyrimidine nucleoside 5'-triphosphate is converted to pyrimidine.
  • Nucleoside 5' After conversion to cyclic triphosphate, the resulting pyrimidine nucleoside 5'—when reacting cyclic triphosphate with pyrimidine nucleotides, the presence of metal salts selected from magnesium, manganese and iron, especially magnesium salts The biggest feature is the reaction below.
  • Non-patent Document 1 in the reaction of pyrimidine nucleoside 5′-cyclic triphosphate with pyrimidine nucleotides, is there any metal salt present (Non-patent Document 1), or a method of reacting in the presence of zinc salt ( Non-patent document 2) was adopted.
  • Non-Patent Document 2 in which the reaction is performed in the presence of a zinc salt is a suitable method for the synthesis of P 1 , P 4 -di (adenosine 5'-) tetraphosphate.
  • this method is unsuitable for the di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate method, and its synthesis yield is not necessarily high.
  • Non-Patent Document 2 a magnesium salt that was pointed out in Non-Patent Document 2 to be less effective than a zinc salt is quite surprisingly effective in the synthesis of di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate.
  • the present inventors have revealed that this is the case. That is, according to the method of the present invention, an unprotected nucleotide is used as a starting material, and it is a simple operation method that does not require a protection / deprotection step. 5 to 94.3%), and the reaction temperature is mild and the reaction temperature is about room temperature, so there are few by-products and it is easy to purify. (Pirimiji Nnucleoside 5'-) This method is suitable for industrial mass synthesis of polyphosphates.
  • the method of the present invention uses a condensing agent to convert pyrimidine nucleoside 5'-triphosphate to pyrimidine nucleoside 5'-cyclic triphosphate, and subsequently a metal selected from magnesium, manganese and iron.
  • a condensing agent to convert pyrimidine nucleoside 5'-triphosphate to pyrimidine nucleoside 5'-cyclic triphosphate, and subsequently a metal selected from magnesium, manganese and iron.
  • the resulting pyrimidine nucleoside 5 '— cyclic triphosphate and pyrimidine nucleoside are reacted to synthesize di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate.
  • Pyrimidine nucleoside 5' Condensation agents for converting triphosphoric acid to pyrimidine nucleoside 5'—cyclic triphosphoric acid include dicyclohexyl carbopositimide (DCC), water-soluble carbopositimide (WS C), diisopropyl carbopositimide. (DIPC), positron diimidazole (CD I), phosphoric acid halides such as diphenyl phosphorochloridate (DPC), and sulfonic acid halides such as toluenesulfonyl chloride. In particular, calposiimides are suitable.
  • DM F dimethylacetamide
  • DMA dimethylacetamide
  • FA formamide
  • pyridine pyrimidine nucleoside 5'-triphosphate
  • the reaction can be carried out by using 1 to 5 mol of a condensing agent and reacting at 0 ° C to 50 ° C, preferably 15 to 30 ° C for about 1 to 10 hours.
  • DIPC is used as a condensing agent
  • DIPC is used in the DMF with respect to 1 mol of NTP, using "! To 5 mol, preferably 1.2 to 1.4 mol, The reaction can be carried out at 0 ° C to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C for about 3 to 5 hours.
  • the metal salt coexisting in the reaction is not particularly limited as long as it is a metal salt selected from magnesium, manganese and iron.
  • metal halides such as magnesium fluoride, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, mangan chloride, ferric chloride, magnesium, manganese, iron sulfate, nitric acid, phosphoric acid, peroxygen
  • Metal inorganic acid salts such as chloric acid, tetrafluoroborate, etc.
  • metal organic acid salts such as salts.
  • a magnesium salt is preferable from the viewpoint of synthesis yield and ease of handling, and magnesium chloride is particularly preferable.
  • the metal salt used may be an anhydride or a hydrate.
  • the reaction is carried out by using 1 to 5 moles of pyrimidine nucleotides, preferably 1.0 to 1.3 moles and 1 to 5 moles of a metal salt, preferably 1 mole to pyrimidine nucleoside 5'-cyclic triphosphate.
  • the reaction can be carried out by adding 1.0 to 1.3 moles and reacting at 0 to 100 ° C., preferably 15 to 30 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate for synthesis is prepared by a method used for isolation and purification of general nucleotides (eg, recrystallization, ion exchange column chromatography, adsorption Column chromatography (1, activated carbon column chromatography, etc.) can be separated and purified as appropriate, and can be converted into a salt form if necessary.
  • general nucleotides eg, recrystallization, ion exchange column chromatography, adsorption Column chromatography (1, activated carbon column chromatography, etc.
  • a basic anion exchange resin for example, Amberlite IRA 400 [manufactured by Kuchimu & Haas Co., Ltd.), Diaion PA-3 1 2, Diaion SA— 1 1 A (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.)
  • weakly basic anion exchange resin eg Amberlite IRA 6 7 (Kuchimu & Haas Co., Ltd.), Diaion WA—30 [Mitsubishi Chemical Company]
  • strongly acidic ion exchange resin for example, Diaion PK-21 6 [Mitsubishi Chemical Corporation]
  • weakly basic anion exchange resin for example, Diaion WK-30 [Mitsubishi Chemical Corporation]
  • crushed or granular activated carbon for chromatography may be used.
  • commercially available products such as those manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and Futura Chemical Industry Co., Ltd. may be used.
  • the recrystallization method is performed by adding a hydrophilic organic solvent to the obtained purified di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate or a salt thereof to precipitate crystals.
  • a hydrophilic organic solvent to be used include alcohols having 6 or less carbon atoms such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, ethers such as dioxane, nitriles such as acetonitrile, and amides such as dimethylformamide.
  • alcohols preferably ethanol.
  • Such a method of the present invention provides di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate, specifically, for example, production of di (pyrimidine nucleoside 5'-) polyphosphate represented by the above formula (I). And is not limited to the production of specific compounds.
  • Example 1 P 1 , P 4 —di (uridine 5′-) tetraphosphate (U p 4 U
  • Uridine 5' triphosphoric acid (UTP) 3 sodium 5.
  • 00 g (9.10 mm o I) was dissolved in deionized water to 5 Om L, and a strong thione exchange column (p K 2 1 6—proton And was neutralized with 8.7 mL (37 mm o I) of tributylamin together with the washing solution.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotroped 4 times with dioxane 2 OmL.
  • the residue was dissolved in 5 OmL of dimethylformamide to give a 0.15 M UTP tributylamine salt dimethylformamide solution.
  • Disopropyl carbodiimide 1553 L (10. Ommol) was added to this solution, and stirred at room temperature for 3 hours to obtain a 0.15M cUTP triptylamin salt dimethylformamide solution.
  • Example 4 2 '- Dokishishichijin 5' - P 1 triphosphate and (d CT P) as a starting raw material - (2 '- Dokishishichijin 5' -) P 4 - (Urijin 5 '-) tetraphosphate Synthesis of (d C p 4 U)
  • Example 5 Urijin 5 '- P 1 _ triphosphate and (UTP) as a starting material (2' - Dokishishichijin 5 '-) P 4 - (Urijin 5' -) tetraphosphate (d C p 4 U )

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Description

明 細 書
ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' —） ポリホスフェートの製造法 技術分野
[0001] 本発明は、 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの効率 的な製造法に関する。
Figure imgf000002_0001
[0002] 下記式 （ I ) で表されるジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフ ェ一卜の中で、 例えば、 P1, P4—ジ （ゥリジン 5' -) テトラホスフエ一 ト （U p 4 U) 又はその塩は、 痰排出誘導作用を有するため、 去痰剤あるい は肺炎治療薬として開発が期待されている化合物であり、 P1_ (2' —デォ キシシチジン 5' -) P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) 又はその塩は、 P 2 Y2及び/又は P 2 Y 4プリン受容体の選択的ァ ゴニストであるため、 慢性気管支炎、 副鼻腔炎などの治療薬としての開発が 期待されている化合物である。
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0002
[0004] (式中、 R1と R2は水素原子又は水酸基を示し、 B1と B2はピリミジン塩基 を示し、 それぞれ同一であって異なっていても良い。 また、 nは 1〜4の整 数を示す。 ）
[0005] このようなジ （ピリミジンヌクレオシド 5' ―) ポリホスフェートの合成 法としては、 例えば U p 4 Uの場合、 ゥリジン 5' —モノリン酸 （UMP) を出発原料とし、 ジフエニルホスホクロリデート （DPC) 等の活性化剤と ピロホスフェート （P P i ) 等のリン酸化剤を用いて合成されていたが、 目 的化合物の合成収率は約 1 0%弱と極めて低く、 到底実用的な方法とはなり 得なかった （特許文献 1 ) 。
[0006] そこで、 これらの方法を改善する試みとして、 ヌクレオシド 5' —環状ト リリン酸を経由する方法が検討されている。 具体的には、 ゥリジン 5' —環 状トリリン酸と U M Pとを反応させて U p 4 Uを調製する方法 （非特許文献 1 ) 、 アデノシン 5' —環状トリリン酸とアデノシン 5' —モノリン酸と反 応させて P1, P4—ジ （アデノシン 5' -) テトラホスフェートを調製する 方法が報告されている （非特許文献 2) 。
特許文献 1 ： WO 99/51 55
非特§ '千文 Ι Ι ： B i o o r g a n i c &. Me d i c i n a l C h em i s t r y L e t t e r s, 1 1 (2001 ) , 1 57- 1 60
非特許文献 2 : O r g a n i c L e t t e r s, Vo l . 8, N o. 1 0, 2075-2077 (2006)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] ゥリジン 5' —環状トリリン酸と UMPとを反応させて U p 4 Uを調製す る方法は、 32<½の収率で U p 4 Uを合成できると報告されている （非特許 文献 1 ) 。 しかしながら、 この反応条件では 40°Cと高い反応温度が要求さ れ、 この加温条件下では、 目的物以外の副生成物が多く生成するため、 精製 が非常に困難となる問題があった。 特に d C p 4 Uのような非対称型のジ （ ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの合成を加温下で行った 場合、 同時に目的物と構造が酷似した対照型の U p 4 Uも副生し、 種々精製 条件においても分離はほとんど不可能であった。 このことから、 ヌクレオシ ド 5' —環状トリリン酸とヌクレオシド 5' —モノリン酸の反応においては 、 副生成物を増加させないよう室温程度の温度で反応を実施することが重要 であることがわかった。 しかしながら、 この反応を室温程度で実施した場合 には、 後述実施例に詳述したように、 その収率を再現することはできず、 得 られる U p 4 Uの合成収率は 1 0%以下と極めて低いものであった。 [0008] —方、 アデノシン 5' —環状トリリン酸とアデノシン 5' —モノリン酸と 反応させて P1, P4—ジ （アデノシン 5' -) テトラホスフェートを得る方 法を報告した文献においては、 当該方法は種々のジ （ヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートに適用できる旨が示唆されているが、 ジ （ピリミジンヌク レオシド 5' -) ポリホスフェートの合成に適用したときの具体的なデータ が全く示されていない。 また、 当該方法は、 水酸基とアミノ基を保護したヌ クレオチドを原料化合物として用いており、 このため目的化合物の合成後、 当該保護基を脱保護する必要があり、 結果として手間がかかると共に、 収率 低下の原因の 1つとなっていた。 また、 反応に用いる試薬類を大過剰に用い なければならず、 コスト的にも不利である。 更に重要なことは、 この方法を ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの合成に応用した我 々の追試では、 後述に示すように、 目的化合物の合成収率は低く、 決して満 足できるものではない、 という問題点があった。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、 上記問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 ピリミジン ヌクレオシド 5 ' —環状トリリン酸とピリミジンヌクレオチドとを、 特定の 金属塩、 特にマグネシウム塩の存在下に反応させることで、 室温下でも目的 とするジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの合成収率を 公知の方法と比較して格段に向上させることができることを見いだし、 本発 明を完成した。 したがって、 本発明は以下の通りである。
[0010] 〔1〕 縮合剤を用いてピリミジンヌクレオシド 5' —トリリン酸をピリミジ ンヌクレオシド 5' —環状トリリン酸へ変換し、 続けてマグネシウム、 マン ガン及び鉄から選択された金属塩の存在下、 得られたピリミジンヌクレオシ ド 5 ' —環状トリリン酸とピリミジンヌクレオチドとを反応させることを特 徵とするジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの製造法。
[0011] 〔2〕 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートが下記式 （ I ) で表される化合物である、 上記 〔1〕 記載の製造法。
[0012]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 R1と R2は水素原子又は水酸基を示し、 B1と B2はピリミジン塩基 を示し、 R1と R2及び B1と B2はそれぞれ同一であって異なっていても良い
。 また、 nは 1〜4の整数を示す。 ）
[0014] 〔3〕 縮合剤がカルポジイミ ド類である、 上記 〔1〕 記載の製造法。
〔4〕 金属塩がマグネシウム塩である、 上記 〔1〕 記載の製造法。
〔5〕 1 5〜30°Cの温度条件で反応させる、 上記 〔1〕 記載の製造法。
[0015] 〔6〕 ゥリジン 5' —トリリン酸 （UT P) とゥリジン 5' —モノリン酸 （
UMP) を用い、 P1, P4—ジ （ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （U
P 4 U) を製造する、 上記 〔1〕 記載の製造法。
[0016] 〔7〕 ゥリジン 5' —トリリン酸 （UT P) とゥリジン 5' —ジリン酸 （U
DP) を用い、 P1, P5—ジ （ゥリジン 5' -) ペンタホスフェート （U p
5 U) を製造する、 上記 〔1〕 記載の製造法。
[0017] 〔8〕 ゥリジン 5' —トリリン酸 （UT P) と 2' —デォキシシチジン 5'
—モノリン酸 （d CMP) を用い、 P1— (2' —デォキシシチジン 5' -)
P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) を製造する、 上 記 〔 1〕 記載の製造法。
[0018] 〔9〕 2' —デォキシシチジン 5' —トリリン酸 （d C T P) とゥリジン 5
' —モノリン酸 （UMP) とを用い、 P1— (2' —デォキシシチジン 5' -
) P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) を製造する、 上記 〔 1〕 記載の製造法。
発明の効果
[0019] 本発明の合成法は、 ピリミジンヌクレオシド 5' —トリリン酸をピリミジ ンヌクレオシド 5 ' —環状トリリン酸へ変換後、 得られたピリミジンヌクレ オシド 5' —環状トリリン酸とピリミジンヌクレオチドを反応させる際、 マ グネシゥム、 マンガン及び鉄から選択された金属塩、 特にマグネシウム塩の 存在下で反応させることを最大の特長としている。
[0020] すなわち、 従来法によれば、 ピリミジンヌクレオシド 5' —環状トリリン 酸とピリミジンヌクレオチドとの反応において、 金属塩を全く存在させない か （非特許文献 1 ) 、 亜鉛塩の存在下反応させる方法 （非特許文献 2) が採 られていた。
[0021] しかしながら、 本発明者らの検討において明らかなように、 ヌクレオシド 5' —環状トリリン酸を経由するジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリ ホスフエ一卜の合成においては、 金属塩を存在させない非特許文献 1の方法 では、 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの合成収率は 極めて低く、 かつ反応温度が 40°Cと比較的高いこともあり、 目的外の副生 成物が数多く生成することから、 精製が極めて困難になるという問題もあつ た。
[0022] また、 亜鉛塩の存在下反応させる非特許文献 2の方法は、 P1, P4—ジ （ アデノシン 5' -) テトラホスフェートの合成には適した方法であるが、 本 発明者らの検討において明らかなように、 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの方法には不適な方法で、 その合成収率は必ずしも高 くない。
[0023] この様な状況下、 非特許文献 2において、 亜鉛塩より効果的でないと指摘 されていたマグネシウム塩が、 全く意外にも、 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの合成に極めて有効であることを本発明者らは初 めて明らかにした。 すなわち、 本発明の方法によれば、 無保護のヌクレオチ ド類を出発原料とし、 保護■脱保護の工程を必要としない簡便な操作法で、 従来法を遙かに凌ぐ高い合成収率 （50. 5〜94. 3%) で目的化合物を 合成することができ、 かつ反応温度が室温程度とマイルドな反応条件である ため、 副生成物も少なく精製が容易という特長を有しており、 ジ （ピリミジ ンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの工業的な大量合成に好適な方法 である。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 本発明方法は、 上述のように、 縮合剤を用いてピリミジンヌクレオシド 5 ' —トリリン酸をピリミジンヌクレオシド 5' —環状トリリン酸へ変換し、 続けてマグネシウム、 マンガン及び鉄から選択された金属塩の存在下、 得ら れたピリミジンヌクレオシド 5 ' —環状トリリン酸とピリミジンヌクレオチ ドとを反応させてジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートを 合成する方法である。
[0025] ピリミジンヌクレオシド 5' —トリリン酸をピリミジンヌクレオシド 5' —環状トリリン酸へ変換するための縮合剤としては、 ジシクロへキシルカル ポジイミ ド （DCC) 、 水溶性カルポジイミ ド （WS C) 、 ジイソプロピル カルポジイミ ド （D I P C) といったカルポジイミ ド類、 力ルポニルジイミ ダゾ一ル （CD I ) 、 ジフエニルホスホロクロリデート （D P C) 等のリン 酸ハロゲン化物、 塩化トルエンスルホニル等のスルホン酸ハロゲン化物等の 公知の縮合剤を使用することができ、 特にカルポジイミ ド類が好適である。
[0026] 反応は、 使用する縮合剤により異なるが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド
(DM F) 、 ジメチルァセトアミ ド （DMA) 、 ホルムアミ ド （FA) 、 ピ リジン、 ジォキサン、 ジメチルスルホキシド等の単独又は混合溶媒中、 ピリ ミジンヌクレオシド 5' —トリリン酸 （N T P) 1モルに対して縮合剤を 1 〜 5モル使用し、 0 °C〜 50 °C、 好ましくは 1 5〜 30 °Cで 1〜 1 0時間程 度反応させることにより実施できる。
[0027] より具体的には、 縮合剤として D I P Cを使用する場合、 DM F中、 N T P 1モルに対して、 D I P Cを"！〜 5モル、 好ましくは 1. 2〜 1. 4モル を用い、 0°C〜50°C、 好ましくは 20〜 30°Cで 3〜 5時間程度反応させ ることにより実施できる。
[0028] このようにして得られたピリミジンヌクレオシド 5' —環状トリリン酸は 、 単離することなく、 続けてマグネシウム、 マンガン及び鉄から選択された 金属塩の存在下、 ピリミジンヌクレオチドと反応させてジ （ピリミジンヌク レオシド 5 ' - ) ポリホスフヱ一トを合成する。
[0029] 反応に共存させる金属塩としては、 マグネシウム、 マンガン及び鉄から選 択された金属塩であれば、 特に制限されない。 具体的には、 フッ化マグネシ ゥム、 塩化マグネシウム、 臭化マグネシウム、 ヨウ化マグネシウム、 塩化マ ンガン、 塩化第二鉄等の金属ハロゲン化物、 マグネシウム、 マンガン、 鉄の 硫酸、 硝酸、 リン酸、 過塩素酸、 テトラフルォロホウ酸塩等といった金属無 機酸塩、 マグネシウム、 マンガン、 鉄のトリフルォロメタンスルホン酸、 メ タンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ステアリ ン酸、 クェン酸塩等の金属有機酸塩等を例示することができる。
[0030] そのような金属塩の中でも、 合成収率及び取扱い易さの点でマグネシウム 塩が好ましく、 特に塩化マグネシウムを好適なものとして例示できる。 なお 、 用いる金属塩は、 無水物であっても水和物であってもかまわない。
[0031 ] 反応は、 ピリミジンヌクレオシド 5 ' —環状トリリン酸 1モルに対し、 ピ リミジンヌクレオチドを 1〜5モル、 好ましくは 1 . 0〜1 . 3モル及び金 属塩 1〜5モル、 好ましくは 1 . 0〜1 . 3モルをそれぞれ添加し、 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 1 5〜3 0 °Cで、 1〜2 4時間程度反応させることによ り実施できる。
[0032] 反応後、 合成目的のジ （ピリミジンヌクレオシド 5 ' - ) ポリホスフエ一 トは、 一般のヌクレオチドの単離精製に使用されている方法 （例えば、 再結 晶法、 イオン交換カラムクロマトグラフィー、 吸着カラムクロマトグラフィ 一、 活性炭カラムクロマトグラフィーなど） を適宜組み合せて分離精製する ことができ、 必要に応じて塩型とすることもできる。
[0033] 例えば、 イオン交換カラムクロマトグラフィーで使用するイオン交換樹脂 としては、 塩基性陰イオン交換樹脂 （例えば、 アンバーライ ト I R A 4 0 2 〔口一ム&ハース社製〕 、 ダイアイオン P A—3 1 2、 ダイアイオン S A— 1 1 A 〔三菱化学社製〕 ） 、 弱塩基性陰イオン交換樹脂 （例えば、 アンバー ライ ト I R A 6 7 〔口一ム&ハース社製〕 、 ダイアイオン WA— 3 0 〔三菱 化学社製〕 ） 、 強酸性イオン交換樹脂 （例えば、 ダイアイオン PK—21 6 〔三菱化学社製〕 ） 又は弱塩基性陰イオン交換樹脂 （例えば、 ダイアイオン WK-30 〔三菱化学社製〕 ） 等を使用することができる。
[0034] 活性炭としては、 破砕状或いは粒状に成形されたクロマト用活性炭を使用 すればよく、 例えば和光純薬工業社、 二村化学工業社製等の市販品を使用で さる。
[0035] また、 再結晶法は、 得られた精製したジ （ピリミジンヌクレオシド 5' - ) ポリホスフエ一ト又はその塩に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出させる ことにより行われる。 使用する親水性有機溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール等炭素数 6以下のアルコール類、 アセトン等のケトン類、 ジォキサン 等のエーテル類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 ジメチルホルムアミ ド等 のアミ ド類等を例示することができ、 特にアルコール類、 好ましくはェタノ ールが挙げられる。
[0036] このような本発明方法は、 ジ （ピリミジンヌクレオシド 5 ' -) ポリホス フェート、 具体的には、 例えば前記式 （ I ) で表されるジ （ピリミジンヌク レオシド 5' -) ポリホスフェートの製造に適用可能であり、 特定の化合物 の製造に限定されない。 例えば、 （1 ) ゥリジン 5' —トリリン酸 （UT P ) とゥリジン 5' —モノリン酸 （UMP) を用いる P1, P4—ジ （ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （U p 4 U) の合成、 （2) ゥリジン 5' —ト リリン酸 （UT P) とゥリジン 5' —ジリン酸 （UDP) を用いる P1, P5 —ジ （ゥリジン 5' -) ペンタホスフェート （U p 5 U) の合成、 （3) ゥ リジン 5' —トリリン酸 （UT P) と 2' —デォキシシチジン 5' —モノリ ン酸 （d CMP) を用いる P1_ (2' —デォキシシチジン 5' -) P4- ( ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) の合成、 （4) 2' - デォキシシチジン 5' —トリリン酸 （d CT P) とゥリジン 5' —モノリン 酸 （UMP) とを用いる P1— (2' —デォキシシチジン 5' -) P4- (ゥ リジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) の合成などに適用可能で 実施例
[0037] 以下、 本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、 本発明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。
[0038] 実施例 1 ： P1, P4—ジ （ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （U p 4 U
) の合成収率に対する金属塩の効果
[0039] ( 1 ) ゥリジン 5 ' —環状トリリン酸 （ c U T P ) ジメチルホルムァミ ド溶 液の調製
ゥリジン 5' —トリリン酸 （U T P) 3ナトリウム 5. 00 g (9. 1 0 mm o I ) を脱イオン水に溶解して 5 Om Lとし、 強力チオン交換カラム （ p K 2 1 6—プロ トン型、 2 7 c c) に通過させ、 洗浄液とあわせてトリブ チルァミン 8. 7 m L (3 7 mm o I ) で中和した。 この溶液を減圧下濃縮 後、 残渣をジォキサン 2 Om Lで 4回共沸した。 残渣をジメチルホルムアミ ド 5 Om Lに溶解し、 0. 1 5M U T P トリブチルアミン塩ジメチルホル ムアミ ド溶液とした。 この溶液にジィソプロピルカルポジィミ ド 1 53 5 L ( 1 0. Omm o l ) を加え、 室温で 3時間撹拌して 0. 1 5M c U T P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液とした。
[0040] (2) ゥリジン 5' —モノリン酸 （UM P) トリプチルァミン塩ジメチルホ ルムアミ ド溶液の調製
2. 05M U M P水溶液 4. 4m L (9. Omm o l ) にトリブチルァ ミン 4. 4m L ( 1 9 mm o I ) を加え濃縮した。 残渣をジォキサン 20 m Lで 6回共沸した後、 ジメチルホルムアミ ド 5 Om Lに溶解し、 0. 1 8 M
UM P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液とした。
[0041] (3) c U T Pと UM Pの反応における金属塩の効果の検討
上記 （1 ) の 0. 1 5M c U T P トリブチルアミン塩ジメチルホルムァ ミ ド溶液 500 Ι_ (7 5. 0 U m o I ) に、 上記 （ 2 ) の 0. 1 8 M U M P トリブチルアミン塩ジメチルホルムアミ ド溶液 500 L (90. 0 U m o I ) 、 及び表 1に示される各種金属塩の 0. 45 Mジメチルホルムアミ ド溶液 200 ！_ (90. 0 U m o I ) を加え、 室温 （2 5°C) で 1時間反 応させた。 反応液を H P LC (262 n m) により分析し、 目的とする U p 4 Uの合成収率を求めた。 その結果を表 1に示す。
[0042] [表 1]
Figure imgf000011_0001
OT f ： トリフルォロメタンスルホン酸
[0043] 表 1の結果から、 c U T Pと UMPから U p 4 Uの合成において、 金属塩 を共存させない場合の合成収率は 3. 8% (非特許文献 1の方法： エントリ 一 8) 、 亜鉛塩を共存させた場合の合成収率は 1 9. "！〜 24. 7% (非特 許文献 2の方法： エントリ一 6〜 7) であるのに対し、 鉄、 マンガン及びマ グネシゥムから選択した金属塩を共存させた場合の合成収率は 60%以上と 格段に向上し、 特にマグネシウム塩の場合には、 80%以上の合成収率を達 成できることが明らかとなった （エントリ一 1〜5) 。
[0044] 実施例 2 : U p 4 U .ナトリゥム塩の合成
[0045] ( 1 ) U Τ Ρ トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液
U Τ Ρ 3ナトリゥム塩 1. 00 g ( 1. 82 mm o I ) を脱イオン水 1 3 m Lに溶解し、 強力チオン交換カラム （ p K 21 6—プロ トン型、 1 0 c c ) に通過させ、 洗浄液とあわせてトリプチルァミン 1. 75mL (7. 35 mmo I ) で中和した。 この溶液を減圧下濃縮後、 残渣をジォキサン 1 Om Lで 4回共沸した。 残渣をジメチルホルムアミ ド 1 OmLに溶解し、 0. 1 33M UT P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液とした。
[0046] (2) U M P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液
2. 05M UM P水溶液 1. 06mL (2. 1 8mmo l ) にトリブチ ルァミン 1. 06mL (4. 46 mm o I ) を加え濃縮した。 残渣をジォキ サン 1 OmLで 4回共沸した後、 ジメチルホルムアミ ド 1 OmLに溶解し、 0. 1 84M UMP トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液とした
[0047] (3) U p 4 Uの合成
上記 （ 1 ) の U T P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液にジィ ソプロピルカルポジイミ ド 364 L (2. 37 mm o I ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 ここに上記 （2) の 0. 1 8M UMP トリプチルァミン 塩ジメチルホルムァミ ド溶液及び無水塩化マグネシウム 207. 5m g (2 . 1 79mmo I ) をジメチルホルムアミ ド 4. 9m Lに溶解した溶液を加 え、 室温で 255分間撹拌した。 得られた液を H P L C (262 n m) で分 析した結果、 U T Pから合成収率 84. 2%で目的とする U p 4 Uが生成し ていることが明らかとなった。
[0048] (4) U p 4 Uの精製、 単離
上記 （3) の反応溶液に脱イオン水 6. 5m Lを加え、 減圧下濃縮した。 残渣に脱イオン水 25m Lを加えて生じた沈殿を濾去後、 濾液、 洗液をあわ せて強力チオン交換カラム （ p K 21 6—プロ トン型、 20 c c) に通過さ せた。 通過液、 洗液をあわせてトリェチルァミンで p H 7. 5とした。 この 溶液をァニオン交換カラム （ I RA 67 _塩化物イオン型、 40 c c) に吸 着させ、 0. 1 5 N塩酸、 脱イオン水で順次洗浄後、 目的物を 0. 3_0. 4 M炭酸水素アンモニゥム水溶液で溶出した。 目的物を含むフラクションを 減圧下濃縮後、 残渣を脱イオン水で共沸、 凍結乾燥した。 得られた残渣を脱 イオン水に溶解後、 強力チオン交換カラム （p K21 6 _ナトリウム型、 4 0 c c) に通過させ、 溶出液、 洗浄液を合わせて減圧下濃縮した。 残渣を脱 イオン水に溶解後、 エタノールを加え冷却した。 析出した結晶を濾取し、 U p 4 U ■ナトリゥム塩を得た （1. 08 g、 1. 23mmo l、 67. 7% )
[0049] 実施例 3 ： P 1, P5—ジ （ゥリジン 5' -) ペンタホスフェート （U p 5 U ) の合成
0. 1 5M c U T P トリプチルァミン塩ジメチルホルムァミ ド溶液 50 0 U L (75. 0 Umo I ) 0. 1 54Mゥリジン 5' —ジリン酸 （ U D P) トリブチルアミン塩ジメチルホルムアミ ド溶液 584 L (90. 0 U mo I ) 、 0. 45 M無水塩化マグネシウムジメチルホルムアミ ド溶液 20 0 U L (90. 0 Umo I ) を加え、 室温で 72時間撹拌した。 得られた液 を H P L C (262 n m) で分析した結果、 U T Pから合成収率 50. 5% で目的とする U p 5 Uが生成していることが明らかとなった。
[0050] 実施例 4 ： 2' —デォキシシチジン 5' —トリリン酸 （d CT P) を出発原 料とする P1— (2' —デォキシシチジン 5' -) P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェート （d C p 4 U) の合成
[0051] 0. 1 44M d C T P トリブチルアミン塩ジメチルホルムアミ ド溶液 1 66 U L ( 1 6. 7 mo I ) にジイソプロピルカルポジイミ ド 3. 4 /J L (Umo I ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 0. 1 8 M U M P トリプチ ルアミン塩ジメチルホルムアミ ド溶液、 0. 45 M無水塩化マグネシウム又 は塩化亜鉛ジメチルホルムァミ ド溶液を表 2に示す当量数になるように加え 、 室温で 1時間撹拌した。 得られた反応液を H P L C (272 n m) により 分析し、 目的とする d C p 4 Uの合成収率を求めた。 その結果を表 2に示す
[0052] ほ 2] ェン ト d CTP UMP 金属塩 d C p 4 U リー (当量数） (当量数） (当量数） 合成収率 （％)
1 1. 2 無水 M g C 1 2 6 6. 0%
1. 2
2 2. 4 無水 M g C 1 2 7 7. 2%
2. 4
3 3. 4 無水 M g C 1 2 8 1. 0%
1
9. 36
4 1. 2 z, n C 1 2 9. 5 8%
1. 2
5 3. 4 riし 1 2 3 5. 0 %
9. 36 [0053] 表 2に示すように、 d C T P 1当量に対して 1. 2〜2. 4当量の UMP を 1. 2〜2. 4当量の塩化マグネシウム存在下、 1時間反応させることに より、 01〇丁 から66. 0〜77. 2%という高い合成収率で d C p 4 U が生成することがわかった。 一方、 塩化亜鉛では、 1 0<½以下の低い収率で しか目的化合物を合成できず、 塩化亜鉛の当量数を増加させてもさほどの収 率向上はみられなかった。
[0054] 実施例 5 ： ゥリジン 5 ' —トリリン酸 （ U T P ) を出発原料とする P 1 _ ( 2 ' —デォキシシチジン 5' -) P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェート (d C p 4 U) の合成
[0055] 0. 1 5M c U T P トリブチルアミン塩ジメチルホルムアミ ド溶液、 0 . 1 5M 2' —デォキシシチジン 5' —モノリン酸 （d CMP) トリプチ ルァミン塩ホルムァミ ド溶液、 0. 45 M塩化マグネシウム 6水和物ジメチ ルホルムァミ ド溶液を表 3に示される量比で混合し、 その総量が 1 m Lにな るようジメチルホルムアミ ドで調整した。 室温で 1時間撹拌後、 得られた液 を H P L C (272 n m) により分析し、 目的とする d C p 4 Uの合成収率 を求めた。
[0056] [表 3]
Figure imgf000014_0001
* d CMPからの d C p 4Uの合成収率 表 3に示されるように、 d CM Pと c U T Pを塩化マグネシウム存在下 1 時間反応させることにより、 d CMPから定量的に d C p 4 Uが生成するこ とが明らかとなった。 また、 塩化マグネシウムを共存させないと、 極端に収 率が低下することも確認された。

Claims

請求の範囲
[1] 縮合剤を用いてピリミジンヌクレオシド 5' —トリリン酸をピリミジンヌ クレオシド 5' —環状トリリン酸へ変換し、 続けてマグネシウム、 マンガン 及び鉄から選択された金属塩の存在下、 得られたピリミジンヌクレオシド 5 ' —環状トリリン酸とピリミジンヌクレオチドとを反応させることを特徴と するジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートの製造法。
[2] ジ （ピリミジンヌクレオシド 5' -) ポリホスフェートが下記式 （ I ) で 表される化合物である、 請求項 1記載の製造法。
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1と R2は水素原子又は水酸基を示し、 B1と B2はピリミジン塩基 を示し、 R1と R2及び B1と B2はそれぞれ同一であって異なっていても良い
。 また、 nは 1〜4の整数を示す。 ）
[3] 縮合剤がカルポジイミ ド類である、 請求項 1記載の製造法。
[4] 金属塩がマグネシウム塩である、 請求項 1記載の製造法。
[5] 1 5〜30°Cの温度条件で反応させる、 請求項 1記載の製造法。
[6] ゥリジン 5' —トリリン酸とゥリジン 5' —モノリン酸を用い、 P1, P4
—ジ （ゥリジン 5' -) テトラホスフェートを製造する、 請求項 1記載の製 造法。
[7] ゥリジン 5' —トリリン酸とゥリジン 5' —ジリン酸を用い、 P1, P5- ジ （ゥリジン 5' -) ペンタホスフェートを製造する、 請求項 1記載の製造 法。
[8] ゥリジン 5' —トリリン酸と 2' —デォキシシチジン 5' —モノリン酸を 用い、 P1— (2， 一デォキシシチジン 5' -) P4- (ゥリジン 5' -) テ トラホスフェートを製造する、 請求項 1記載の製造法。
2' —デォキシシチジン 5' —トリリン酸とゥリジン 5' —モノリン酸と を用い、 P1— (2' —デォキシシチジン 5' -) P4- (ゥリジン 5' -) テトラホスフェートを製造する、 請求項 1記載の製造法。
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