JP7028727B6 - ジヌクレオシドポリリン酸化合物の製造方法{Method for Preparing a Dinucleoside Polyphosphate Compound} - Google Patents
ジヌクレオシドポリリン酸化合物の製造方法{Method for Preparing a Dinucleoside Polyphosphate Compound} Download PDFInfo
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Description
(S-1)下記化学式2で表されるヌクレオシドリン酸化合物、その塩またはその水和物と;
カルボジイミド類の縮合剤と;および
金属イオンと;を
溶媒の存在下で反応させるステップを含む、下記化学式1で表されるジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法を提供する。
R1およびR2は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立してピリミジン塩基であり;
R3は、ピリミジン塩基であり;
nは、2~6の整数であり;
mは、1~3の整数である。
R4およびR5は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して炭素数1~6の直鎖、分枝鎖もしくは環状鎖のアルキル基であり、前記アルキル基はアルキルアミン基で選択的に置換されてもよい。
本発明の一実施形態において、前記金属イオンは、下記化学式4で表される金属塩触媒から由来してもよい。
aは、Mのモル数であり、
bは、Mのイオン価数(Ionic valency)であり、
Mは、カルシウム、マグネシウム、セリウム、鉄、リチウム、アルミニウム、チタニウムまたはナトリウムであり、
cは、Xのモル数であり、
dは、Xのイオン価数であり、
Xは、ハロゲン、カーボネート、アセテート、ニトレート、トリフレート、サルフェート、カルボキシレートまたはこれらの誘導体であり、
aとbの積の値と、cとdの積の値とは同一である。
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長:260nm)
カラム:YMC-Pack ODS-AQ(4.6mm×250mm、5μm)
移動相:0.4%リン酸二水素カリウム水溶液
流量:0.5mL/min
試料:UP4U(ジクアホソル)10mg/移動相10mL
注入量:10μL
UDP・2Na塩(1000g、2.23mol)を精製水3.0Lに溶解して10℃で攪拌した後、EDC・HCl(428g、2.23mol)とCaCl2・2H2O(328g、2.23mmol)を順に滴加して10℃で4時間30分間攪拌した。反応はHPLCでモニターした。
UDP・2Na塩(500mg、1.12mmol)を精製水2mLに溶解して、DIC(259uL、1.67mmol)と各種金属塩(1.67mmol)を順に滴加して常温で反応させた。
UDP・2Na塩(500mg、1.12mmol)を精製水2mLに溶解して、各種縮合剤(1.67mmol)と金属塩CaCl2・2H2O(247mg、1.67mmol)を順に滴加して常温で反応させた。
UDP・2Na塩(500mg、1.12mmol)を精製水2mLに溶解して、該当する当量の縮合剤と金属塩CaCl2・2H2Oを順に滴加して反応させた。
UDP・2TBA塩(1g、1.30mmol)をDMF 10mLに溶解して、DIC(240uL、1.55mmol)と各種金属塩(1.55mmol)を順に滴加して常温で反応させた。前記反応液をHPLCで分析し、UDPに対比して目的とするUP4Uへの転換率と純度を求めた。
UTP・TBA塩(5g、9.10mmol)をDMF 50mLに溶解して、DIC(1.69mL、10.92mmol)でcUTP溶液を作り、HPLCで定量したcUTP溶液1ml(0.11mmol)を取って、UMP・TBA塩溶液(0.13mmol)と各種金属塩(0.132mmol)を順に滴加して常温で反応させた。
UDP・2Na塩(50g、0.112mmol)を精製水400mLに溶解して、Dowex 50w×2-100強酸性陽イオン交換樹脂に吸着させた後、精製水1200mLを30mL/分の速度で通過させて、Na塩が除去されたUDP溶液を溶出する。溶出液にトリブチルアミン(80mL、0.336mmol)を注入してpH7以上に中和し、60℃で減圧濃縮した後、1,4-ジオキサンで数回にかけて共沸減圧濃縮して水を除去する。得られた残渣を常温で12時間真空乾燥してUDP・2TBA塩75g(収率87%、水分1.2%)を得た。
以下に、本発明の実施形態を列挙する。
実施形態1
(S-1)下記化学式2で表されるヌクレオシドリン酸化合物、その塩またはその水和物と;
カルボジイミド類の縮合剤と;および
金属イオンと;を
溶媒の存在下で反応させるステップを含む、下記化学式1で表されるジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法:
R 1 およびR 2 は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立してピリミジン塩基であり;
R 3 は、ピリミジン塩基であり;
nは、2~6の整数であり;
mは、1~3の整数である。
実施形態2
前記ピリミジン塩基はウラシルである、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態3
前記化学式1で表されるヌクレオシドポリリン酸は下記化学式1aで表される、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
前記化学式2で表されるヌクレオシドリン酸化合物は下記化学式2a~化学式2cのうちいずれか一つで表される、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法:
前記ヌクレオシドリン酸化合物の塩は金属塩またはアミン塩である、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態6
前記金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、セリウム、鉄、ニッケル、銅、亜鉛およびホウ素からなる群より選択される、実施形態5に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態7
前記アミン塩は、アルキル鎖がC 1 ~C 6 で構成されたトリアルキルアミンおよび環状トリアルキルアミンからなる群より選択される、実施形態5に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態8
前記環状トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリエタノールアミン、及びピリジンからなる群より選択される、実施形態7の記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態9
前記カルボジイミド類の縮合剤は下記化学式3で表される、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法:
R 4 およびR 5 は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して炭素数1~6の直鎖、分枝鎖もしくは環状鎖のアルキル基であり、前記アルキル基はアルキルアミン基で選択的に置換されてもよい。
実施形態10
前記R 4 およびR 5 は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立してエチル、イソプロピル、シクロヘキシルまたはジメチルアミノプロピルである、実施形態8に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態11
前記カルボジイミド類の縮合剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)またはその塩、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)からなる群より選択される、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態12
前記金属イオンは、金属の塩化物、臭化物、硝酸化物、硫酸化物および酢酸化物からなる群から由来する、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態13
前記金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、セリウム、鉄、リチウム、アルミニウム、チタニウムおよびナトリウムからなる群より選択される金属である、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態14
前記金属イオンは下記化学式4で表される金属塩触媒から由来する、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法:
aは、Mのモル数であり、
bは、Mのイオン価数であり、
Mは、カルシウム、マグネシウム、セリウム、鉄、リチウム、アルミニウム、チタニウムまたはナトリウムであり、
cは、Xのモル数であり、
dは、Xのイオン価数であり、
Xは、ハロゲン、カーボネート、アセテート、ニトレート、トリフレート、サルフェート、カルボキシレートまたはこれらの誘導体であり、
aとbの積の値と、cとdの積の値とは同一である。
実施形態15
前記溶媒は、水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合溶媒である、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態16
前記有機溶媒は、C 1 -C 8 のアルコール、C 3 -C 10 のケトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、実施形態14に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩およびその水和物の製造方法。
実施形態17
前記縮合剤の当量および前記金属イオンの当量は、同一であるかまたは異なり、各々前記化学式2で表されるヌクレオシドリン酸化合物1モル当量に対して0.1モル~30.0モル当量で反応する、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態18 前記反応温度は0℃~50℃である、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩またはその水和物の製造方法。
実施形態19
(S-2)前記(S-1)ステップから収得した生成物を固体化して分離精製するステップをさらに含む、実施形態1に記載のジヌクレオシドポリリン酸、その塩およびその水和物の製造方法。
Claims (14)
- 前記ピリミジン塩基はウラシルである、請求項1に記載の方法。
- 前記R4およびR5は、互いに同一であるかまたは異なり、各々独立してエチル、イソプロピル、シクロヘキシルまたはジメチルアミノプロピルである、請求項5に記載の方法。
- 前記カルボジイミド類の縮合剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)またはその塩、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記金属イオンは、金属の塩化物、臭化物、硝酸化物、硫酸化物および酢酸化物からなる群から由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、水、または水と有機溶媒の混合溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、C1-C8のアルコール、C3-C10のケトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記縮合剤の当量および前記金属イオンの当量は、同一であるかまたは異なり、各々前記化学式2で表されるヌクレオシドリン酸化合物1モル当量に対して0.1モル~30.0モル当量で反応する、請求項1に記載の方法。
- 前記反応温度は0℃~50℃である、請求項1に記載の方法。
- (S-2)前記(S-1)ステップから収得した生成物を固体化して分離精製するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
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